大学病院、と言えば『白い巨塔』こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。9月29日、NHKBSプレミアムで映画『白い巨塔』を放映していました。山崎 豊子が1965年に発表した小説『白い巨塔』を原作に、山本 薩夫監督が1966年に映画化した日本の医療映画の金字塔とも言うべき名作です。国立浪速大学付属病院第一外科助教授、財前 五郎を演じたのは今はなき亡き田宮 二郎。録画して久しぶりに観直したのですが、圧倒的な存在感を放つ田宮 二郎の財前のほか、東教授（東野 英治郎）、鵜飼医学部長（小沢 栄太郎）、船尾教授（滝沢 修）、財前の義父（石山 健二郎）ら希代の名優たちの演技を改めて堪能できました（石山 健二郎演じる大阪の開業医が笑えます）。『白い巨塔』と言えば、唐沢 寿明主演のフジテレビのドラマ『白い巨塔』（それでも20年前、2003年の作品です）も有名ですが、俳優の存在感では映画版が一枚も二枚も上手ですね。小説発表から60 年近くの時が経ち、手術の術式や病院のありようなど大きく様変わりしている部分があるとはいえ、根底に流れる医療問題は現代とあまり変わっていません。大学病院の持つ閉鎖性・独善性、大学教授の持つ権力、医局制、医師と患者関係、がん告知の問題……など、半世紀以上も前に『白い巨塔』が提示した医療問題のほとんどが今でもそのまま残っていることに驚かされました。ということで今回は大学病院の改革について書いてみたいと思います。来年から始まる医師の働き方改革が、医学部の教育・研究や、大学病院のあり方にも大きな影響を及ぼすであろうことなどを背景に、今年5月から検討を進めてきた文部科学省の「今後の医学教育の在り方に関する検討会」（座長＝永井 良三・自治医科大学長）が9月11日、第5回の会合を開き、大学病院改革に向けた議論の「中間取りまとめ案」を大筋で了承、9月29日に文科省は「中間取りまとめ」として正式に公表しました1）。診療、教育、研究機能を維持するための「改革プラン」策定求める「中間取りまとめ」では、医師の働き方改革が始動しても診療、教育、研究の各機能を維持していくために、個々の大学病院の実情に応じた「改革プラン」を策定する必要性が明記されました。総務省が進める公立病院改革のように、近い将来、国が大学病院に対しても改革プランの策定を義務付けることになるのです。1973年、第2次田中 角栄内閣の元で閣議決定された「一県一医大構想」から半世紀、加速度的に進む人口減少や来年度から本格実施となる医師の働き方改革などを背景に、近い将来に「一県一医大」という枠組みすらなくなってしまうかもしれません。今後、改革プラン策定のガイドラインが作られますが、その具体的な内容は年明け頃から議論が再開される予定、とのことです。「国は支援の方策を検討し、大学病院の魅力をさらに高める取り組みを後押しすることが必要」「中間取りまとめ案」は、大学病院が、働き方改革を進めながら、医師派遣を含めた診療機能を確保しつつ、教育・研究機能の維持に取り組むことが課題だとして、1）診療規模の拡大と経常利益率の低減、2）教育・研究時間の減少、3）医師の時間外・休日労働の上限規制の適用、の3点を指摘、「国は、大学病院が医学教育・研究を牽引し、高度で専門的な医療を提供し続けるために、支援の方策を検討することが必要。また、国は若手医師が大学病院で働きたいと思えるような、大学病院の魅力をさらに高める取り組みを後押しすることが必要」としました。「地域の実情に応じて改革を進め、その機能を発揮できる持続可能な大学病院経営に取り組む必要」改革の全体の方向性としては、医師の働き方改革の推進と大学病院の機能を両立させるため、「自治体や地域の医療機関とも連携し、大学病院の運営、人員、教育・研究・診療、財務など、その実情に応じた改革」、「国は、大学病院に大学本部とも一体となった改革プランの策定を促すとともに、プランの内容に応じた支援を行うこと」、「高度で専門的な医療の提供や医師派遣等による地域の医療提供体制への貢献など、大学病院の機能を適切に評価し支援すること」などを挙げています。その上で、「具体的な取り組みの方向性」として、1）運営に関する項目（地域の医療機関との役割分担・機能分化、など）、2）人員に関する項目（大学病院の医師の勤務環境の改善、など）、3）教育・研究・診療に関する項目（研究マインドの醸成の取り組みや創薬・医療機器開発など起業家教育を推進、など）を具体的に提示し、持続可能な大学病院経営のため、「大学病院は、地域の実情に応じて上記のような改革を進め、その機能を発揮できる持続可能な大学病院経営に取り組む必要」があるとしています。病院収益増や、大学教官のポスト増産を第一目的 に“暴走”する大学病院も以上は、「中間取りまとめ案」の「概要」の内容を紹介したものですが、9月29日に公表された「中間取りまとめ」の本編（19ページもある）を読んだところ、総花的で大学病院に対して少々「甘い」印象を持ちました。本編前段には、「未曽有の困難に直面する中であっても、大学病院は、その機能を将来にわたって維持していかなければならない。国は、大学病院を取り巻く状況が危機的であり、一刻の猶予も許されないこと、また、仮に大学病院がその機能を維持できない事態が生じれば社会的損失は計り知れず、我が国の医療そのものの崩壊を招来しかねないことを十分に認識する必要がある」と、大仰な言葉が並んでいます。しかし、実際、未曾有のコロナ禍にあって、当初、コロナ患者をまったく受け入れようとしなかった大学病院があったことを考えると、ちょっと言い過ぎでは、と感じてしまいます。加えて、「中間取りまとめ」では、国立、公立、私立など設立母体の違いや、大学病院本院と分院の違いについてはほとんど言及されていない点も気になりました。私立医大の中には、積極的な分院展開を行っているところがあります。多数の付属病院をつくり、トータルの病床数や教授ポストを増やす戦略です。同じことは公立の大学病院についても言えます。たとえば名古屋市立大学は、名古屋市立の病院を同大学の付属にすることで、現在、本院の名古屋市立大学病院と合わせて計5病院、2,173床という国公立大学病院では最大規模の病院群を形成するまでになっています。規模拡大による病院収益増や、大学教官のポスト増を第一目的に、傍から見て“暴走”とも取れる拡大戦略を図る大学病院が、地域の民間病院の経営に深刻な影響を及ぼしつつあるとも聞いたことがあります。研究・教育は二の次に、自分の大学や関連病院のことだけしか考えない大学病院は、果たして「その機能を維持できない事態が生じれば社会的損失は計り知れず、我が国の医療そのものの崩壊を招来しかねない」存在なのでしょうか。「自治体や地域の医療機関等の関係者による合意の下で、地域の医療機能の集約化等に取り組むことが重要」かつてある病院経営者が、「地域医療構想調整会議に大学病院は出てこないんだよね」と不満を漏らしているのを聞いたことがあります。医療圏において患者供給の最上流に位置するにもかかわらず、地域医療構想には無関心、かつほぼ“無縁”だった大学病院ですが、これからはさすがに地域医療を意識した経営が求められることになるでしょう。「中間取りまとめ」では、そうした唯我独尊でやってきた大学病院への反省からか、これからの大学病院と地域医療との関わりについて、次のように地域の医療機関や行政との積極的な対話の必要性を指摘しています。「2025年問題以降は、ほとんどの地域で高度急性期病床及び急性期病床の需要は減少する見込みであり、大学病院が担う役割等に鑑みれば、（中略）今後、大学病院が担う診療規模の拡大は現実的ではない」、「今後の医療需要が減少していく地域においては、大学病院をはじめ自治体や地域の医療機関等の関係者による合意の下で、地域の医療機能の集約化等に取り組むことが重要であるが、その際、大学病院において教育・研究に従事する人材を確保し、教育・研究機能を維持・発展させるために、都道府県の意見も聴きながら大学病院がその中核的な役割を果たすことを通じて、地域の医療提供体制の再構築を進めることも検討すべきである」。確かに、これまで大学病院と地域の医療機関との対話の機会は少なかったようです。医師や患者の“供給元”でもあることから、地域の医療機関が大学病院に対して強くモノを言えない、という事情もあるようです。そう考えると、「今後の医学教育の在り方に関する検討会」で、大学病院の在り方や、改革プラン策定の検討を行う際には、地域医療構想の担当官庁である厚生労働省も入るべきだと思うのですが、皆さんどう考えますか？大学の教授は財前教授のころと比べると相当割に合わない仕事になったところで、映画『白い巨塔』が描くのは、「一県一医大構想」が推し進められる以前、旧帝国大学医学部が権勢を誇り、医学部教授の権力も凄まじく大きかった時代の医学部の姿です。医学部教授の数が大幅に増え、製薬企業等から大学への研究費や奨学寄付金の給付が厳格化され、さらにはパワハラ、アカハラがすぐに事件化される現在、教育、研究だけではなく大学病院の経営にまで目を配らなければならない大学病院の教授は、財前教授のころと比べると相当割に合わない仕事になったと言えるでしょう。それでも、「教授を目指す！」という若手医師がいなくならないのはなぜでしょう。「教授」という肩書が魅力的なのか、はたまた昔より小さくなったとはいえ「権力」に惹かれるのか。そのあたり、人間の欲望自体は『白い巨塔』公開時からほとんど変わっていないようです。参考1）今後の医学教育の在り方に関する検討会　中間取りまとめについて／文部科学省

