これまで降圧速度に関しては、急激な降圧が臓器虚血を誘発する可能性があるとの考え方から、概念的に「The slower the better（ゆっくりなほど、よし）」というコンセプトを持つ専門家が多かった。しかし、この考え方を支持する科学的根拠はほとんどなかったのである。　近年の心血管疾患のコンセプトは、血管病という概念により、酸素や栄養成分の補給路、ライフラインである“血管”の破綻が心筋梗塞や脳梗塞をもたらし、治療においては、血管保護こそが心血管疾患発症予防に重要であるとの考え方が主流になりつつある。　たとえていえば、傷んだ道路に対しては速やかな対策、すなわち通行制限が急務ということになり、高血圧治療では、速やかな降圧こそが心血管合併症予防に有効なのである。このことを証明したトライアルが、ARBバルサルタンの心血管疾患合併症予防効果をアムロジピンと比較したVALUE試験である。　value試験では、6ヵ月間の血圧調整期間において、アムロジピン群の降圧効果がバルサルタン群よりも大きかったために、心筋梗塞や脳卒中の発生が少なかったことから、速やかな降圧こそが重要であることを示唆した。　本研究は英国のプライマリケア受診症例の長期追跡による結果であるが、まさに、降圧は「The faster the better（速やかな降圧ほど、よし）」を科学的に証明したという点で意義がある。速やかとはいってもアダラートカプセルのように服用後1、2時間で降圧させることは危険であることは言うまでもなく、本論文の主旨は、数週間単位での降圧速度のことであり、まずは、少なくとも1.4ヵ月以内に収縮期血圧を150mmHg以下に下げることが、脳心血管合併症予防に重要であることを示唆している。

有田 武史 氏九州大学病院ハートセンター内科はじめに大動脈弁狭窄症（AS）患者が増えている。大動脈弁狭窄はリウマチ性のものと加齢変性によるものの2つの原因によるものがほとんどである。リウマチ性弁膜症の新規発症症例は激減しており、大部分は加齢変性によるものである。加えて近年の診断技術の評価、ならびに診断基準の変化（進化）が新規ASの診断数を増やしている。本稿では近年の日本におけるAS患者の特徴につき概説を行う。AS患者の背景ASは加齢とともに増加し、平均年齢は明らかに他の弁膜症よりも高齢である。75歳以上の患者9,723人をメタ解析した報告によれば、75歳以上の3.4％に重症ASが認められた1）。また解析数は少ないが、日本からの報告では、重症ASの平均年齢は78.4歳であり、85 歳以上が10％に認められた2）。大動脈弁閉鎖不全や僧房弁閉鎖不全は弁尖の逸脱や弁尖変性などが原因のほとんどであるのに対して、加齢変性によるASは弁の基部から石灰化を中心とした弁変性が進行し弁全体の硬化につながるのが特徴的である。弁交連部が癒合しあたかも二尖弁のように見えることもあるが、基本的には先天性二尖弁のrapheと異なり交連癒合そのものはそれほど強くない。弁の硬化のメカニズムについては、従来より骨代謝の観点、動脈硬化の観点、炎症の観点などから研究されてきた。確かに大動脈弁の大動脈側は血管内皮に被覆されており、高齢者に多く認められる病態であることから、大動脈弁狭窄は動脈硬化または血行動態的に負荷を受け続けた“なれの果て”のようにいわれることもある。しかしながら近年の報告では、大動脈弁硬化症から狭窄症への進展には石灰化と骨化のメカニズムが深く関与しており、能動的な炎症のプロセスが関与していることがわかってきている3）。骨粗鬆症、大動脈弁狭窄、動脈硬化は、脂肪沈着をはじめ多くの共通のプロセスをもつ（本誌p.9図1を参照）4）。しかしながら、動脈硬化を進展抑制または退行させることが証明されているスタチン製剤やアンギオテンシン阻害薬は、大動脈弁狭窄の進行を抑制することはできなかったことがいくつかの研究より明らかになっている。同様に、骨粗鬆症の薬もASの進行を抑制するまでには至らなかった。近年、骨化のメカニズムに炎症が関与しているとの研究が多くなされ、抗炎症薬（例えば低用量メトトレキサート）のASの進行抑制に対する効果を検証する研究も行われている5）。透析患者においてASは高率に認められる。透析患者においては副甲状腺機能亢進症を続発的に認めることが多く、カルシウムおよびリンの代謝の変調が弁硬化/弁狭窄をもたらすことは容易に理解できる。しかしながら、続発性副甲状腺機能亢進症の治療薬で透析患者におけるASの進展を抑制したというエビデンスはない。このように硬化性ASの病態は炎症・動脈硬化・石灰化・骨化のメカニズムが複合的に関与している。単純に“動脈硬化のなれの果て”ではないことをよく理解し、診療にあたることが肝要である。心エコーによる診断ASの診断は、いまではもっぱらドプラーエコーを用いた連続の式により弁口面積ならびに弁前後の圧較差を求めることで診断する。面積では弁口面積1.0cm2以下または体表面積補正弁口面積0.6cm/m2以下を重症とし、圧較差では平均圧較差で40mmHg以上を重症とする。重症度という意味ではこの二変数のみで評価することは可能であるが、弁の形態・機能、左室の形態・機能という観点からはいくらかの多様性がある。1. 弁硬化のパターン通常、硬化性ASの大動脈弁の病変は交連部ではなく弁尖の基部または底部から始まる。NCCには冠動脈開口部がなく、そのためNCCにはよりずり応力がかかることから石灰化が進みやすいとされる4）。一般的にはリウマチ性ASでは交連部癒着が高度であり、硬化性ASでは交連部は変性がみられるのみで癒合に乏しい（本誌p.10図2を参照）6）。後天性二尖弁と俗に呼ばれる交連部が癒着した三尖大動脈弁狭窄も散見されるが、rapheの高さによって先天性二尖弁とは区別される（先天性は弁尖縁の高さよりもrapheが低い）7）。後天性二尖弁の原因は以前はリウマチ性が多いとされてきたが、硬化性ASにおいても可動性がほとんどないために癒合しているように見えるものもあり注意が必要である。2. 左室の形態・機能大動脈弁位で圧較差があるため、左室にとっての後負荷は甚大なものとなり、通常左室は求心性左室肥大を呈することが多い。しかしながらMRIを用いたDweckらの報告によれば、ASを有する左室では左室肥大を呈さないまま左室内腔の狭小化した、いわゆる求心性リモデリングした左室もしばしば認められる。Dweckらによれば、左室肥大の程度は大動脈弁弁口面積とは関係なく、求心性肥大のほかにも正常形態（12％）、求心性リモデリング（12％）、非代償化（11％）などが認められたという（本誌p.11図3を参照）8）。重症ASでなぜ左室肥大が起こらないのか、機序についてはまだ確立したものはないが、左室重量は大動脈弁狭窄の重症度とは関係がなく、むしろ性別や高血圧の程度、その他の弁機能異常などと関係が強く、また症状との関係が強いことが他の研究でも示唆されている。正常の重症ASに関しては、左室重量が治療法選択の面でも注意が必要である。