尿酸値の低下による心血管疾患予防効果が示唆されている。観察試験では尿酸値上昇と虚血性心疾患や血圧との関連が示されているが、交絡要因やバイアス、逆因果性のため解釈は困難だという。英国・ウォーリック大学のTom M Palmer氏らは、メンデル無作為化（Mendelian randomization）解析を用いて、これら観察試験の知見を検証し、尿酸と虚血性心疾患の因果関係を示すエビデンスは得られなかったとの結果を、BMJ誌オンライン版2013年7月18日号で報告した。2つのコホート試験のデータを用いたメンデル無作為化分析　メンデル無作為化分析は、リスク因子と強く相関する遺伝子型を操作変数（instrumental variable）とすることで、未測定の交絡要因や逆因果性の調整が可能であり、リスク因子とアウトカムの因果効果の検証に有用とされる。SLC2A9遺伝子は、循環血中の尿酸値との強い関連が確認されており、操作変数に適すると考えられている。　研究グループは、血漿尿酸値と虚血性心疾患、血圧との関連の評価を目的にメンデル無作為化分析を行い、尿酸値に対する交絡因子としてのBMIの可能性について探索的検討を実施した。　メンデル無作為化分析では、尿酸の操作変数としてSLC2A9（rs7442295）を用い、BMIとの強い関連が示されているFTO（rs9939609）、MC4R（rs17782313）、TMEM18（rs6548238）をBMIの操作変数として使用した。デンマークの2つの大規模コホート試験（Copenhagen General Population Study：CGPS、Copenhagen City Heart Study：CCHS）からデータを収集した。BMIへの介入で尿酸関連疾患が改善する可能性が　CGPSには5万8,072例（平均年齢57歳、男性45％、尿酸値0.30mmol/L、高尿酸血症12％、血圧143/84mmHg、BMI 26）が登録され、そのうち虚血性心疾患が4,890例（8％）含まれた。CCHSの登録数は1万602例（60歳、44％、0.31mmol/L、16％、140/86mmHg、25）、虚血性心疾患は2,282例（22％）だった。　観察的検討では、尿酸値の1SD上昇と虚血性心疾患の関連が認められ（調整ハザード比[HR]：1.21、95％信頼区間[CI]：1.18～1.24）、高尿酸血症と虚血性心疾患との関連も確認された（調整HR：1.41、95％CI：1.32～1.51）。尿酸値、高尿酸血症と収縮期/拡張期血圧との間にも同様の関連がみられた。　その一方、SLC2A9（rs7442295）変異の解析では、尿酸値と虚血性心疾患（CGPS＝HR：0.99、95％CI：0.95～1.04、CCHS＝0.96、0.89～1.03）、収縮期血圧（CGPS：0.17、－0.17～0.51、CCHS：0.12、－0.50～0.73）、拡張期血圧（CGPS：0.11、－0.07～0.29、CCHS：0.40、0.00～0.80）の間の因果関係を示す強力なエビデンスは得られなかった。　BMIの交絡因子としての可能性に関する遺伝子学的解析では、BMIが尿酸値に影響を及ぼすことが示された。BMIが4単位上昇するごとに尿酸値が0.03mmol/L（95％CI：0.02～0.04）増加し、高尿酸血症のリスクが7.5％（95％CI：3.9～11.1）増大した。　著者は、「観察的な知見に反し、尿酸値と虚血性心疾患、血圧の因果関係のエビデンスは得られなかったが、BMIと尿酸値、高尿酸血症との関連が示唆された」とまとめ、「BMIや肥満への介入により、高尿酸血症や尿路結石などの尿酸関連疾患が改善される可能性がある」と指摘している。

　有痛性糖尿病性末梢神経障害（pDPN）の治療において、高齢で服薬アドヒアランスが高く維持されている患者の場合で医療コストを比較した結果、プレガバリン（商品名：リリカ）の服用患者で総医療費が低いことが明らかになった。米国・ファイザー社のMargarita Udall氏らが、保険データベースのデータを用いて、デュロキセチン（同：サインバルタ）、ガバペンチン（同：ガバペン）、アミトリプチリン（同：トリプタノールほか）服用と比較解析した結果で、同患者で薬剤経済学的なメリットを得るには、プレガバリンと服薬アドヒアランスの向上が鍵となることが示唆されたとまとめている。Pain Practice誌7月号（オンライン版2012年11月14日）の掲載報告。　保険請求データベースMarketScanを用い、2008年にプレガバリン、デュロキセチン、ガバペンチンまたはアミトリプチリンが処方され、処方開始日から60日以内に1回以上pDPN診断の請求があり、処方開始日の前後各1年連続して保険に加入していた患者を特定し、傾向スコアがマッチした患者群を解析対象とした。　解析対象は、プレガバリンが処方された987例のうち、デュロキセチンとの比較が349例、同様にガバペンチンが987例、アミトリプチリンが276例であった。　平均治療日数カバー比率（PDC）が80％以上および65歳以上の患者について、処方開始日前後の医療費の変化を比較した。 主な結果は以下のとおり。・全体コホートでみた処方前後の総医療費の変化は、同程度であった。　　プレガバリンvs. デュロキセチン：3,272ドルvs. 2,290ドル（p＝0.5280）　　プレガバリンvs. アミトリプチリン：3,687ドルvs. 5,498ドル（p＝0.5863）　　プレガバリンvs. ガバペンチン：3,869ドルvs. 4,106ドル（p＝0.8303）・しかし、高PDCおよび高齢の患者集団における処方前後の総医療費の変化は、プレガバリンが他の群と比較していずれも有意に低かった（p＜0.001）。　　プレガバリンvs. デュロキセチン：3,573ドルvs. 8,288ドル　　プレガバリンvs. アミトリプチリン：2,285ドルvs. 6,160ドル　　プレガバリンvs. ガバペンチン：1,423ドルvs 3,167ドル～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！無視できない慢性腰痛の心理社会的要因…「BS-POP」とは？「天気痛」とは？低気圧が来ると痛くなる…それ、患者さんの思い込みではないかも！？腰椎圧迫骨折3ヵ月経過後も持続痛が拡大…オピオイド使用は本当に適切だったのか？　治療経過を解説