　片頭痛治療に対する抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）抗体フレマネズマブの有効性は、ランダム化比較試験で実証されているものの、実臨床での研究結果は、いまだ限られている。獨協医科大学の鈴木 紫布氏らは、リアルワールドにおける日本人片頭痛患者に対するフレマネズマブ治療の有効性および忍容性を明らかにするため、単一施設観察研究を実施した。Frontiers in Neurology誌2023年7月6日号の報告。　対象は、6ヵ月間、毎月または四半期ごとにフレマネズマブ投与を行った反復性片頭痛（EM）および慢性片頭痛（CM）患者。主要アウトカムは、フレマネズマブ治療後の1ヵ月当たりの片頭痛日数（MMD）および治療反応率の変化とした。副次的アウトカムは、治療6ヵ月時点での治療反応患者の予測因子を特定とした。また、他の抗CGRP抗体から切り替えを行った患者におけるフレマネズマブ治療の有効性を評価し、毎月投与群と四半期投与群におけるフレマネズマブの有効性を比較した。MMDは、頭痛日誌を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、1回以上のフレマネズマブ治療を行い3ヵ月以上のフォローアップ調査を実施した片頭痛患者127例（年齢：45.2±12.6歳、女性：96例）。・MMDのベースラインからの変化量は、1ヵ月後で－6.1±4.7日、3ヵ月後で－7.7±4.4日、6ヵ月後で－8.5±4.5日であった（各々、p＜0.001）。・6ヵ月後の治療反応率は、以下のとおりであった。【EM群】50％以上：67.6％、75％以上：22.5％、100％：5.4％【CM群】50％以上：52.2％、75％以上：14.9％、100％：1.5％・フレマネズマブ治療は、他の抗CGRP抗体から切り替えを行った患者35例においても、有効であった。・毎月および四半期ごとのフレマネズマブ投与は、EM群およびCM群のいずれにおいても、MMD減少に対する同様の効果が認められた。・CM群の65.1％において、6ヵ月後にEMの寛解が認められた。・副作用発現率は9.5％であり、軽度であった。・1～3ヵ月のMMD50％以上減少は、6ヵ月後のMMD50％以上減少の適切な予測因子であった（感度：90.5％、特異度：80.6％、p＜0.001）。　これらの結果から、著者らは「片頭痛患者に対する毎月および四半期ごとのフレマネズマブ投与による良好な有用性および忍容性が、リアルワールド研究において確認された」としている。

　急性副鼻腔炎の小児患者における外来での経験的抗菌薬治療では、アモキシシリンと比較してクラブラン酸・アモキシシリンは、治療失敗の割合には差がないものの、消化器症状やイースト菌感染のリスクが高いことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のTimothy J. Savage氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年9月19日号に掲載された。傾向スコアマッチング法を用いた米国のコホート研究　本研究は、米国の全国的な医療データベースを用いたコホート研究であり、年齢17歳以下の急性副鼻腔炎の新規外来患者で、診断の同日にクラブラン酸・アモキシシリンまたはアモキシシリンの処方を受けた患者を対象とした（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　主要アウトカムは、コホートへの登録から1～14日目の治療失敗であった。治療失敗は、新規抗菌薬処方、急性副鼻腔炎による救急診療部または入院での受診、副鼻腔炎の合併症による入院での受診と定義した。　コホートには32万141例が含まれ、傾向スコアマッチング法により19万8,942例（各群9万9,471例）を解析の対象とした。10万340例（50.4％）が女性で、10万1,726例（51.1％）が12～17歳、5万2,149例（26.2％）が6～11歳、4万5,067例（22.7％）が0～5歳であった。治療失敗：1.7％ vs.1.8％、有害事象：2.3％ vs.2.0％　全体で、治療失敗は1.7％、重大な治療失敗（救急診療部または入院での受診）は0.01％で発生した。　治療失敗のリスクについては、クラブラン酸・アモキシシリン群とアモキシシリン群で差を認めなかった（1.7％［1,718例］vs.1.8％［1,751例］、リスク比[RR]：0.98、95％信頼区間[CI]：0.92～1.05）。　有害事象の頻度は、クラブラン酸・アモキシシリン群で高かった（2.3％［2,249例］vs.2.0％［1,970例］、RR：1.15、95％CI：1.08～1.22）。また、消化器症状（RR：1.15、95％CI：1.05～1.25）およびイースト菌感染（1.33、1.16～1.54）のリスクは、いずれもクラブラン酸・アモキシシリン群で高かった。　年齢で層別化すると、クラブラン酸・アモキシシリン群における治療失敗のRRは、0～5歳では0.98（95％CI：0.86～1.12）、6～11歳では1.06（0.92～1.21）、12～17歳では0.87（0.79～0.95）であった。同様に、有害事象のRRは、0～5歳では1.23（1.10～1.37）、6～11歳では1.19（1.04～1.35）、12～17歳では1.04（0.95～1.14）だった。　著者は、「これらの知見は、急性副鼻腔炎の経験的抗菌薬治療における薬剤選択の決定に有用と考えられる」としている。

