標準治療の全用量投与が適切でないと判定された進行大腸がんに対する減量投与では、フッ化ピリミジン系薬剤へのオキサリプラチン（L-OHP、商品名：エルプラット）の追加により、フッ化ピリミジン系薬剤単独に比べ無増悪生存期間（PFS）が延長する傾向を認めたことが、イギリス・リーズ大学のMatthew T Seymour氏らが行ったFOCUS2試験で示された。イギリスでは、進行大腸がんによる死亡の年齢中央値は77歳で、75歳以上の死因の60％、80歳以上の死因の42％が大腸がんだという。一方、重要な臨床試験では通常、対象は75歳未満に限られ、75歳以上や体力が減退した患者などに対する減量投与を検討した試験はほとんどない。Lancet誌2011年5月21日号（オンライン版2011年5月12日号）掲載の報告。減量投与の有用性を評価する2×2ファクトリアル・デザインの非盲検無作為化試験FOCUS2試験の研究グループは、標準的化学療法薬の全用量投与が適切でないと判定された未治療の進行大腸がん患者を対象に、減量投与に関する2×2ファクトリアル・デザインの非盲検無作為化試験を実施した。2004年1月～2006年7月までにイギリス国内61施設から登録された患者が、包括的健康評価（comprehensive health assessment：CHA）を受けた後、次の4つのレジメンに無作為に割り付けられた。患者の年齢は問わなかった。（1）FU群：LV5FU2レジメン（48時間静注フルオロウラシル［5-FU］/レボホリナート［l-LV］）の標準用量の80％、（2）OxFU群：FOLFOXレジメン（L-OHP＋5-FU/l-LV）の標準用量の80％、（3）Cap群：カペシタビン（Cap）の標準用量の80％、（4）OxCap群：XELOX（L-OHP＋Cap）レジメンの標準用量の80％を投与。主要評価項目は、PFSに基づくL-OHP追加の有効性（［FU群 vs. OxFU群］＋［Cap群 vs. OxCap群］）およびベースラインから12週までのQOLの変化に基づく5-FUの代替としてのCapの有効性とした（［FU群 vs. Cap群］＋［OxFU群 vs. OxCap群］）。PFS：L-OHP追加群5.8ヵ月 vs. 非追加群4.5ヵ月、QOL改善率：5-FUレジメン56％ vs. Capレジメン56％459例が登録され、FU群、OxFU群、Cap群には115例ずつ、OxCap群には114例が無作為に割り付けられた。L-OHPの追加によりPFSが改善される傾向が認められたが、有意差はなかった（L-OHP追加群：5.8ヵ月 vs. 非追加群：4.5ヵ月、ハザード比：0.84、95％信頼区間：0.69～1.01、p＝0.07）。QOL改善率は5-FUを含むレジメンが56％（69/124例）、Capを含むレジメンも56％（69/123例）であった。グレード3以上の有害事象の発現リスクは、L-OHPを追加しても増加しなかった（38％［83/219例］ vs. 32％［70/221例］、p＝0.17）が、Capを含むレジメンは5-FUを含むレジメンよりも有意に高かった（40％［88/222例］ vs. 30％［65/218例］、p＝0.03）。著者は、「L-OHPを含むレジメンは、フッ化ピリミジン系薬剤の単独投与よりも予後が良好な傾向を認めたが、PFSの有意な改善は得られなかった。経口フッ化ピリミジン系薬であるCapは、5-FUに比べQOLを改善しなかった。ベースラインのCHAは治療効果の客観的予測因子として有望と考えられる」と結論している。（菅野守：医学ライター）

ピルフェニドン（商品名：ピレスパ）は、特発性肺線維症患者の肺機能低下を抑制し、適切な治療選択肢であることを示唆するデータが、米国・デューク大学のPaul W Noble氏らが実施したCAPACITY試験で示された。特発性肺線維症は進行性、致死性の肺疾患で、肺機能の喪失は不可避的だという。抗線維化/抗炎症薬であるピルフェニドンは経口投与が可能な合成分子で、形質転換増殖因子（TGF）βや腫瘍壊死因子（TNF）αの活性を調整することがin vitroで示され、肺線維症の動物モデルでは線維芽細胞の増殖やコラーゲンの合成を阻害し、線維化の細胞組織学的マーカーを低下させることが明らかにされている。Lancet誌2011年5月21日号（オンライン版2011年5月14日号）掲載の報告。ピルフェニドンの有効性を評価する2つの無作為化プラセボ対照第II相試験CAPACITY試験の研究グループは、ピルフェニドンの特発性肺線維症における肺機能低下の抑制効果を検討する2つの無作為化プラセボ対照第II相試験（004、006）を行った。004と006試験には、オーストラリア、ヨーロッパ、北米の13ヵ国110施設から40～80歳の特発性肺線維症患者が登録され、ピルフェニドン群あるいはプラセボ群に無作為に割り付けられ、72週以上の治療が行われた。004試験ではピルフェニドン2,403mg/日、1,197mg/日、プラセボを投与する群に2：1：2の割合で、006試験ではピルフェニドン2,403mg/日、プラセボを投与する群に1：1の割合で患者が割り付けられた。2,403mg群は801mgを、1,197mg群は399mgを1日3回経口投与した。主要評価項目は、72週における努力性肺活量（FVC）の変化率（％）とし、intention-to-treat解析を行った。004試験で、FVCの低下が有意に抑制004試験には435例が登録され、ピルフェニドン2,403mg群に174例が、1,197mg群に87例が、プラセボ群には174例が割り付けられた。006試験の344例のうち2,403mg群に171例が、プラセボ群には173例が割り付けられた。004試験では、ピルフェニドンによる有意なFVCの改善効果が認められた（p＝0.001）。すなわち、72週におけるFVCの平均変化率は2,403mg群が－8.0％、プラセボ群は－12.4％であり、ピルフェニドンにより4.4％のFVC低下の抑制効果が得られた。1,197mg群のFVCの平均変化率は、2,403mg群とプラセボ群の中間であった。006試験では、両群で72週時のFVCの変化率に差を認めなかった（p＝0.501）。すなわち、FVCの平均変化率は2,403mg群が－9.0％、プラセボ群は－9.6％であった。しかし、48週までは明らかなピルフェニドンによるFVC低下の抑制効果が認められた（p＝0.005）。ピルフェニドン2,403mg群では、プラセボ群に比べ悪心（36％ vs. 17％）、消化不良（19％ vs. 7％）、嘔吐（14％ vs. 4％）、食欲不振（11％ vs. 4％）、光過敏症（12％ vs. 2％）、皮疹（32％ vs. 12％）、眩暈（18％ vs. 10％）の頻度が高かったが、全死亡（6％ vs. 8％）および特発性肺線維症関連死（3％ vs. 7％）は少なかった。著者は、「ピルフェニドンはベネフィット/リスクのプロフィールが良好であり、特発性肺線維症の適切な治療選択肢と考えられる」と結論している。（菅野守：医学ライター）