low gradient ASはASなのか？Doppler法による弁口面積測定が一般的になるにつれ面積としては十分に狭いが圧較差がそれほどでもないという症例をしばしば経験するようになった。近年では重症AS（AVAi＜0.6cm2/m2）をflowとpressure gradientの2変数によって4群に分けることで層別化を図ろうとする考えがある。Lance-llottiらは、無症候性重症ASを4群に分けてフォローし、low flow, low gradient ASが最も予後が悪く、次にいずれかのhigh gradient ASがつづき、normal flow, low gradient ASは比較的予後がよいという報告を行った（本誌p.12 図4を参照）9）。Flowはvelocity x areaであり、gradientとvelocityは二乗比例の関係にある。よってflowとgradientが乖離するような症例はareaが小さい、すなわち左室流出路が小さい症例ということになる。おそらくはそのような症例はS字状中隔の症例が多く、体格が小さく、弁輪部の石灰化も高度で測定の誤差もあるのかもしれないが、現象論としてnormal flow, low gradientのASは全例が予後不良ではないかもしれない、という認識をもつことが重要である。超高齢者のASの問題点：Frailtyの評価と老年医学的評価の重要性近年、TAVIを治療法の1つとして日常的に検討するようになり、超高齢者（85歳以上）を診察治療することが多くなってきた。上述のように弁口面積や左室機能形態を評価することはもちろん重要であるが高齢者はさまざまな身体的問題を抱えているのが普通である。認知機能障害、ふらつき、運動機能障害、栄養障害など、それらを総称して老年症候群と呼ぶが、老年症候群の1つとしてfrailty（虚弱、フレイル）が年齢とは独立した予後規定因子として近年広く認識されるようになった。Frailtyの特徴は(1)力が弱くなること、(2)倦怠感や日常動作がおっくうになること、(3)活動性が低下すること、(4)歩くのが遅くなること、(5)体重が減少すること、の5つに集約され、このうち3つ以上該当すればfrailtyありと考える10）。日本の介護保険制度との関連で考えると、frailtyありの状態（“フレイルの状態”）は要介護の前段階であり、この兆候を早期に診断し、介入することは極めて重要であると思われる。残念ながら、多くの病院勤務循環器内科医は専門医に過ぎず、治療適応外と判断された多くの高齢者に対して、人生の終わりまで寄り添うような診療はできていないのが実情であると思われる。または、外科手術の適応と判断したときから心臓外科にすべてを委ねてはいなかったか。今後TAVIが日常的な医療行為になるにつれ、循環器病棟は高齢者で溢れてくることが容易に予想される。平均寿命を優に超えてしまった患者に対して行う医療は、何を目的とすべきだろうか。予後の改善であろうか、QOLの改善であろうか。大動脈弁狭窄を解除することだけが治療の目的でないことは明白である。TAVIを施行するにあたっては、弁の状態、心血管機能の評価、他臓器の評価、老年医学的全身評価の4段階にわたる評価が重要である。そのうえで、TAVIの目的をどこに置くかということに関しては個々の症例により判断が異なるため、多職種から構成されるハートチームでの議論が必要不可欠である。文献1）Osnabrugge RL et al. Aortic stenosis in the elderly: disease prevalence and number of candidates for transcatheter aortic valve replacement: a meta-analysis and modeling study. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1002-1012.2）Ohno M et al. Current state of symptomatic aortic valve stenosis in the Japanese elderly. Circ J 2011; 75: 2474-2481.3）Lindman BR et al. Current management of calcific aortic stenosis. Circ Res 2013; 113: 223-237.4）Dweck MR et al. Calcific aortic stenosis: a disease of the valve and the myocardium. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1854-1863.5）Everett BM et al. Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial: a test of the inflammatory hypothesis of atherothrombosis. Am Heart J 2013; 166: 199-207 e15.6）Baumgartner H et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22: 1-23; quiz 101-102.7）Cardella JF et al. Association of the acquired bicuspid aortic valve with rheumatic disease of atrioventricular valves. Am J Cardiol 1989; 63: 876-877.8）Dweck MR et al. Left ventricular remodeling and hypertrophy in patients with aortic stenosis: insights from cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson 2012; 14: 50.9）Lancellotti P et al. Clinical outcome in asymptomatic severe aortic stenosis: insights from the new proposed aortic stenosis grading classification. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 235-243.10）Fried LP et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56: M146-156.