　9月22日、日本糖尿病学会（理事長：植木 浩二郎氏［国立国際医療研究センター研究所］）と日本糖尿病協会（理事長：清野 裕氏［関西電力病院］）は都内でメディアセミナーを合同で開催した。セミナーでは、以前から活動が続けられている糖尿病のアドボカシー活動の現状や今後の展望、新たな呼称候補の発表などが語られた。糖尿病の呼称変更がスティグマ払拭の一歩に　門脇 孝氏（IDF-WPR※議長［虎の門病院］）は、「糖尿病医療におけるアドボカシーの重要性」をテーマに講演した。糖尿病の病態解明や治療が進んでいる一方で、過去の負のイメージが社会に定着し、患者の不利益になっていることを指摘。糖尿病患者の生命予後も改善されている現在、病気への誤解や偏見を当てはめる「スティグマ」は医学的、社会的にも解消されるべきと説明した。こうした課題に対応するために2019年にアドボカシー委員会を立ち上げ、活動の1つとして1907年から使用されている「糖尿病」の病名・呼称の変更があると説明した。「糖尿」という言葉が病態を正確に表すものではなく、国際的にも通用しなくなっていることから呼称を「ダイアベティス」に変更することを提案した。また、門脇氏は私見としながら周知のために「ダイアベティス（糖尿病）」と一定期間使用していく必要があるとも語った。　清野氏は「糖尿病協会のアドボカシー活動」をテーマに説明を行った。同協会のアンケートによれば「糖尿病は生活の乱れによる病気」や「糖尿病は遺伝する」など誤ったイメージが今も持たれていること、糖尿病患者は社会的な不利益（たとえば生命保険契約や住宅ローンなど）があること、糖尿病というスティグマを多くの患者が感じていることが報告された。そこで、同協会では「糖尿病にまつわる“ことば”を見直すプロジェクト」を実施し、「血糖コントロール」を「血糖マネジメント（管理）」や「療養指導」を「治療支援、治療アドバイス」などに変更する改革を行っていると説明した。また、「糖尿」という言葉は侮蔑的であり、わが国の辞典・辞書には糖尿病に関し「尿」という言葉が必ず入っていることを指摘。海外では「尿」ではなく「血糖」が使用されており、清野氏は「国際的にみてもきちんと病態を表す正しい命名にするべき」と語った。　植木氏は「日本糖尿病学会のアドボカシー活動」をテーマに説明を行った。同学会では、「糖尿病への誤解・偏見の除去」、「有効で負担の少ない治療の普及」、「根治・寛解療法の開発」、「患者の経済的負担の軽減」を主な活動として行い、とくに「誤解・偏見の除去」では、糖尿病患者の生命予後の改善に伴い生命保険会社への契約制限の撤廃に向け働きかけを行っていると説明した。また、新しい治療法（例：スリープ状胃切除手術、SAP療法など）の導入で、これらの保険収載や症例の蓄積を行う一方で、医療費が過大な負担とならないように厚生労働省へ1型糖尿病の指定難病認定への働きかけなどを行っていると説明した。　矢部 大介氏（IDF-WPR※理事［岐阜大学大学院］）が「アドボカシー活動に関するアジアの動向」をテーマに、アジアの糖尿病患者の動向やわが国の団体・患者との連携活動について報告した。アジアでは、約2億9,600万人の糖尿病患者が推定され、糖尿病患者は結婚や就職で不利とされ、とくに1型糖尿病の患者が幼稚園や学校に入れない例もあるという。IDF-WPRの主な活動は、医療にアプローチできない患者の支援や糖尿病予防への取り組みを行っているほか、患者が差別されないための社会発信やICTを活用したアドボカシー活動を実施しているという。矢部氏は「呼称変更だけでなく、アジアにおける糖尿病の正確な知識の普及・啓発にも関心を高めてほしい」とメディアに要望を語った。時間をかけ社会と対話し、呼称変更を啓発していく　津村 和大氏（学会・協会合同アドボカシー委員会委員/糖尿病の呼称案検討WGリーダー［川崎市立川崎病院］）は「糖尿病の新たな呼称の提案」をテーマに、呼称変更の意義やその背景を説明した。学会・協会合同アドボカシー委員会の取り組みとして、社会への啓発や医療者への教育、政府などへの情報提供・働きかけ、「糖尿病の新たな呼称検討」が行われている。糖尿病の呼称案検討ワーキンググループ（WG）が新呼称提案をした背景には、糖尿病の社会的な誤解を払拭するうえで重要であり、「社会全体に正確な理解が進まないとスティグマ払拭につながらない」と説明する。また、WGでは「学術的」「国際的」「略称」「診療科名」「新規性」の5つの観点から呼称案を選定し、「ダイアベティス」を候補にしたと語った。津村氏は「これらはいずれも強要するものではなく、メディアも参画者として活動に賛同してほしい」と要望を述べた。　山田 祐一郎氏（学会協会合同アドボカシー委員会長［関西電力病院］）は、「普及啓発に向けた協会の今後の取り組み」について説明した。同協会では、さまざまな糖尿病に関する啓発活動を行っているが、とくに医療者への啓発活動では、糖尿病のスティグマのアンケート報告や先述の言葉の見直しで啓発動画の配信・普及などを実施している。最近では、製薬企業を中心とする企業委員会とスティグマ払拭に向けたアドボカシー活動で定期的な意見交換を行っていると説明した。　山内 敏正氏（学会協会合同アドボカシー委員会委員）［東京大学大学院］）は、「普及啓発に向けた学会の今後の取り組み」について説明した。「糖尿病を巡る『言葉』の問題」について、医療者が診療で言葉を意識し、慎重に選んでいる欧米の事例を挙げ説明した。今後の取り組み・進め方として、糖尿病のスティグマの存在を社会に対し説明する場を設け、正しい知識の普及・啓発を行うために糖尿病患者などの当事者、医療者、企業関係者などの議論の場を設け、オープンなディスカッションを行うという。また、山内氏は「呼称変更実施の検討も含め、今後1年をかけて広く話し合いたい」と展望を語った。※IDF-WPR：International Diabetes Federation Western Pacific Region

　東京海上日動火災保険とエーザイは認知症の早期発見や早期治療について経済的に支援するための「認知症治療支援保険」を共同で開発したことを、9月28日のプレスリリースにて発表した。アルツハイマー病による軽度認知障害またはアルツハイマー型認知症に特化した補償は業界初となる。　9月25日に、エーザイとバイオジェンが共同開発したヒト化抗ヒト可溶性アミロイドβ凝集体モノクローナル抗体レカネマブ（商品名：レケンビ点滴静注200mg、同500mg）が、「アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制」の効能・効果において厚生労働省より承認を取得した。認知症の約6割を占めるアルツハイマー病について、早期の治療介入により疾患の進行の抑制が期待できることから、認知症の早期発見や早期治療に備えることの重要性が増している。　レカネマブは、アルツハイマー病による軽度認知障害および軽度認知症の患者が対象となるが、その判断にはアミロイドβ病理の確認を行うPET検査等を受ける必要がある。こうした検査・治療には、一定の自己負担を要する。認知症治療支援保険では、保険料月額1,370円で、（1）早期発見の支援として、初めて軽度認知障害（含む認知症）と診断確定された場合、アミロイドPET検査の費用等に充てる一時金30万円※と、（2）早期治療の支援として、初めてアルツハイマー病による軽度認知障害（含むアルツハイマー型認知症）と診断確定された場合、新たな治療薬による治療費用等に充てる一時金100万円※を補償するという（※本例は50～54歳男性の場合。契約条件によって異なる）。契約方式は、企業等を契約者とし、その構成員等が任意に加入する団体契約となる。　また、付帯サービスとして、エーザイが開発した認知機能（脳の反応速度、注意力、視覚学習および記憶力）のデジタルチェックツール「のうKNOW」を加入者に提供し、認知機能の低下を捉えることで、早期発見・早期治療への導線をサポートする。