滲出型加齢黄斑変性症（AMD）に対する、血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬のラニビズマブ（商品名：ルセンティス）とbevacizumabの有効性および安全性について検討した、多施設共同単盲検非劣性無作為化試験「CATT」の結果が発表された。ラニビズマブは臨床試験により滲出型AMDに対する有効性が認められる承認薬である。一方、bevacizumab（商品名：アバスチン、抗悪性腫瘍薬としてのみ承認）はAMDに対しては未承認で大規模臨床試験データもないが、ラニビズマブ同様VEGFをターゲットとすること、また投与コストがラニビズマブよりも安価であること（1回投与につきラニビズマブ約2,000ドル、bevacizumab約50ドル）から、ラニビズマブのFDA承認待ちの間に眼科医たちが適応外使用を始め、米国ではAMD治療薬として最も一般的に用いられるようになっているという。NEJM誌2011年5月19日号（オンライン版2011年4月28日号）掲載報告より。ラニビズマブとbevacizumabは同等CATT（Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials）は、ラニビズマブとbevacizumabの有効性および安全性を評価すること、また「必要に応じて投与」が「月1回投与」と比べて長期的視力を損なうかどうかの検討を目的に行われた。2008年2月から2009年12月の間に米国内44のクリニックから登録された患者1,208例（50歳以上、未治療の滲出型AMDを片眼以上有する、電子視力検査による視力が20/25～20/320）を対象とした。被験者は無作為に、ラニビズマブかbevacizumabを硝子体内注射される群に、また月1回投与か月1回の評価で必要に応じて投与する群に割り付けられた。主要アウトカムは、1年時点の視力変化の平均とした。非劣性の範囲は、視力表5文字とした。結果、1年時点の視力変化の平均は、月1回投与bevacizumab群8.0文字増、同ラニビズマブ群8.5文字増で、両群は同等であることが認められた。必要に応じて投与bevacizumab群（5.9文字増）、同ラニビズマブ群（6.8文字増）も同等であることが認められた。また、ラニビズマブは投与法が異なっても（月1回投与か必要に応じて投与）、同等であることが認められたが、bevacizumab群については確証が得られなかった。中心窩網膜厚減少の平均は、月1回投与ラニビズマブ群196μmで、他の群（必要に応じて投与ラニビズマブ群168μm、月1回投与bevacizumab群164μm、必要に応じて投与bevacizumab群152μm）より大きかった（分散分析によるP＝0.03）。入院リスク、bevacizumab群がラニビズマブ群の1.29倍だがさらなる検証が必要死亡、心筋梗塞、脳卒中の発生率は、bevacizumab群とラニビズマブ群で同程度であった（P＞0.20）。一方で、重篤な全身有害事象（主に入院）リスクが、ラニビズマブ群よりもbevacizumab群でより高かった［発生率：bevacizumab群24.1％、ラニビズマブ群19.0％、リスク比：1.29（95％信頼区間：1.01～1.66）］。それらの多発したイベントは、先行研究のがんトライアルではみられなかった疾患カテゴリーにまで多岐にわたっていた。以上を踏まえCATT研究グループは、「1年時点で、ラニビズマブとbevacizumabの視力に対する効果は、投与スケジュールが同じ場合、同等であった。ラニビズマブの視力に対する効果は、月1回の評価で必要に応じて投与する群と月1回投与群で同等だった」と結論。重篤な有害事象発生率の差異については、偶然である可能性、病歴や多変量モデルに基線の健康状態が含まれなかったことなどが考えられ、より多くの症例数による「さらなる検討が必要」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

　日本ではバセドウ病と称されるグレーブス病眼症（GO）の軽症患者に対する治療として、健康栄養素セレンの投与が、QOL改善、眼症減少、GO進行抑制に寄与することが報告された。欧州グレーブス病眼症グループ（EUGOGO）を代表してイタリア・ピサ大学内分泌・代謝学部門のClaudio Marcocci氏らが、同グループに参加する4ヵ国6施設の患者を対象に二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った結果による。軽症GO患者には症状が悪化するまで積極的な治療を行わないが、QOLの低下が問題視されていた。Marcocci氏らはGOの発症機序から、抗酸化作用を有するセレンと、抗炎症作用や種々の免疫調整作用を有するペントキシフィリンの可能性に着目。ペントキシフィリンが小規模パイロット試験でGO患者にベネフィットがあることが示唆されたことを踏まえ、本検討を行った。NEJM誌2011年5月19日号掲載報告より。セレン、ペントキシフィリン、プラセボで二重盲検無作為化試験　試験は2005年1月～2009年1月、イタリアとドイツ各2施設、スイスとギリシャ各1施設の計6施設で、軽症GO患者159例を対象に行われた。　被験者は無作為に、セレン投与群（セレンサプリメント、100μgを1日2回、54例）、ペントキシフィリン投与群（Trental、600mgを1日2回、48例）、プラセボ投与群（1日2回、50例）に割り付けられ6ヵ月間にわたる経口投与を受け、投与を中止した後6ヵ月間追跡された。　主要アウトカムは、6ヵ月時点での、治療割り付けを知らされていない眼科医による眼の全般的評価と、患者によるGO特異的QOL質問票による評価とした。またCAS（Clinical Activity Score）と複視スコアを副次的アウトカムとした。セレン群、プラセボとの比較でQOL改善、眼症減少、GO進行抑制　6ヵ月時点の評価でプラセボと比較して、セレン投与群は、QOLが改善（P＜0.001）、眼症状がより少なく（P＝0.01）、GO進行の抑制（P＝0.01）が認められた。一方、ペントキシフィリン投与群ではいずれも認められなかった。　CASは3群とも低下が認められたが、セレン投与群での変化（平均3.5）が有意に大きかった。ペントキシフィリン投与群とプラセボ群の低下は有意差が認められなかった（平均3.0）。　これらの結果は、12ヵ月時点の探索的評価においても確認された。　なお、プラセボ群2例とペントキシフィリン投与群1例の患者で、病態悪化による免疫抑制療法が必要となった。有害事象は、セレン投与群ではそれとわかる事象が認められなかったが、ペントキシフィリン投与群では高頻度の胃腸症状が認められた。

胃食道逆流症（GERD）に対する、腹腔鏡下逆流防止術（laparoscopic antireflux surgery；LARS）とプロトンポンプ阻害薬esomeprazole投与による治療について、5年寛解率は同等であることが示された。フランス・Nantes大学のJean-Paul Galmiche氏らが行った国際多施設共同無作為化試験「LOTUS」の結果によるもので、JAMA誌2011年5月18日号で発表された。GERDは慢性・再発性の疾患で日常生活に支障を来す。治療としては、長期薬物療法もしくは手術療法の2つのオプションがあるが、LOTUS試験は、いずれが至適であるかを目的に行われた。ヨーロッパ11ヵ国の病院で、GERD患者554人を5年間追跡LOTUS（Long-Term Usage of Esomeprazole vs Surgery for Treatment of Chronic GERD）は5年探索無作為化オープン平行群試験で、2001年10月～2009年4月にかけて、ヨーロッパ11ヵ国の教育病院で、慢性GERD患者554人を対象とした。被験者は無作為に、esomeprazole 20～40mg/日投与群（266人）と、LARS施行群（288人中248人が手術実施）に割り付けられ追跡された。患者は全員、治療開始当初、胃酸分泌抑制治療に反応性だった。主要評価項目は、治療失敗までの時間（esomeprazole群は投与量調整後も症状がみられる場合と定義、LARS群は胃酸分泌抑制を要した場合と定義）とし、推定5年寛解率で検討した。解析にはKaplan-Meier法を用いた。被験者のうち5年間追跡できたのは、合わせて372人（esomeprazole群192人、LARS群180人）だった。推定5年寛解率、esomeprazole群92％、LARS群85％で有意差は認められず結果、推定5年寛解率は、esomeprazole群が92％（95％信頼区間：89～96％）、LARS群は85％（同：81～90％）で、試験脱落者の影響を考慮しても統計学的に両群に有意差は認められなかった（ログランク検定：p＝0.048）。5年時点のesomeprazole群とLARS群のGERD症状について比較したところ、胸焼け症状は、16％ vs. 8％（p＝0.14）、酸逆流症状は13％ vs. 2％（p＜0.001）、嚥下障害は5％ vs. 11％（p＜0.001）、腹部膨満は28％ vs. 40％（p＜0.001）、鼓腸は40％ vs. 57％（p＜0.001）だった。試験期間中、死亡率は両群ともに低く（esomeprazole群4例、LARS群1例）、要治療者は認められなかった。また、重大有害事象の発生率は、esomeprazole群が24.1％に対しLARS群が28.6％と、両群で有意差はなかった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