高齢者のうつ病は、高齢者の自殺と密接に関連するばかりでなく、さまざまな身体疾患や健康問題への影響が指摘されている。うつ病患者において、糖尿病や心血管疾患に対する治療やセルフケアへのアドヒアランスが不良になること、身体活動が低下することなどの要因が、死亡率を高めることにつながると考えられている。　本研究では、米国3ヵ所のプライマリ・ケア医療機関20施設を、通常治療群（10施設）と介入群（10施設）に無作為に割り付け、うつ病高齢患者に対する重点的ケアによる死亡リスク抑制効果について検証している。結果として、うつ病治療専門員（depression care manager; ソーシャルワーカー、看護師、心理士などからなる）が重点的に関わってプライマリ・ケア医の治療をサポートすることにより、うつ病患者の死亡率が低下することが示されている（フォローアップ期間中央値98ヵ月）。　わが国においても高い自殺率への危機意識から、かかりつけ医を対象としたうつ病対応力向上研修講座が行われたり、高齢者のうつを予防し、早期発見・早期治療に資することを目的としてうつ予防・支援マニュアルが作成されたりなど、さまざまな保健医療サービス資源を巻き込んだ取り組みが地域でなされるようになっている。こういった取り組みが、要介護・要支援高齢者の減少やひいては死亡率の減少につながっていくのかどうかについての検証はこれからだが、本論文はうつ病高齢者への重点的な取り組みを鼓舞する結果を示していると言えよう。　ただし、本研究では、一定の教育を受けたうつ病治療専門員が症状や薬の副作用、治療へのアドヒアランスなどについてモニタリングするだけではなく、標準的ガイドラインに沿って抑うつ症状の改善度に応じて抗うつ薬の増量や変更を検討するなど、かなり踏み込んだ役割を果たしていることに注意が必要である。医療体制が異なるわが国において、財源や人的資源とのバランスも考慮してどのような介入ができるのかは、今後の検討課題であろう。

1 疾患概要■ 概念・定義原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis）は、造血幹細胞レベルで生じた遺伝子異常により骨髄で巨核球と顆粒球系細胞が増殖し、骨髄に広範な線維化を来す骨髄増殖性腫瘍である。本疾患は骨髄組織における異型性のある巨核球の過形成を伴う、広範かつ過剰な反応性の膠原線維の増生による造血巣の縮小と骨硬化、および脾腫を伴う著明な髄外造血を特徴とする。■ 疫学わが国における推定新規発症例は年間40～50例で、患者数は全国で約700人と推定される。本疾患は高齢者に多く、発症年齢中央値は65歳、男女比は1.96：1である。■ 病因原発性骨髄線維症の40～50％には、サイトカインのシグナル伝達に必須なチロシンキナーゼであるJAK2において、617番目のアミノ酸がバリンからフェニルアラニンへ置換（V617F）される遺伝子変異が生じ、JAK2の活性が恒常的に亢進する。その結果、巨核球が腫瘍性に増殖し、transforming growth factor-β（TGF-β）やosteoprotegerin（OPG）を過剰に産生・放出し、二次的な骨髄の線維化と骨硬化を生じるものと考えられる。JAK2以外には、c-MPL（トロンボポエチンのレセプター）に遺伝子変異を有する症例が5～8％存在し、ほかにはTET2、C-CBL、ASXL1、EZH2などの遺伝子変異が報告されている。■ 症状初発症状のうち最も多いのが動悸、息切れ、倦怠感などの貧血症状であり、40～60％に認められる。脾腫に伴う腹部膨満感、食欲不振、腹痛などの腹部症状を20～30％に認め、ときに臍下部まで達する巨脾を来すことがある。ほかには紫斑、歯肉出血などの出血傾向や、発熱、盗汗、体重減少が初発症状になりうる。一方、20～30％の症例は診断時に無症状であり、健康診断における血液検査値異常や脾腫などで発見される。■ 分類骨髄線維症は骨髄に広範な線維化を来す疾患の総称であり、骨髄増殖性腫瘍に分類される原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis）と、基礎疾患に続発する二次性骨髄線維症（secondary myelofibrosis）に分けられる。二次性骨髄線維症は、骨髄異形成症候群、真性多血症、原発性血小板血症などの血液疾患に続発することが多く、ほかには固形腫瘍、結核などの感染症、SLEや強皮症などの膠原病に続発することもある。本稿では原発性骨髄線維症を中心に述べる。■ 予後わが国での原発性骨髄線維症466例（1999～2009年）の後方視的な検討では、5年生存率38％、平均生存期間は3.4年である。しかし、原発性骨髄線維症の臨床経過は均一ではなく、症例間によるばらつきが大きい。わが国での主な死因は、感染症27％、出血6％、白血化15％である。2008年にInternational Working Group for Myelofibrosis Research and Treatmentから発表された予後不良因子と、後方視的に集積したわが国での70歳以下の症例を用いた特発性造血障害に関する調査研究班（谷本ほか）による解析を表1に示す1,2）。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）増殖した巨核球や単球から産生される種々のサイトカインが骨髄間質細胞に作用し、骨髄の線維化、血管新生および骨硬化、髄外造血による巨脾、無効造血、末梢血での涙滴状赤血球（tear drop erythrocyte）の出現、白赤芽球症（leukoerythroblastosis）などの特徴的な臨床症状を呈する。骨髄穿刺の際、骨髄液が吸引できないことが多く（dry tap）、このため骨髄生検が必須であり、HE染色にて膠原線維の増生を、あるいは鍍銀染色にて細網線維の増生を証明する。2008年のWHO診断基準を表2に示す。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）低リスク群は支持療法のみでも長期の生存が期待できるために、無症状であればwatchful waitingの方針が望ましい。中間群および高リスク群では、適切なドナーが存在する場合には、診断後早期の同種造血幹細胞移植を念頭に治療にあたる。■ 薬物療法症状を有する低リスク群、移植適応のない中間群および高リスク群では、貧血や脾腫の改善などの症状緩和を期待して薬物療法を選択する。蛋白同化ホルモンであるダナゾール（商品名: ボンゾール：600mg/日）や酢酸メテノロン（同: プリモボラン：0.25～0.5mg/kg/日）は、30～40％の症例で貧血改善に有効である。少量メルファラン（同：アルケラン、1日量2.5mg、週3回投与）、サリドマイド（同：サレド、50mg/日）＋プレドニゾロン（0.5mg/kg/日）、レナリドミド（同：レブラミド、5～10mg/日、21日間投与、7日間休薬）＋プレドニゾロン（15～30mg/日）は、貧血、血小板減少、脾腫の改善効果が報告されている（保険適用外）。■ 脾臓への放射線照射・脾臓摘出脾腫に伴う腹部症状の改善を目的に脾臓への放射線照射を行うと、93.9％に脾腫の縮小が認められ、その効果は平均6ヵ月（1～41ヵ月）持続した。主な副作用は血球減少であり、23例中10例（43.5％）に出現した。脾摘に関しては、脾腫による腹部症状の改善や貧血に対し効果が認められているが、周術期の死亡率が9％と高く、合併症も31％に生じていることから、適応は慎重に判断すべきである。■ 同種造血幹細胞移植原発性骨髄線維症は薬物療法による治癒は困難であり、同種造血幹細胞移植が唯一の治癒的治療法である。しかし、移植関連死亡率は27～43％と高く、それに伴い全生存率は30～40％前後にとどまっている。治療関連毒性がより少ない骨髄非破壊的幹細胞移植（ミニ移植）は、いまだ少数例の検討しかなされておらず長期予後も不明ではあるが、移植後1年の治療関連死亡は約20％、予測5年全生存率も67％であり、期待できる成績が得られている。現時点では、骨髄破壊的前治療と骨髄非破壊的前治療のどちらを選択すべきかの結論は出ておらず、今後の検討課題である。4 今後の展望今後、わが国での臨床試験を経て実地医療として期待される治療としては、pomalidomide、JAK2阻害薬などがある。新規のサリドマイド誘導体であるpomalidomideの第II相試験が行われており、pomalidomide（0.5mg/日）＋プレドニゾロン投与により、22例中8例（36％）に貧血の改善がみられた。現在開発中のJAK2阻害薬であるINCB018424（Ruxolitinib）は、腫瘍クローンの著明な減少・消失は来さないものの、脾腫の改善、骨髄線維症に伴う自覚症状の改善がみられている。ただし、生命予後の改善効果の有無は、今後の検討課題である。わが国での臨床試験が待たれる薬剤として、ほかにはCEP-701（Lestautinib）、TG101209などがある。5 主たる診療科血液内科、あるいは血液・腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特発性造血障害調査に関する調査研究班（診療の参照ガイドがダウンロードできる）1）Cervantes F, et al. Blood. 2009; 113: 2895-2901.2）Okamura T, et al. Int J Hematol. 2001; 73: 194-198.

