2022年9月9～13日に開催されたESMO Congress2022の消化器がんトピックを、関西医科大学の松本俊彦が速報レビューレポーター紹介

熱中症の治療目標Q34熱中症のクーリングを行う場合、治療の目標体温は？

解説事例では、「D215 超音波検査 2ロ(3)その他の場合」が保険診療上適当でないものとしてC事由（医学的理由による不適当）にて査定となりました。「L100_1 神経根ブロック」の留意事項には、「椎間孔を通って脊柱管の外に出た脊髄神経根をブロックする[1]の神経根ブロックに先立って行われる選択的神経根造影などに要する費用は、[1]の神経根ブロックの所定点数に含まれ、別に算定できない」「神経ブロックに先立って行われるエックス線透視や造影などに要する費用は、神経ブロックの所定点数に含まれ、別に算定できない」とあります。これを根拠に査定となったものです。原因を調べると神経根ブロックの実施に先立ち実施されていた超音波検査を、単独実施の超音波検査であると誤って入力されていたことがわかりました。実施日が異なるために、レセプトチェックシステムで指摘されずにそのまま請求されていました。少し注意すれば、実施日が異なり病名が1つであれば、一連の診療として先立って行われた超音波検査ではないかと推測ができます。担当者への再周知と、神経根ブロックと超音波検査が同月に算定されている場合に注意を促すようコンピュータチェックシステムを改修して、査定対策としました。

　がん患者では、国内における正常域血圧の範囲内であっても心不全などの心血管疾患の発症リスクが上昇し、さらに血圧が高くなるほどそれらの発症リスクも高くなることを、東京大学の小室 一成氏、金子 英弘氏、佐賀大学の野出 孝一氏、香川大学の西山 成氏、滋賀医科大学の矢野 裕一朗氏らの研究グループが発表した。これまで、がん患者における高血圧と心血管疾患発症の関係や、どの程度の血圧値が疾患発症と関連するのか明らかではなかった。Journal of clinical oncology誌オンライン版2022年9月8日号掲載の報告。　本研究では、2005年1月～2020年4月までに健診・レセプトデータベースのJMDC Claims Databaseに登録され、乳がん、大腸・直腸がん、胃がんの既往を有する3万3,991例（年齢中央値53歳、34%が男性）を解析対象とした。血圧降下薬を服用中の患者や、心不全を含む心血管疾患の既往がある患者は除外された。主要アウトカムは、心不全の発症であった。　主な結果は以下のとおり。・平均観察期間2.6年（±2.2年）の間に、779例で心不全の発症が認められた。・米国ガイドラインに準じて分類した正常血圧（収縮期血圧120mmHg未満/拡張期血圧80mmHg未満）と比較した心不全のハザード比は、ステージ1高血圧（130～139mmHg/ 80～89mmHg）が1.24（95％信頼区間：1.03～1.49）、ステージ2 高血圧（140mmHg以上/ 90mmHg以上）が1.99（同：1.63～2.43）と血圧が上がるほど上昇した。・心不全以外の心血管疾患（心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動）においても、血圧上昇に伴う発症リスクの上昇が認められた。・この影響は、化学療法などの積極的ながん治療を行っている患者においても認められた。　高血圧は、がん患者においても高頻度に認められる併存症であるが、臨床においては血圧低下（食欲不振に伴う脱水など）が問題となることも多いため、高血圧については積極的な治療が行われない場面もあったと考えられる。それを踏まえて、研究グループは、「本研究において、がん患者では、降圧治療を受けていないステージ1高血圧やステージ2高血圧においても、心不全や他の心血管疾患のリスクが高かった。がん患者においても、適切な血圧コントロールが重要である」とまとめた。