　2023年のノーベル生理学・医学賞は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの開発を可能にしたヌクレオシド塩基修飾の発見に対して、カタリン・カリコ（Katalin Kariko）氏とドリュー・ワイスマン（Drew Weissman）氏に授与することを、スウェーデン・カロリンスカ研究所のノーベル委員会が10月2日に発表した。カリコ氏とワイスマン氏の画期的な発見は、mRNAがヒトの免疫系にどのように相互作用するかという理解を根本的に変え、人類に対して最大の脅威の1つとなったCOVID-19パンデミックにおいて、前例のないワクチン開発に貢献した。授賞式は12月10日にストックホルム市庁舎にて開催される。　ノーベル委員会はプレスリリースにて、カリコ氏とワイスマン氏の業績を紹介している1）。以下に抜粋して紹介する。「mRNAワクチン」という有望なアイデア　ヒトの細胞では、DNAにコードされた遺伝情報がmRNAに伝達され、これがタンパク質生産の鋳型として使われる。1980年代、細胞培養なしにmRNAを生産する効率的な方法が導入された。この決定的な一歩は、いくつかの分野における分子生物学的応用の発展を加速させた。mRNA技術をワクチンや治療に利用するアイデアも浮上したが、その前に障害が待ち構えていた。in vitroで転写されたmRNAは不安定で、送達が困難であると考えられていたため、mRNAを脂質ナノ粒子によってカプセル化する必要があった。さらに、in vitroで産生されたmRNAは炎症反応を引き起こした。そのため、臨床目的のmRNA技術開発に対する熱意は、当初は限られたものであった。　ハンガリー出身の生化学者であるカリコ氏は、このような障害にも挫けずに、mRNAを治療に利用する方法の開発に力を注いだ。同氏が米国・ペンシルベニア大学の助教授だった1990年代初頭、自身のプロジェクトの意義について研究資金提供者を説得するのが困難であったにもかかわらず、mRNAを治療薬として実用化するというビジョンに忠実であり続けた。ペンシルベニア大学の同僚であった免疫学者のワイスマン氏は、免疫監視とワクチン誘発免疫応答の活性化において重要な機能を持つ樹状細胞に興味を持っていた。新しいアイデアに刺激され共同研究が始まり、異なるタイプのRNAが免疫系とどのように相互作用するかに焦点を当てた。ブレークスルー　カリコ氏とワイスマン氏は、樹状細胞がin vitroで転写されたmRNAを異物として認識し、活性化と炎症シグナル分子の放出につながることに気付いた。哺乳類細胞からのmRNAは同じ反応を起こさないため、in vitroで転写されたmRNAはなぜ異物として認識されるのか疑問に感じ、何らかの重要な特性が、異なるタイプのmRNAを区別しているに違いないと考えた。　RNAにはA、U、G、Cの4つの塩基があり、DNAのA、T、G、Cに対応している。カリコ氏とワイスマン氏は、哺乳類細胞のmRNAの塩基は頻繁に化学修飾されるが、in vitroで転写されたmRNAの塩基は化学修飾されないことを認めており、in vitroで転写されたRNAの塩基が変化していないことが、好ましくない炎症反応の説明になるのではないかと考えた。これを調べるため、研究チームは塩基に独自の化学修飾を施したさまざまな変異型mRNAを作製し、樹状細胞に投与した。結果は驚くべきもので、mRNAに塩基修飾を加えると、炎症反応はほとんど消失した。これは、細胞がどのようにしてさまざまな形のmRNAを認識し、それに反応するかという理解にパラダイム変化をもたらすものであった。カリコ氏とワイスマン氏は自らの発見がmRNAを治療に利用するうえで重大な意味を持つことを理解し、この画期的な結果は2005年に発表された2）。これはCOVID-19が流行する15年前であった。　カリコ氏とワイスマン氏が2008年3）と2010年4）に発表したさらなる研究で、塩基を修飾して作成したmRNAを送達すると、修飾していないmRNAに比べてタンパク質産生が著しく増加することを示した。この効果は、タンパク質産生を制御する酵素の活性化が抑制されたことによるものであった。カリコ氏とワイスマン氏は、塩基修飾が炎症反応を抑制し、タンパク質産生を増加させるという発見を通して、mRNAの臨床応用に至る重要な障害を取り除いた。mRNAワクチンの可能性　mRNA技術への関心が高まり始め、2010年にはいくつかの企業が開発に取り組んでいた。ジカウイルスや、SARS-CoV-2と関連が深いMERS-CoVに対するワクチンの開発が進められていた。COVID-19パンデミック発生後、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質をコードする2つの塩基修飾mRNAワクチンが記録的なスピードで開発された。約95％の予防効果が報告され、両ワクチンとも2020年12月に承認された。　mRNAワクチンの驚くべき柔軟性と開発スピードは、この新たなプラットフォームをほかの感染症に対するワクチンにも利用する道をひらくものだ。将来的には、この技術は治療用タンパク質の送達や、ある種のがんの治療にも使用されるかもしれない。　SARS-CoV-2に対して、mRNAワクチンとは異なる方法論に基づくワクチンも急速に導入され、合わせて130億回以上のCOVID-19ワクチンが世界中で接種された。このワクチンによって何百万人もの命が救われ、さらに多くの人々の重症化を防ぐことができた。今年のノーベル賞受賞者たちは、mRNAにおける塩基修飾の重要性という根本的な発見を通じて、現代の最大の健康危機における変革的発展に大きく貢献した。　カタリン・カリコ氏は、1955年ハンガリーのソルノク生まれ。1982年にセゲド大学で博士号を取得後、1985年までセゲドにあるハンガリー科学アカデミーで博士研究員として勤務。その後渡米し、テンプル大学（フィラデルフィア）とUniformed Services University of the Health Sciences（USUHS）（ベセスダ）で博士研究員として勤務。1989年にペンシルベニア大学の助教授に任命され、2013年まで在籍。その後、BioNTech社副社長、後に上級副社長に就任。2021年よりセゲド大学教授、ペンシルベニア大学ペレルマン医学部非常勤教授。　ドリュー・ワイスマン氏は1959年米国マサチューセッツ州レキシントン生まれ。1987年にボストン大学で医学博士号を取得。ハーバード大学医学部のベス・イスラエル・ディーコネス医療センターで臨床研修を受け、米国国立衛生研究所（NIH）で博士研究員として研究。1997年、ペンシルベニア大学ペレルマン医学部に研究グループを設立。The Roberts Family Professor（ワクチン研究）、ペンシルベニア大学RNAイノベーション研究所所長。

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第52回：成人先天性心疾患、それは循環器専門医の中でも難しい領域私の所属するMontefiore Medical CenterのFellowshipのプログラムの中には、成人先天性心疾患のローテーションが4週間あります。というのも米国循環器専門医での出題範囲に含まれているからです。心房中隔欠損（ASD）、心室中隔欠損（VSD）、動脈管開存症（PDA）、ファロー四徴症であれば成人循環器専門医でも診ることはあります。しかし複雑心奇形でフォンタン手術後となると、臨床研究に関わったことがある程度で、実際の臨床はかなり難しい印象です1）。20年前、学生の頃にポリクリで小児科をローテートした際にこのような疾患群を診たりしておりましたが、当時は成人の患者さんは少なかった印象です。現在は複雑な成人先天性心疾患が医療の発達に伴い増えてきており、その患者さんたちを診ることができる医師が少ないともいわれています。日本との違いもいろいろ感じました。重症の患者さんに関しては、移植も選択肢になってきます。そのような選択肢がより多くあるのも米国ならではかと思います2）。また、日本にはほとんどが日本人しかおりませんが、ここは人種のるつぼのアメリカ、ニューヨーク。先天性心疾患の多い人種、家系もあり、複雑です3）。Interventional CardiologyはASD、PDA、卵円孔開存（PFO）、などの治療もしますし、また成人先天性心疾患は動脈硬化性の病気になりやすいともいわれており、私の分野であっても知見を深めていく必要がありそうです。参考1）Yasuhara J, et al. Predictors of Early Postoperative Supraventricular Tachyarrhythmias in Children After the Fontan Procedure. Int Heart J. 2019;60:1358-1365.2）松田 暉, et al. 成人先天性心疾患に対する心臓移植：Failed Fontanからみた海外の現状と我が国の課題. 日本成人先天性心疾患学会雑誌. 2017;6:6-15.3）早野 聡. 先天性心疾患における網羅的遺伝学的解析の歴史と展望. 日本小児循環器学会雑誌. 2021;37:193-202.ColumnCirculation誌の姉妹誌であるCirculation Cardiovascular Interventions誌9月号に、抗血小板薬2剤併用療法（Dual Antiplatelet Therapy）について調べた論文が掲載されました。Kuno T, et al. Short-Term DAPT and DAPT De-Escalation Strategies for Patients With Acute Coronary Syndromes: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2023;16:e013242.日本の先生方のみならず、主にニューヨークで培った人脈を基に、Mount Sinai、ニューヨーク大学の先生方にも共同著者としてご参加いただきました。自信作ではありましたが、循環器四大雑誌であるJACC、Circulation、European Heart Journal、JAMA Cardiologyにはすべて断られ、Circulationの姉妹誌になんとか落ち着きました。追い追い、このようなメタ解析についてもお話しできればと思います。なお、米国のTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）学会に付属するTCTMDというメディアからインタビューを受け、コメントを掲載していただきました。Maxwell YL. Unguided De-escalation, Short DAPT the Best Strategies in ACS: Meta-analysis. TCTMD. 2023 Sep 5.