　米国・カリフォルニア大学のKeith A.Vossel氏らは、健忘型軽度認知機能障害（aMCI）患者またはアルツハイマー病（AD）における、てんかん合併の影響について検討を行った。その結果、てんかんを有する場合はてんかんのない患者に比べ、より若年で認知機能低下が発症することを報告した。著者は結果を踏まえて、「そのような患者を注意深く選別して治療することで、臨床経過を改善できる可能性がある」と結論している。JAMA Neurology誌2013年7月号の掲載報告。　ADに関連するてんかん性活動は、患者に有害な影響を及ぼすことや、認識されないまま未治療の状況になりやすいこと、また、その他の疾患を起こす病態プロセスを反映する可能性があることなどから関心が高まっている。実地臨床で役立つAD関連発作とてんかん波形様活動の主な特徴を報告するとともに、ADとトランスジェニック動物モデルでみられる同様の現象について着目する。研究グループは、てんかんまたは無症候性てんかん波形様活動を認めるaMCI患者または早期AD患者の、臨床的特徴と治療アウトカムを明らかにすることを目的に、後ろ向き観察研究を行った。カリフォルニア大学記念エイジングセンターにおいて、2007～2012年にaMCI＋てんかん（12例）、AD＋てんかん（35例）、AD＋無症候性てんかん波形様活動（7例）の計54例を対象とした。臨床人口動態データ、脳波（EEG）、抗てんかん薬の効果を評価した。　主な結果は以下のとおり。・てんかんを有するaMCI患者は、てんかんのないaMCI患者に比べ、6.8歳早く認知機能低下症状がみられた（64.3 vs 71.1歳、p＝0.02）。・てんかんを有するAD患者は、てんかんのないAD患者に比べ、5.5歳早く認知機能低下がみられた（64.8 vs 70.3歳、p＝0.001）。また、無症候性てんかん波形様活動を認めるAD患者も、認知機能低下が早く始まっていた（58.9歳）。・aMCIおよびAD患者における発作発現のタイミングは不均一で（p＜0.001）、認知機能低下発現時期に近いところに集中していた。・てんかんの大半は複雑部分発作で（47％）、半分以上は非痙攣性てんかん重積状態であった（55％）。・発作間欠期および無症候性てんかん波形様活動の検出には、通常の脳波よりも連続または延長脳波モニタリングが、より有効であった。・てんかんは主に片側性で、側頭葉てんかんであった。・一般に処方されている抗てんかん薬のうち、ラモトリギンとレベチラセタムは、フェニトインに比べ治療アウトカムが良好であった。・以上のように、aMCIまたはADに関連するてんかんの主な臨床的特徴として、若年で認知機能低下がみられる、早期に発作を認める、片側性側頭葉てんかんが多い、一時的な認知機能障害、ラモトリギンとレベチラセタムは良好な発作コントロールと忍容性を示すことなどがわかった。関連医療ニュース アルツハイマー病、46.8％で不適切な薬剤が処方 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は？ てんかん患者、脳内ネットワークの一端が明らかに