　2022年9月15日、アレクシオンファーマは「重症筋無力症ガイドライン改訂と適正使用に向けて」と題した重症筋無力症（以下、MG）の現状と新たなガイドラインに関するメディアセミナーを開催し、鈴木 重明氏（慶應義塾大学医学部神経内科 准教授）から「MGの現状」について、村井 弘之氏（国際医療福祉大学医学部 脳神経内科学 主任教授、国際医療福祉大学成田病院 脳神経内科 部長）から「2022年5月のMG診療ガイドラインの改訂ポイントとユルトミリス適応追加の意義」について、それぞれ講演が行われた。MGの現状と患者の負担　鈴木氏は講演で、MGの現状、症状、それに伴う患者負担などを解説した。MGは、日本全国で約30,000人の患者がいると推定される最も頻度の高い神経免疫疾患で、近年では、高齢発症の患者が増加傾向にある。患者の20％は眼症状のみの眼筋型、80％が全身型とされており、疲れやすいこと（易疲労性）と筋力低下などの症状に日内変動がみられることが本疾患の特徴とされている。MGの症状で最も代表的なのが眼瞼下垂である。これに加え、目の焦点が合わない（斜視）、物が二重に見える（複視）など目の症状は多く、最初に眼科を受診するケースも多いという。このほか、構音障害や嚥下障害、椅子から立ち上がれない、腕が上がらないなどの全身症状は、患者の日常生活をさまざまな角度から脅かし、呼吸が苦しいなどのケースでは、非常に重篤なクリーゼにつながることもある。これらの症状は、一定ではなく波があることが多い。朝は調子が良く、夜にかけて症状が悪くなる、活動によりすぐ疲れてしまうものの、休むと回復する、などである。症状の波が悪化に向かった場合、レスキュー治療が必要となってしまうことから、患者は次の症状増悪への不安や、先の予定の立てにくさなどに悩まされることになる。また、周囲から理解されない、就労が困難になる、限られた日常診療で気付かれない（症状がないように見えてしまい診断に至らない）など、患者は非常につらい状況に置かれていると鈴木氏は述べた。MG診療ガイドライン改訂のポイント　2022年5月、MG診療ガイドラインが改訂された（『重症筋無力症／ランバート・イートン筋無力症候群診療ガイドライン2022』）。今回の改訂では、（1）MGの新しい分類を示した、（2）MGの診断基準を改訂した、（3）漸増・漸減の高用量経口ステロイドは推奨しないと明記した、（4）難治性MGを定義した、（5）分子標的薬（補体阻害薬）を追加した、（6）LEMS（ランバート・イートン筋無力症候群）を初めて取り上げ診断基準を示した、（7）MGとLEMSの治療アルゴリズムを示した、の7つがポイントであると村井氏は言う。新しいMGの分類では、MGを眼筋型（OMG）と全身型（gMG）に分け、全身型をAChR抗体陽性の早期発症（g-EOMG）、後期発症（g-LOMG）、胸腺腫関連（g-TAMG）、AChR抗体陰性のMuSK抗体陽性（g-MuSKMG）、抗体陰性（g-SNMG）に分けることで全6つに分類された。また、新たな診断基準では、「支持的診断所見（血漿浄化療法によって改善を示した病歴がある）」が加わった。治療を行っていくうえでの基本的な考え方として、患者のQOLやメンタルヘルスを良好に保つことが重要視され、MM-5mg（経口プレドニゾロン5mg/日以下でminimal manifestationsレベル）の治療目標は踏襲、かつ完全寛解や早期MM-5mgに関連しないことから、漸増・漸減による高用量経口ステロイド療法は推奨されないと明記された。難治性MGについては、「複数の経口免疫治療薬による治療」あるいは「経口免疫治療薬と繰り返す非経口速効性治療を併用する治療」を一定期間行っても「十分な改善が得られない」あるいは「副作用や負担のため十分な治療の継続が困難である」場合と定義された。新たなMG診療ガイドラインと治療薬への期待　分子標的薬が加わったことで、治療戦略も変化した。現在では、胸腺摘除はあまり行われなくなり、ステロイドは初期から少量、免疫抑制薬の投与も初期から開始し、ステロイドを増量する代わりにEFT（早期速効性治療戦略）を繰り返していき、症状の波が抑えられない場合、分子標的薬を投与するといった治療の流れに変わってきた。今回の改訂版ガイドラインを参考にすることで、以前のようにステロイドを何十mgも使用することはなくなるだろうと、村井氏は強調した。　MGに対する新たな治療選択肢として加わったユルトミリスは、8週に1回の投与で症状の波を抑え、安定化が期待できることから、頻回な通院が大変な患者に対してとくに期待される薬剤である。村井氏は、今後MGに対してさまざまな分子標的薬が登場することが見込まれており、MG診療は新たなステージに入っている、だからこそMG患者を見逃さず、治療に結び付けていくことが重要だと訴え、講演を締めくくった。

　切除不能な肝細胞がん（aHCC）に対する1次治療としてのレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法は、レンバチニブ単独に比べ、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）ともに統計学的な有意差は認められなかった。　日本も参加した国際共同の二重盲検第III相LEAP-002試験の解析結果である。米国・カリフォルニア大学のRichard S. Finn氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：前治療歴を持たない切除不能なaHCC症例・試験群：ペムブロリズマブ3週ごと＋レンバチニブを連日投与（Pem群：395例）・対照群：プラセボ3週ごと＋レンバチニブを連日投与（Len群：399例）ペムブロリズマブとプラセボは最大35サイクルまで・評価項目：［主要評価項目］OS、独立評価委員会判定によるPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・最終解析のデータカットオフ（2022年6月）での観察期間中央値は32.1ヵ月であった。・両群の患者背景に偏りはなく、ウィルス性病因が約6割、肝外病変ありが約6割、BCLC病期分類のBが約2割であった。・OS中央値は、Pem群21.2ヵ月、Len群19.0ヵ月、ハザード比（HR）は0.840（95％信頼区間[CI]：0.780～0.997）、p＝0.0227であったが、事前に規定されたOSのp＝0.0185を超えることはできなかった。24ヵ月OS率はPem群が43.7％、Len群が40.0％だった。・中間解析時のPFS中央値は、Pem群8.2ヵ月、Len群8.0ヵ月、HRは0.867（95％CI：0.734～1.024）、p＝0.0466と、こちらも事前規定のp=0.002を超えることはなかった。・最終解析時点のPFSのHRは0.834で、1年PFS率はPem群34.1％、Len群29.3％、2年PFS率は16.7％と9.3％であった。・ORRはPem群26.1％、Len群17.5％、DoR中央値は、Pem群16.6ヵ月、Len群10.4ヵ月であった。・両剤併用による新たな安全性シグナルは報告されなかった。Grade3/4の有害事象はPem群で61.5％、Len群で56.7％に発現した。有害事象により投薬を中止した割合は18.0％と10.6％であった。・ステロイドが投与された免疫原性の有害事象症例は、Pem群で9.6％、Len群で1.8％であった。・試験の後治療として免疫チェックポイント阻害薬の投与を受けた割合は、Pem群で14.4％、Len群で22.8％であった。