第152回：高齢者機能評価、米国ではどう使っていますか？ほか（視聴者からの質問）参考Dr.樋口の老年医学オンラインサロン シーズン2（医師限定・有料）

第100回　英語で「気を付ける」は？You may experience some mild side effects after getting vaccinated.（ワクチン接種後に軽い副反応があるかもしれません）You may experience some mild side effects after getting vaccinated.（ワクチン接種後に軽い副反応があるかもしれません）What symptoms should I watch out for?（どんな症状に気を付けるべきですか？）《例文1》Please watch out for your sodium intake.（塩分摂取量に気を付けてください）《例文2》Watch out for the slippery floor!（床が滑りやすいので気を付けて！）《解説》「気を付ける」「注意する」という一般的な表現は“watch out (for)”を使います。文字通り、「よく見て、観察する」というニュアンスです。“for”の後には人、モノ、事柄などが入り、さまざまな場面で使えます。“watch out!”（危ない！ 注意して！）と、とっさに注意を促すときにも使います。また、ネガティブな内容だけでなく、“look for”と同じように、ポジティブな内容にも使えます。“She has been watching out for opportunities.”（彼女はチャンスを待ち望んでいます）といった表現です。医療現場で、患者さんに注意を促すことは多いと思いますので、そんな状況で使ってみてください。“Watch out for the situations!”講師紹介

（1）学会発表原稿作成に使えるプロンプト英語がネックで国際学会での発表を躊躇している方がいらっしゃるかもしれません。しかし、英語の文章の生成が得意なChatGPTをここでも有効活用することができます。なお、学会によってはChatGPTの使用を禁止、もしくは使用した場合には使用したことの明示を求めている場合があるため、各学会の指針を確認してください。研究や症例報告などの論文化を前提に、国際学会で発表をするという方もいらっしゃると思います。その場合、論文の文章をもとに学会発表のための英語原稿を作成する必要が出てきますが、論文の文章をそのまま使用すると、話した時に違和感のある英語になってしまいます。論文の文章から発表用の原稿を作成したい場合、以下のようなプロンプトを使用することができます。＃役割あなたは優秀な研究者です＃命令書入力文の抄録を学会発表で話すための原稿に変更してください＃制約条件出力は英語で行ってください難しい表現は避け、自然な英語にしてください＃入力文（ここに抄録を入力）図1に抄録の一部をこのプロンプトを用いて書き換えた例を示しています。中には違和感のある表現もあり、すべてを採用するのは避けたほうがよいですが、伝わりやすい表現があれば参考にすることができます。（図1）論文の文章を発表用の原稿に書き換え画像を拡大する（2）学会発表の質疑応答に使えるプロンプトChatGPTを利用して、文章をもとに質問やコメントを考えてもらうことが可能です。たとえば国際学会での発表を控えていて、質疑応答に備えて想定質問とその回答をあらかじめ用意しておきたい状況があると思います。また、国際学会で座長を任された際に、事前に提出された抄録からコメントや質問を考えておきたいというシチュエーションもあるかもしれません。そのような場合、以下のようなプロンプトが有効です。＃役割あなたは○○領域の権威ある教授で、学会の座長です＃命令書抄録に対して質問5個とコメント2個考えてください＃制約条件出力は英語で行ってください研究の本質をつくような鋭い質問をしてください将来の研究につながるような建設的なコメントをしてください質問とコメントは口語調にしてください＃入力文（ここに抄録を入力）例として、ある論文の抄録を入力すると、図2のように指示どおり5つの想定質問を考えてくれます。これをもとに事前に回答を用意しておけば、質疑応答がスムーズに行えるようになるかもしれません。また、図3のように建設的なコメントも考えてくれるため、座長になった時にもコメントをするのに役立ちます。もちろん、ChatGPTが提案したものをすべて採用する必要はなく、妥当なものだけを抽出して採用すればよいと思います。なお、ここでは例として英語で出力していますが、日本語の抄録を入力したり、日本語で出力したりすることも可能です。（図2）ChatGPTが考えた想定質問画像を拡大する（図3）ChatGPTが考えた座長コメント画像を拡大する

既治療胆道がんの経口FGFR1～4阻害薬「リトゴビ錠」今回は、抗悪性腫瘍剤/FGFR阻害薬「フチバチニブ（商品名：リトゴビ錠4mg、製造販売元：大鵬薬品）」を紹介します。本剤は、FGFR1～4遺伝子異常を持つ腫瘍細胞の増殖を抑制して細胞死を誘導する経口の抗がん剤であり、胆道がん患者さんの新たな治療選択肢の1つとして期待されています。＜効能・効果＞がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道がんの適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得し、9月7日より販売されています。なお、本剤の1次治療および術後補助療法としての有効性および安全性は確立していません。＜用法・用量＞通常、FGFR2融合遺伝子が確認された成人には、フチバチニブとして1日1回20mgを空腹時に経口投与します。食後に本剤を投与した場合、本剤のCmaxおよびAUCが低下するという報告があるため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けます。本剤投与により副作用が発現した場合には、通常投与量20mg→1段階減量16mg→2段階減量12mg→投与中止という基準を参考に減量・中止します。＜安全性＞国際共同第I/II相試験（TAS-120-101試験）第II相パートおいて多く認められた副作用は、高リン血症（85.4%）、脱毛症33.0％、口内乾燥30.1％、下痢28.2％、皮膚乾燥27.2％、口内炎20.4％、疲労25.2％、手掌・足底発赤知覚不全症候群21.4％、味覚異常18.4％、爪の障害15.5％などでした。なお、重大な副作用として、網膜剥離（漿液性網膜剥離［1.0%］、網膜色素上皮剥離［1.0%］）など）、高リン血症（91.3%）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、FGFR2遺伝子に異常がある胆道がんの治療薬です。2.この薬は、ほかの抗がん剤による治療で効果が不十分になったときに使用されます。3.この薬を服用中は定期的に血液検査で血清リン濃度を測定する必要があります。高リン血症が現れることがありますが、ほとんどの場合は無症状です。4.網膜障害が起きることがあるので、視力が下がる、視野が狭くなる、飛蚊症など眼の異常を感じたら、速やかにご相談ください。5.妊娠する可能性のある女性は、この薬を使用している間および使用終了後1週間は適切な避妊をしてください。同様に男性もこの薬を使用している間および使用終了後1週間は、バリア法（コンドーム）で避妊してください。【ここがポイント！】胆道がんのうち、とくに胆管がんは予後不良で治療選択肢も限られているため、ドライバー遺伝子と考えられているFGFR2融合遺伝子を標的にした治療法が注目されています。FGFRは線維芽細胞増殖因子受容体と呼ばれ、線維芽細胞増殖因子と結合して細胞内シグナル伝達を活性化します。しかし、FGFR遺伝子に異常が起こると、増殖因子がなくても恒常的にシグナル伝達が活性化され、がん化やがんの進行が促進されます。本剤は、FGFR1～4の4種類すべてを選択的かつ不可逆的に阻害することで、FGFR遺伝子増幅、変異、融合または再構成などの異常を有するがん細胞において細胞内シグナル伝達を抑制し、抗悪性腫瘍効果を示すと考えられています。全身療法の治療歴のある局所進行または転移性の切除不能な肝内胆管がん患者を対象とした多施設オープンラベル単群試験TAS-120-101試験（FOENIX-CCA2試験）で、主要評価項目である奏効率は42％（95％信頼区間：32～52）で、奏効期間中央値は9.7ヵ月（同：7.6～17.1）、無増悪生存期間中央値は9ヵ月、全生存期間中央値は21.7ヵ月でした。類薬として、がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道がんを適応とするペミガチニブが2021年3月に製造販売承認を取得しています。また、ペミガチニブは2023年3月にFGFR1融合遺伝子陽性の骨髄性またはリンパ性腫瘍の追加承認を取得しています。本剤を食後に投与すると、最高血中濃度（Cmax）および血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が低下するので、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けます。FGFR阻害薬による高リン血症は高頻度で起こるので、インスタント食品やファストフード、清涼飲料水などのリンを多く含有する食品をなるべく控えることも指導しましょう。

