統合失調症治療における最終ゴールである寛解。寛解を目指すため、さまざまな取り組みが行われている。近年、統合失調症治療薬は経口剤だけでなく、持効性注射製剤（LAI）も承認され、多くの患者に使用されるようになってきた。このLAIが寛解にどのような影響を与えるかについて、BMC Psychiatry誌オンライン版2012年8月10日号で報告された。　今日では、統合失調症患者の治療目標は臨床的寛解だけでなく、心理社会的寛解が重要であるとされており、従来の症状データに定量化可能な心理社会的変数を組み入れることが求められている。Barak氏らは抗精神病薬の投与や投与方法が寛解にどのような影響を与えるかを、大規模コホート研究により臨床的および心理社会的に評価し、統合失調症患者の寛解に持効性注射剤が好影響をもたらす可能性があることを報告した。　対象は、6ヵ月以上の治療期間を有する統合失調症患者とし、性別、年齢、薬物治療状況のテータを収集した。心理社会的寛解の評価にはPSRS（PsychoSocial Remission Scale）、臨床的寛解の評価にはRSWG（Remission in Schizophrenia Working Group symptomatic remission criteria）を用いた。主な結果は以下のとおり。・調査対象患者数は445例（平均年齢：43.4±13.1歳、男女比：61％：39％）。評価者別内訳は、精神科医268例（60％）、看護師161例（36％）、ソーシャルワーカー16例（4％）であった。・抗精神病薬別の内訳は、経口抗精神病薬（PO群）243例（55％）、定型抗精神病薬の持効性注射剤（LAT群）102例（23％）、リスペリドン持効性注射剤（RLAI群）100例（22％）であった。・全体としての臨床的寛解率は37％、心理社会的寛解率は31％であった。・臨床的寛解率は、PO群と比較しLAT群およびRLAI群で有意に高かった（それぞれ51% , 48% vs 29%、p=0.0003）。・心理社会的寛解率も、PO群と比較しLAT群およびRLAI群で有意に高かった（それぞれ43% , 41% vs 24%、p=0.003）。本研究では、統合失調症患者の1/3が寛解に至っていた。また、経口剤と比較し、持効性注射剤を使用した患者の方が、臨床的および心理社会的寛解率が高かった。関連医療ニュース　・「第二世代抗精神病薬」長期投与の課題は…　・厚労省も新制度義務化：精神疾患患者の「社会復帰」へ　・リスペリドン vs パリペリドン【安全性プロファイル】

　治療抵抗性高血圧の要因には、血圧測定上の問題、白衣現象、アドヒアランス不良のような偽治療抵抗性、生活習慣の問題、薬物治療の問題、二次性高血圧があるが、これらの要因の解消が血圧コントロールにつながるかは明らかにされていなかった。Daugherty氏らは治療抵抗性高血圧患者のデータをレトロスペクティブに解析した結果、血圧コントロールの改善と薬物治療の強化は有意な相関を示したが、血圧コントロールの改善とアドヒアランスの改善とは有意な相関を認めなかったことをHypertension誌に発表した。Daugherty氏らは、なぜ血圧コントロール不良例が薬物治療の強化を受け入れないのかを調査する必要性があることを強調している。　米国コロラド大学のDaugherty2002年〜2006年に2つの健康管理システムに登録された治療抵抗性高血圧またはコントロール不良高血圧をレトロスペクティブに分析した。3,550例が該当し、コホートの49%が男性、平均年齢は60歳であった。これらのコホートの薬物治療内容、服薬アドヒアランス、薬物治療の強化の有無、1年後の血圧コントロール状況を抽出した。主な結果は下記のとおり。(1)　ベースラインより1年後には次の降圧薬が処方されていた患者は有意に減少していた。　　 利尿薬　92.2%　→　77.7%（P

ACE阻害薬は、すでにわが国の『高血圧治療ガイドライン2009』でも、不顕性を含め誤嚥性肺炎を繰り返す高齢者高血圧患者に対して推奨薬となっているが、その科学的根拠は必ずしも信頼性の高いものではなかった。　しかし、本メタ解析では18のランダム化試験を含む37の臨床研究でのデータを集めており、ACE阻害薬の肺炎予防効果についての根拠としては現段階では最も信頼性の高いデータといえる。ACE阻害薬が肺炎予防効果に対する治療必要数(NNT)は65、つまり2年間で65人がACE阻害薬を飲み続けることで1人の肺炎発症を予防できることを意味しており、その有効性は非常に高い。とくに肺炎予防効果が脳卒中既往例とアジア人で高いことから日本人での脳卒中患者での予防効果は非常に大きいといえる。　理論的にはブラジキニンを介したサブスタンスPが咳反射を亢進させ、それが痰の喀出を促すことで肺炎を予防するとされ、アジア人の方が予防効果は大きいことも知られている。　肺炎予防効果はARBではみられないことも本メタ解析で示したが、実臨床では、脳卒中後に肺炎を繰り返す高血圧症例では、まずARBではなくACE阻害薬を選択し、咳も苦痛にならない程度に我慢できるのであればそれを継続することが望ましい。もちろん高血圧があり、それがACE阻害薬でコントロールできるということが最低条件である。