　定番ものから自費で受ける最先端のものまで、検査の選択肢が多様化しているがん検診。CareNet.comが行った『がん検診、医師はどの検査を受けている？／医師1,000人アンケート』では、40～60代の会員医師1,000人を対象に、男女別、年代別にがん検診の受診状況や、検査に関する意見を聞いた。その結果、主ながん種別に受ける割合の多い検査が明らかとなったほか、今後受けたい検査、がん検診に感じる負担など、さまざまな角度から意見が寄せられた（2022年8月26～31日実施）。40代男性医師の約半数、がん検診を受けていない　Q1「直近の健康診断や人間ドックで、どのがん検査を受けましたか？（複数選択）」では、男性ではどの年代でも、胃がん（40代41％、50代52％、60代59％）、大腸がん（同28％、同41％、同50％）の順に検査を受けた割合が多かった。「がん検診を受けていない」と回答した人は年代で大きく差があり、40代が47％、50代が31％、60代が23％となっており、40代男性の約半数が、がん検診を受けていないことが明らかになった。　女性では、40代と50代では、ともに乳がん（40代53％、50代47％）の検査を受けた割合が最も多く、次いで40代では子宮頸がん（52％）、胃がん（45％）、50 代では胃がん（45％）、子宮頸がん（44％）の順に多かった。60代は、胃がんが最多（64％）で、次いで乳がん（52％）、子宮頸がん（42％）の順となっている。「がん検診を受けていない」と回答した人は、どの年代も20％台で大きな差はなかった。女性の場合、乳がんや子宮頸がんといった若年層でも比較的リスクが高いとされるがんが多いことが、この結果に影響しているかもしれない。胃がん検診で最も多いのは経口内視鏡検査　Q2「胃がん検診の際に受けた検査はどれですか？（複数選択）」では、男女どの年代も経口内視鏡検査を受けた割合が最も多かった（男性29％、女性31％）。自由回答で、胃がん検診に対して寄せられたコメントとして、バリウムX線検査や内視鏡検査について、以下のようなものがあった。・バリウムではなくて内視鏡をファーストチョイスにしてほしい。（心臓血管外科、40代、女性）・胃のバリウム造影はあまり意味がないのではないでしょうか。（泌尿器科、40代、男性）・経口内視鏡の苦痛の軽減方法は鎮静以外にないものか、今後の技術の進歩に期待。（内科、60代、女性）・胃カメラは経鼻が入らないので、さらに細径の内視鏡開発を望みます。（泌尿器科、50代、男性）コメントが多く寄せられた「乳がん検診の痛み」　Q3では、男女で別の質問項目を設けた。男性に対しては前立腺がんについて聞いたところ、年代が上がるにつれて検査を受けた割合が増加し、40代ではわずか9％だが、50代では33％、60代では48％がPSA検査を受けていた。　女性に対しては乳がんについて聞いた。マンモグラフィ検査を受けた割合は各年代とも50％を超えており、超音波検査は30％前後であった。乳がん検診の痛みに対する以下のようなコメントが10件ほど寄せられた。・マンモグラフィはもっと痛みの少ない撮影法が開発されてほしい。毎回憂うつです。（眼科、40代、女性）・乳がん検診はMRIが最適だろうに、なぜ広がらないのかわかりません。そもそもマンモグラフィは非常に痛みが強く、その割に感度特異度とも不十分で改善点ありまくりなのに、まったく改善する見込みなし。（内科、50代、女性）・マンモグラフィが痛すぎるので、それに代わる痛くない検査がいい。（精神科、50代、女性）自費で受けた検査、今後受けたい検査　Q5では、自費で受けたことがある検査について聞いた。最も多かったのは腫瘍マーカー検査で、男女ともにどの年代も10％以上あり、最多の60代男性では24％だった。続いて脳ドックが男女ともに各年代10％前後であった。　Q6の自由回答のコメントでは、今まで受けたことはないが今後積極的に受けたい検査として、下部消化管内視鏡検査を挙げた人が14人、がん遺伝子検査が11人、がん線虫検査が10人、PET検査が9人、腫瘍マーカー検査が3人だった。ただし、線虫検査や腫瘍マーカー検査については、検査の精度に対して以下のような懐疑的な意見もいくつか寄せられた。・線虫検査などは偽陰性が問題だと思う。（泌尿器科、40代、女性）・腫瘍マーカーで早期発見は無理で、普段偽陽性ばかり見ているので、しっかりと有用性の評価をしないといけないと思う。（呼吸器内科、50代、男性）コロナ禍で検診を受けにくい状況も　がん検診を受けにくい理由として、忙しくて受ける余裕がないという意見が多数寄せられた。具体的には、内視鏡検査や婦人科がんの検診は予約が取りづらいといったことや、週末に受診できる施設が少ないといった理由のほか、コロナ禍で検診を受けにくくなったという声も複数上がった。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。がん検診、医師はどの検査を受けている？／医師1,000人アンケート

　シスプラチン不適応の局所進行または転移のある尿路上皮がんに（mUC）対する1次治療として、ペムブロリズマブとエンホルツマブ・ベドチン（EV）の併用療法に関する報告が、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのJonathan E. Rosenberg氏から、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　これは第Ib/II相のEV-103試験（KEYNOTE-869試験）の中から、第II相部分のコホートKの解析結果発表である。・対象：前治療歴のないシスプラチン不適応のmUC症例・試験群：ペムブロリズマブ（day1）＋EV（day1、8）3週ごと（Pem群：76例）・対照群：EV（day1、8）2週ごと（EV群：73例）・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会による奏効率（ORR）［副次評価項目］主治医判定によるORR、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値は71～74歳、両群とも8割に内臓転移があり、PD-L1発現CPS 10以上は4割であった。シスプラチン不適応の主な理由は、両群ともに6割が腎機能障害だった。・データカットオフ（2022年6月）時点でPem群の32.5％、EV群の10.8％が治療継続中であり、投与サイクル数中央値はPem群11.0、EV群8.0であった。・Pem群のORRは64.5％（CR：10.5％）でEV群は45.2％（CR：4.1％）であった。奏効までの期間中央値は両群共に2.07ヵ月であった。・Pem群では、97.1％で腫瘍縮小が認められ、その効果はPD-L1の発現状態（CPS10以上/10未満）と相関はなく、ネクチン-4の発現レベルとの関連性もなかった。・DOR中央値はPem群未到達、EV群13.2ヵ月、12ヵ月以上の奏効期間を示した症例はPem群で65.4％、EV群で56.3％であった。・PFS中央値はPem群未到達、EV群8.0ヵ月、12ヵ月PFS率は55.1％と35.8％であった。・OS中央値はPem群22.3ヵ月、EV群21.7ヵ月であった。12ヵ月OS率は80.7％と70.7％だった。・Grade3以上の有害事象はPem群の63.2％、EV群の47.9％に発現し、重篤なものは、23.7％と15.1％であった。多く認められた有害事象は、倦怠感、末梢神経障害、皮膚障害、脱毛などで、とくにGrade3以上の皮膚障害がPem群の21.1％、EV群の8.2％に発現した。　演者は「現在ペムブロリズマブとEV併用の第III相試験が3本進行中であり、この両剤の併用療法はシスプラチン不適応のmUC症例への可能性を示唆している」と結んだ。