六十一の段　偏差値じゃダメですか？前回、前々回に引き続いて医学生との雑談を紹介しましょう。今度は普通の男子医学生で、面接試験のコツを伝授することにしました。 中島 「どこに行ってもきかれる質問には答えを準備しておいた方がエエよ」 学生 「たとえばどんな質問ですか？」 中島 「『君は将来どういう医師になりたいか』とか、『なぜ医学部に入ろうと思ったのか』とか、その辺かな」 学生 「偏差値が高かったからじゃダメですか？」 「医学部の偏差値が高かったから挑戦しがいがあった」という意味なのか、「自分のお勉強の偏差値が高かったから挑戦した」という意味なのか、ちょっと謎です。多分、両方なのでしょう。 中島 「そんな答えじゃあ、落ちてしまうぞ」 学生 「でも、そんな奴ばっかじゃないですか」 中島 「そうかもしれんけどな。そこは大人の対応というか、大人の答えっちゅうもんがあるやろ」 自分も身に覚えがあるので、この学生の言いたいことはよくわかります。それに、立派な考えで医学部に入った人が、立派なお医者さんになっているかというと、必ずしもそうではありません。 中島 「とにかくな、『知識・技術を磨くのはもちろんのこと、患者さんに信頼される医師になりたいです』ということを君自身の言葉に置き換えて答えるんや」 学生 「はあ」 私のアドバイス、あまり学生の心には響かなかったようです。最後に1句面接は　大人の対応　忘れずに

　薬剤溶出ステント留置後1年超の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）は、心筋梗塞およびステント塞栓症のリスクは低いが、死亡リスクは増大することが明らかにされた。同群の死亡増大は、心臓死の減少分よりも非心血管死の増大分が大きかったためであった。イタリア・ボローニャ大学のTullio Palmerini氏らがネットワークメタ解析の結果、報告した。直近の試験報告でも、ステント留置後DAPTの至適期間は不明なままであった。Lancet誌オンライン版2015年3月13日号掲載の報告より。短期vs. 長期、6ヵ月以下vs. 1年vs. 1年超について評価　研究グループは異なるDAPT戦略の死亡およびその他アウトカムを、ペアワイズおよびベイジアン・ネットワークメタ解析で調べた。2014年11月20日時点でMedline、Embase、Cochraneデータベース、国際会議録を対象に、薬剤溶出ステント留置後、異なるDAPT期間を比較している無作為化試験を検索した。試験デザイン、包含・除外基準、サンプルの特色、臨床的アウトカムを抽出し、試験ごとにDAPT期間群を短期群vs. 長期群、6ヵ月以下群vs. 1年群vs. 1年超群に分類して比較した。　分析は、頻度論的（frequentist）法とベイジアン法の両アプローチで行った。長期DAPTは死亡リスクを増大するが、一概に否定はできない　2011年12月16日～2014年11月16日に発表された10試験を特定した。無作為化を受けた患者3万1,666例が含まれていた。　頻度論的ペアワイズメタ解析の結果、短期DAPT群のほうが長期DAPT群よりも、全死因死亡が有意に低下した（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.69～0.98、p=0.02、治療必要数[NNT]＝325例、試験全体で有意な不均一性なし）。　短期DAPT群の死亡抑制には、非心臓死の有意な減少が寄与していた（同：0.67、0.51～0.89、p＝0.006、NNT＝347例）。心臓死は同程度であった（同0.93、0.73～1.17、p＝0.52）。　また、短期DAPT群は重大出血リスクを低下したが、心筋梗塞およびステント塞栓症のリスクは高かった。　同様の結果は、事前情報なしフレームワークのベイジアン分析でもみられた。　ネットワークメタ解析では、6ヵ月以下および1年DAPT群は、1年超DAPT群よりも、心筋梗塞およびステント塞栓症のリスクは高く、死亡リスクは低かった。　なお6ヵ月以下DAPT群は、1年DAPT群と比べて、死亡、心筋梗塞、ステント塞栓症の発生率は同程度であった。重大出血リスクは低かった。　これらの結果について著者は、長期DAPTを一概に否定するものではなく、「われわれは、患者個別のベネフィット-リスクに十分注意して行うことを推奨する」とまとめている。さらに、「今後の研究で、長期DAPTのベネフィットvs. リスクバランスの影響を、人口統計学的、検査ベースおよび遺伝子変異でモデル化することが求められる」と述べている。