2012年7月5日～7日、松江市のくにびきメッセにて、第46回日本ペインクリニック学会が「むすぶ」をメインテーマに開催された。この中から、プライマリ・ケアで遭遇するであろう“痛み”の演題を中心にレポートする。レポート帯状疱疹後関連痛(ZAP)のアンケート調査の結果から乳腺術後の遷延痛痛みの治療薬をどう選択するか　抗うつ薬痛みの治療薬をどう選択するか　抗てんかん薬「慢性の痛み」へのオピオイド適正使用を考える

慢性痛への早期介入の必要性東京慈恵会医科大学附属病院　麻酔科・ペインクリニック　小島圭子氏乳がんは、日本における女性のがんの1位であり、年間5万人が罹患し、現在も増加傾向にある。10年生存率はステージIで90％、ステージIIで80％程度と高く、治療や観察期間が長引く。さらに、手術の縮小化、入院期間の短縮、術後観察期間の長期化など乳がん治療を取り巻く状況は年々変化しており、それとともに慢性痛に関わる要素は増えている。こうした背景のもと、乳がんにおける術後慢性痛がとくに問題となっている。乳がん術後の慢性痛である乳房切除後疼痛症候群（Postmastectomy Pain Syndrome、以下PMPS）は、長期にわたり残存する。痛みの範囲は創よりも広く、痛みの部位は手術側の胸部皮下上腕、痛みの性質はひりひり、チリチリという訴えが多く、衣服がすれると増悪することが多い。また、痛み以外にも締め付けられる、肩に挟まっているなどの不快感を伴うことが多いのが特徴である。痛みの分類は神経障害性疼痛である。イギリスのMacdonald氏らの報告では、術後7～12年で22.4％、本邦のMatoba氏らの調査では、術後平均8.8年で21％ 、Yamanouchi 氏らの調査では 術後3年で65％に発生したと報告されている。 腋下リンパ節郭清後では30～70％と高率に発生するとの報告もある。PMPSのリスクファクターとして、若年、肥満、独身、教育期間が短い、不安・うつ、拡大手術・腋下リンパ節郭清、術後の強い痛み、急性期の不十分な鎮痛・鎮痛薬の過少使用、術後合併症、がん治療などがある。手術については、拡大手術から縮小手術が主流となりリスクは減っているはずであるが、乳房温存術になっても痛みは減っていないという報告もみられる。また、腋下リンパ節郭清については、センチネルリンパ節生検が増加している。センチネルリンパ節生検と腋下リンパ節郭清後の痛みの発生率について前向き調査では、術後1年のPMPS発生率は、それぞれ46.8％、28.7％と、センチネルリンパ節生検の増加により痛みがかなり減っていることがわかる。加えて、手術後の合併症（リンパ浮腫、感染、出血など）を予防することが痛みの遷延防止にもつながっている。また、不安を緩和する心理療法の導入で急性痛が減ったと報告がある。術後の強い痛みは、鎮痛薬の過少使用もリスクファクターであり、術後の十分な鎮痛薬投与が推奨される。これらリスクファクターの改善にあたっては、中枢性感作を予防するためのプレガバリン、リドカイン投与による慢性痛の予防、二次障害予防のための早期リハビリなどを行う。いずれにしても、慢性痛に移行するリスクの高い患者への継続フォローを考えていくことが最も重要だといえる。ところで、前述のMatoba氏らの調査の中で、主治医に慢性痛を相談できないという患者が多くおり、主治医のキーパーソンとしての役割が大きいことが明らかになった。そこで、 日本乳癌学会の協力を得て、PMPSに対する意識と治療の現状調査を行った。対象は、日本乳癌学会専門医で、 647人から回答を得た(回収率34.7％)。その結果、PMPSの認識率は 70.5％と高かった。しかし、患者への対処はどうしていますか、という問いに対しては65％が経過観察と答え、治療を受けている割合が少ないことがわかった。治療薬をみると、PMPSでは効果が認められないと思われるNSAIDsが78.4％を占めた。さらに、現在の治療の効果に関しては約７割が不十分と答えていた。乳がんは増加しており、術後慢性痛はもはや一般的な問題である。慢性痛のリスクファクターが指摘されているが、術前、麻酔、術後急性期鎮痛、慢性期治療のいずれにおいても、 リスクファクターを改善できる余地があると思われる。一方、乳腺専門医に対する現状調査から、本邦においてもPMPSに対して治療が行われている割合が少なく、適切な治療が行われていないこと、治療が奏効していないことが明らかとなった。PMPSを減らすためには、周術期からリスクファクターを改善するためのさまざまなアプローチが必要である。慢性痛への早期介入の一環として、問題点を改善するためのさらなる研究が必要である。