　新規発症の若年1型糖尿病患者において、診断後24ヵ月間、ハイブリッドクローズドループ（HCL）療法により持続的に血糖コントロールを行っても、標準的なインスリン療法と比較して、残存C-ペプチド分泌能の低下を抑制することはできなかった。英国・ケンブリッジ大学のCharlotte K. Boughton氏らが、多施設共同無作為化非盲検並行群間比較試験「Closed Loop from Onset in Type 1 Diabetes trial：CLOuD試験」の結果を報告した。新規発症の1型糖尿病患者において、HCL療法による血糖コントロールの改善が標準的なインスリン療法と比較しC-ペプチド分泌能を維持できるかどうかは不明であった。NEJM誌2022年9月8日号掲載の報告。10歳以上17歳未満の新規発症1型糖尿病患者97例を対象に無作為化　研究グループは、2017年2月6日～2019年7月18日の間に、10歳以上17歳未満で1型糖尿病と診断されてから21日以内の若年者を、HCL療法群（HCL群）または標準的なインスリン療法群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付け（10～13歳、14～16歳で層別化）、24ヵ月間治療した。　主要評価項目は、診断後12ヵ月時点での血漿C-ペプチド濃度（混合食負荷試験後）の曲線下面積（AUC）で、intention-to-treat解析を行った。　計97例（平均年齢［±SD］12±2歳）が、HCL群51例、対照群46例に割り付けられた。12ヵ月、24ヵ月時点でのC-ペプチド分泌能に両群で有意差なし　診断後12ヵ月時点の血漿C-ペプチド濃度のAUC（幾何平均値）は、HCL群で0.35pmoL/mL（四分位範囲[IQR]：0.16～0.49）、対照群で0.46pmoL/mL（0.22～0.69）であり、両群間に有意差は確認されなかった（平均補正後群間差：－0.06pmoL/mL、95％信頼区間[CI]：－0.14～0.03）。　24ヵ月時点の血漿C-ペプチド濃度のAUCも両群で有意差はなかった（HCL群0.18pmoL/mL［IQR：0.06～0.22］、対照群0.24pmoL/mL［0.05～0.30］、平均補正後群間差：－0.04pmoL/mL［95％CI：－0.14～0.06］）。糖化ヘモグロビン値（算術平均値）は、HCL群のほうが対照群と比較して12ヵ月時点で4mmoL/mole（0.4ポイント、95％CI：0～8mmoL/mole［0.0～0.7ポイント］）、24ヵ月時点で11mmoL/mole（1.0ポイント、95％CI：7～15mmoL/mole［0.5～1.5ポイント］）低値であった。　重症低血糖はHCL群で5件（患者3例）、対照群で1例発現し、糖尿病性ケトアシドーシスがHCL群で1例認められた。

　うつ病治療では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が広く用いられている。SSRIの最も一般的な副作用は、消化器系に関連する症状であり、うつ病患者のコンプライアンス低下につながる。そのため、消化器系に対するSSRIの安全性を評価することは重要である。これまで、SSRIと他の抗うつ薬における消化器系副作用リスクを比較したいくつかのメタ解析が報告されているが、中国・Inner Mongolia Medical UniversityのZhuoyue Wang氏らは、各SSRIの消化器系副作用リスクを比較するためネットワークメタ解析を実施した。その結果、消化器系副作用リスクについては、fluoxetineが最も明確な利点を示し、セルトラリンは消化器系副作用リスクが最も高い可能性があることを報告した。Therapeutics and Clinical Risk Management誌2022年8月13日号の報告。　システマティックに検索し、5種類のSSRI（fluoxetine、エスシタロプラム、citalopram、パロキセチン、セルトラリン）とプラセボを比較した30件のランダム化比較試験（5,004例）が抽出された。　主な結果は以下のとおり。・5種類のSSRIのうち、消化器系副作用リスクが最も低かったのはfluoxetine（0.548）であり、最も高かったのはセルトラリン（0.611）であった。・胃腸に対する忍容性について、エスシタロプラムは、パロキセチン（オッズ比[OR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.43～0.87）およびセルトラリン（OR：0.56、95％CI：0.32～0.99）よりも優れていた。