　降圧薬エナラプリル（商品名：レニベースほか）単独よりも、葉酸を併用したほうが、高血圧患者の脳卒中初発が有意に低下したことが報告された。中国・北京大学第一病院のYong Huo氏らが、同国高血圧患者で脳卒中または心筋梗塞の既往歴がない2万702例を対象に行った無作為化二重盲検試験CSPPTの結果、報告した。これまで、脳卒中1次予防に関する葉酸の効果については、データが限定的および一貫性がないため不明であった。JAMA誌オンライン版2015年3月15日号掲載の報告より。中国人高血圧患者2万例超で、vs.エナラプリル単独の二重盲検無作為化試験　研究グループは、中国人高血圧患者の1次予防に関して、エナラプリル単独よりも葉酸サプリメントを併用したほうが、初発の脳卒中発生を抑制する効果が大きいとの仮説について検証するCSPPT（China Stroke Primary Prevention Trial）を行った。　試験は2008年5月19日～2013年8月24日に、江蘇省と安徽省の32地域で行われ、高血圧症で脳卒中または心筋梗塞既往歴のない2万702例が参加した。　被験者を、MTHFR C677T遺伝子型（CC、CT、TT）によって層別化し、1日1回、エナラプリル10mgと葉酸0.8mgを含んだ合剤を投与（1万348例）またはエナラプリル10mg錠剤を投与（1万354例）する群に無作為に二重盲検下で割り付けて追跡した。　主要アウトカムは脳卒中の初発であった。副次アウトカムは、初発の虚血性脳卒中、初発の出血性脳卒中、心筋梗塞、心血管イベント複合（心血管死・心筋梗塞・脳卒中）、全死因死亡などだった。併用群の初発脳卒中リスクハザード比0.79　治療期間中央値4.5年間で、エナラプリル単独群と比較して、葉酸併用群は、初発脳卒中リスクは有意に低下した（葉酸併用群2.7％ vs. エナラプリル単独群3.4％）。ハザード比（HR）は0.79（95％信頼区間[CI]：0.68～0.93）だった。また、初発の虚血性脳卒中（同：2.2％ vs. 2.8％、HR：0.76）、心血管イベント複合（心血管死・心筋梗塞・脳卒中）（同：3.1％ vs. 3.9％、HR：0.80）も有意に低下した。　一方、出血性脳卒中（HR：0.93）、心筋梗塞（同：1.04）、全死因死亡（同：0.94）は、両群で有意差はみられなかった。　有害事象の発生頻度については両群間で有意差はなかった。

　椎体骨折はしばしば骨粗鬆症患者に認められる。骨粗鬆症薬テリパラチド（商品名：フォルテオほか）は骨癒合促進作用も期待されていることから、中通総合病院（秋田県秋田市）の土江 博幸氏らは、骨粗鬆症性新鮮椎体骨折に対するテリパラチドの椎体圧潰予防効果について検討した。その結果、テリパラチド20μg/日連日投与はリセドロネート（商品名：アクトネルほか）17.5mg/週投与に比べ、腰痛、椎体圧潰率、局所後弯角ならびにクレフト発生率が有意に低かった。結果を踏まえて著者は「テリパラチドは、脊椎骨折の後弯脊椎圧潰進行予防効果が示唆される」と述べている。Journal of Bone and Mineral Metabolism誌オンライン版2015年3月14日号の掲載報告。 　検討は、骨粗鬆症性新鮮椎体骨折34例48椎体を対象に行われた。　テリパラチド20μg/日（連日投与群）、テリパラチド56.5μg/週（週1回投与群）またはリセドロネート17.5mg/週（RIS群）を投与した（それぞれ10例20椎体、11例15椎体および13例14椎体）。　評価項目は、腰痛（視覚アナログスケール[VAS]）、骨折椎体圧潰率、局所後弯角および骨折椎体内のクレフト発生率で、骨粗鬆症治療薬を服用していない22例の椎体骨折患者を対照として評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療開始時は、あらゆる評価項目について、有意差はみられなかった。・初回受診後8週後および12週後において、VASが、テリパラチド連日投与群ならびに週1回群がRIS群より有意に低かった（p＜0.05）。・圧潰率および局所後弯角は、8週後および12週後において、テリパラチド連日投与群が、RIS群ならびに対照群より有意に低く（それぞれp＜0.01およびp＜0.05）、またテリパラチド週1回群は対照群より有意に低かった（p＜0.05）。・クレフト発生率について、テリパラチド連日投与群はRIS群より有意に低かった（p＜0.05）。

　ジェンザイム・ジャパン株式会社は2015年3月26日、ゴーシェ病経口治療薬であるグルコシルセラミド合成酵素阻害薬「サデルガカプセル100mg」（一般名：エリグルスタット酒石酸塩、以下サデルガ）の製造販売承認を取得した。ゴーシェ病とは　ゴーシェ病は世界でも患者数が1万人にも満たない先天性脂質代謝異常症である。糖脂質を分解するライソゾームの酵素（グルコセレブロシダーゼ）が生まれつき少ないため、糖脂質が体内の細胞に蓄積し、肝脾腫、貧血、出血傾向、進行性の骨疾患など重篤な全身性の症状を引き起こす。治療として、これまでに酵素補充療法（点滴）や骨髄移植が行われてきた。しかし、2週間ごとに行う点滴のための頻回な通院や、移植の侵襲性・危険性が問題となっていた。サデルガの特徴　サデルガは、ゴーシェ病に対する日本で初めての経口治療薬である。本剤は、肝臓、脾臓、骨髄などに蓄積する糖脂質（グルコシルセラミド）の合成を抑制する。その結果、ゴーシェ病患者の体内に蓄積するグルコシルセラミドの産生が減少し、貧血、肝脾腫、血小板減少症および骨症状などのゴーシェ病の諸症状を改善する作用を持つ。