　90歳代高齢者の身体機能と認知機能について、出生年が10年離れている2つのコホート（1905年生まれと1915年生まれ）を比較した結果、後に生まれた年代コホート（1915年生まれ）のほうが日常生活動作（ADL）スコアも認知機能テストの結果も、有意に良好であったことが示された。南デンマーク大学のKaare Christensen氏らがデンマーク人を対象としたコホート研究の結果、報告した。Lancet誌オンライン版2013年7月10日号掲載の報告より。1915年生まれと1905年生まれを比較　高所得国では、100歳代まで生存する人々の割合が急速に増大している。たとえば米国でも90歳代以上人口は、1980年は72万人だったが、2010年には150万人に倍増しているという。このような長寿の傾向の下、超高齢者が虚弱や身体的不自由な状態で生存しているという懸念が広がっているが、65～85歳コホートを対象とした研究で、若い年代ほど健康に老いていく可能性があることが示唆された。そこで研究グループは、90歳代で出生年が10年離れている2つのコホートを対象に、同様の傾向が認められるかを検討した。　第1コホートは1905年生まれの2,262例で93歳時に評価を、第2コホートは1915年生まれの1,584例で95歳時に評価が行われた。被験者の適格性について、居住タイプは問わなかった。　両コホートの生存についての評価は、同一のデザインとツールを用いて行われ、有効回答率は63％とほぼ同一だった。　認知機能評価はMMSE評価や5つの認知機能テストの複合結果により行われ、年齢変化による感度を調べた。身体機能評価は、ADLスコアと運動テスト（握力、いすからの立ち上がり、歩行速度）で評価した。1915年生まれの90歳代高齢者のほうが、MMSE最高スコアの獲得割合が10ポイント高い　93歳まで生存する可能性は、1915年生まれのほうが1905年生まれより28％高かった（6.50％対5.06％）。また、95歳まで生存する可能性も1915年生まれのほうが32％高かった（3.93％対2.98％）。　MMSE評価のスコアは、1915年生まれのほうが有意に良好だった［22.8（SD 5.6）対21.4（同6.0）、p＜0.0001］。最高スコア（28～30ポイント）を獲得した被験者の割合は大幅に有意に高率だった（23％対13％、p＜0.0001）。　同様に、認知機能テスト複合のスコアも有意に良好だった［0.49（SD 3.6）対0.01（同3.6）、p＝0.0003］。　運動テストの結果には一貫した差異は認められなかった。しかし、1915年生まれのほうがADLスコアは有意に良好だった［2.0（SD 0.8）対1.8（同0.7）、p＜0.0001］。

新しいコロナウイルスである中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）と比べると、ヒトからヒトへの伝播力は弱く、パンデミックとなる可能性は低いことが報告された。フランス・パスツール研究所のRomulus Breban氏らが、世界保健機関（WHO）の報告書などを基に調べ明らかにしたもので、Lancet誌2013年7月5日号で発表した。MERS-CoV感染症は、臨床的にも疫学的にも、またウイルス学的にも、SARS-CoV感染症との類似点が多い。研究グループは、既報のSARS-CoVパンデミック報告を入手し、両者を比較し、MERS-CoV感染症の伝播力と流行の可能性を調べた。ベイジアン解析で基本再生産数を割り出す　研究グループは、2013年6月21日までに報告されたMERS-CoV感染症確定者のうち、55例について、WHOの報告書などを基に、ヒト-ヒト間の伝播力を調べた。　ベイジアン解析により、基本再生産数（R0）を求め、SARS-CoV感染症の場合と比較した。MERS-CoVクラスターサイズについて解釈を変えることで、悲観的・楽観的の2通りのシナリオ予測値を算出した。悲観的シナリオでもMERS-CoVのR0値は0.69　その結果、最も悲観的なシナリオの場合、MERS-CoVのR0予測値は0.69（95％信頼区間：0.50～0.92）だった。最も楽観的なシナリオでは、MERS-CoVのR0予測値は0.60（同：0.42～0.80）だった。　一方、SARS-CoVのR0値は0.80（同：0.54～1.13）で、それに比べ、MERS-CoVは悲観的シナリオの場合でも、パンデミックとなる可能性は低いことが示された。　解析の結果を受けて著者は、「今回の解析結果は、MERS-CoVはまだパンデミックとなる可能性は低いことを示すものでる。同時に、サーベイランスの強化、および感染源である動物宿主およびヒトへの感染ルートの探索を活発化することを推奨すべきことを確認するものとなった」と結論している。

　フランス・アンリモンドール病院群パリ公立支援病院（APHP）のJ. Chanal氏らは、線状IgA水疱性皮膚症（LABD）について、薬剤誘発性と自然発症的なものとの比較を行った。その結果、薬剤誘発性LABDのほうがより重篤であり、病変部は中毒性表皮壊死症に似ていることなどを明らかにした。British Journal of Dermatology誌オンライン版2013年7月1日号の掲載報告。　LABDは、IgAの線状沈着で特徴づけられる自己免疫性表皮水疱症であり、まれな疾患である。直接蛍光抗体法（DIF）検査により、表皮真皮境界部に沿ってIgA線状沈着を認めることで診断は確定される。　LABDは通常、自発性か薬剤誘発性に分類されるが、研究グループは、両者の臨床的および組織学的特性について比較検討した。　1995年1月1日～2010年12月31日に単施設でLABDと診断された28例について、後ろ向きコホート研究を行った。薬剤誘発性か自発性かの評価を行い、臨床的および組織学的特性について盲検解析法にて比較した。　主な結果は以下のとおり。・28例のうち、自発性は16例、薬剤誘発性は12例であった。・自発性よりも薬剤誘発性LABDのほうが、ニコルスキー現象と広範囲にわたる浸潤の頻度が有意に高かった（それぞれp＝0.003、p＝0.03）。・紅斑プラーク、標的（様）病変、小水疱の配列（string of pearls）、部位、粘膜関連や組織学的特色については、両群間で格差はなかった。・以上から、薬剤誘発性LABDのほうが自然発症例よりも重篤であり、病変部は中毒性表皮壊死症に類似していた。著者は、「LABDは多様で時には生命に関わる可能性もある。したがって、ニコルスキー現象と広範な浸潤を認める全患者に対して、DIF検査を行うことが推奨される」とまとめている。