9月14日から15日にかけて、ちょっと驚くニュースが全世界に向けて発信された。世界保健機関（WHO）のテドロス・アダノム事務局長が新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）との戦いについて「終わりが視野に入ってきた」と発言したというのだ。個人的な雑感を言えば、終わりが見えなくもないが、「もう一段先かな」と思っていただけに、この一報にはやや驚いた。ちなみに「もう一段先」とは、現在流行しているオミクロン株BA.5の次に流行をもたらすウイルス株が、このままオミクロン株の亜系統になるのか、それとは別の新たな変異株になるのか、そしてそれらの感染力や重症化率を見極められればということである。とりわけ現在のオミクロン株は約10ヵ月と、武漢株を除けば最も長く流行の主流を維持し続けている変異株。次なる流行の主流がこの亜系統となれば、私としてもテドロス事務局長とほぼ似た認識になるだろう。もっとも今回の新型コロナは世間の希望的観測を何度も裏切ってきているので油断はできないというのも本音。その意味でテドロス事務局長よりも“慎重派”の私はまだ「終わりが視野に入ってきた」とは言えないのである。とはいえ比較として適切ではないかもしれないが、通称“スペインかぜ”と呼ばれる1918～19年のインフルエンザ大流行以降のインフルエンザvs.人類の戦いと比べれば、新型コロナの事実上の制圧はこれより大幅に短縮されるのではないかと希望的観測は抱いている。ところでテドロス事務局長はより正確に何と言ったのか？ WHOが発表しているブリーフィングの全文を読むと、実は報じられたようなシンプルなものではないことが分かる。実は「終わりが視野に入ってきた」と報じられたフレーズには、「私たちはまだそこに至っていないが（We are not there yet）」という枕詞がついていた。また、現在の新型コロナと人類との戦いをマラソンに例え「マラソンランナーはゴールラインが見えるまで立ち止まらない」として、「今は走るのを止めるには最悪の時期である（But now is the worst time to stop running）」と言い切っている。そのうえで各国が取り組まなければならないことを6つ提言している。（1）医療従事者や高齢者などを含むリスクにさらされやすい人では100％、人口全体では70％のワクチン接種率実現に向けた注力（2）新型コロナの陽性判定検査や遺伝子検査の体制維持し、それらをインフルエンザを含むその他呼吸器感染症のサーベイランス・検査体制へと統合（3）患者に対する正しいケアシステムの確立とそれをプライマリ・ケア体制への統合（4）感染者急増に備えた計画立案と必要な物資、機器、医療従事者の確保（5）医療施設での医療従事者と非コロナ感染者を保護するための感染予防・制御措置の維持（6）新型コロナ関連政策の変更時の明確なコミュニケーションいずれの提言も至極まっとうなものと言える。敢えてこの時期にこの発言をしたのは、約3年におよぶコロナ禍で各国では政府や一般大衆に「疲れ」が見え始めているからだろうと邪推する。さて、この6つの提言を日本に当てはめるとどうなるだろう。個人的な雑感だが、（4）（5）はほぼ実現できているのではないだろうか。（2）についてはまあ達成できていると言えるだろうが、昨今の全数把握の中止方針が今後どのような影響をもたらすかは、未知数だ。（1）についても日本はそこそこに良い線を行っている。9月16日現在の国内総人口に占める3回接種完了率は65.1％。基礎免疫の2回接種完了だけでみれば80.4％で、先進7ヵ国首脳会議（G7）参加国の中ではトップである。もっとも課題はある。すでに2回接種完了率は20代以降では80％超となっているが、5～11歳の小児では2回接種完了者はわずか18.6％に留まっている。比較的、自覚する副反応が多いワクチンであることもあって、親自身が接種しても子供への接種には躊躇してしまうというケースが少なくない。この点ではまだ行政や医療従事者からの情報提供がリーチできていない部分もあるだろう。また、2回目接種完了率と3回目接種完了率には10％以上の開きがある。まさに今週、オミクロン株BA.1対応ワクチンの接種が開始されたが、頻回なワクチン接種にうんざりしている層もいるため、どこまで接種率が上昇するかは、これまた不透明である。（3）も「プライマリ・ケア体制への統合」となると、まだ一般内科の医療機関ならどこでも受診できるという状況には至っていない。（6）については、日本の最大の問題とも言える。過去に何度も指摘しているが、岸田 文雄首相の新型コロナ関連のリスク対応、リスク・コミュニケーション能力はあまりにも欠陥だらけである。オミクロン株BA.1対応ワクチンの承認と接種の前倒しも、アメリカのFDAが最新のオミクロン株BA.5の緊急使用許可の後という間の悪さである。現状の厚生労働省の新型コロナワクチンQ&Aもまだオミクロン株対応ワクチンについての情報は薄く、政治だけが先走っている感は否めない。このように考えると、テドロス事務局長が言うごく正論過ぎる6つの提言を満たすのは実は容易ではないことがわかる。これは実際のところ日本だけの問題ではないはずだ。そして世界的な状況を俯瞰した場合、やはり大きなカギを握る（1）のワクチン接種は地域格差がある。「Our World in Data」によると、全世界の2回接種完了率は62.45％と、テドロス事務局長が掲げる70％（そもそも何を根拠に70％としているのかはわからないが）に近づいている。しかし、地域別で見るとEUが73.31％、アジアが72.07％、北米が64.55％、オセアニアが62.29％に対して、まさにテドロス事務局長の出身地域（本人はエチオピア出身）であるアフリカは22.56％である。今のオミクロン株がアフリカ南部で最初に確認されたことを考えれば、先進国で何回もワクチン接種を推進してもここから蟻の一穴のごとく崩される懸念は消えない。結局、考えれば考えるほど不透明感は増すばかり。逆に「終わりが視野に入る」とはとても思えなくなるという皮肉な様相だと感じている。

　伝統的な子供向けゲームは、小児の身体的、感情的、精神的な健康状態を保護する可能性がある。トルコ・Civril Sehit Hilmi Oz State HospitalのDilek Kacar氏らは、伝統的な子供向けゲームがインターネット依存、社交性スキル、ストレスレベルに及ぼす影響を評価するため、検討を行った。その結果、伝統的な子供向けゲームは、インターネットの使用を減少させ、社交性スキルの向上に寄与する可能性が示唆された。著者らは、小児期は身体的、認知的、心理社会学的な発達にとって重要な時期であり、子供たちの健康状態を保護し促進するため、学校での伝統的な子供向けゲームの実施は利用可能な介入であることを報告した。Archives of Psychiatric Nursing誌2022年10月号の報告。　対照群を用いた試験前後の準実験的研究を実施した。調査の母集団は、トルコの都市部にある2つの中学校の5年生および6年生（日本の小学5年生、6年生に当たる）で構成した。対象は、介入群20人および対照群22人の合計42人の生徒。評価尺度には、家族と子供のインターネット依存症尺度（Family-Child Internet Addiction Scale）、ソーシャルスキル尺度（Social Skills Assessment Scale、Social Skills Scale）、小学生用ストレス反応尺度（Perceived Stress Scale in Children [8-11 years]）を用いた。介入群には、伝統的な子供向けゲームを8週間実施した。　主な結果は以下のとおり。・事前の調査では、インターネットの使用、社交性スキル、ストレスレベルは、介入群と対照群で有意な差は認められていなかった（p＞0.05）。・介入後に調査した毎日および毎週のインターネット使用は、介入群と対照群で有意な差が認められた（p＜0.05）。・介入群の社交性スキルに関する平均スコアは、対照群と比較し、介入後に上昇が認められた（p＜0.05）。・ストレスレベルの平均スコアは、両群間で有意な差が認められなかった（p＞0.05）。