最近20年間で、米国非農村部にある病院の救急部門のうち27％が閉鎖しており、営利病院や病院激戦地にある病院、セーフティネット病院で救急部門の閉鎖リスクが高いことが明らかにされた。米国・カリフォルニア大学救急医療部門のRenee Y. Hsia氏らの調査結果による。米国では1998～2008年の間、特に公的保険加入者や無保険者の患者の救急部門受診者が増大する一方、病院救急部門の減少が伝えられていたが、その閉鎖のリスク要因は明らかにされていなかった。Hsia氏らは、病院救急部門は連邦法により、患者の支払能力にかかわらず医療を必要とする者を受け入れるよう義務付けられているが、米国ヘルスケアを支配する“市場の原理”により弱体化しているのではないかと考え調査・分析を行った。JAMA誌2011年5月18日号掲載より。非農村部病院の救急部門、2,446から1,779ヵ所へ減少Hsia氏らは、米国病院協会（AHA）の報告書と米国高齢者向け公的医療保険「メディケア」の病院費用報告書を基に、1990～2009年の期間中に救急部門を備えていた病院について追跡した。救急部門の閉鎖に関するリスク因子として、病院特性（15マイル範囲内の他病院と比べて退院のメディケイド率が倍以上の病院として定義されるセーフティネット病院、営利性、教育性、組織メンバー、救急部門規模、ケアミックス）、群人口特性（人種、貧困度、無保険率、高齢者率）、市場因子（所有者構成、利益率、競合病院間での位置づけ、他救急部門の存在）を調べ、閉鎖リスクとの関連を分析した。結果、1990～2009年にかけて、米国非農村部病院の救急部門は、閉鎖が1,041ヵ所、新設が374ヵ所で、総計では2,446ヵ所から1,779ヵ所へと27％減少していた。閉鎖リスク、営利病院1.8倍、競争激戦地の病院1.3倍、セーフティネット病院1.4倍都市部の急性期病院2,814ヵ所、延べ3万6,335病院・観察年を対象とした分析の結果では、1990～2007年の18年間で、営利病院、利益率が低い病院ほど、救急部門を閉鎖する傾向が認められた。営利病院では閉鎖率26％、非閉鎖率16％で、ハザード比は1.8（95％信頼区間：1.5～2.1）、利益率が最も低い四分位範囲の病院では閉鎖率36％、非閉鎖率18％で、ハザード比は1.9（同：1.6～2.3）だった。競争の激しい地域にある病院の閉鎖リスクは有意に高く、閉鎖率34％、非閉鎖率17％、ハザード比1.3（同：1.1～1.6）だった。セーフティネット病院は、同10％、6％、ハザード比1.4（同：1.1～1.7）、貧困層の患者の割合が高い病院は、同37％、31％、ハザード比1.4（同：1.1～1.7）だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