認知症を阻止するらしい神経細胞2種類を同定アルツハイマー病（AD）の病変であるアミロイド蓄積がたとえあっても認知機能が維持されて認知症になりにくいことと関連する脳の神経細胞2種類が同定されました1,2）。それらの神経細胞が死なないようにする手段を新たな成果を頼りに開発できるかもしれません。ねばねばしたアミロイドタンパク質の脳での蓄積がADの病因と広く言われています。その蓄積がやがて垢のような塊になって神経を死なせ、ついには記憶や意識を損なわせるという考えです。しかし認知機能障害を被る高齢者の誰もが脳にアミロイド塊を有するというわけではありませんし、脳にアミロイドが蓄積していると必ずADが生じるというわけでもありません。それはなぜなのかを調べるべく米国・ピッツバーグ大学やマサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者らは数千人の高齢者の認知や振る舞いの推移を1994年から追っている試験・Religious Orders Study/Memory and Aging Project（ROSMAP）に目を向けました。AD病変や認知機能障害の程度がまちまちな死亡被験者427例の脳組織の前頭前皮質の細胞が活動遺伝子の配列を頼りに分類され、どこにどの細胞があるかを示す地図が作られました。その結果、認知機能全般がすこぶる良好な人に多く、逆に低下している人では乏しい細胞の集団2つが同定されました。その1つは統合失調症などの脳疾患と関連するタンパク質・リーリン（reelin）の遺伝子が発現している神経細胞、もう1つは体のあちこちの営みを調節するホルモン・ソマトスタチン（somatostatin）の遺伝子を発現する神経細胞です。認知機能が損なわれていない人ではADの特徴である脳のアミロイド大量蓄積があったとしてもそれらの神経細胞が脳に豊富に残っており、それらの細胞はAD発症を防ぐ役割をどうやら担うようです。ADの研究では電気信号を伝えて別の神経を活性化する興奮性神経細胞がもっぱら注目されてきました。しかし今回の研究で見つかった2種は興奮性神経とは正反対の抑制性神経です。抑制性神経は神経間の通信を止める働きを担います。少なくともいくらかの人のそれらリーリン/ソマトスタチン発現抑制性神経はAD病変によってとりわけ壊れやすいのではないかと研究者は考えています。今年の早くにNature Medicine誌に掲載されたリーリン遺伝子変異の報告3）はその考えを支持しています。リーリンの機能を底上げするその変異を有する男性は脳のアミロイド蓄積が半端なく大量にもかかわらず67歳になっても認知機能が正常でAD症状を示しませんでした。そういう先立つ成果があるのでリーリン発現神経に辿りついた今回の成果はそれほど驚くものではなく、一貫した成果が得られていることに安心していると研究者は言っています4）。これまでAD治療手段の開発といえば脳のアミロイド蓄積をどうにかする手段にもっぱら目が向けられていました。今回の結果はそうではなくADで壊れやすい脳細胞を守る手段を見つける取り組みを後押しするでしょう。個々の細胞の配列を読み取ってそれらの地図（atlas）を作った今回の成果は最新技術の賜物であるとカリフォルニアの研究所Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Instituteの神経科学者Jerold Chun氏は言っています4）。AD患者は神経が発火しすぎて生じる発作を生じやすいことが知られますが、それは抑制性神経損失のせいかもしれないと同氏は想定しています。今回の研究で作られた脳細胞の地図はどの研究者も使えるように公開5）されており、それを出発点にして研究の裾野が一層広まるでしょう。参考1）Mathys H, et al. Cell. 2023;186:4365-4385.2）Decoding the complexity of Alzheimer’s disease / Massachusetts Institute of Technology3）Lopera R, et al. Nat Med. 2023;29:1243-1252.4）The brain cells linked to protection against dementia / Nature5）Single-cell transcriptomic atlas of the aged human prefrontal cortex

動画解説第11回は、医学部6年生の男性からのお悩み。大学生活にはすでに慣れてはいるものの、大きな試験を前に、家族からのサポートをなかなか受けられない心細さが今になって不安材料にもなっているとのこと。この危機的状況を打破するために、えど先生が伝えた意外なアドバイスとは!?

　日本において2018年に実施された横断的調査National Health and Wellness Survey（NHWS）の結果から、吸入ステロイド薬（ICS）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合薬（ICS/LABA）に対するアドヒアランスが高い喘息患者であっても、そのうち約40％は、症状をコントロールできていないことが報告されている1）。そこで、長瀬 洋之氏（帝京大学医学部内科学講座 教授）らの研究グループは、ICS/LABAを適切に使用している喘息患者を対象として、喘息が健康関連QOLや労働生産性などに及ぼす影響を調べた。その結果、ICS/LABAで喘息コントロール不十分・不良の患者が45.2％存在し、コントロール良好の患者と比べて健康関連QOLが低下していた。また、咳嗽の重症度が健康関連QOLと相関していた。本研究結果は、Advances in Therapy誌オンライン版2023年9月12日号に掲載された。　ICS/LABAを4週間以上使用し、アドヒアランス良好であった20歳以上の喘息患者454例を対象に、インターネット調査を実施した。対象患者を喘息コントロールテスト（ACT）スコアに基づき、コントロール不十分・不良（19点以下）、コントロール良好（20点以上）に分類して評価した。主要評価項目はAsthma Health Questionnaire-33（AHQ-33）に基づく健康関連QOL（スコアが高いほど不良）であった。副次評価項目は日本語版レスター咳質問票（J-LCQ）に基づく咳嗽の重症度（スコアが高いほど良好）、Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire（WPAI）-asthmaに基づく労働生産性であった。　主な結果は以下のとおり。・ICS/LABAを使用している喘息患者の45.2％（205/452例）がコントロール不十分・不良であった。・健康関連QOLは、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて低かった（AHQ-33合計スコア：39.3点vs.11.5.点、p＜0.0001）。喘息症状、喘息症状の増悪因子など、AHQ-33のすべてのドメインスコアがコントロール不十分・不良群で有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の重症度は、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて高かった（J-LCQ合計スコア：15.2点vs.19.1点、p＜0.0001）。J-LCQの身体面、精神面、社会面のいずれのドメインスコアもコントロール不十分・不良群が有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の症状を有している患者の割合は、コントロール良好群が22.1％（55/249例）であったのに対し、コントロール不十分・不良群は63.9％（131/205例）であった。・J-LCQ合計スコアはAHQ-33合計スコアと強い相関が認められ（r＝－0.8020）、咳嗽が健康関連QOLに大きな影響を及ぼすことが示唆された。・労働生産性に関して、アブセンティーズム、プレゼンティーズム、総労働損失、日常生活における活動障害のいずれの項目についても、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。　本研究結果について、著者らは「ICS/LABAに対するアドヒアランスが良好であったにもかかわらず、喘息コントロールが不十分・不良であった喘息患者は、喘息コントロールが良好であった喘息患者と比べて、症状の負荷が大きく、健康関連QOLと労働生産性が損なわれていた。咳嗽症状は大きな負荷であり、健康関連QOLの低下との相関も認められたことから、咳嗽は喘息患者の個別化治療戦略における重要なマーカーの1つである可能性が示された」とまとめた。

　国立精神・神経医療研究センターの長谷川 尚美氏らは、「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究（EGUIDEプロジェクト）」を活用することによる、精神疾患の診療ガイドラインに関する教育のリアルワールドにおける効果を検証するため、本研究を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年9月8日号の報告。　EGUIDEプロジェクトは、「統合失調症薬物治療ガイドライン」と「うつ病治療ガイドライン」を日本国内で実践するための全国的なプロスペクティブ研究である。2016～19年、精神科病棟を有する176施設に所属する精神科医782人がプロジェクトに参加し、診療ガイドラインに関する講義を受講した。プロジェクト参加病院の統合失調症患者7,405例およびうつ病患者3,794例を対象に、ガイドラインが推奨する治療の実施割合を、プロジェクト参加者と非参加者から治療を受けている患者間で比較した。プロジェクト参加病院より毎年4～9月に退院する患者の臨床データおよび処方データも分析した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症に対する3つの質的指標（他の向精神薬の使用とは無関係の抗精神病薬単剤療法、他の向精神薬を使用しない抗精神病薬単剤療法、抗不安薬や睡眠薬の使用なし）の割合は、プロジェクト参加者のほうが非参加者よりも高かった。・うつ病治療ガイドラインでも同様な結果が得られた。・ガイドラインの推奨治療の普及におけるEGUIDEプロジェクトの有用性が確認された。　著者らは結果を踏まえて「精神疾患の診療ガイドラインに関する教育を実施することで、精神科医の治療に関連した行動を改善可能であることが示唆された。メンタルヘルス治療のギャップを解消するためには、EGUIDEプロジェクトのような教育ベースの戦略が重要であろう」としている。