多角的痛み治療における薬物療法の現状と未来順天堂大学医学部麻酔科学・ペインクリニック講座　井関雅子氏ペインクリニックは痛みの総合医療であるが、帯状疱疹後関連痛(Zoster associated pain,以下ZAP)に関しては罹患期間の長短により選択される治療が変化する。また、侵害受容性疼痛から神経障害性疼痛への変化、それらの混在病態など、永年の臨床的疑問がある。そのような中、痛みの専門医が選択している治療法を再確認するため、ZAPについて帯状疱疹の九世紀から神経痛にいたるまで、アンケート調査を実施した。アンケートは、日本ペインクリニック学会専門医に対し、2012年3月から行われた。回答数は536名であった。アンケートでは、ZAPの診療患者数、罹患期間別の全般的な治療法、罹患期間別・VAS別の薬物選択、最後にZAPに対するオピオイド使用について聞いた。ZAPの年間実患者数10～50人未満が半数を占めていた。発症から受診までの経過期間をみると、発症3ヵ月未満の占める割合が40%以上であり、ペインクリニックの専門医が急性期からZAPに関わっているということがわかった。罹患期間別の治療法発症2週間未満および2週間～1ヵ月未満の治療法として最も頻度の高い治療は薬物療法、その次に神経ブロック療法であった。一方、それ以外に光線療法やイオントフォレーシスも一定の割合で選ばれている。発症1ヵ月～3ヵ月未満、発症3ヵ月以上では、薬物治療が最も多く、神経ブロック療法は急性期よりかなり低い状態になっている。さらに、3ヵ月以上では、認知療法が増えていることも特徴的である。罹患期間別・VAS別の薬物療法選択（1）発症2週間未満VAS=30では、第一選択薬にはNSAIDsが選ばれている、しかし、プレガバリンも2番目に出ている。VAS=60も同様の傾向であるが、VAS=90では、それに加え、次の選択薬としてオピオイド、抗うつ薬が出てくる。（2）発症2週間～1ヵ月未満VAS=30では、やはりNSAIDsとプレガバリンが上位であるが、第二選択薬・第三選択薬には抗うつ薬、ノイロトロピンといったような薬剤が入っていきている。VAS=60 およびVAS=90でも同様であるが、抗うつ薬に加え、オピオイドが第二選択薬・第三選択薬に入ってくる。（3）発症1ヵ月～3ヵ月未満VAS=30では、プレガバリンが第一選択薬に、次に抗うつ薬が出ている。（4）発症3ヵ月以上VAS=30では、上記と結果は大きくは変わらず、プレガバリン、抗うつ薬が主体である。VAS=60およびVAS=90でもやはりプレガバリンが、最も多いが、さまざまな剤形のオピオイドや、抗うつ薬、SNRI等も選ぶ傾向がある。NSAIDsの割合は非常に少なくなっているものの一定割合の選択はある。ZAPに対するオピオイド使用使用時期については、発症初期の強い痛みに使用するとの回答が52.8%と約半数を占める。年齢制限をみてみると、高齢者には使わないという回答と、若年者には使わないという回答の２つに分かれる傾向があり、興味深いところである。さらに、弱オピオイドのみ使用とする回答が34.9%、強オピオイドも使用するという回答が34.0%あった。アンケート結果から、ペインクリニシャンは種々の治療法を組み合わせてZAPの治療を行っていることが分かった。また、ZAPの薬物療法については、この調査結果をもとに今後検討をする必要があると思われる。

「抗うつ薬の鎮痛薬としての使用法とその具体例」独協医科大学医学部　麻酔科学講座　濱口眞輔氏2009年以降に発売された抗うつ薬、ミルタザピン、デュロキセチン、エスシタロプラムを中心に、その使用経験を含め解説する。まずミルタザピンであるが、この薬剤はNaSSA(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant）とよばれ、構造的には四環系抗うつ薬に近い。2006年の海外の報告では、頭痛、腰背部痛、腹筋・筋膜性等の痛み、三叉神経痛、CRPS等594人の慢性痛患者に対しミルタザピン投与を投与した結果、80%の患者で無痛または中等度以上の改善を示している。用量設定は、15mg錠の1規格のみで、最大用量は3錠と増量もシンプルに行える。ただし、実際の使用にあたっては眠気を経験されている臨床医もおられると思う。また、体重増加についても報告があり、糖尿病患者などには注意が必要である。デュロキセチンは、日本ペインクリニック学会の神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズムにも入っている。さらに最近では、糖尿病性神経障害痛に対する効能・効果の追加が承認された。デュロキセチンは、既存のSNRIよりノルアドレナリンの再取り込み阻害作用が強く、ドーパミン系の再取り込み作用が少ないといわれている。また、各神経伝達物質と受容体に対しての親和性が低く、抗コリン作用が少ない、α1遮断作用など副作用を抑えた抗うつ薬ともいわれるようである。離脱症候群は比較的軽度であるといわれ、これも安全に使うためには有利な点であると考えられる。デュロキセチンの実際の使用法であるが、用量設定20mgのカプセルのみで、3カプセルが最大である。日本のII相・III相試験では朝食後だったが、実際には少し眠気がでるため夕食後がよいという患者もいるようである。最後に、最近承認された薬剤でエスシタロプラムがある。SSRIの中で最も選択的な5-HT再取り込み阻害作用を有するといわれる。H1受容体に介した傾眠や沈静が発現する可能性は有しているが、これまで眠気が問題となり中止した症例は経験していない。論文では、抑うつをもっている患者の痛み強度を、最大用量でコントロール群に比して有意に減少させたという報告もある。また、痛みの減少は抑うつ状態のスコア変化で補正しても認められ、エスシタロプラム鎮痛効果は抗うつ作用とは独立していると報告している。実際の使用法であるが、用量設定は10mg錠のみで、最大用量は20mgとシンプルである。抗うつ薬の鎮痛機序として、最近は下降性痛覚抑制系以外の可能性も示唆されており、今後の研究が進められていくことと思う。とはいえ、新しい抗うつ薬は薬剤費が高い。患者の医療費負担と症状の改善、双方を考慮した有効な薬剤選択が必要だと考えている。