MRSAは、医療関連感染（Healthcare Associated Infections）の中で最も重要な微生物といっても過言ではなく、とくにICUでは問題になることが非常に多い。米国ではスクリーニングとして、ICU入室時に鼻腔のMRSAを調べ、接触感染予防策を徹底するよう義務づけている州がある。鼻腔にMRSAを保菌しているキャリアーからの伝播を防ぐ方法として、(1)抗菌薬であるムピロシンの鼻腔内塗布や、(2)消毒薬のクロルヘキシジンをしみ込ませた布での患者清拭を行って、除菌decolonizationできるかどうか検討され、それぞれ有効性が示されてきたが、誰にいつの時点で行えばよいかは不明であった。　そこで米国43病院、74箇所のICUを対象として、以下の3群に割りつけた。●グループ1：入室時に鼻腔のMRSAスクリーニングを行い、陽性者や過去にMRSA感染症の既往があった者は接触感染予防策を行う。●グループ2：グループ1と同様のスクリーニングを行うが、保菌・感染が判明した患者はムピロシンと2％クロルヘキシジンによる除菌と接触感染予防策を行う。●グループ3：スクリーニングは行わないで、入室者全例に除菌と接触感染予防策を行う。　この3群において、MRSA検出率と血流感染発生率を比較した。　全く対策を行わなかった時期と比べると、MRSA検出率はグループ1で8％、グループ2で25％、グループ3で36％減少し、血流感染率はグループ1で1％、グループ2で22％、グループ3で44％減少し、全例除菌の効果が最も著しかった。なお、血流感染では、MRSAによるものとその他の微生物によるものの両方が減少し、減少幅はグループ3で最も大きかった。　ムピロシンにより鼻腔の保菌が少なくなったこと、クロルヘキシジン清拭により皮膚の細菌数が少なくなったこと、さらに入室時から対策を開始できたことがグループ3での効果に結びついたと考えられる。対象を絞った対策よりも、ユニバーサルな除菌が効果的であったというのは、培養でとらえきれない（培養感度以下である）MRSAの存在や、多くの人が接し、患者・スタッフ間で伝播が生じやすいICUの環境を考えると理にかなっているといえよう。　日本ではかつてクロルヘキシジンによるアレルギー例が報告され、それ以来その使用に対して慎重であり、用いられている濃度も低い。今回の検討では、クロルヘキシジンの使用後に7例で局所の掻痒や発疹が出現したが、いずれも中止により改善したという。　本邦で通常行われている、対象を絞った方法では限りがあることも示されたわけであるが、今回の検討では、その後にMRSAの検出率が増加しなかったかも気になるところである。これまで、ユニバーサルなムピロシン使用は1年以内の短期的な抑制効果にとどまっていた例が報告されている。感染予防に対する職員個人の意識が持続できなければ、除菌を行っても早期に破綻してしまう。その意識をどのように維持させていくかが、最も重要かつ工夫しなければならない課題である。

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のIffat Rahman氏らは、うつ病ならびに抗うつ薬使用が及ぼす心血管疾患（CVD）発症への影響について、脳卒中と冠動脈疾患に分けて検討を行った。その結果、抗うつ薬を使用していないうつ病患者でCVD発症リスクが高く、脳卒中との間に顕著な関連がみられることを報告した。European Journal of Epidemiology誌オンライン版2013年7月9日号の掲載報告。　うつ病がCVDの発症リスクを高めることは、多くの研究で示されている。抗うつ薬の使用とCVD発症との関連についても過去に検討されているが、その結果は相反するものであった。また、うつ病ならびに抗うつ薬の使用とCVD発症リスクとの関連は、脳卒中よりもむしろ冠動脈疾患との関連においてより広く研究されていた。それら先行研究を踏まえて、研究グループは、スウェーデン人高齢者双生児3万6,654例からなる集団ベースのコホート研究を実施した。追跡期間は最長4年間であった。治療内容、アウトカム、共変数に関する情報は、スウェーデン全国患者登録、スウェーデン処方薬登録およびスウェーデン双子登録から収集した。　主な結果は以下のとおり。・うつ病と、抗うつ薬使用は、両者ともCVD発症と関連していた。・抗うつ薬を使用していないうつ病患者のリスクが、最も高かった（ハザード比：1.48、CI：1.10～2.00）。・CVDの2つの主要なアウトカムである冠動脈疾患と虚血性脳卒中を別々に評価したところ、冠動脈疾患のない虚血性脳卒中において顕著な関連が認められた。・ベースライン時より10年以上前にうつ病と診断された場合に限った検討でも、うつ病と脳卒中との間に有意な関連が維持されていた。・本研究の結果は、うつ病がCVD発症に関連しうるリスクファクターであることを支持している。・さらに、CVDアウトカムに対するハザード比は抗うつ薬を使用していないうつ病患者で最も高いこと、うつ病との関連は脳卒中において著しいこと、冠動脈疾患との関連は薄いことが明らかとなった。関連医療ニュース 抗うつ薬による治療は適切に行われているのか？：京都大学 抗精神病薬の高用量投与で心血管イベントリスク上昇：横浜市立大 抑うつ症状改善に“手紙による介入”は効果的か？：京都大学で試験開始