　低分子量ヘパリンtinzaparinによる大腸がん切除術の周術期抗凝固療法は、投与期間を延長しても入院中のみの投与と比較して、静脈血栓塞栓症と術後大出血の発現率は両群で類似していたが、無病生存および全生存を改善しなかった。カナダ・オタワ大学のRebecca C. Auer氏らが、カナダ・ケベック州とオンタリオ州の12病院で実施した無作為化非盲検比較試験「PERIOP-01」の結果を報告した。低分子量ヘパリンは、前臨床モデルにおいてがん転移を抑制することが示されているが、がん患者の全生存期間延長は報告されていない。周術期は、低分子量ヘパリンの転移抑制効果を検証するのに適していると考えられることから、約35％の患者が術後に再発するとされる大腸がん患者を対象に臨床試験が行われた。BMJ誌2022年9月13日号掲載の報告。術前から術後56日間の血栓予防と、術後入院期間中のみの血栓予防を比較　研究グループは、2011年10月25日～2020年12月31日の期間に、病理学的に浸潤性結腸・直腸腺がんと確定診断され、術前検査で転移を認めず外科的切除術が予定されたヘモグロビン値8g/dL以上の成人（18歳以上）614例を、血栓予防を目的としたtinzaparin 4,500 IU/日皮下投与を、手術決定時（無作為化後24時間以内）から術後56日間継続する期間延長群と、術後1日目から入院期間中のみ行う院内予防群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、3年時点の無病生存（局所領域再発、遠隔転移、2次原発がん［同一がん］、2次原発がん［他のがん］、または死亡を伴わない生存と定義）、副次評価項目は静脈血栓塞栓症、術後大出血合併症、5年全生存などとし、intention-to-treat解析を実施した。　なお、本試験は、無益性のため中間解析後に早期募集中止となった。周術期の抗凝固療法、期間延長でも3年時の無病生存は改善せず　主要評価項目のイベント発生は、期間延長群で307例中235例（77％）、院内予防群で307例中243例（79％）であった（ハザード比[HR]：1.1、95％信頼区間[CI]：0.90～1.33、p＝0.4）。　術後静脈血栓塞栓症は、期間延長群5例（2％）、院内予防群4例（1％）に認められた（p＝0.8）。また、術後1週間の手術関連大出血はそれぞれ1例（＜1％）および6例（2％）報告された（p＝0.1）。　5年全生存率は、期間延長群89％（272例）、院内予防群91％（280例）で有意差は認められなかった（HR：1.12、95％CI：0.72～1.76、p＝0.1）。　著者は今回の研究の限界として、非盲検試験であること、結腸がんと直腸がんの両方を組み込んだこと、また中間解析の結果を踏まえて早期に試験中止に至ったことなどを挙げている。

　2022年8月23・30日号のJAMA誌に米国成人の脂質値の推移の研究が報告された。総コレステロール値は年齢調整後、2018年までの10年間で有意に改善していたが、注目されることはアジア人では改善を認めなかったことである。　日本人の脂質値の推移は、「健康日本21（第二次）」の計画の途中経過を見ると、2019年で血清総コレステロール値が240mg/dL以上の割合は男性12.9％、女性22.4％であった（「令和元年国民健康・栄養調査結果の概要」厚生労働省）。この10年間でみると、その割合は、男性で有意な変化はなかったが、女性では有意に増加していた。「健康日本21（第二次）」の脂質異常症（40～79歳）の減少目標は、総コレステロール240mg/dL以上の割合が男性10％、女性17％であり、かなり乖離があるのが現状である。　現在、脳心血管疾患の二次予防では、スタチンを中心とした脂質異常症治療薬による積極的脂質低下療法が実施されるようになってきたが、一次予防に対してはまだ議論の余地がある。JAMA誌の報告のもうひとつの要点は、スタチン服用者のコレステロールのコントロール率は10年間で有意な変化をもたらしていなかったことである。　日本では、2022年7月に日本動脈硬化学会より『動脈硬化性疾患予防ガイドライン』が発表され、久山町スコアによる予測される10年間の動脈硬化性疾患発症予測モデルが新たに作成されている。一次予防患者では、単にコレステロール値のみでなく、この予測モデルを利用し、個々人に合わせた脂質管理目標値を設定する必要がある。さらに、生活習慣の修正と共に、必要があれば、一次予防でも治療薬による積極的脂質低下療法を考慮すべきと考える。さらに、脂質値を考える場合、総コレステロール値やLDLコレステロール値のみでなく、トリグリセライド値やHDLコレステロール値も考慮に入れた脂質管理が必要である。

　SAMMPRIS（Chimowitz MI, et al. N Engl J Med. 2011;365:993-1003.）、VISSIT（Zaidat OO, et al, JAMA. 2015;313:1240-1248.）において症候性頭蓋内動脈狭窄症に対する血管形成術・ステント留置術は、内科治療に対する有効性を示すことができなかった。　本研究もまた内科治療に対する血管内治療の有効性を示すことはできなかったものの、30日以内の脳卒中または死亡が5.2％であった。単純比較はできないもののSAMMPRISにおけるそれが14.7％であったことを考慮すれば、周術期合併症率を低く抑制することができたといえるだろう。　その要因は考察でも示されているように、発症から3週間以上経過した症例を選択し、症例数の多い施設・術者が参加したことが大きいだろう。　WEAVE trial（Alexander MJ, et al. Stroke. 2019;50:889-894.）もまた厳格な適応基準、経験豊富な術者、抗血小板薬の効果判定、緩徐な拡張などの条件を満たすことで、周術期合併症を2.6％と低く抑制できている。　内科治療だけでは脳梗塞の再発が抑制しきれない症候性頭蓋内動脈狭窄症患者において、どのような条件で血管形成術を適用すべきであるか、これら研究のプロトコールが参照されることになるだろう。