「抗てんかん薬の使い方」広島大学病院　手術部　大下恭子氏鎮痛薬としての抗てんかん薬の歴史は、1960年代のジフェニルヒダントイン、カルバマゼピンの三叉神経痛に対する報告から始まっている。その後、コントロールスタディや動物実験の疼痛モデルにおいて、鎮痛効果が次々と報告されるようになった。 1998年にRCTで帯状疱疹後神経痛に対するガバペンチンの有効性が報告され、米国でもガバペンチンの帯状疱疹後神 経痛への適応が承認され、国際疼痛学会でのアルゴリズムでも第一選択薬として発表されるに至っている。本邦の日本ペインクリニック学会の薬物治療アルゴリズムにおいても、Caチャネルα2σリガンドであるプレガバリンとガバペンチンが第一選択薬となっており、ほかの抗てんかん薬も、第一選択、第二選択、第三選択で効果が出ない場合に考慮してもよいオプションとして、その他に分類されている。それらガイドラインのアルゴリズムのもとになったのは、多くのRCTとNNTの指標であるが、ガバペンチン、プレガバリンはオピオイドや三環系抗うつ薬と並んでNNTが低く、有効性の高い薬物として分類されている。しかしながら、そのガイドラインにも問題点が指摘されている。RCTの対象疾患が限られた疾患であること、2剤の効果の直接的比較研究が少ないこと、長期予後を評価したものが少ないこと、臨床を反映したコンビネーション処方による研究が少ないことである。今回、当施設麻酔科外来において、抗てんかん薬のうちプレバカリンとクロナゼパムについて3年間の処方状況調査を行った。痛みの種類を持続痛・発作痛・誘発痛の3つに分け、投薬開始直前と投薬後の2点で患者に聴取しNRSで評価、同時に痛みの性状についても別の評価を行った。まず処方状況であるが、プレガバリン処方開始前はクロナゼパムが多かったが、プレガバリン処方開始後は、プレガバリンの処方件数が伸びている。プレガバリン処方患者数は、2012年3月までで114名。そのうち73名でプレガバリン開始後に痛みの改善を自覚している。投薬疾患は、帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹の急性期の痛み、各種の神経障害を呈する疾患が多い。プレガバリン処方全症例でのNRSの変化をみると、持続痛・発作痛・誘発痛、いずれも開始後に有意差をもって低下している。他剤との併用も含め64％の症例で鎮痛効果を認めた。プレガバリンとの併用薬は、ほかの抗てんかん薬が26％、抗うつ薬が37％、オピオイドが31％であった。痛みの性状別でみると、ほとんどの痛みの性状で軽減を示しているが、しびれるような痛みを訴える患者では有効率が低く出ている。クロナゼパムについては、他剤との併用例を含め48％、約半数の症例で鎮痛効果を認めた。クロナゼパム処方症例全体ではNRSは減少傾向にあるものの、有意な変化はみられなかった。ただし、有効症例に限って変化をみると、持続痛、発作痛、誘発痛いずれも有意にNRSの低下をみている。痛みの性状と治療効果を検討すると、灼けるような痛み、電気が走るなどの発作性痛みや誘発痛に対して高い有効性を示していた。ただ、プレガバリンと同様にしびれるような痛みに関しては有効症例が少なかった。副作用はプレガバリン、クロナゼバムともに眠気やふらつきの副作用が他剤と比較して高い頻度で出ていた。副作用による中止症例はプレガバリンで6例、クロナゼバムで2例だった。抗てんかん薬とひとくくりにいっても、さまざまな作用機序がある。今後、作用機序の異なる薬物の併用が有効である可能性が考えられる。