2011年5月19日（木）から3日間、札幌市にて、第54回日本糖尿病学会年次学術集会「糖尿病と合併症：克服へのProspects」が開催された。会長の羽田勝計氏（旭川医科大学）は、会長講演にて、「糖尿病治療における細小血管および大血管障害の発症・進展が阻止されれば、健常人と変わらないQOLの維持、寿命の確保が可能になる」と述べ、合併症の克服により本学会のテーマである「克服へのProspects」が10年後には「克服可能」となることを期待したい、とのメッセージを伝えた。また、今年3月に発生した東日本大震災を受けて、緊急シンポジウム「災害時の糖尿病医療」も開かれた。被災地での糖尿病医療や被災地外からの支援活動、阪神・淡路大震災などの過去の災害における経験が報告され、今後の災害時における糖尿病医療のあり方について討議された。その他、「IDFの新しい2型糖尿病の治療アルゴリズム　アジアへの適応は」、「J-DOIT1,2,3,JDCPからのメッセージ」、「インクレチン関連薬の臨床」といった数多くのシンポジウムが開催された。多くのセッションが目白押しではあったが、今回、ケアネットでは特に「インクレチン関連薬」に注目した。昨年度のインクレチン関連薬発売ラッシュ以降、初の学会を迎えたことから、「インクレチン関連薬」にフォーカスしてレポートする。【注目を集めたインクレチン関連薬】昨年度は、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬の発売が相次ぎ、糖尿病治療の歴史にとっても大きな変革の年となった。DPP-4阻害薬では、2009年12月のシタグリプチン（商品名：ジャヌビア/グラクティブ）を皮切りに、2010年にビルダグリプチン（商品名：エクア）、アログリプチン（商品名：ネシーナ）が発売、GLP-1受容体作動薬は、リラグルチド（商品名：ビクトーザ）とエキセナチド（商品名：バイエッタ）が医療現場に登場した。2011年には各薬剤の14日間の投薬期間制限が順次解除されるため、長期投与が可能となり、普及の勢いはさらに増すだろう。本学会でも、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬を総称する「インクレチン関連薬」が注目を集め、シンポジウム、一般講演、ポスターなどで多くの臨床成績が発表された。【効果と安全性、薬剤間の明確な差は？】発表されたデータは、ほとんどが各薬剤の「有効性」と「安全性」に関するものであった。「既存薬からインクレチン関連薬への切り替えで、どの程度血糖値が低下するのか？本当に低血糖は起こさないのか？」という臨床現場の疑問が浮き彫りになった形だ。その結果、多くのデータで各薬剤の有効性と安全性が明らかになった。しかし、これはすべての薬剤で同様の結果が報告されており、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬との間での差はあるものの、同効薬群間での差は大きくはない。どの薬剤を使用しても一定の効果は得られそうだ。【DPP-4阻害薬市場の激化は必至】DPP-4阻害薬に関する各薬剤別の発表データについてみてみると、やはり先行して発売されたシタグリプチンを用いた報告症例が多い印象であった。ビルダグリプチン、アログリプチンについては適応上、透析を行うような重症腎機能障害例にも投与が可能（※ただし慎重投与）ということで、透析患者や腎機能低下症例への投与例の報告があった。ただし、これらはあくまで一部のデータであり、実際の臨床現場において薬剤の使い分けに関する明確な指針や投与患者像を確立することは難しいだろう。DPP-4阻害薬は期待が高いだけに、数多くの種類が市場に出回ることになる。どれを選択するかは現場の医師の手に委ねられることになるだろう。【今後必要となるのは、効果不応例を早期に見分ける指標】とはいえ、すべての患者にインクレチン関連薬が効果を示すというわけではなく、著効例と不応例に分かれる傾向が多くの報告で挙げられた。当然、どのような患者に効果があるのか（最適患者像の探索）、そして不応例を早期に見分けるにはどうすべきか（検査指標とそのカットオフ値）にも注目が集まった。その点に着目した解析結果も発表されたものの、サンプル数が少なく、発表により結果のばらつきがあり、多くの演題で「今後の長期的検討が必要」、「多くの症例蓄積が必要」というまとめに終わった。来年以降、各薬剤の著効例、不応例のそれぞれの臨床的特徴を検討したデータが増え、投与患者像の明確化も進むのではないかと期待される。【インスリンからの切り替え例の報告も】演題の中には、既存経口薬以外にも、BOTやインスリン療法など、すでにインスリン注射を導入している患者からインクレチン関連薬へ切り替える例も報告された。当然、インスリン単位数の少ない症例がメインではあるが、インスリン療法で糖毒性をいったん解除することで内因性の基礎インスリン分泌能の回復が期待でき、その後のインクレチン関連薬の切り替えも奏功する可能性が示唆された。切り替えが奏功した例の特徴としては、糖尿病の罹病期間が短く、合併症が少なく、食後のインスリン追加分泌が保たれたインスリン単位の少ない症例、などが挙げられた。インスリン療法からの切り替えがうまくいけば、患者にとっても朗報である。また、インクレチン関連薬による治療の可能性も広がるだろう。切り替え時の高血糖などに留意は必要だが、安全性に配慮しながら、今後、治療が確立されることを期待したい。【まとめ】今回、多くのインクレチン関連薬の臨床データが発表された。今後さらにDPP-4阻害薬の種類が増える（※アナグリプチン、テネリグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチンが現在フェーズⅢの段階にある）ことを考えると、医師側は各患者にあった薬剤を医師自身の基準で選択していくことが求められそうだ。インクレチン関連薬の発売を契機に、糖尿病治療は大きく変わり始めた。糖尿病治療の目標が、細小血管および大血管障害の発症・進展の阻止とその後の患者のQOLや寿命の確保にある以上、インクレチン関連薬をベースとした早期のエビデンス構築にも期待がかかる。10年後の「克服可能」な糖尿病治療に向け、インクレチン関連薬の今後の動きに注目したい。（ケアネット　佐藤寿美）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療において、β遮断薬を標準的な段階的吸入薬治療に追加すると、全死因死亡、急性増悪、入院のリスクが改善されることが、イギリス・Dundee大学のPhilip M Short氏らの検討で示された。β遮断薬は、心血管疾患に対する明確なベネフィットが確立されているが、COPDを併発する患者では、気管支攣縮の誘導や吸入β2刺激薬の気管支拡張作用の阻害を理由に使用されていない。一方、β遮断薬がCOPD患者の死亡や増悪を抑制する可能性を示唆する報告があるが、標準的なCOPD治療薬との併用効果を検討した研究はないという。BMJ誌2011年5月14日号（オンライン版2011年5月10日号）掲載の報告。β遮断薬の上乗せ効果を評価する後ろ向きコホート試験研究グループは、COPD管理におけるβ遮断薬の意義を評価するために、標準治療＋β遮断薬の効果を検討する後ろ向きコホート試験を実施した。スコットランド、テーサイド州の呼吸器疾患データベースであるTayside Respiratory Disease Information System（TARDIS）を検索して、2001年1月～2010年1月までにCOPDと診断された50歳以上の患者5,977例を抽出した。Cox比例ハザード回帰分析にて、全死因死亡、経口副腎皮質ステロイド薬の緊急投与、呼吸器関連入院のハザード比を算出した。全死因死亡率が有意に22％低下平均フォローアップ期間は4.35年、男性3,048例/女性2,929例、診断時の平均年齢は69.1歳、使用されたβ遮断薬の88％が心臓選択性であった。β遮断薬の追加によって全死因死亡率が22％低下した（ハザード比：0.78、95％信頼区間：0.67～0.92）。β遮断薬追加が全死因死亡にもたらすベネフィットは、治療の全段階で認められた。対照群（1,180例、短時間作用性吸入β2刺激薬、短時間作用性吸入抗コリン薬のいずれか一方のみで治療）との比較における全死因死亡率の調整ハザード比は、吸入ステロイド薬（ICS）＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）＋長時間作用性抗コリン薬チオトロピウム（Tio）併用治療では0.43（95％信頼区間：0.38～0.48）、これにβ遮断薬を追加した場合は0.28（同：0.21～0.39）であり、いずれも有意に改善されたが、ICS＋LABA＋Tio＋β遮断薬併用治療のほうがより良好であった。急性増悪時の経口ステロイド薬の緊急投与および呼吸器関連入院の低減効果についても、全死因死亡と同様の傾向がみられ、β遮断薬追加のベネフィットが示された。長時間作用性気管支拡張薬や吸入ステロイド薬にβ遮断薬を併用しても、肺機能に対する有害な影響は認めなかった。著者は、「β遮断薬は、COPDの確立された段階的吸入薬治療と併用することで、併存する心血管疾患や心臓病薬との相互作用を起こさずに、かつ肺機能へ有害な影響を及ぼすことなく、死亡や増悪を低下させる可能性がある」と結論している。（菅野守：医学ライター）

甲状腺自己抗体の発現がみられる妊婦では、流産および早産のリスクが有意に高く、甲状腺ホルモン製剤レボチロキシン（商品名：レボチロキシンNa、チラーヂン）はこれらのリスクを50％以上も低下させることが、イギリス・ロンドン大学クイーン・メアリー校のShakila Thangaratinam氏らの検討で示唆された。妊娠可能年齢の女性で相対的に発現頻度が高いとされる甲状腺自己抗体は、妊娠の有害転帰を招く可能性があるという。一方、レボチロキシンは妊娠の転帰を改善する可能性が示唆されている。BMJ誌2011年5月14日号（オンライン版2011年5月9日号）掲載の報告。甲状腺自己抗体と流産/早産の関係をメタ解析で評価研究グループは、甲状腺機能が正常な女性における甲状腺自己抗体と流産および早産の関係を評価し、レボチロキシンの妊娠転帰への影響を検討するために、系統的なレビューとメタ解析を行った。データベースを検索して、甲状腺自己抗体と流産および早産に関する文献を収集した。対象集団、診断検査、アウトカムに関する明確な判定基準を事前に定義し、2名のレビュアーがこれを満たす試験を選定した。データの統合には変量効果モデルを用い、個々の試験のオッズ比（OR）をコホート試験と症例対照試験に分けてプールした。レボチロキシンの流産/早産抑制効果のエビデンス甲状腺自己抗体と流産の関連を検討した31試験（コホート試験19件、症例対照試験12件、合計1万2,126人）の30論文、および甲状腺自己抗体と早産の関連を検討した5試験（すべてコホート試験、合計1万2,566人）について解析した。流産との関係を検討した31試験のうち28試験では、甲状腺自己抗体が流産と関連することが示された。コホート試験のメタ解析では、甲状腺自己抗体の発現により流産のORは3.90（95％信頼区間：2.48～6.12、p＜0.001）に達し、症例対照試験のメタ解析ではORは1.80（同：1.25～2.60、p＝0.002）と、いずれも有意差を認めた。一方、早産のORは、甲状腺自己抗体の発現に伴って約2倍に上昇した（OR：2.07、1.17～3.68、p＝0.01）。レボチロキシンの流産に及ぼす影響を検討した2つの無作為化試験（合計187人）のメタ解析では、レボチロキシンは流産のリスクを52％有意に低減した（相対リスク：0.48、95％信頼区間：0.25～0.92、p＝0.03）。このうち1つの試験（115人）では早産に関する検討も行われ、レボチロキシンは早産のリスクを有意に69％抑制することが確認された（同：0.31、0.11～0.90）。著者は、「甲状腺自己抗体の発現がみられる妊婦では、流産および早産のリスクとの高度な関連が認められた。レボチロキシン治療が、これらのリスクを有意に低下させる可能性を示唆するエビデンスが得られた」と結論している。（菅野守：医学ライター）