また、第III相試験「EDGE試験」では165例中137例で有効性複合評価項目を達成した。本試験には日本人10例が含まれていたが、その全例が有効性複合評価項目を達成しており、高い効果が示されている。新薬に対する期待　前述したように、サデルガは日本初のゴーシェ病経口治療薬であり、その利便性により患者のQOL向上が期待される。また、この新薬登場により日本のゴーシェ病患者に新たな治療選択肢が提示されることとなる。　本剤は米国食品医薬品局（FDA）と欧州委員会（EC）ですでに承認されているが、日本では臨床試験における投与経験しかない。したがって、適正使用の推進とエビデンスの蓄積により、安全に使用していくことが望まれる。詳細はプレスリリースへ参考サイト：希少疾患ライブラリ ゴーシェ病

　ペルフェナジンはハロペリドール同様、古典的なフェノチアジン系抗精神病薬で、長年にわたり使用されており、北部ヨーロッパおよび日本での使用頻度が高い。ドイツ・デュッセルドルフ大学のBenno Hartung氏らは、統合失調症患者に昔から使用されているペルフェナジンの有効性と安全性を明らかにするため、これまでの研究をレビューした。その結果、検討した試験はすべて非常に質の低いエビデンスであったが、ペルフェナジンが他の抗精神病薬と同様の有効性と安全性を示すことを報告した。そのうえで、安価で使用頻度の高いペルフェナジンの特性を明確にする、さらなる研究の必要性を指摘した。Cochrane Database Systematic Reviewオンライン版2015年3月6日号の掲載報告。　研究グループは、ペルフェナジンの統合失調症患者および統合失調症様障害患者に対する臨床的効果および安全性を検討した。オリジナル検索をCochrane Schizophrenia Group's register（2013年9月）を用いて、参考文献とともにアップデートし、さらなる試験を得るため製薬会社や包含した試験の著者に問い合わせを行った。試験の選択基準は、統合失調症や統合失調症様障害（あるいはその両方）患者に対する治療として、ペルフェナジンを他の治療法と比較検討しているすべての無作為化対照試験とした。ペルフェナジンのデポ剤による治験は除外した。　主な結果は以下のとおり。・31件の研究が選択基準を満たし、対象患者は計4,662例（うち4,522例は研究グループが実施した比較試験に関連する薬剤を使用）であり、少なくとも1つの比較に関する使用可能なデータを提示した。・試験実施機関はヨーロッパ（とくにスカンジナビア）、日本、北アメリカに位置していた。・ペルフェナジンとプラセボとの比較において、主要アウトカムである臨床反応に関して、ペルフェナジン群がより良好の結果を示した。プラセボ群のほうが、全身状態に関して「良好ではない、または増悪した」患者が有意に多かった（RCT 1件、61例、RR：0.32、95％CI：0.13～0.78、エビデンスの質は非常に低い）。・再発はプラセボ群がより多かったが、統計的に有意ではなかった（RCT 1件、48例、RR：0.14、95％CI：0.02～1.07、エビデンスの質は非常に低い）。・ペルフェナジンとプラセボの比較試験において、死亡例の報告はなかった。・ジストニアの発現において、明確な群間差は示されなかった（RCT 1件、48例、RR：1.00、95％CI：0.07～15.08、エビデンスの質は非常に低い）。なお、今回の比較試験では、重篤な有害事象、経済的アウトカム、サービス利用や入院などのアウトカムは報告されていなかった。・ペルフェナジンと他の抗精神病薬との比較において、薬剤間に事実上の有効性の違いは認められなかった。・「良好ではない、または増悪した」と考えられた患者に関して、群間の有意差は認められなかった（RCT 17件、1,879例、RR：1.04、95％CI：0.91～1.17、エビデンスの質は非常に低い）。・精神状態のアウトカムについて、試験薬剤による「効果なし」との判定に関しても群間差は認められなかった（RCT 4件、383例、RR：1.24、95％CI：0.61～2.52、エビデンスの質は非常に低い）。・分析に含んだ試験すべてにおいて、死亡例の報告はなかった。・ペルフェナジンと他の抗精神病薬とにおいて、ジストニア発現率に有意差はなく（RCT 4件、416例、RR：1.36、95％CI：0.23～8.16、非常に質の低いエビデンス）、重篤な有害事象に関しても有意差は認められなかった（RCT 2件、1,760例、RR：0.98、95％CI：0.68～1.41、エビデンスの質は非常に低い）。　レビューの結果を踏まえて著者らは、「50年以上にわたり、ペルフェナジンは無作為化試験の対象薬とされてきたが、試験報告は不十分であり、使用された比較対照薬が多彩で、明確な結論を導けずにいた。今回のレビューにおいて、主要アウトカムに関するデータはすべて非常に質の低いエビデンスであった。したがって言えることは、ペルフェナジンは他の抗精神病薬と同様の有効性と有害事象を示したということだけである。ペルフェナジンは安価で、使用頻度の高い製剤であり、さらなる研究を行い、この古典的な抗精神病薬の特性を明確にする必要がある」とまとめている。関連医療ニュース いま一度、ハロペリドールを評価する スルピリドをいま一度評価する フルフェナジンデポをレビューする  担当者へのご意見箱はこちら