四百四十四の段　患者さんの心をキャッチする関西を直撃するかと思いきや、日本海側に抜けてしまった台風14号。皆さまの所では雨や風はいかがだったでしょうか？大阪では拍子抜けするほど雨も風もありませんでした。暑くてどうしようもなかった気温も、台風が過ぎた後はむしろ寒くなりました。いきなり季節が切り替わったみたいです。さて、総合診療科では、ローテートしてきた研修医に目標を言わせています。9月は「目標：患者さんの心をキャッチする」という研修医がいました。中島「具体的にどうやってキャッチするのかな」研修医「何度も訪室して、コミュニケーションの機会を増やします」中島「いろいろな話題で盛り上がるとか？」研修医「そうですね」中島「なるほど、それも悪くないとは思うけど……」患者さんというのは病気を治しに来ているのですから、芸能ニュースとか野球の話で盛り上がっても仕方ないわけですね。研修医「何か秘策があるんですか」中島「あるよ」別に勿体をつけているわけではありません。中島「先生自身が言ってた『キャッチする』ってやつ！」研修医「？？」中島「患者さんっていろいろと訴えるでしょ。それにキチンと向き合うわけ」たとえば肺炎で入院している患者さんがいたとしましょう。熱が下がったとか、食欲が出てきたとか、そういう話には誰でも耳を傾けます。でも、そこで膝が痛いとか物忘れがある、とか言われると、ついスルーしがちになります。でも、1回は膝を見るとか、具体的な物忘れのエピソードを聞くとか。そのくらいのことはしてもいいと思います。必ずしも診断をつけることができなくても構いません。チラッと膝を見るひと手間で、患者さんの満足度が上がるのではないでしょうか。同じことは人間関係全般にも言えると最近思うようになりました。人というのは、自分の言動の結果を知りたがる傾向にあります。なので、何かしてもらったら結果を報告し、メールが来たら返事をする。できれば、「ありがとうございました」だけではなく、「おかげさまで○○ができました」くらいを添えるといいですね。私自身、必ずしも出来ているわけでもないのですが。そういえば、病院で天井の蛍光灯が切れていたのを、施設係の人に交換してもらいました。「部屋が明るくなったら、急に勤労意欲が湧いてきました！」そう言ったら、係の人に随分ウケたみたいです。このギャグ、関西以外でも通用するのかな。読者の皆さん、よかったら試してみてください。最後に1句秋深し　勤労意欲が　倍増だ

第36回　知っておきたい新しいオピオイド（2）メサドンがん疼痛に対するオピオイドもさまざまな種類があるのですが、今回はその中でも薬物療法の「最終手段」的な存在であるメサドンについてお話しします。「最終手段」だけあって、まだ使ったことがある方は多くはないと思います。今日の質問オピオイドを増量しても、なかなか緩和できない痛みの患者さんがいます。効き目が強いと聞くメサドンを使ってみたいと思うのですが、使用経験がないので不安があります。メサドン（商品名：メサペイン）、初めて聞いた方もいるのではないでしょうか？ 私も、そこまで使用経験が豊富なわけではありませんが、今後、メサドンを使用している患者さんの紹介も増えるかもしれないと思い、勉強しているところです。前提として、メサドンは誰にでも処方される薬剤ではありません。その理由は大きく分けて2つあります。1）処方・流通制限があるメサドンを処方するには、事前に医師が専用のeラーニングを受講する必要があります。途中でテストがあるのですが、このテストがなかなか難しく、私は○回目で合格しました。○に何の数字が入るかはご想像にお任せします…。こういう間違い探し的な問題は苦手で、というのは言い訳ですが…。医師だけでなく、管理する調剤薬局もeラーニングを受講した「管理薬剤師」を置く必要があります。調剤前には、処方した医師がeラーニング受講済み、登録済みであることを確認することも必要です。このようにメサドンには厳格な処方・流通制限があり、簡単な処方ができないようになっています。もちろん、これには理由があり、それが「誰にでも処方できない理由」の2つ目でもあります。2）使用上の注意点が多いメサドンの使用上の注意点として、パッと思い浮かぶものを列挙するだけでも以下のようなものがあります。個人差が大きく、投与量の設定が難しいQT延長による致死性不整脈の副作用がある半減期が長く、定常状態までに1週間程度を要するが、こちらも個人差があるどうですか？ なかなか使用を躊躇する言葉が並んでいますよね？こうした事情から、メサドンは、「がん疼痛に対する薬物療法に精通した医師がeラーニングを受講して」初めて処方が可能となっているのです。メサドンは使いこなせれば、非常に強力な薬剤です。NMDA受容体の拮抗作用があり、私自身も既存の強オピオイドでは鎮痛効果が不十分であった痛みに対し、有効だった例をしばしば経験しています。複数の作用機序を持つことが、ほかのオピオイドとは異なる鎮痛作用を生じさせているのです。強力な鎮痛効果から、薬物療法の「最終手段」的な位置付けのメサドン。気軽に使用できる薬剤ではないですが、専門医と連携していくきっかけにしてください。今回のTips今回のTipsメサドンは難治性がん疼痛に対する薬物療法の「最終手段」的な薬剤。