非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン東京大学医学部附属病院　麻酔科・痛みセンター　住谷昌彦氏非がん性疼痛におけるオピオイド鎮痛薬の位置づけ2010年、国際疼痛学会（IASP）は「疼痛治療を受けることは基本的人権である」とするモントリオール宣言を採択している。その中でもオピオイド鎮痛薬は多くの痛みの病態に対する有効性が確立した薬剤であり、非がん性疼痛患者のQOLを大きく改善することにつながるため、その役割は非常に重要である。がん性疼痛と非がん性疼痛の治療戦略は異なる。がん終末期の侵害受容性疼痛、いわゆるがんの内臓痛に対しては、WHOが3段階除痛ラダーを提案している。第一段階は NSAIDsやアセトアミノフェンなど、中等度の痛みには第二段階の弱オピオイド、非常に強い痛みには第三段階の強オピオイド、というものである。この場合、オピオイド鎮痛薬については用量上限を決めず必要量を投与すること、疼痛が増強した場合は速放剤を投入すること、必要があれば静脈投与も実施することとなっている。だが、これはあくまでも終末期のがん性疼痛に対するストラテジーであり、非がん性の慢性疼痛に対する治療は大きく異なる。非がん性疼痛でのオピオイド鎮痛薬の使用については、用量上限を設け、頓用は行わないなどの原則がある。非がん性慢性痛に対し、WHO3段階除痛ラダーを適用するケースを見受けることがあるが、適切な治療戦略にしたがったオピオイド治療を行う必要がある。非がん性疼痛における侵害受容性疼痛変形性股関節症や変形性の膝関節症など非がん性の侵害受容性疼痛に対し、オピオイド鎮痛薬の使用はもっとも高いエビデンスレベルで認められている。日本ペインクリニック学会でもオピオイド使用が必要な患者に対して積極的に使うべきであると推奨している。今回発表された「非がん性慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドライン」では、オピオイド鎮痛薬の上限用量は経口モルヒネ換算120mg/日以下とし、徐放剤を推奨している。一方、オピオイドの頓用、静脈投与は原則行わない事としている。これには、頓用や静脈投与によるオピオイド鎮痛薬の血中濃度が不安定な状態の繰り返しが招く依存性や耐性形成を防止するという理由がある。非がん性疼痛における神経障害性疼痛非がん性疼痛の中でも神経障害性疼痛は治療抵抗性である事が多い。2011年、日本 ペインクリニック学会が発行した「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン」では、第一選択薬として三環系抗うつ薬、Caチャネルα2δリガンドであるプレカバリンやガバペンチン 、第二選択薬として、SNRI抗うつ薬デュロセキチン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含（ノイロトロピン）、抗不整脈薬メキシレチン、第三選択薬として、麻薬性オピオイド鎮痛薬が推奨されている。このオピオイド鎮痛薬については、非がん性疼痛としての添付文書の適応を遵守したうえで、前出の「非がん性慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドライン」に基づき、徐放剤を推奨する、疼痛増強時の頓用および静脈投与もしないなどの原則があてはめられる。非がん性疼痛における中枢機能障害性疼痛中枢機能障害性疼痛は、central dysfunctional painといわれ、疼痛の下行性抑制系の機能減弱が原因とも考えられているが、その本態は十分解明されていない。実臨床では、治癒後も痛みが残る外傷や手術後の遷延性疼痛、線維筋痛症や慢性の腰背部痛などがこれにあたる。中枢機能性疼痛に対するオピオイド使用の是非については国際的にも統一見解はない。この疾患概念に対しては、他の代替療法が無効の場合に限り、オピオイドの使用を検討し、用量は最小用量にとどめるべきとされている。また、このようなケースでは、心理・情動的影響や精神疾患に対する評価が重要だといわれており、オピオイド鎮痛薬使用時には、より入念なフォローアップが必要である。がん終末期の神経障害性疼痛一方、がんの終末期の神経障害性疼痛、たとえば脊髄に浸潤しているような場合、麻薬性鎮痛薬を第一選択薬として使用することは妥当だと考えられる。国際疼痛学会のレコメンデーションにも、 オピオイドは神経障害性疼痛に対しても有用で、その効果の発現が早さから積極的に痛みが強い場合や終末期の場合には使っていくとある。終末期の場合、オピオイド鎮痛薬は上限を決めず必要量を投与し、疼痛増強時の速放剤頓用、必要時には静脈投与も実施するといったがん性疼痛の治療原則が支持されるが、がんの治療中あるは生命予後が十分にある場合には、痛みが非常に強くても、モルヒネ120mgの上限、徐放剤推奨など非がん性疼痛の治療原則は遵守されるべきである。今回のガイドラインのキーメッセージ今回の非がん性疼痛に対するオピオイド処方ガイドラインのキーメッセージは、（1）オピオイドを用いて患者の生活を改善すること、（2）オピオイドの乱用・依存から患者を守ること、（3）オピオイドに関する社会の秩序を守ること、である。そのためには、慢性疼痛、オピオイド、薬物依存に関する知識と経験を有する医師の育成、そして、痛みの原因理解、薬の管理、疼痛の緩和目標理解という患者側の啓発が重要である。このような資質を持つ医師と患者の信頼関係の上に、適切なオピオイド使用が成り立つ。非がん性疼痛におけるオピオイド使用はすでに特殊なこととはいえない。オピオイドを適切に用い、患者の利益につなげていくべきであると考える。

　活動性関節リウマチ患者に対し、新規経口薬のトファシチニブ（開発コードCP-690, 550、本邦では承認申請中）の単剤療法は、プラセボと比較して関節リウマチの徴候・症状を軽減し身体機能を改善することが、米国・Metroplex Clinical Research CenterのRoy Fleischmann氏らによる第3相無作為化試験の結果で示された。NEJM誌2012年8月9日号掲載の報告。トファシチニブは、関節リウマチの標的免疫調節薬および疾患修飾薬として研究されている経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬で、炎症性サイトカインなどを対象とする現在の関節リウマチ薬とは異なる新しい作用機序の経口薬である。トファシチニブ単独療法（5mg、10mg）群とプラセボ群の3ヵ月時点の有効性を評価試験は611例の患者を対象とし、6ヵ月治療コースで検討する第3相二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験だった。治療コースは、（1）トファシチニブ5mgを1日2回投与群、（2）トファシチニブ10mgを1日2回投与群、（3）プラセボ投与3ヵ月＋トファシチニブ5mg 1日2回投与を3ヵ月群、（4）プラセボ投与3ヵ月＋トファシチニブ10mg 1日2回投与を3ヵ月群で、4対4対1対1の割合で無作為化された。被験者は、米国リウマチ学会基準（ACR）で活動性関節リウマチと判定され、1種類以上の非生物学的または生物学的な疾患修飾薬で効果不十分であるなどを適格条件とした。主要有効性エンドポイントは、3ヵ月時点での3つの評価で、トファシチニブ単独療法（5mg、10mg）群とプラセボ群とを比較して行われた。1つはACRが20％以上改善した患者（ACR 20）の割合で、2つ目が健康評価質問票-機能障害指数（HAQ-DI、スコア範囲0～3で高スコアほど機能障害が大きい）のベースラインからのスコアの変化、3つ目が（赤血球沈降速度に基づく28関節疾患活動性［DAS28-4（ESR）、スコア範囲0～9.4で高スコアほど疾患活動性が高い］のスコアが寛解達成基準の2.6未満となった患者の割合だった。ACR 20、HAQ-DIスコアは単独群が有意結果、ACR 20の基準を満たした患者の割合は、プラセボ群よりもトファシチニブ単独療法群が高率だった（トファシチニブ5mg群59.8％、トファシチニブ10mg群65.7％、プラセボ両複合群26.7％、各単独群とプラセボ群の比較はいずれもp