　RCTの結果とreal-worldの結果では、新規デバイス治療において患者対象も治療成績も異なる可能性がある。米国でのTAVRの30日生存と1年生存成績を最新のものに更新する目的で、STS/ACC Transcatheter Valve Therapies RegistryとCMS診療報酬請求データをリンクさせ、2011年9月～2013年6月までの米国299病院、1万2,182症例を1年間経過観察した。　死亡率、脳卒中、再入院を含む治療成績を多変量解析した。平均年齢84歳、女性52％、STS PROM score 7.1％、自宅退院59.8％、30日死亡率7.0％（n＝847 deaths）であった。1年間に24.4％（n＝2,074）が1回再入院、12.5％（n＝1,525）が2回再入院した。1年死亡率23.7％（n＝2,450 deaths）、脳卒中率4.1％（n＝455 stroke events）であり、1年死亡率に有意に関係した因子は、高齢（95歳以上vs. 75歳未満 hazard ratio [HR]：1.61、85～94歳vs. 75歳未満HR：1.35、75～84歳vs. 75歳未満HR：1.23)、男性（HR:1.21）、末期腎不全（HR：1.66)、COPD（HR：1.39）、心尖部アプローチ（HR：1.37）、STS PROM score 15％超vs. 8％未満（HR：1.82)、周術期Af/AF（HR：1.37）、脳卒中（男性vs. 女性 HR：1.40）であった。　米国の市販後のTAVRの成績における1年時点の死亡と脳卒中の結合発生率は26％であり、こうしたreal-worldのデータをこれからの患者選択の資料とすべきと結論した。　2010年に発表されたPARTNER trial（Smith CR, et al. N Engl J Med. 2011;364:2187-2198.）のコホートAは、TAVRとSAVRのRCTである。PARTNER trialのTAVR群の1年後の治療成績を本報告と比較してみると、検討対象の平均年齢（83.6歳vs. 84歳）はほぼ同等であるが、PARTNERで男性比率（57.8％vs. 48％）が高く、STSスコア（11.8vs. 7.1）は本報告よりPARTNERでかなり高い母集団を対象としていた。PARTNERのTAVR群の結果は、1年死亡率（24.2％vs. 23.7％）、重大な脳卒中発症率（5.1％vs. 4.1％）共に、本報告よりやや高率であったに過ぎず、PARTNER trialのSTSスコアの高さを考慮した場合、この米国の市販後のTAVRの治療成績はPARTNERのTAVR群の治療成績より、同等あるいはやや劣る可能性がある。　ただし、RCTは多くの場合、当該治療領域で卓越した診療技術を持つ施設が選択されることから、市販後の成績がRCTと常に同等になるとは限らない。しかし、Learning curveの時期が過ぎれば手技の習熟度に応じて治療成績が改善されていくであろうし、さらに、デバイスの改良により一般的には治療成績は向上していくものと考えられている。今後のPMS Registry報告に期待したい。

　クローン病に対する新規開発経口薬のモンジャーセン（mongersen）について、第II相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、寛解維持および臨床効果の達成割合が有意に高いことが示された。イタリア・トルヴェルガタ大学のGiovanni Monteleone氏らが報告した。モンジャーセンは、経口SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドで、回腸および大腸のSMAD7を標的とすることが示されていた。クローン病に関連する炎症は、免疫サイトカインのトランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）の活性低下によって特徴づけられ、TGF-β1の低下は、SMAD7の発現量が増加しTGF-β1シグナルを阻害するためであることが知られていた。NEJM誌2015年3月19日号掲載の報告より。モンジャーセン10mg、40mg、160mg vs. プラセボ、2週間治療の無作為化試験　活動期のクローン病患者への治療として、モンジャーセンの有効性を評価した試験は、患者を、モンジャーセン10mg、40mg、160mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、1日1回2週間投与して行われた。　主要アウトカムは、15日時点の臨床的寛解の維持（クローン病活動指数[CDAI]スコア150未満が2週間以上維持と定義して判定）、および治療の安全性とした。　