脳動脈瘤に対するヒドロゲル被覆コイルを用いた血管内塞栓術は、瘤破裂の明らかな抑制効果や長期的な臨床アウトカムの改善効果はもたらさないものの、脳動脈瘤再発（フォローアップ画像検査で不完全な瘤塞栓）を有意に抑制することが、英国・エディンバラ大学のPhilip M White氏らが行ったHELPS試験で示された。血管内コイル塞栓術は開頭手術によるクリッピング術に比べ予後良好で低侵襲だが、残存瘤や再発、再治療率が高いとされる。被覆コイルは、再発率や再治療率の低減を目的に開発されたが、従来のベアプラチナコイルに比べ高価で、その安全性や有効性に関する強固なエビデンスが確立されないまま8～9年間、臨床使用されてきたという。Lancet誌2011年5月14日号掲載の報告。ヒドロゲル被覆コイルの有効性と安全性を評価する無作為化対照比較試験HELPS試験の研究グループは、ヒドロゲル被覆コイルの有効性と安全性を評価するために、ベアプラチナコイルと比較する無作為化対照比較試験を行った。最大径2～25mmの未治療の破裂または未破裂脳動脈瘤患者（18～75歳）が登録され、ヒドロゲル被覆コイルあるいは標準的なベアプラチナコイル（対照）を用いた動脈瘤コイル塞栓術を施行する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。患者とアウトカムの評価者には、治療割り付け情報は知らされなかった。欠測データを除外した修正intention-to-treat解析を行った。主要評価項目は、施術後18ヵ月の時点における血管造影画像上および臨床的な複合アウトカムとした。主要評価項目：28％ vs. 36％、脳動脈瘤再発率は8.6％減少2004年9月～2007年2月までに499例が登録され、ヒドロゲル被覆コイル群に249例が、対照群には250例が割り付けられた。18ヵ月後の血管造影画像が得られなかった44例は、6ヵ月後の画像が解析に用いられた。　有害な複合アウトカム（血管造影画像上の動脈瘤再発、治療関連死、治療関連合併症）の発生率は、ヒドロゲル被覆コイル群が28％（70/249例）、対照群は36％（90/250例）で、被覆コイル群の絶対低下率は7.0％であったが、有意差はみられなかった（オッズ比：0.73、95％信頼区間：0.49～1.1、p＝0.13）。直近の破裂動脈瘤患者に関するサブグループ解析では、有害複合アウトカムの発生率はヒドロゲル被覆コイル群で有意に低下した（オッズ比：2.08、95％信頼区間：1.24～3.46、p＝0.014）。血管造影画像上の脳動脈瘤再発率はヒドロゲル被覆コイル群で8.6％減少した（同：0.7、0.4～1.0、p＝0.049）。非直近の破裂動脈瘤の患者では、ヒドロゲル被覆コイル群の5例、対照群の1例で原因不明の水頭症が認められた。著者は、「ヒドロゲル被覆コイルによる動脈瘤破裂の抑制効果および長期的な臨床アウトカムの改善効果は確認できなかったが、脳動脈瘤の再発抑制効果が示唆された」と結論している。（菅野守：医学ライター）

都市部におけるデング熱の媒介蚊（ベクター）コントロール戦略では、高い駆除効果を有する殺虫剤の年6回散布による成虫コントロールが、費用対効果に優れる介入と考えられることが、米国・エール大学のPaula Mendes Luz氏らの検討で示された。世界で推定25億人がデング熱罹患リスクにさらされ、とくに医療資源に制約のある国で罹患率が高い。毎年約5,000万人が感染し、ベクターと人口の密度上昇により特に都市部で増加している。デング熱コントロールは、主にベクターの幼虫あるいは成虫を標的とした殺虫剤散布に依存するが、殺虫剤抵抗性の進化によりコントロール・プログラムが失敗に終わる可能性があるという。Lancet誌2011年5月14日号（オンライン版2011年5月3日号）掲載の報告。43の殺虫剤ベースのベクター・コントロール戦略の費用対効果を評価研究グループは、デング熱ベクターのコントロール戦略について疫学的および経済的評価を行った。ヒトにおけるデング熱感染抑制の進化的、免疫学的な長期効果を評価する動的モデルを開発した。デング熱による健康負担を障害調整生存年数（disability-adjusted life-years; DALY）の損失で評価した。43の殺虫剤ベースのベクター・コントロール戦略（成虫または幼虫を標的とした戦略など）について、駆除効果（高：駆除率90％、中：同60％、低：同30％）および年間殺虫剤散布回数（1～6回）に基づいて費用対効果分析を行った。得られた結果に対するパラメータ不確実性の影響を評価するために、確率的感度分析および閾値分析を行った。幼虫を標的とするコントロールは逆効果を招く可能性もすべての介入において、集団免疫の喪失に伴って、将来的なデング熱流行の強度を増強すると考えられる殺虫剤抵抗性の発現がみられた。モデル分析では、高駆除効果の殺虫剤を年1回以上散布する幼虫コントロールによってデング熱による健康負担が最高で2年まで低下した。これに対し、高駆除効果殺虫剤の年3回以上散布による成虫コントロールでは健康負担が最高4年間低下した。高駆除効果殺虫剤の年2回散布による成虫コントロール戦略の増分費用対効果比は615米ドル/DALYの節減となり、年6回散布による成虫コントロールでは1,267米ドル/DALYが節減された。感度分析では、成虫コントロールの費用が幼虫コントロールの8.2倍以上に達すると、成虫コントロールに基づくすべての戦略が優位になることが示された。著者は、「高駆除効果殺虫剤の年6回散布による成虫コントロールはWHOの基準を満たす費用対効果比を示し、それゆえ費用対効果に優れた介入と考えられる。幼虫コントロールは、殺虫剤抵抗性の進化や集団免疫の喪失によって後年のデング熱流行に悪影響を及ぼし、逆効果を招く可能性がある」と結論し、幼虫に限定したベクター・コントロール対策の再評価を提言している。（菅野守：医学ライター）