　心臓移植待機リスト上位に位置する重度心不全の小児に対し、新たに開発設計された体外式補助人工心臓装置は、これまでの体外式心肺補助（ECMO）と比べて有意に高い生存率を示したことが、米国・テキサス小児病院のCharles D. Fraser, Jr.氏らによる前向き試験の結果、報告された。移植までのブリッジ使用可能な機械的循環補助オプションは小児では限られており、唯一の頼みの綱とされていたのがECMOだった。しかし、その使用は重大合併症が起きるまでの10～20日間に限られ、移植までに結びつくのは40～60％という。NEJM誌2012年8月9日号掲載の報告。心臓移植待機中の16歳未満患児48例について前向き試験検討された新たな補助人工心臓（VAD）は「Excor Pediatric Ventricular Assist Device」（Berlin Heart社）で、ECMOと比較する前向き単群試験が2007年5月～2010年12月に、16歳未満の心臓移植待機中の患児48例を登録して行われた。患児は体表面積に基づき2つのコホート（コホート1：0.7m2未満、コホート2：0.7m2以上1.5m2未満）に24例ずつ分けられ検討された。2つのコホートの生存期間について（心臓移植実施時点または回復により機械から離脱した時点でデータを検閲）、それぞれにECMOを受けた傾向スコア適合ヒストリカル対照群（適合ECMO群1と2、2群とも48例）と比較した。生存期間は有意に改善、ただし重篤な有害事象が多発結果、コホート1（年齢中央値1歳、体重中央値9kg）は、174日時点でも生存期間中央値のデータ検閲に至っていなかったが、適合ECMO群1の生存期間中央値は13日と算出されていた（log-rank検定p

　2011年、わが国では新たなアルツハイマー型認知症（AD）治療剤が複数承認された。中でも、唯一の経皮吸収型製剤であるリバスチグミンパッチ（以下、リバスチグミン）はAD治療の新たな選択肢として期待されている。では、経皮吸収型製剤の使用は、どのようなメリットをもたらすのか？　Tian氏らは初めてドネペジルを使用する症例がリバスチグミンに切り替えた際の、アドヒアランスへの影響を後向きコホート研究にて検討した。その結果、1年以内にリバスチグミンへ切り替えを行った症例ではアドヒアランスの向上が期待できることを、Alzheimer Dis Assoc Disord誌オンライン版2012年8月12日号で報告した。　2004～2009年のMarketScan CommercialとMedicare data setsを使用した。治療日数カバー比率（PDC）およびドネペジルとリバスチグミンのPDCの差は切り替え時から算出し、1年間のフォローを行った。PDCは治療可能な薬剤日数/フォローアップ期間日数にて算出した。主な結果は以下のとおり。・772例が対象となった（平均年齢：77歳、男女比：42％：58％）。・リバスチグミンへの平均切り替え日数は579日（SD=317.3）であった。・リバスチグミンの平均PDCはドネペジルからの切り替え時と比較し、3ヵ月以内で切り替えた症例（80.4％ ： 90.7%、p=0.04）、7～9ヵ月以内に切り替えた症例（61.3% ： 71.0%、p=0.05）で高かった。・アドヒアランスを年単位で分析したところ、1年以内にリバスチグミンに切り替えた症例ではドネペジルで治療を継続した症例に比べ、有意にアドヒアランスが高かった（PDC：69.3％ ： 60.6％、p=0.0004）。関連医療ニュース　・中等度～高度ADに対するドネペジル＋メマンチンの有効性/安全性の検討　・ドネペジル「新たな抗血管新生治療」の選択肢となりうるか？　・抗うつ薬切替のベストタイミングは？

Medical U of South Carolinaで腎臓内科研修中サウスキャロライナ医科大学腎臓内科三枝 孝充（さいぐさ たかみつ）2012年8月20日　ＭＲＩＣ by 医療ガバナンス学会　発行※本記事は、ＭＲＩＣ by 医療ガバナンス学会より許可をいただき、同学会のメールマガジンで配信された記事を転載しております。紹介：「あめいろぐ http://ameilog.com/ 」は米国で働く日本人医療従事者による情報発信ブログポータルサイトです。米国で活躍する様々な専門科の医師やコメディカルが、現場から生き生きとした情報を日々発信しています。このシリーズでは、その中から選りすぐりの記事を皆さまにお届けします。「透析をやめるとき」余命6ヶ月といわれた癌患者に積極的な治療でなく緩和医療(palliative care)をオファーすることに抵抗は少ないと思いますが、余命が同程度と思われるESRD（末期腎不全）患者に透析を提供しないまたは透析をやめることに抵抗を感じる人は多いと思います。USRDS(米国腎臓データシステム)の統計( http://nihonjinken.kilo.jp/nichibei/figure/palliative_ESRD.pdf )によるとアメリカでは様々な理由から透析を行っている5人に1人の割合で透析から離脱しています。これは驚くことにESRDの死亡原因の3位（カナダでは2位）にあたる高い数字です。この中にはおそらく腎不全以外の理由で延命治療を施さない人も含まれていると思いますが、それでも日本では透析を中止する割合が