副次的アウトカムには、28日時点の臨床効果（CDAIスコア100以上減少と定義して判定）とした。CDAIスコア150未満2週間以上維持達成、40mg群と160mg群でプラセボに有意差を確認　結果、主要エンドポイントの臨床的寛解維持の達成は、40mg群（55％）、160mg群（65％）が、プラセボ（10％）と比べて有意であった（p＜0.001）。10mg群の達成率は12％で、プラセボとの有意差はみられなかった。　臨床効果の達成は、モンジャーセン投与群がいずれもプラセボ群と比較して有意に高率であった。達成率は、10mg群37％、40mg群58％、160mg群72％であり、プラセボ群は17％であった（それぞれp＝0.04、p＜0.001、p＜0.001）。　有害事象は大部分は、クローン病の合併症および症状に関連したものであった。

　「2025年問題」―皆さんは、この言葉をご存じだろうか？ いわゆる「団塊の世代」が2025年に75歳以上の後期高齢者となり、医療経済の負担が大幅に増加する問題である。　2015年3月17日、都内にて「循環器疾患の予防による健康寿命の延伸」をテーマに、メディアワークショップ（主催：公益財団法人 日本心臓財団）が開催された。本セミナーの演者は山科 章氏（東京医科大学 循環器内科 主任教授）。健康寿命を縮める原因　超高齢社会に突入した日本が抱えている問題の1つに「介護・寝たきり」がある。要介護状態となる主な原因は脳卒中をはじめとする循環器疾患、関節疾患および転倒である1）。さらに、脳血管疾患と心疾患を含む循環器疾患は、がんと並んで日本人の主要死因の一角を占めている2）。この現状から、循環器疾患を予防する重要性がさらに増している。医師法第1条にも規定されている「予防医学」　山科氏は、健康寿命を延長させるための提案として、まず初めに医師法第1条の重要性に触れた。第1条には「医師は、医療及び保健指導を掌ることによって公衆衛生の向上及び増進に寄与し、もつて国民の健康な生活を確保するものとする」という、いわゆる「予防医学」が規定されている。　健康寿命を延長するには、発症してから発見・治療することに加えて、発症を予測・予防していく医療も大切にすることが重要である。山科氏は「日常診療において、目の前の疾患の治療に目が行きがちではあるが、予防医学の重要性を再認識しなければならない」と強調した。血管障害を検出する意義とその指標　では、循環器疾患を予防していくためには、どうすればよいのだろうか？ 現在、血管障害を検出するにあたり、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの古典的な動脈硬化危険因子のみのリスク評価が行われていることが多い。しかし、血管障害の早期発見にはこれだけでは不十分である。山科氏は、昨今行われているABII)とbaPWVII)という2つの検査を紹介した。この検査を活用することで、より正確なリスクが評価でき、無症状のうちから血管障害の早期発見が可能となり、早期治療につなげることができるという。循環器疾患を予防するための提案　健康寿命を延ばすためには、循環器疾患の早期発見と治療の継続が重要である。そのためには、検査を活用し、ハイリスクな治療群を効率的に抽出することが望まれる。さらに、運動・食事・睡眠などの生活習慣を改善する意義について継続的な教育を行い、リスクが低いうちからイベント発症を予防していくことが求められる。　山科氏は、「交通業界では、飲酒運転の罰則、シートベルトの義務化など安全対策への取り組み、交通安全の学校教育を続けた結果、車の台数が増え続けている現在でも自動車事故死亡率はなお減少し続けている。循環器疾患においても、血管障害の予防意識を教育していくことが発症予防につながるため、継続して行っていくべきだ」と力説した。注釈：I) ABI（足関節/上腕血圧比）：足首と上腕の血圧を測定し、その比率を計算したもので、血管の狭窄や閉塞などが推定できる。通常は、横になった状態で両腕と両足の血圧を測ると、足首のほうがやや高い値を示す。しかし、動脈に狭窄や閉塞があると、その部分の血圧は低下する。動脈の狭窄や閉塞は主に下肢の動脈に起きることが多いため、血圧比によって足の動脈の詰まりを予測でき、ABIが低値になるほど詰まっている可能性が高くなる。II) baPWV（上腕-足首間脈波伝播速度）：上腕と足関節での脈波を採取し、2点間の時間差と距離を求めることで、速度を算出したもので、血管のしなやかさを評価できる。健常者の血管は伸展性があるため、拍動（脈波）は血管壁で吸収され、ゆっくりと伝わる。しかし、血管が硬化すると拍動が血管壁で吸収されず、速く伝わり、血管や臓器にダメージを与える。加齢などに加え、動脈硬化の危険因子によりbaPWVが高くなるほど、脳・血管系疾患を発症するリスクが大きくなる。【参考】1）厚生労働省「国民生活基礎調査2010」　2）厚生労働省「健康日本21（第2次）」（PDF）