転移性膵臓がんに対する第一選択治療としての併用化学療法レジメンFOLFIRINOXの有効性と安全性について、ゲムシタビン単剤療法と比較した初の検討結果が示された。フランス・ナンシー大学腫瘍学部門のThierry Conroy氏らによる。FOLFIRINOXは、オキサリプラチン＋イリノテカン＋フルオロウラシル＋ロイコボリンの4剤併用のレジメンで、ゲムシタビン併用レジメンの検討で示唆された細胞傷害性を参考に編み出された。全身状態良好な進行性膵臓がんを対象とした第1相、第2相試験で有効であることを試験成績が示され、第2-3相試験として転移性膵臓がんに対する第一選択治療としてのゲムシタビンとの比較検討が行われた。NEJM誌2011年5月12日号掲載より。全身状態良好な転移性膵臓がん患者342例を対象に無作為化試験試験は2005年12月～2009年10月の間、フランス国内48施設から集められた、全身状態の指標であるECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）スコア（0～5、スコアが高いほど重症度が高い）が0もしくは1の患者342例を対象に行われた。被験者は無作為にFOLFIRINOXレジメンかゲムシタビン単剤を投与する群に割り付けられた。FOLFIRINOXレジメンは、2週間を1サイクルとして、オキサリプラチン85mg/m2を2時間静注、直後にロイコボリン400mg/m2を2時間静注、ロイコボリン投与開始遅れること30分後にイリノテカン180mg/m2静注を開始し90分間、直後にフルオロウラシルを400mg/m2ボーラス投与後2,400mg/m2を46時間持続点滴静注であった。一方、ゲムシタビン投与は1,000mg/m2の週1回30分間静注を7週間投与し、1週間休薬後、4週間のうち3週間投与というスケジュールだった。両群とも反応がみられた患者で、6ヵ月間の化学療法が推奨された。主要エンドポイントは、全生存期間。最終データの解析が行われたのは2010年4月だった。FOLFIRINOX群の死亡ハザード比0.57、有害事象の発生はより多い結果、全生存期間中央値は、ゲムシタビン群6.8ヵ月に対しFOLFIRINOX群は11.1ヵ月で、FOLFIRINOX群の死亡ハザード比は0.57（95％信頼区間：0.45～0.73、P＜0.001）だった。無増悪生存期間中央値は、FOLFIRINOX群6.4ヵ月、ゲムシタビン群3.3ヵ月で、FOLFIRINOX群の疾患進行ハザード比は0.47（同：0.37～0.59、P＜0.001）だった。客観的奏効率は、ゲムシタビン群9.4％に対し、FOLFIRINOX群は31.6％であった（P＜0.001）。有害事象の発生は、FOLFIRINOX群のほうが多かった。またFOLFIRINOX群で発熱性好中球減少症を呈した患者は5.4％であった。6ヵ月時点の定義評価でQOL低下が認められた患者は、FOLFIRINOX群31％に対し、ゲムシタビン群66％に上った（ハザード比：0.47、95％信頼区間：0.30～0.70、P＜0.001）。以上からConroy氏は、「FOLFIRINOXレジメンはゲムシタビン単剤療法と比べて、生存利益があることが認められた。毒性はより強かった」とまとめたうえで、「FOLFIRINOXレジメンは、転移性膵臓がんで全身状態が良好な患者の治療選択肢の一つとなる」と結論している。（武藤まき：医療ライター）

骨盤臓器脱の修復法として近年急速に広がった、標準化されたトロカールガイド下ポリプロピレン製メッシュキットを用いた経膣的修復術について、従来の膣壁形成術と比較検討した結果、短期的な治療成功率は高かったが、手術合併症および術後の有害事象発生率も高いことが明らかにされた。スウェーデン・Danderyd病院産婦人科のDaniel Altman氏らによる多施設共同並行群無作為化試験による。骨盤臓器脱は女性を悩ます健康問題の一つとして世界的に重大視されるようになっている。米国では年間30万件以上の前膣壁形成術が行われているが再発リスクが40％以上に上り、革新的な術式への関心が高まっていた。そのような中で急速に広がったのが、従来の手法とは全く異なる、メッシュキットで膣壁を吊り上げるという術式だが、これまで無作為化試験による両者のアウトカム検討のデータがなかったという。NEJM誌2011年5月12日号掲載より。主要アウトカムはメッシュキット修復群60.8％、従来群34.5％試験は2007年12月～2008年12月、スウェーデン、ノルウェー、フィンランド、デンマークの53病院から被験者を募り行われた。1,685例がスクリーニングを受け、前膣壁脱（膀胱瘤）を有する389例が無作為に、メッシュキット修復群（200例）か従来の膣壁形成術群（189例）に割り付けられた。主要アウトカムは、術後12ヵ月時点の、骨盤臓器脱を定量化したPOP-Qシステムによる客観的解剖学的所見がステージ0（脱なし）または1（前膣壁の位置が処女膜より上1cm超）と、膣膨隆症状の主観的な消失との複合とされた。結果、1年時点の主要アウトカム発生は、メッシュキット修復群60.8％、従来群34.5％で、メッシュキット修復群のほうが有意に多かった（絶対差：26.3ポイント、95％信頼区間：15.6～37.0）。メッシュキット修復群は手術時間が長く、術中出血多く、術後新たな腹圧性尿失禁発生も一方で、メッシュキット修復群のほうが、手術時間が長く（P＜0.001）、手術時の出血の割合も高かった（P＜0.001）。膀胱穿孔率は、メッシュキット修復群3.5％、従来群0.5％だった（P＝0.07）。術後に新たに発生した腹圧性尿失禁の割合はそれぞれ12.3％、6.3％だった（P＝0.05）。また追跡期間中、メッシュキット修復群186例のうち3.2％で、メッシュの露出を修正するための外科的処置が行われた。（武藤まき：医療ライター）

米国Nuvera Biosciences社のChristos Hatzis氏らは、浸潤性乳がん患者へのタキサン系＋アントラサイクリン系ベース化学療法に対する反応性を、遺伝子発現様式で予測するモデルを開発した。同モデルとエストロゲン受容体（ER）の陽性・陰性を組み合わせることで、生存率について8～9割の確率で予測することができたという。JAMA誌2011年5月11日号で発表した。浸潤性乳がん310人を基にモデル開発、198人を対象に検証研究グループは、2000年6月～2010年3月にかけて、多施設共同前向き試験を行った。被験者は、新たに浸潤性乳がんの診断を受けたERBB2（HER2またはHER2/neu）陰性の患者で、タキサン系＋アントラサイクリン系ベースの化学療法の治療を受けた310人だった。ER陽性の場合には、化学療法と併せて内分泌療法を行った。被験者グループを基に、遺伝子発現様式によるタキサン系＋アントラサイクリン系ベース化学療法感受性の予測モデルを作り、独立評価群（198人）で生存率や病理学的反応などについての予測能を検証した。なお、独立評価群の99％が臨床ステージ2または3だった。治療感受性群の遠隔無再発生存率は92％結果、独立評価群のうち、同モデルで治療感受性と予測された人は28％で、そのうち病理学的反応が非常に良好である確率は56％（95％信頼区間：31～78）、遠隔無再発生存率は92％（同：85～100）、絶対リスク減少は18％（同：6～28）だった。被験者でER陽性のうち同モデルで治療感受性と予測されたのは30％で、遠隔無再発生存率は97％（同：91～100）、絶対リスク減少は11％（同：0.1～21）だった。一方ER陰性のうち治療感受性と予測されたのは26％で、遠隔無再発生存率は83％（同：68～100）、絶対リスク減少は26％（同：4～48）だった。また、化学療法への反応性が予測された患者は、その他の遺伝子予測因子によって逆説的に生存率が悪いことが示された。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

COURAGE試験では、安定狭心症患者に対する、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）実施前の至適薬物治療（OMT）の妥当性を示したが、同試験発表前後のPCI前・退院時のOMT実施率を比べた結果、微増にとどまっていたことが明らかになった。米国・コーネル大学Weill Cornell医学校のWilliam B. Borden氏らが、47万人弱の安定冠動脈疾患患者を対象に行った観察研究の結果明らかにしたもので、JAMA誌2011年5月11日号で発表した。被験者全体のPCI前OMT実施率は44.2％、退院時実施率は65.0％同研究グループは、2005年9月から2009年6月にかけて、PCIを実施した安定冠動脈疾患患者、46万7,211人について観察研究を行った。主要評価項目は、COURAGE（Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation）試験発表前後の、PCI前と退院時のOMT実施率だった。なおCOURAGE試験は、安定冠動脈疾患患者を対象に、OMTのみと、OMTとPCIの併用について、その臨床アウトカムを比較した無作為化試験。同試験の結果から、生存率や心筋梗塞発症率に両群で有意差が認められず、すなわちPCI前の積極的なOMTの妥当性が示されていた。今回のBorden氏らによる試験の結果、被験者全体でPCI前のOMT実施率は44.2％（95％信頼区間：44.1～44.4）、退院時のOMT実施率は65.0％（同：64.9～65.2）だった（p＜0.001）。PCI前OMT実施率は1.2ポイント増、退院時実施率は2.5ポイント増COURAGE試験の前後で比較してみると、同試験発表前の被験者17万3,416人のうち、PCI前にOMTを実施していたのは7万5,381人（43.5％、同：43.2～43.7）だったのに対し、同試験発表後の被験者29万3,795人中では13万1,188人（44.7％、同：44.5～44.8）であり、1.2ポイント増だった（p＜0.001）。またPCI後の退院時OMT実施率も、COURAGE試験前63.5％（同：63.3～63.7）に対し、同試験後は66.0％（同：65.8～66.1）で、2.5ポイント増（p＜0.001）と変化は微増だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