　利尿薬を含めた3剤併用によっても降圧目標に至らないケースは、わが国の実地医科における報告でも13％、ハイリスク例を数多く含み、プロトコルが順守される大規模臨床試験においてはその割合は30〜50％にまで上る。わが国で最も多く処方されている3剤併用療法は、ARB、Ca拮抗薬、利尿薬であるが、これら3剤を併用しても目標血圧に到達しない場合の次の処方を選択するエビデンスはほとんど見当たらない。　フランスで行われたオープン無作為化比較試験の結果によると、これら3剤に、4剤目としてアルドステロン拮抗薬、5剤目としてループ利尿薬を追加していく治療計画は、4剤目としてACE阻害薬、5剤目としてβ遮断薬を追加していく治療計画より有意に収縮期血圧を低下させた。この結果はJorunal of Hypertension誌8月号に発表された。　ARB、Ca拮抗薬、利尿薬の3剤併用によってもABPMで評価した昼間血圧が135/85mmHg未満に到達しない治療抵抗性高血圧患者167名が、下記の2つのグループに無作為化割り付けられた。2種の治療は、12週後のABPMで測定した昼間収縮期血圧が主要評価項目として検証された。順次的ネフロン遮断群 (n=85)　4剤目：アルドステロン拮抗薬(スピロノラクトン)25mg/日を追加　4週目未達の場合、5剤目：ループ利尿薬(フロセミド)20mg/日を追加　8週目未達の場合、フロセミドを40mg/日に増量　10週目未達の場合、6剤目：カリウム保持性利尿薬(アミロライド)5mg/日を追加順次的レニン・アンジオテンシン(RA)系遮断群 (n=82)　4剤目：ACE阻害薬(ラミプリル)5mg/日を追加　4週目未達の場合、ラミプリルを10mg/日に増量　8週目未達の場合、5剤目：β遮断薬ビソプロロールを5mg/日を追加　10週目未達の場合、ビソプロロール10mg/日に増量主な結果は下記のとおり。(1)　順次ネフロン遮断群で、順次RA系遮断群より昼間収縮期血圧を10mmHg低く降圧した　　(P

塩野義製薬株式会社は20日、体外診断用医薬品、インフルエンザウイルスキット「ブライトポックFlu」を9月11日に新発売することを発表した。「ブライトポックFlu」は、インフルエンザウイルスによる感染を迅速に診断する検査キット。同製品は高い感度（陽性と判定されるべきものを正しく陽性と判定する割合）と特異度（陰性と判定されるべきものを正しく陰性と判定する割合）を有しており、患者さまの鼻腔や咽頭から採取した検体中のインフルエンザウイルスA型抗原およびB型抗原について、陽性判定を最短1分で行うことが可能である。ブライトポックFluの製品概要は以下のとおり。・測定方法：イムノクロマト法（A型インフルエンザウイルス又はB型インフルエンザウイルスをそれぞれ認識するモノクローナル抗体を用いた測定法）・使用目的：鼻腔ぬぐい液、鼻腔吸引液、鼻汁鼻かみ液および咽頭ぬぐい液中のインフルエンザA型抗原およびB型抗原の検出（インフルエンザウイルスA型およびB型感染の診断補助）・包装単位：10回用/箱・貯蔵方法：2～30℃で保存・有効期間：製造後24ヵ月・製品特長：　（1）陽性判定が１分から可能　（2）高い感度と特異度　（3）カラーのラインで抗原識別が容易　（4）綿棒としてフロックスワブを採用・発売日：2012年9月11日・希望小売価：1箱10回要　11,500円（税抜き）・販売：塩野義製薬株式会社・製造販売元：株式会社ニチレイバイオサイエンス詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.shionogi.co.jp/ir/news/detail/120820.pdf

シチコリンは神経血管の保護と修復作用を併せ持つ新規薬剤で、動物モデルでは虚血発作から数時間後でも急性の脳損傷の抑制や機能の回復効果を示すことが報告され、統合解析で有効性のエビデンスが示されていた。ICTUS（international citicoline trial on acute stroke）試験は、急性虚血性脳卒中に対するシチコリンの有効性を検証する国際的な多施設共同プラセボ対照無作為化試験として実施され、対象は中等度～重度の急性虚血性脳卒中による入院患者とされた。発症後24時間以内にシチコリンあるいはプラセボを投与する群［1～3日は12時間ごとに1,000mgを静注投与し、その後6週間は12時間ごとに錠剤（500mg）×2錠を経口投与］に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、90日後の3つの指標に基づく総合評価による回復の達成［NIHSSスコア≦1、mRS≦1、Barthel index≧95］とされ、安全性は、rt-PA治療後の症候性脳出血、神経学的増悪、死亡について評価された。　2006年11月26日～2011年10月27日までに2,298例が登録され、シチコリン群に1,148例（平均年齢72.9歳、70歳以上67.4％）が、プラセボ群には1,150例（同：72.8歳、67.6％）が割り付けられた。しかし、3回目の中間解析で、2,078例のデータに基づき両群間に有効性および安全性の差は認めないと判定され、試験は中止された。　本邦におけるシチコリンは、1981年に販売開始となり、多くの症例に投与されてきた。1996年には再評価結果が公表され、現在の適応は、頭部外傷の意識障害、脳手術の意識障害、脳梗塞急性期の意識障害、脳卒中片麻痺の上肢機能回復促進、(急性膵炎、術後の急性膵炎、慢性再発性膵炎の急性増悪期)とされている。これまでエビデンスレベルの高い研究は行われておらず、ICTUS試験の結果が注目されていたが、残念ながら「シチコリンは、中等度～重度の急性虚血性脳卒中の治療においてプラセボを上回る効果は認めなかった。」と結論された。