　米国・ニューヨーク州の待機的心臓カテーテル検査による閉塞性冠動脈疾患（CAD）の診断率は、カナダ・オンタリオ州に比べ約15％も低いことが、臨床評価科学研究所（トロント市）のDennis T Ko氏らの検討で示された。同氏は「検査対象に含まれる低リスク例の差が原因」と推察している。同検査は、医療コストや診断効率の観点から、対象をより絞り込むべきとの意見がある一方で、重症CAD患者の同定に問題が生じたり、血行再建術が有効な患者を見逃す危険が指摘されている。同氏らはすでに、人口当たりの検査数はニューヨーク州がオンタリオ州の2倍に上り、これは疾病負担や選択基準の違いで説明可能なことを報告しているが、根本的な原因はわかっていなかった。JAMA誌2013年7月10日号掲載の報告。診断効率、予測発症率の寄与を2州で比較　研究グループは、ニューヨーク州とオンタリオ州における心臓カテーテル検査による閉塞性CADの診断効率を評価し、予測発症率に基づく検査対象の選択状況の比較を目的とする観察試験を行った。　解析には、New York Cardiac Catheterization DatabaseおよびCardiac Care Network of Ontario Cardiac Registryの登録データを使用した。対象は、年齢20歳以上、心疾患の既往歴がなく、2008年10月1日～2011年9月30日までに待機的心臓カテーテル検査を受けた安定期CAD患者とした。　閉塞性CADの定義は，左主冠動脈の50％以上の狭窄または主要な心外膜血管の70％以上の狭窄とした。また、3枝CADは、左冠動脈前下行枝、左冠動脈回旋枝、右冠動脈の70％以上の狭窄と定義した。診断率：30.4 vs 44.8％、予測発症率50％以上の割合：19.3 vs 41％　ニューヨーク州は1万8,114例、オンタリオ州は5万4,933例が解析の対象となった。ニューヨーク州の患者のほうが若く（平均年齢：61.2 vs 63.7歳、p＜0.001）、女性が多かった（45.3 vs 39.0％、p＜0.001）。典型的な狭心症症状がみられない患者もニューヨーク州が多かった（55.7 vs 29.3％、p＜0.001）。　心臓カテーテル検査前の非侵襲的な心筋虚血評価の施行率はオンタリオ州のほうが高く（63.2 vs 75.1％、p＜0.001）、虚血評価例のうち高リスクと判定された患者はオンタリオ州が著明に高率だった（4.7 vs 50.9％、p＜0.001）。施設の特徴にも差があり、PCIやCABGも施行可能な病院で心臓カテーテル検査を受けた患者はオンタリオ州のほうが多かった（56.9 vs 73.2％、p＜0.001）。　心臓カテーテル検査施行例における閉塞性CADの診断率は、ニューヨーク州が30.4％と、オンタリオ州の44.8％に比べ有意に低かった（p＜0.001）。左主冠動脈病変または3枝病変の診断率も、ニューヨーク州は7.0％であり、オンタリオ州の13.0％よりも有意に低かった（p＜0.001）。　ニューヨーク州では、閉塞性CADの予測発症率が低い患者に対する心臓カテーテル検査施行率が高かった。たとえば、予測発症率が50％以上の患者に対する施行率はニューヨーク州が19.3％と低値であったのに対し、オンタリオ州は41％に達していた（p＜0.001）。　30日粗死亡率は、ニューヨーク州が0.65％（90/1万3,824例）であり、オンタリオ州の0.38％（153/4万794例）に比べ有意に高率であった（p＜0.001）。　著者は、「ニューヨーク州では心臓カテーテル検査による閉塞性CADの診断率が低く、これは検査対象に予測発症率の低い患者が多く含まれるためと考えられる。施行件数がニューヨーク州で多い点も、検査対象に低リスク例が多く選択されていることの反映であり、コストもニューヨーク州のほうが高額と推測される」と指摘している。

　急性前骨髄球性白血病（APL）に対し、全トランス型レチノイン酸（ATRA）＋三酸化ヒ素の併用治療は、標準治療とされているATRA＋化学療法と比較して少なくとも非劣性であり、優れている可能性が示された。イタリア・トール・ヴェルガータ大学のF. Lo-Coco氏ら研究グループが、第3相多施設共同の無作為化試験を行い報告した。APLに対する標準治療のATRA＋化学療法の治癒率は80％を超える。一方で、三酸化ヒ素のAPLに対する有効性も高く、また、ATRAの併用療法について検討した予備試験（ATRA有無別で検討）では、高い有効性と血液毒性の軽減が示されていた。NEJM誌2013年7月11日号掲載の報告より。ATRA＋化学療法（標準療法）とATRA＋三酸化ヒ素の有効性と血液毒性を比較　研究グループは本検討において、新規に診断された低～中リスク（白血球数10×109/L以下）のAPL患者について、ATRA＋化学療法（標準療法）とATRA＋三酸化ヒ素の併用療法の、有効性と血液毒性を比較検討することを目的とした。　検討では患者を、ATRA＋三酸化ヒ素による寛解導入および地固め療法を行う群と、標準的なATRA＋イダルビシン（商品名：イダマイシン）による寛解導入療法の後、ATRA＋化学療法による地固め療法（3サイクル）、および低用量化学療法とATRAによる維持療法を行う群のいずれかに、無作為に割り付けた。　本試験は、2年時点の無イベント生存率を主要エンドポイントとした、非劣性試験（群間差が5％を超えない）としてデザインされた。APLは化学療法なしで治療可能なことが示唆される　被験者の事前規定登録は2007年10月～2010年9月に行われた。解析（intention to treat解析）は2012年11月に行われ、156例が組み込まれた。追跡期間の中央値は34.4ヵ月だった。　完全寛解を得られたのは、ATRA＋三酸化ヒ素群77例全例（100％）と、ATRA＋化学療法群79例中75例（95％）だった（p＝0.12）。　2年無イベント生存率は、ATRA＋三酸化ヒ素群97％、ATRA＋化学療法群は86％だった。群間差は11ポイント（95％信頼区間[CI]：2～22ポイント）で、ATRA＋三酸化ヒ素の非劣性が確認された（p＜0.001）。さらに、無イベント生存率に関するlog-rank検定により同群の優越性も確認された（p＝0.02）。　また、2年全生存率も、ATRA＋三酸化ヒ素のほうが優れていた（99％対91％、p＝0.02）。　そのほかに、ATRA＋三酸化ヒ素はATRA＋化学療法と比較して、血液毒性と感染症が少なかったが、肝毒性は多かった。　これらの結果を踏まえて著者は本論の最後で、「本試験は、APLが化学療法なしで治療可能なことを示している」と述べ、確実な結論を得るにはさらなる長期の試験が必要だが、本試験の結果は既報の予備試験のエビデンスを支持するものであり、APLの根治にATRAと三酸化ヒ素が相乗的に作用することを示しているとまとめている。