医学誌で公表された論文の多くは、患者を選定する適格基準（eligibility criteria）が、プロトコールで事前に規定された被験者集団の正確な定義を反映していないことが、ドイツ・フライブルグ大学医療センターのAnette Blumle氏らの調査で示された。これまでに、結果の記載に欠落がある無作為化試験の報告や、試験方法（無作為化の仕方など）に関する重要情報を欠く論文もあることが指摘されている。一方、被験者の正確な情報は、その試験結果が適用可能な同様の病態の患者を知りたいと考える読者にとって重要だが、試験参加者を選択する適格基準の記載状況についてはあまり知られていないという。BMJ誌2011年5月7日号（オンライン版2011年4月5日号）掲載の報告。プロトコールと論文の適格基準の一致、欠落、変更、追加を検討研究グループは、ドイツの大学医学部の倫理委員会に申請された無作為化試験のプロトコールで事前に規定された参加者の適格基準が、その後、関連論文でどのように報告されたかを検討するコホート試験を実施した。2000～2006年までに公表された52件の試験プロトコールと、これに基づく78編の論文の間の適格基準の一致、欠落、変更、新たな追加について評価した。全プロトコールで、論文での適格基準情報の欠落を確認52試験のすべてで、プロトコールとこれに基づく論文の間に差異がみられた。すなわち、論文における適格基準情報の欠落が52件のプロトコールのすべてで確認され（100％、95％信頼区間：93～100％）、変更は44件（85％、同：72～93％）、新たな追加は21件（41％、同：27～55％）で認められた。各試験における適格基準の平均項目数は25（7～43）であった。プロトコールで事前に規定された1,248項目の適格基準のうち、論文と一致したのは606項目（49％、同：46～51％）で、欠落が479項目（38％、同：36～41％）、変更は163項目（13％、同：11～15％）であった。プロトコールにない51項目が、論文で新たに追加されていた。適格基準の多くが併存疾患（42％、95％信頼区間：39～45％）、治療（20％、同：18～22％）、疾患のタイプや重症度（17％、同：15～19％）に関するものであった。欠落していた適格基準の96％（同：94～97％）および変更された基準の54％（同：46～62％）が被験者集団の範囲をさらに広げるために行われ、新たな追加の86％（同：74～94％）は、これをより限定するために行われたことが示唆された。著者は、「試験情報の利用者の多くは、公表された雑誌論文を信頼しているが、これらの論文は全般にプロトコールで事前に規定された被験者集団の正確な定義を反映していない」と結論づけ、「適格基準の不完全で不正確な報告は、試験結果の適用性の正確な評価を阻害する」と警告する。（菅野守：医学ライター）

甲状腺ホルモン製剤レボチロキシン（商品名：レボチロキシンナトリウム、チラーヂン）で治療中の高齢患者は、以前に使用経験のある患者よりも骨折リスクが高く、高～中用量群の患者は低用量群に比べてリスクが上昇していることが、カナダ・トロント大学のMarci R Turner氏らの調査で示された。甲状腺機能低下症で長期にレボチロキシン投与中の高齢患者の中には、過剰治療の状態にある者がおり、これらの患者は医原性の甲状腺機能亢進症を来す可能性があるという。また、高用量のレボチロキシンや無症候性甲状腺機能亢進症によって骨密度が低下し、転倒や骨折のリスクが上昇することが示唆されている。BMJ誌2011年5月7日号（オンライン版2011年4月28日号）掲載の報告。レボチロキシン使用による骨折リスクを評価するコホート内症例対照試験研究グループは、レボチロキシンの用量が高齢者の骨折リスクに及ぼす影響を評価するコホート内症例対照試験（nested case-control study）を実施した。2002年4月1日～2007年3月31日までにレボチロキシンを処方された70歳以上の高齢患者について、2008年3月31日まで骨折のフォローアップが行われた。この間に骨折で入院した患者コホートを、骨折を起こしていないコホートから選ばれた最大5人の対照とマッチさせた。主要評価項目は、レボチロキシン使用（現在使用中、最近まで使用、以前に使用）による骨折（手首/前腕、肩/上腕、胸椎、腰椎/骨盤、股関節/大腿骨、下肢/足関節）とした。レボチロキシン使用中の群は、骨折前年の用量（高［＞0.093mg/日］、中［0.044～0.093mg/日］、低［＜0.044mg/日］）で比較した。高～中用量群の骨折リスクは低用量群の2～3倍にレボチロキシン使用者21万3,511人（平均年齢82歳）のうち、平均フォローアップ期間3.8年の時点で2万2,236人（10.4％）が骨折を起こし、そのうち1万8,108人（88％）が女性であった。現在使用中の患者は2万514人（92.3％）で、このうち高用量群が6,521人（31.8％）、中用量群が1万907人（53.2％）、低用量群は3,071人（15.0％）であった。多数のリスク因子で調整しても、以前に使用経験のある者に比べ、最近まで使用していた者は骨折リスクが有意に高かった（調整オッズ比：1.88、95％信頼区間：1.71～2.05）。現在使用中の患者では、高用量および中用量の群は、低用量群に比べ骨折リスクが有意に上昇していた（それぞれ、調整オッズ比：3.45、95％信頼区間：3.27～3.65、同：2.62、2.50～2.76）。著者は、「現在レボチロキシン治療中の70歳以上の高齢患者では、強い用量-反応関係をもって骨折リスクが上昇していた」と結論し、「過剰治療を回避するには、治療中の用量のモニタリングが重要」と指摘する。（菅野守：医学ライター）