毎年「インフルエンザと新型コロナの同時流行が…」という懸念が出つつ、流行しないということが続いています。今度こそインフルエンザが流行するかもしれないと報道されていますが、オオカミ少年のようにあまり信用されていないのが現状です。「インフルエンザと新型コロナはウイルス干渉して共存しないため、コロナ禍ではインフルエンザは流行しない」という見解があり、実際に2シーズン連続でそのような動きとなっています。オーストラリアの流行オーストラリアは南半球にあるため、インフルエンザは夏に流行します。そのため、日本のインフルエンザの流行を予測するうえで、オーストラリアの流行状況を参考にすることが多いです。ほかの国のデータも参考になりますが、オーストラリアが圧倒的に開示されている情報が多く、こちらを基に予測されています。残念ながら、2022年に関しては、オーストラリアでインフルエンザと新型コロナの同時流行が起こっており、ウイルス干渉というロジックがあやふやであることが示されました。オーストラリアでは例年よりも2～3ヵ月早くインフルエンザの流行が起こっており（図）1）、日本でもしこのような事態になるとすれば、年末くらいから流行が始まるかもしれません。図. オーストラリアのインフルエンザ流行状況（参考資料1より）ワクチン同時接種は筋注＋皮下注？新型コロナワクチンとインフルエンザワクチンの同時接種が認められました。新型コロナワクチンは筋注で行いますが、インフルエンザワクチンは実はまだ添付文書的には皮下注が基本です。病院職員・看護学生へのインフルエンザワクチン接種を筋肉注射か皮下注射の希望選択としている施設での研究によると、申告を要する副反応は、筋肉注射8.2％、皮下注射11.3％と、筋肉注射のほうが少なかったという結果でした2）。別の研究においても、筋肉注射のほうが皮下注射よりも副反応が少なかったと報告されています3）。インフルエンザワクチンによる抗体価上昇は、皮下注射と筋肉注射で差がないこともわかっています4）。一方が筋注、もう一方が皮下注だと、インシデントのもとになりますので、可能であれば両腕に筋肉注射できるようにすべきと考えます。まぁ、そう簡単に同時接種が実現するとは思っていません。ウチの子供の3回目接種が近づいてきたのですが、新型コロナワクチンは自治体から予約、インフルエンザワクチンはかかりつけの小児科で予約、という状況です。参考文献・参考サイト1）Australian Influenza Surveillance Report No. 12 - 29 August to 11 September 20222）馬嶋健一郎ほか. 発症率・接種時疼痛・副反応の前向きコホート観察研究. 日本環境感染学会誌. 2021;36(1):44-52.3）Ikeno D, et al. Immunogenicity of an inactivated adjuvanted whole-virion influenza A (H5N1, NIBRG-14) vaccine administered by intramuscular or subcutaneous injection. Microbiol Immunol. 2010 Feb;54(2):81-8.4）Sanchez L, et al. Immunogenicity and safety of high-dose quadrivalent influenza vaccine in Japanese adults ≥65 years of age: a randomized controlled clinical trial. Hum Vaccin Immunother. 2020 Apr 2;16(4):858-866.

　転移を有する乳がんに対するトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の有効性をHER2高発現、HER2低発現、HER2陰性の3群で評価したDAISY試験において、T-DXdの作用機序と耐性機序を検討した結果を、フランス・Gustave RoussyのMaria Fernanda Mosele氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。　DAISY試験は多施設共同非盲検第II相試験で、転移を有する乳がんにおけるT-DXdの有効性をHER2高発現群（IHC 3+またはIHC 2+/ISH+）、HER2低発現群（IHC 2+/ISH-またはIHC 1+）、HER2陰性群（IHC 0）の3群に分けて評価し、バイオマーカー解析を実施した。有効性についてはSABCS 2021、バイオマーカー解析についてはESMO BREAST 2022ですでに報告されている。　今回、T-DXdの作用機序をさらに探るために、ベースライン時およびT-DXd 1サイクル終了後2～4日目における生検（8ペア）でのHER2発現量に応じた空間ゲノム応答をGeoMxで評価した。ベースライン時の生検（88例）とマッチさせた血液検体（83例）、病勢進行時の生検（20例）とマッチさせたベースライン時の検体（10例）を全エクソームシーケンスで解析し、1次および2次耐性を調べた。病勢進行時のHER2高発現患者の生検（6例）のT-DXd分布をIHCで評価した。　主な結果は以下のとおり。・T-DXdに対するトランスクリプトノーム反応はHER2発現レベルにより異なっていた。・ベースライン検体における再発ドライバー変異には耐性と関連しているものはなかった。ただし、ベースライン時の88例中5例（6%）にERBB2ヘミ接合型欠失が検出され、そのうち4例はT-DXdに反応がなかった。・病勢進行時の検体で20例中4例（20%）にSLX4変異が検出された。2例がベースライン検体で検出されておらず、2例はベースライン時のサンプルがなかった。2つの乳がん細胞株で、SLX4欠失がDXdに対する耐性を媒介した。・病勢進行時に6例中4例でT-DXdの取り込みがみられ、4例中2例でHER2発現が減少していた。　これらの結果からMosele氏は、「ERBB2ヘミ接合型欠失はT-DXdの耐性と関連している可能性があり、SLX4はDXd耐性を誘発する可能性がある」と推察した。また、「HER2発現はT-DXd投与における病勢進行時に減少するが、T-DXdの取り込みが主要な耐性メカニズムであるという確固たるエビデンスはない」と述べた。

　認知症患者の興奮症状の発生を長期間にわたり軽減するための介入として、感覚に基づく介入（Sensory-based Intervention）が一般的に行われている。しかし、この介入の即効性に関するエビデンスは十分ではない。香港理工大学のDaphne Sze Ki Cheung氏らは、認知症患者の興奮症状軽減に対して使用されている感覚に基づく介入を特定し、これら介入の即時効果を調査した。その結果、認知症患者において興奮症状軽減に対する感覚に基づく介入の即時効果を検討した研究はかなり不足しているものの、音楽関連の介入における限られたエビデンスは有望である可能性が示唆された。Aging & Mental Health誌オンライン版2022年9月8日号の報告。　PRISMA ガイドラインに従い、システマティックレビューを実施した。Embase、Medline、PsycINFO、CINAHLより、2022年3月2日までに公表された研究を検索した。介入中または介入開始15分以内に測定した興奮症状の軽減効果を評価した。分析には、英語で公表されたランダム化比較試験または準実験的研究を含めた。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした研究は9件（ランダム化比較試験：2件、クロスオーバー試験：1件、準実験的研究：6件）であった。・すべての研究は西欧諸国で実施されており、対象者総数は246例であった。・音楽関連介入は、7件の研究で調査されており、副作用が発現することなく、興奮症状の軽減に効果的であることが示唆された。・すべての研究において、方法論的制限（単一群デザイン、盲検化、サンプルサイズの小ささ、正確性が不十分に報告された結果など）があった。・認知症患者の興奮症状に対する感覚に基づく介入効果を確認するためには、より厳密な研究が求められる。