　ファイザーとビオンテックは9月29日付のプレスリリースにて、オミクロン株XBB.1.5系統対応新型コロナウイルス感染症（COVID-19）1価ワクチンの新規の剤形について、厚生労働省に承認申請したことを発表した。　今回申請した新規の剤形は以下のとおり。・12歳以上用：プレフィルドシリンジ製剤（希釈不要）・5～11歳用：1人用のバイアル製剤（希釈不要）・6ヵ月～4歳用：3人用のバイアル製剤（要希釈）　また、12歳以上用の1人用バイアル製剤（希釈不要）については2023年9月1日に承認を取得している。　これらの製剤は2024年以降の接種に向けたものであり、2023年9月開始の予防接種法上の特例臨時接種において使用されることはない。

　膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）の急性症状（フレア）の予防において、プラセボと比較して抗インターロイキン36受容体（IL-36R）モノクローナル抗体スペソリマブの高用量投与は、GPPの急性症状の発現を改善し、安全性プロファイルも良好であることが、名古屋市立大学の森田 明理氏らが実施した「Effisayil 2試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年9月19日号で報告された。20ヵ国の無作為化プラセボ対照第IIb相試験　Effisayil 2試験は、日本を含む20ヵ国60施設で実施された無作為化プラセボ対照第IIb相試験であり、2020年6月～2022年11月に患者のスクリーニングを行った（Boehringer Ingelheimの助成を受けた）。　対象は、年齢12～75歳、European Rare and Severe Psoriasis Expert Network基準でGPPの既往歴が証明され、過去に少なくとも2回のGPPの急性症状の発生を認め、スクリーニング時と無作為割り付け時に「医師による膿疱性乾癬（汎発型）の全般的評価（GPPGA）」のスコアが0または1点の患者であった。　これらの患者を、プラセボ、低用量スペソリマブ（負荷用量300mgを投与後に12週ごとに150mgを投与）、中用量スペソリマブ（負荷用量600mgを投与後に12週ごとに300mgを投与）、高用量スペソリマブ（負荷用量600mgを投与後に4週ごとに300mgを投与）を48週間皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、48週の投与期間における初回GPP急性症状の発生までの期間とし、用量反応曲線がnon-flatであることとした。　123例を登録し、スペソリマブ群に92例（低用量群31例、中用量群31群、高用量群30例）、プラセボ群に31例を割り付けた。123例中79例（64％）がアジア人、44例（36％）が白人で、76例（62％）が女性であり、平均年齢は40.4（SD 15.8）歳であった。ベースラインの4群の平均GPPGAスコアは同程度（範囲：3.03～3.92点）だった。高用量群で有意差を確認　急性症状は、48週目までに35例で発生した（低用量群7例［23％］、中用量群9例［29％］、高用量群3例［10％］、プラセボ群16例［52％］）。　主要エンドポイントの発生は、プラセボ群に比べ高用量群で有意に優れた（ハザード比[HR]：0.16、95％信頼区間[CI]：0.05～0.54、p＝0.0005）。一方、プラセボ群と比較した低用量群のHRは0.35（95％CI：0.14～0.86、名目上のp=0.0057［正式の検定は行っていない］）、中用量群のHRは0.47（0.21～1.06、p＝0.027［事前に規定された有意水準0.019を満たさない］）であり、いずれも統計学的に有意な差は確認されなかった。　主要エンドポイントに関して、プラセボ群との比較において、スペソリマブ群でnon-flatな用量反応関係を認め、各モデルで統計学的に有意な差を示した（線形モデル：p＝0.0022、emax1モデル：p＝0.0024、emax2モデル：p＝0.0023、指数モデル：p＝0.0034）。　乾癬症状尺度（PSS）および皮膚疾患特異的QOL尺度（DLQI）の悪化リスクは、48週間でプラセボ群よりもスペソリマブ群で改善したが、いずれの用量群でも有意な差は確認されなかった。　有害事象の頻度はスペソリマブ群（90％）とプラセボ群（87％）で同程度であり、スペソリマブ群では用量依存性のパターンはみられなかった。重度（Grade3/4）の有害事象（19％ vs.23％）や試験薬関連の有害事象（40％ vs.33％）の頻度も同程度だった。感染症の発生にも差はなかった（33％ vs.33％）。また、死亡および試験薬の投与中止の原因となった過敏反応の報告はなかった。　著者は、「GPPの慢性化の特性を考慮すると、急性反応の予防治療は臨床アプローチの重要な転換点となり、最終的に患者における合併症の発生や生活の質の改善つながる可能性がある」と指摘している。