　ビスホスホネート系薬剤が誘発する大腿骨不完全骨折の予後に関するレトロスペクティブな調査の結果、外科的治療のほうが保存的治療と比較し、より早く症状を消失させるとともに治癒に至らせる割合が高いことが報告された。調査を行った米国・ニューヨーク大学関節疾患病院のKenneth A. Egol氏らは、外科的治療はビスホスホネート関連大腿骨不完全骨折の症状緩和に有効であり、患者に対し予防的手術の効果の可能性について助言すべきである、とまとめている。Journal of Orthopaedic Trauma誌2013年6月27日号の掲載報告。　対象は、難治性の症状を有するかまたはX線所見にて骨折線の進行が認められたビスホスホネート関連大腿骨不完全骨折患者31例（不完全骨折43件）で、不完全骨折に対し保存的治療または外科的治療が行われた。　対象者は、全例女性で、平均年齢69.2歳（範囲：46～92歳）、ビスホスホネート治療の平均期間は9.1年（範囲：5～20年）だった。　X線所見とShort Musculoskeletal Functional Assessment（SMFA）により、予後を評価した。　主な結果は以下のとおり。・不完全骨折の49％（21/43件）は、切迫骨折や保存的治療無効のため最終的に外科的治療を行った。・外科的治療群では、81％で疼痛が消失し、100％でX線所見上治癒が確認された。治癒までの平均期間は7.1ヵ月（範囲1.5～12ヵ月）であった。 ・保存的治療群で疼痛消失が得られたのは64％であり、平均11ヵ月でX線所見上治癒が確認されたのはわずか18％であった。・SMFA機能障害指数は、外科的治療群のほうが保存的治療群より良好であった（保存的治療群 19.7 vs外科的治療群 25.7、p＝0.0017）。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・無視できない慢性腰痛の心理社会的要因…「BS-POP」とは？・「天気痛」とは？低気圧が来ると痛くなる…それ、患者さんの思い込みではないかも！？・腰椎圧迫骨折3ヵ月経過後も持続痛が拡大…オピオイド使用は本当に適切だったのか？　　治療経過を解説

生物学的製剤（TNF阻害薬　IL-6阻害薬　T細胞選択的阻害薬）の登場により、関節リウマチの疾患活動性のコントロールが可能となったが、関節リウマチの医療費が高騰している。もっともスタンダードな治療法であるメトトレキサート（MTX）で疾患活動性のコントロールが不十分であると判断した場合、リウマチ専門医はTNF阻害薬をMTXに追加することが増えてきた。　今回の無作為比較試験（RCT）では、TNF阻害薬をMTXに追加する代わりに、生物学的製剤より薬価の低い古典的な抗リウマチ薬2剤を追加しても、両群で同じように疾患活動性が抑制されることが示された。このことは、医療経済的な観点から考えると、今後MTX無効例に対してTNF阻害薬を使用する前に古典的抗リウマチ薬の多剤併用を試すことが主流となる可能性を秘めているが、いくつかの問題点がある。　現在の治療目標は、関節炎の程度を、低疾患活動性あるいは寛解にコントロールすることであることが、世界中のリウマチ医のコンセンサスとなっているが、今回のRCTではエントリーできた症例数が予定より少なく、当初のプライマリーエンドポイント、低疾患活動性の達成率の比較を評価できなくなり、途中でプライマリーエンドポイントが変更となっている。変更したプライマリーエンドポイントにおいては、MTXと古典的抗リウマチ薬の多剤併用と、MTXとTNF阻害薬の併用に差を認めなかったが、低疾患活動性や寛解の達成率はMTXとTNF阻害薬併用のほうが優れていた。また、有意差はないが、MTXとTNF阻害薬の併用で関節破壊進行が抑制される傾向にあった。　また今回RCTで試された古典的抗リウマチ薬は抗マラリア薬で、日本では発売中止となっている薬剤であった。本邦でも、MTXで効果不十分なRA患者に、MTXに追加することで有効性が認められている古典的抗リウマチ薬がいくつかある。生物学的製剤の開始の遅れが関節破壊を進行させてしまうことが示されている現状においても、古典的抗リウマチ薬とMTXの多剤併用療法が、MTXと生物学的製剤の併用療法の代わりとなりうるのか検討することは、医療経済的側面から重要であろう。

　米国・カリフォルニア大学のSteven G. Potkin氏らは、経口抗精神病薬から月1回投与の持続性注射剤アリピプラゾールに切り替える際の安全性と忍容性の評価を行った。その結果、経口抗精神病薬の中間安定期を経ることなく、月1回投与のアリピプラゾールに安全に切り替え可能であることが示されたことを報告した。Current Medical Research and Opinion誌オンライン版2013年7月3日号の掲載報告。　本試験は、経口抗精神病薬から月1回投与の持続性注射剤アリピプラゾールに切り替える際の安全性と忍容性を評価する目的で行われた。登録対象は、アリピプラゾール以外の経口非定型抗精神病薬治療を受けており、アリピプラゾールの忍容性が確認されている統合失調症患者とした。まず、スクリーニング期に、主治医の判断で固定用量の経口非定型抗精神病薬を14日間以上投与した。その後、服用中の経口非定型抗精神病薬を中/低用量に減量して14±1日間併用しつつ、月1回投与のアリピプラゾール（400 mg）による治療を開始した。28日間の治療期における安全性と忍容性を評価した。また、投与開始7、14、28日目に血漿中アリピプラゾール濃度を測定し、薬物動態を評価した。　主な結果は以下のとおり。・登録被験者は60例であった。・治療期間中、経口オランザピン（3例）、クエチアピン（28例）、リスペリドン（24例）、ジプラシドン（5例、国内未承認）の併用を継続した。これら併用経口抗精神病薬の投与期間は0～15日間とさまざまであった。・忍容性は良好であった。最も高頻度に発現した治療関連有害事象（TEAEs）は、注射部疼痛と歯痛であり（各々 4/60例、6.7％）、次いでジストニア、疲労、血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）上昇、不眠および不穏であった（各々 3/60例、5.0％）。・TEAEsの大半は、経口抗精神病薬併用後、最初の8日間に出現した。・臨床検査値または空腹時の代謝パラメータにおいて、臨床的に意味のあるベースラインからの変化は認められなかった。・精神症状は安定していた。・血中アリピプラゾール濃度は、経口アリピプラゾール連日投与のデータと同様であった。・月1回投与のアリピプラゾールをアリピプラゾール以外の経口抗精神病薬と併用した際の有害事象プロファイルは、既報告と一致するものであった。・前治療の非定型抗精神病薬の種類および投与期間にかかわらず有害事象は同様であり、経口抗精神病薬の中間安定期を経ることなく、月1回投与のアリピプラゾールに安全に切り替え可能であることが示された。・なお、試験デザイン（オープンラベル、短期間）と患者集団（男性、アフリカ系アメリカ人が圧倒的多数）の側面から、これら知見を一般化するには限界があった。関連医療ニュース 統合失調症へのアリピプラゾール持効性注射剤、経口剤との差は？ どのタイミングで使用するのが効果的？統合失調症患者への持効性注射剤投与 青年期統合失調症の早期寛解にアリピプラゾールは有用か？