膵体尾部切除術後の創閉鎖にステープルを用いても、縫合糸による閉鎖に比べて膵液瘻の発生率は減少しないことが、ドイツ・ハイデルベルク大学のMarkus K Diener氏らの検討で明らかとなった。膵体尾部切除術後の膵液瘻の形成は、主な術後合併症の原因となっており（13～64％）、腹腔内膿瘍、創感染、敗血症、吸収不良、出血などの、さらなる合併症を引き起こすことが、系統的レビューによって示されている。手術手技や施術医の技能が膵液瘻のリスク因子とされ、切除や残存膵閉鎖の手技によって瘻孔形成に差があることが報告されているが、最適な膵断端閉鎖法は確立されていないという。Lancet誌2011年4月30日号（オンライン版2011年4月27日号）掲載の報告。ステープル閉鎖と縫合糸閉鎖を比較する無作為化対照比較試験DISPACT試験の研究グループは、膵体尾部切除術後の膵液瘻の予防における、標準化されたステープルによる創閉鎖と縫合糸による閉鎖の有効性を比較する、多施設共同無作為化対照比較試験を行った。ヨーロッパの21施設から、膵体部および尾部の疾患で膵体尾部切除術の適応とされた患者が登録され、ステープル閉鎖を行う群あるいは縫合糸閉鎖を行う群に無作為化に割り付けられた。主要評価項目は、術後7日までの膵液瘻または死亡の発生率の複合エンドポイントとし、患者および予後評価者には治療割り付け情報は知らされなかった。主要評価項目：32％ vs. 28％2006年11月16日～2009年7月3日までに450例（ステープル閉鎖群：221例、縫合糸閉鎖群：229例）が登録され、そのうち352例（それぞれ177例［女性92例、男性85例、平均年齢59.8歳］、175例［女性99例、男性76例、年齢59.8歳］）が評価可能であった。術後7日までの膵液瘻または死亡の発生率は、ステープル閉鎖群が32％（56/177例）、縫合糸閉鎖群は28％（49/175例）であり、両群間に差を認めなかった（オッズ比：0.84、95％信頼区間：0.53～1.33、p＝0.56）。縫合糸閉鎖群の1例が術後7日以内に死亡したが、ステープル閉鎖群には死亡例は認めなかった（p＝0.31）。重篤な有害事象の発生率は両群に差はなかった（膵液瘻：ステープル閉鎖群20％ vs. 縫合糸群22％、膿瘍/膵液貯留：16％ vs. 9％、出血：7％ vs. 9％、創感染：2％ vs. 7％など、p＝0.25）。重篤な有害事象による死亡率も同等であった（13％ vs. 15％、p＝0.69）。著者は、「ステープル閉鎖は、縫合糸閉鎖に比べ膵体尾部切除術後の膵液瘻の発生率を低下させなかった」と結論し、「膵体尾部切除術に伴う有害なアウトカムを抑制するには、革新的な手術手技など新たな治療戦略の開発が求められる」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

単純性急性虫垂炎の治療におけるアモキシシリン＋クラブラン酸による抗生物質治療の効果は、緊急虫垂切除術よりも劣っており、現在でもgold standardは虫垂切除術であることが、フランス・アントワーヌ・ベクレール病院のCorinne Vons氏らの検討で明らかとなった。急性虫垂炎は、急性の腹痛で入院した患者の中で手術を要する頻度が最も高い疾患だという。4つの無作為化試験をはじめいくつかの検討で、単純性急性虫垂炎は抗生物質治療で治癒が可能であり、1次治療となる可能性もあることが示唆されている。Lancet誌2011年5月7日号掲載の報告。抗生物質治療の虫垂切除術に対する非劣性試験研究グループは、単純性急性虫垂炎の治療における抗生物質治療（アモキシシリン＋クラブラン酸）の緊急虫垂切除術に対する非劣性を検証する非盲検無作為化試験を実施した。2004年3月11日～2007年1月16日までに、フランスの6つの大学病院からCT検査で診断された18～68歳の単純性急性虫垂炎患者が登録された。これらの患者が、アモキシシリン＋クラブラン酸（体重90kg未満：3g/日、90kg以上：4g/日）を8～15日間投与する群あるいは緊急虫垂切除術を施行する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、介入後30日以内の腹膜炎の発生率とした。主要評価項目：8％ vs. 2％243例が登録され、123例が抗生物質治療群に、120例は虫垂切除術群に割り付けられた。介入前に早期脱落した4例を除外した239例（抗生物質治療群120例、虫垂切除術群119例）がintention-to-treat解析の対象となった。30日以内の腹膜炎の発生率は、抗生物質治療群が8％（9/120例）と、虫垂切除術群の2％（2/119例）に比べ有意に高かった（治療群間差：5.8例、95％信頼区間：0.3～12.1）。虫垂切除術群では、事前にCT検査による評価を行ったにもかかわらず、予想外にも手術時に119例中21例（18％）が腹膜炎を伴う複雑性虫垂炎であることが判明した。抗生物質治療群120例のうち14例（12％、95％信頼区間：7.1～18.6）が30日以内に虫垂切除術を施行され、この14例と30日以内に追跡を中止した4例を除く102例のうち30例（29％、同：21.4～38.9）が30日～1年までの間に虫垂切除術を受けた。前者のうち急性虫垂炎であったのは13例（再発率：11％、同：6.4～17.7）、後者では26例であった（同：25％、18.0～34.7）。著者は、「急性虫垂炎の治療におけるアモキシシリン＋クラブラン酸による抗生物質治療の緊急虫垂切除術に対する非劣性は確認されなかった。現在でも、緊急虫垂切除術は単純性急性虫垂炎の治療のgold standardである」と結論し、「CT検査に関する予測マーカーが同定されれば、抗生物質治療が有効な患者の選出が可能になるかもしれない」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）の有効性について、臨床実態の反映を企図したプラグマティックな無作為化試験の結果が報告された。英国・アバディーン大学プライマリ・ケアセンターのDavid Price氏らが、「これまでほとんどの喘息治療の試験は、“理想的な条件下にある特定の患者”を対象に行われてきた」として、英国医療技術評価プログラム（U.K. Health Technology Assessment Programme）からの委託を受け行ったもの。第一選択薬試験と追加薬試験の2つを並行で多施設共同にて行い、2年間の結果がNEJM誌2011年5月5日号に掲載された。12～80歳の喘息関連QOLが低くコントロール不十分な患者を対象に第1の試験は、LTRAの長期管理の第一選択薬としての有効性を吸入グルココルチコイド薬と比較した試験（第一選択薬試験）、第2の試験は吸入グルココルチコイド療法を受けている喘息患者への追加薬としての有効性を長時間作用性β2刺激薬（LABA）と比較した試験（追加薬試験）だった。被験者は、12～80歳の、喘息関連QOLが低く［簡易喘息QOL質問票（MiniAQLQ）スコアが6以下）、喘息コントロールが不十分［喘息管理質問票（ACQ）スコアが1以上）の、かかりつけ医のもとで治療を受けている患者が選ばれた。研究グループは患者を、かかりつけ医の管理下に置いたまま、2年間の非盲検試験に無作為に割り付けた。内訳は、第一選択薬試験にLTRA群148例、グルココルチコイド療法群158例、追加薬試験にLTRA群170例、LABA群182例だった。2ヵ月時点同等、2年時点ほぼ同等、とはいえ試験特性からのバイアスに留意を平均MiniAQLQスコアは、両試験とも2年間において0.8～1.0ポイント上昇した。2ヵ月時点の、各治療群間のMiniAQLQスコアの差は、同等性の定義（補正後平均群間差の95％信頼区間：－0.3～0.3）を満たした。第一選択薬試験での治療間の補正後平均群間差は－0.02（95％信頼区間：－0.24～0.20）、追加薬試験では－0.10（同：－0.29～0.10）だった。2年時点における平均MiniAQLQスコアについては、ほぼ同等に達していた。第一選択薬試験は－0.11（95％信頼区間：－0.35～0.13）、追加薬試験は－0.11（同：－0.32～0.11）だった。増悪率とACQスコアは、両群間で有意差が認められなかった。研究グループは、「2ヵ月時点の試験結果は、LTRAは多様なプライマリ・ケア患者のための長期管理の第一選択薬として、吸入グルココルチコイドと同等であること、また追加薬としてLABAと同等であることを示した。2年時点の同等性は証明されなかった」とまとめたうえで、「プラグマティック試験の結果は、治療群間のクロスオーバーとプラセボ群の欠如という点で制限があることを踏まえたうえで解釈すべき」と結論。「QOLの観点からの臨床的有効性について治療群間の差はわずかであることが示されたが、それがプラグマティック試験ならではの同等性へのバイアスであることを認識することが重要である。臨床での治療選択の意思決定は、プラグマティック試験と同時に従来の無作為化試験の結果をみることによってベストな選択肢を導き出せる」と述べている。（朝田哲明：医療ライター）