＜先週の動き＞1.新型コロナ後遺症、2ヵ月以上の後遺症に悩む成人の割合は1～2割／厚労省2.コロナ禍でも診療所は増加の一方、産婦人科・小児科の標榜病院は減少／厚労省3.「幸齢社会実現会議」がスタート、認知症対策の強化を目指す／内閣府4.「マイナ保険証」利用率4ヵ月連続減少、窓口負担誤表示問題も浮上／厚労省5.せき止め・去痰薬の供給逼迫、医療機関に最小限の処方を求める／厚労省6.県立5病院で医師の違法残業続出、県が働き方改革のプロジェクトチームを設置／兵庫県1．新型コロナ後遺症、2ヵ月以上の後遺症に悩む成人の割合は1～2割／厚労省厚生労働省の研究班は新型コロナウイルスの後遺症に関する最新の調査結果を公表した。「COVID-19感染者の健康と回復に関するコホート研究」は東京都品川区、大阪府八尾市、北海道札幌市の住民を対象として実施されたもの。その結果、「何らかの罹患後症状を有した」と回答した割合は成人の方が小児より2～4倍高く、成人の約1～2割が2ヵ月以上の後遺症を経験していることが明らかとなった。とくに札幌市での後遺症経験率が最も高く23.4％となった。また、ワクチン接種者は非接種者に比べて、後遺症の発症率が約25～55％低いこともわかった。今後、研究班では、これらの結果について厚労省のウェブサイトに掲載し、診療の手引きに、今回の研究の知見、就業/就学との両立の観点を踏まえた診断書の見本などを盛り込む予定。また、米国の国立保健統計センターの調査によれば、新型コロナの後遺症を経験した米国成人は6.9％、子供は1.3％で、この数字は前回の調査と比較して低下している。その一方で、後遺症に悩む患者の数は依然として多く、米国では後遺症対策に約67億円の助成金を提供すると発表している。参考1）令和4年度 COVID-19感染者の健康と回復に関するコホートの主な結果（厚労省）2）新型コロナ19万人余調査 成人1～2割「後遺症」か 厚労省研究班（NHK）3）コロナ後遺症、目を向けて 5類移行、実態把握しづらく 世界で200超の症状（毎日新聞）4）コロナ後遺症、「成人の約7％が経験」 米推計（CNN）2．コロナ禍でも診療所は増加の一方、産婦人科・小児科の標榜病院は減少／厚労省厚生労働省は、令和4年医療施設（動態）調査･病院報告を発表し、2022年10月時点で、産婦人科や産科を標榜する全国の病院の数は1,271施設と32年連続で減少していることを明らかにした。このほか、小児科を標榜する一般病院も29年連続で減少し、2,485施設であった。全国の医療施設は前年比で697施設増の18万1,093施設となっており、一般病院の数は減少している一方で、診療所の増加が目立ち、この「乱立」の問題が改善されていないことが指摘されている。コロナの影響で医療提供体制の課題が浮き彫りになった中、施設やマンパワーの集約化が重要とされているが、診療所の増加は集約化の方針に反する動きとされている。有床診療所も減少が続き、2023年6月末には施設数が5,751施設にまで減少していることがわかっている。今後、人口減少と高齢者の増加とともに、産婦人科医や小児科医の確保や医療機関の再編など、地域にとって大きな課題となるとみられる。参考1）令和4年医療施設（動態）調査･病院報告の概況（厚労省）2）産婦人科・産科が最少更新 32年連続減、厚労省調査（東京新聞）3）病床数の多い高知県等では「多すぎる病床を埋めるために、在院日数を延伸」させていないか、検証が必要－厚労省（Gem Med）3．「幸齢社会実現会議」がスタート、認知症対策の強化を目指す／内閣府政府は9月27日、認知症対策の強化のための「認知症と向き合う『幸齢（こうれい）社会』実現会議」を首相官邸で開催した。会議には、認知症の当事者、家族、有識者が参加。政府はこの会議を通して「共生社会」の実現、治療薬の開発、社会環境の整備などの方針を議論し、年内に意見をまとめる方針。岸田文雄首相は、新たに承認されたアルツハイマー病の治療薬レカネマブ（商品名：レケンビ）を踏まえ、早期発見や治療のための医療体制構築を急ぐよう関係閣僚に指示。また、岸田首相は「安心して年を重ねることができる高齢社会作りを進める」との意向を強調した。厚生労働省のデータによれば、2025年には認知症患者は約700万人に達するとの予測があり、早急な対策が求められている。さらに、認知症の人やその家族の会の代表は、認知症を「自分事」として考える社会を求め、当事者や家族の実感を政策に反映させることの重要性を訴えた。同様に、日本認知症本人ワーキンググループの代表は、認知症の人たちが社会活動を続けられる環境を作ることの必要性を強調した。今後の認知症施策には、症状の進行を遅くする治療薬の開発、身寄りのない人のための環境整備、悩みや困りごとを共有する場の提供などが期待されている。参考1）認知症と向き合う「幸齢社会」実現会議（首相官邸）2）岸田首相 アルツハイマー新薬承認を踏まえ 医療体制構築を指示（NHK）3）認知症対策で政府が「幸齢社会実現会議」 年内に意見とりまとめへ（朝日新聞）4．「マイナ保険証」利用率4ヵ月連続減少、窓口負担誤表示問題も浮上／厚労省厚生労働省は、9月29日に開催した社会保障審議会医療保険部会で、「マイナ保険証」の利用率が4ヵ月連続で減少し、8月時点で4.7％にとどまったことを明らかにした。健康保険証の廃止が2024年秋に迫る中、トラブルが続出しており、同省は危機感を募らせている。とくに、マイナンバーカードと健康保険証の一体化に伴い、医療機関での窓口での医療費自己負担割合が誤表示される事例が全国で5,695件確認された。これらは、データ入力のミスやシステム上の問題が原因とされている。厚労省は、誤表示の再発防止のため、事務処理のマニュアルの見直しやシステムの改修を進めている。また、マイナ保険証の利用が進まない理由として、情報の紐付けの誤りやトラブル、利用メリットの認知不足などが関係しているとの認識が示された。参考1）オンライン資格確認等について（厚労省）2）「マイナ保険証」の利用率は5％弱 4カ月連続減少 厚労省は危機感（朝日新聞）3）マイナ保険証、利用率が下がり続けて5％割れ…「不安が払拭されていない証左」（東京新聞）4）“医療費負担割合の誤表示 全国で5700件近く確認” 厚生労働省（NHK）5．せき止め・去痰薬の供給逼迫、医療機関に最小限の処方を求める／厚労省厚生労働省は、新型コロナウイルスならびにインフルエンザの感染拡大を受け、せき止め薬や痰を取り除く薬の供給が不足しているため、医療機関や薬局に対して、処方を最小限に抑え、鎮咳薬や去痰薬について過剰な発注を避けるよう9月29日に全国の自治体や医師会を通して通知を発出した。具体的には、患者への薬の処方日数を最も短くとどめること、そして、薬の入手が難しい場合には、系列店や地域間で連携し、過剰な発注を控えるよう指示されている。背景には、2020年末に始まった後発薬メーカーの不祥事や業務停止命令などが影響し、一部の薬の生産量が低下していることが挙げられる。現在、主なせき止め薬の生産量は、新型コロナ流行前と比較して約85％まで減少しており、去痰薬の供給も不安定な状態が続いている。厚労省は、状況の早急な改善は難しいとして、薬の供給不足に関する相談窓口を設けるとともに、引き続き適切な対応を求めることを強調している。参考1）鎮咳薬（咳止め）・去痰薬の在庫逼迫に伴う協力依頼（厚労省）2）せき止め薬足りない 処方「最小限に」 コロナで減産 厚労省が通知（朝日新聞）3）せき止めなど一部の薬 入手難しく“有効活用を” 厚労省が通知（NHK）4）せき止め薬・痰切り薬「必要最小限の処方を」…コロナやインフル感染拡大のたびに供給不足（読売新聞）6．県立5病院で医師の違法残業続出、県が働き方改革のプロジェクトチームを設置／兵庫県兵庫県立の5つの病院が医師に対して労使協定の上限を超える時間外労働をさせていた問題で、労働基準監督署から是正勧告を受けていることが明らかとなった。とくに、兵庫県災害医療センター（神戸市）では、2017年11月に勤務していた外科医師の残業時間が労使協定で定める月150時間を超える152時間だったことが確認された。さらに、神戸新聞社の情報公開請求により、西宮病院や尼崎総合医療センター、加古川医療センター、淡路医療センターなどの医師も労使協定を大幅に超える残業をしていたことが判明している。兵庫県では、甲南医療センターで26歳の専攻医が過労自殺した事件もあり、この問題を受け、斎藤元彦知事は医師の働き方改革に向けたプロジェクトチームを設置するよう指示。プロジェクトチームは時間外労働の要因を分析し、来年4月までに結果を取りまとめる予定である。参考1）県災害医療センター医師も違法残業 労基署の是正勧告は兵庫県立5病院に（神戸新聞）2）医師の働き方改革へ、兵庫県がプロジェクトチーム設置　県立5病院の違法残業、要因分析（同）3）県立病院医師の長時間労働 プロジェクトチームで改善策協議へ（NHK）

　「心肺蘇生の現場はドラマに溢れている…」などと思われがちだが、実は1から10までかなりプロトコールがはっきりと決められており、現代医療であまりそこに情緒が介在する余地はない。カギは低酸素性脳損傷（hypoxic brain injury）をいかに防ぐかというところであり、その思想にのっとりABCのうちのCが優先され、ACLSの手順も細かく決められ、低体温療法など蘇生後のケアも規定される。　しかし、蘇生後の「呼吸管理」についてはどうだろうか？この領域はいまだに解明されていない側面が多い。たとえば、蘇生後のPaCO2の目標値についてもはっきりとした規定はなされておらず、現時点でのガイドラインで推奨されているのは70～100mmHgあるいは酸素飽和度94～98％を目指す、というかなり広いターゲットが設定されている。　今回のTAME試験では、PaCO2の目標値の設定に関してランダム化が行われた。院外の蘇生後の患者1,700例を対象に、軽度のHypercapniaをターゲットとする群（50～55 mmHg）と正常PaCO2（35～45mmHg）にランダム化が行われ、6ヵ月後の神経学的転帰が比較されたが、軽度Hypercapnia群と正常PaCO2群で、ほとんど差は認められなかった（P値は0.76）。この試験の結果からどういった意味を見出すか？　先に述べたとおり、心肺蘇生後の患者管理においては、すでに高度に洗練されたプロトコールが存在し、ガイドラインも提供されている。今回のTAME試験の結果は、これらに大幅な変更をもたらすものではない。しかし、蘇生後管理はあまりミスが許容されない分野であり、呼吸管理で無理にHypercapniaの方向に持っていく必要がない、ということが示されたことは、かなり現場の助けとなるのではないだろうか（注意を向けなくてはならないことが1つ減れば、別のことに注意を向けられるようになる）。ただ、このTAME試験は、並行して低体温療法のランダム化も実施されており、もしかすると、そこに隠れた交互作用があったかもしれず、また、かなり自由度の高い試験プロトコールであったため、かなり現場判断が介在する余地があった（頭蓋内圧のモニターも全例で実施されていなかった）。この辺りは、試験の解釈に注意を要する点となるだろう。