　現代生活では夜間光曝露が増加しているが、夜間光曝露はサーカディアンリズム（生体の概日リズム）の変調に関連している。しかし、家庭における夜間光曝露がうつ病と関連しているかどうかは不明である。今回、奈良県立医科大学地域健康医学講座の大林 賢史氏らが高齢者を対象とした研究の横断解析を行った結果、一般の高齢者において自宅の夜間光曝露が抑うつ症状に有意に関連することが示唆され、寝室を夜間暗く保つことによってうつ病のリスクが低下する可能性が示された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2013年7月12日号に報告。　著者らは、高齢者516人（平均年齢72.8歳）において、夜間尿中メラトニン排泄量と夜間の寝室および日中光の曝露照度を測定した。抑うつ症状は老年期うつ尺度を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・夜間曝露照度中央値は0.8ルクスであった（四分位範囲：0.2～3.3）。・日中光曝露、不眠、高血圧、睡眠時間、身体活動を調整した多変量ロジスティック回帰モデルにより、うつ群（n＝101）は非うつ群（n＝415）と比べて、夜間光曝露（平均照度5ルクス以上）の割合が有意に高いことが認められた（調整オッズ比[OR]：1.89、95％信頼区間[CI]：1.10～3.25、p＝0.02）。・同様に、夜間光曝露のもう1つのパラメータ（10ルクス以上の時間：30分以上）の割合も、非うつ群に比べてうつ群で有意に高いことが認められた（調整OR：1.71、95％CI：1.01～2.89、p＝0.046）。・一方、尿中メラトニン排泄量と抑うつ症状の間に有意な関連は認められなかった。

　デンマーク・コペンハーゲン大学ゲントフテ病院のHeidi Sosted氏らは、ヘアダイ（毛染め）に一般的に含まれている成分に着目して、接触皮膚炎との関連性を調べた。12ヵ所の皮膚科クリニックで約3,000例を対象としたパッチテストの結果から、陽性反応を示す主要な成分はp-フェニレンジアミン（PPD）で、そのほかにも陽性反応を示す成分として、トルエン-2.5-ジアミン（PTD）、p-アミノフェノールとm-アミノフェノールが特定された。著者はそれら成分について、ヘアダイアレルギー診断のためのスクリーニングに加えるべき根拠が得られたとまとめている。Contact Dermatitis誌2013年7月号の掲載報告。　PPDは、ヘアダイアレルギー診断パッチテストの主要なスクリーニング対象成分だが、ヘアダイにはそのほかにも約100種のさまざまな化学成分が使用されている。　研究グループは、PPDがヘアダイアレルギー診断のスクリーニング対象成分として至適であるのか、またそのほかに臨床的意義のある感作物質はないかを調べた。　12ヵ所の皮膚科クリニックで連続患者2,939例を対象に、パッチテストサプライヤーが供給可能であった5つのヘアダイについてパッチテストを行った。さらに、パッチテストサプライヤーが供給できないものの使用頻度が高い22のヘアダイ成分について、それぞれ500例の患者を被験者とするサブグループ試験を行った。　主な結果は以下のとおり。・PPDに対する陽性反応を示した患者は、4.5％であった。また、PTDに対する反応を示した患者は2.8％、p-アミノフェノールに対しては1.8％、m-アミノフェノールは1％、レゾルシノールは0.1％で、合わせると5.3％（156例）が陽性反応を示した。・毛染めは、アレルギー症例の中で最も頻度の高い原因だった（55.4％）。「temporary henna」と呼ばれる一時的なタトゥーが原因の症例は8.5％であった。・p-メチルアミノフェノールへの反応を示した患者は20例（2.2％）であった。そのうち3例が臨床的に意義のある症例だった。5つのヘアダイ全部に共通した反応ではなかった。

英国では、冠状動脈疾患や虚血性脳卒中・一過性脳虚血発作などの心血管病の危険因子や予測因子は、QRISK2で代表されるようなアルゴリズムが広く一般医の臨床現場で電子化され使用されている。　今回、QRISK2に項目を追加して「Q Stroke」という、脳卒中・一過性脳虚血発作予測の絶対リスクを算出できるようなアルゴリズムを作成した。QRISK2の項目は、人種、年齢、性、喫煙（なし、喫煙経験、1日10本以下、10～19本、20本以上、に程度分類）、心房細動、収縮期血圧、総コレステロール/HDLコレステロール、Body Mass Index、冠状動脈疾患の家族歴、出身地、高血圧、関節リウマチ、CKD、1型糖尿病、2型糖尿病であるが、Q Strokeではこれに、冠状動脈疾患、心不全、弁膜疾患を追加した。　脳卒中・一過性脳虚血発作のない患者で電子化されたデータを集積し再解析すると、Derivation cohort 354万9,478人（平均追跡7年）から7万7,578人、validation cohort 189万7,168人（平均追跡6.7年）から3万8,404人の脳卒中・TIAが発症した。Q StrokeとFramingham stroke equationを比較すると、ROC値、R2、D統計量はいずれもQ Strokeで高く、予測アルゴリズムとして良好であった。validation cohortで心房細動を有する7,683人を限定して10年間追跡すると、890人の脳卒中・TIAが発症した（21％で抗凝固療法が追加されていた）。　CHADS2、CHA2DS2VASc は頻用されているが、Q Strokeのリスク予測能は、ROC値、R2、C統計量でいずれも、とくに男性でより高かった。657人（9％）はQ Strokeではhigh risk、CHADS2でlow riskとなり、その10年の絶対リスクは19％、650人（9％）でQ Strokeではlow risk、CHADS2でhigh riskとなり、10年のリスクは8％となった。両方のアルゴリズムともにhigh riskは25.4％であった。　すなわち、Q Stroke における予測能はCHADS2より（CHA2DS2VAScでは僅差となるが）優れており、抗凝固療法の選択においてQ Strokeを参考にすることで、不要な抗凝固療法を避けたり、抗凝固療法が必要な例を見出したりできる可能性がある。Q Strokeのみにみられる、喫煙（量反応性あり）、脂質異常、BMI、関節リウマチ、CKDなどの因子にも注目する必要があるかもしれない。