　末梢神経障害による気分障害を伴う神経障害性疼痛はQOLに影響を及ぼす重大な問題である。最近の研究では、大脳辺縁系の脳由来神経栄養因子（BDNF）の欠乏がpain-emotion（痛みの感情）を生じさせることが示唆されている。BDNFは4-メチルカテコール（4-MC）により培養神経細胞で誘発されるが、pain-emotionにおけるBDNFの役割は十分にわかっていない。山口大学 福原氏らは、BDNFが末梢神経障害後の慢性疼痛時に脳やうつ病様症状に対しどのように関与しているかを評価し、脳室内の4-MCが慢性疼痛を防ぎ、抗うつ効果を発揮するかどうかを検討した。その結果、BDNFの強化はうつ病を伴う慢性疼痛の新たな治療戦略となる可能性があることをCell Mol Neurobiol誌2012年8月号にて報告した。　PE-10チューブを脳室内に移植されたSDラットに対し、慢性狭窄損傷（CCI）を行った。痛みの指標として、Paw-Withdrawal-Latency（PWL）にてCCI後のマウスが熱刺激によって後肢を動かすまでの時間を計った。また、CCI後14～21日目まで強制水泳試験（FST）を実施しうつ病を伴う神経障害性疼痛モデルラットを作成した。痛みと情動行動の調節はPD0325901（MEK1/2インヒビター）の注射により行われた。CCI後14～21日目までの期間中に3日間連続で脳室内に4-MC（100nM）を投与した。4-MCの鎮痛効果および抗うつ効果を阻害するため、抗BDNF抗体またはK252a（TrkB受容体阻害薬）を4-MCと共に投与した。また、4-MCの鎮痛効果を確認するため、ナロキソンも同時投与した。主な結果は以下のとおり。・CCI後の慢性期において、うつ病様症状に関連したPWL（熱痛覚過敏）の持続的な減少が認められた。・PWL減少とうつ病様症状はPD0325901により有意に減少し、4-MCやERK1/2阻害薬による治療によっても減少した。・脳室内4-MCの効果は抗BDNF抗体、K252aにより逆転し、4-MCの鎮痛効果はナロキソンと拮抗した。・中枢神経系のpain-emotionネットワークにおいて、BDNFの欠如とERK1/2の活性化は慢性疼痛のうつ病様症状に関連している可能性が示唆された。・脳室内4-MCはBDNFを産生し、ERK1/2活性化を正常化することにより、慢性疼痛やうつ病様症状を改善する。関連医療ニュース　・難治性うつ病に対するアプローチは？　・うつ病予防には「脂肪酸」の摂取を　・高齢者のQOL低下に深く関わる「うつ」

　米国在住で2007～2010年にヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の診断を受けた約19万人のうち、16.2％が米国外出生者だったことが報告された。米国疾病予防管理センター（CDC）のAdria Tassy Prosser氏らが、CDCに報告されたデータを調べ明らかにしたもので、JAMA誌2012年8月8日号で発表した。国内生まれの感染者と国外生まれの感染者とでは疫学的な特性が異なるという。米国外出生感染者の4割が、メキシコを含む中央アメリカ出生同研究グループは、CDCの「National HIV Surveillance System」を基に、2007～2010年にHIV感染の診断を受けた46州と5自治領の計19万1,697人について、その出生地を調べた。米国外で生まれた人は、米国市民権の有無にかかわらず米国外出生とした。その結果、19万1,697人のうち米国外出生者は3万995人で16.2％（95％信頼区間：16.0～16.3）だった。そのうち、出生地域の特定できた2万5,255人の出生地についてみると、14.5％（3,656人）がアフリカ、41.0％（1万343人）がメキシコを含む中央アメリカ、21.5％（5,418人）がカリブ海地域だった。米国外出生者の割合およびHIV感染者の割合ともに、カリフォルニア、フロリダ、ニューヨーク、テキサスの4州が最も高かった。異性間性交による感染、米国内出生感染者27％に対し米国外出生感染者39％米国外出生HIV感染者のうち、男性は73.5％（2万2,773人）だった。人種別に米国外出生者の割合をみると、白人は3.3％（1,841人/感染者5万5,574人）、黒人は10.0％（8,614人/感染者8万6,547人）、ヒスパニック系は42.2％（1万7,913人/感染者4万2,431人）、アジア系は64.3％（1,987人/感染者3,088人）だった。異性間性交による感染は、米国内出生感染者の27.2％だったのに対し、米国外出生感染者では39.4％に上った。