　統合失調症患者では、抗精神病薬で誘発される代謝異常の頻度が高い。そして、そのために心血管疾患を生じやすい。このことを念頭に、インド・スリナガル医科大学のRayees Ahmad Wani氏らは、オランザピンでメタボリックシンドロームを発症した安定期統合失調症患者における、アリピプラゾール切り替え後のさまざまな代謝パラメータへの影響を、非盲検試験で調査した。Neuropsychiatric disease and treatment誌オンライン版2015年3月13日号の報告。　対象は、オランザピンで安定しており、NCEP ATP III（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III）の基準でメタボリックシンドロームを発症した統合失調症患者62例。対象患者は、アリピプラゾール切り替え群とオランザピン継続群に1：1で無作為に割り付けられた。アリピプラゾール切り替え群は、1ヵ月にわたる漸減漸増にて切り替えを行った。代謝パラメータは、ベースラインおよび試験開始8週および24週時点で評価した。有効性は、ベースラインおよび24週目におけるPANSS（陽性・陰性症状評価尺度）、ベースラインのCGI-S（臨床全般印象・重症度尺度）と24週時点のCGI-I（臨床全般印象・改善度尺度）にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・メタボリックシンドロームのすべてのパラメータ（腹囲、血圧、トリグリセリド値、空腹時血糖値、HDLコレステロール）は、アリピプラゾール切り替え群の継続的な改善と比較して、オランザピン継続群では悪化したままであった。・研究終了時点で、NCEP-ATP-III基準を満たすメタボリックシンドロームを有する患者の割合は、オランザピン継続群100%（26例）、アリピプラゾール切り替え群42.8%（15例）であった。・PANSS総スコアやCGI-Iスコアで示された精神病理学的変化は、両群間で統計学的に有意な差は認められなかった。・本結果から、代謝異常が認められるオランザピン使用中の安定期統合失調症患者では、アリピプラゾールへ漸減漸増で切り替えることにより、有効性を維持したまま、代謝異常を改善できることが示唆された。関連医療ニュース 本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのか 抗精神病薬の代謝への影響、男性でとくに注意 オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学

　日本イーライリリー株式会社は3月26日、抗悪性腫瘍剤「サイラムザ点滴静注液100mg、同点滴静注液500mg」（一般名：ラムシルマブ［遺伝子組み換え］以下、サイラムザ）について、厚生労働省より「治癒切除不能な進行・再発胃癌」に対する治療薬として製造販売承認を取得したと発表した。　サイラムザは、ヒト型抗血管内皮細胞増殖因子（VEGF）受容体2モノクローナル抗体で、胃がん治療における初の血管新生阻害剤。進行胃がん患者を対象に行われた2つの第III相国際共同試験（RAINBOW、REGARD）において、全生存期間と無増悪生存期間の両方で統計学的に有意な改善を示したという。　今回の承認は、化学療法後に増悪が認められた進行胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん患者を対象に、サイラムザとパクリタキセルの併用群と、プラセボとパクリタキセルの併用群とを比較したRAINBOW試験および、支持療法（Best Supportive Care:BSC）下において、サイラムザ投与群とプラセボ投与群とを比較したREGARD試験の結果に基づいているとのこと。　サイラムザは、2014年4月に米国で初めて承認され、昨年末には欧州で承認されている。詳細は日本イーライリリーのプレスリリース（PDF）へ

　PROTECT AF試験は、非弁膜症性心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術の有効性および安全性をワルファリン療法と比較した非盲検無作為化試験である。　経皮的左心耳閉鎖術とは、血栓の好発部位である左心耳の入口部に傘状のWATCHMANデバイス（Boston Scientific社製）を挿入し、左心耳を閉塞させ血栓形成を予防する方法である。心房細動患者に対する抗凝固療法の中止が期待できるのは、カテーテルアブレーションでの根治以外に、この左心耳閉鎖術が有力である。本試験の観察期間18ヵ月および2.3年の結果はすでに報告されているが、今回は3.8年と長期成績の報告である。　ワルファリン投与群のTTR（Time in Therapeutic Range）は70％であり、比較的良好な凝固コントロール群との比較である。左心耳閉鎖術は、ワルファリンと比較して、主要エンドポイントである複合イベント（脳卒中、全身性塞栓症、心血管死）について、非劣性であり全死亡を有意に抑制させた。　左心耳閉鎖術は、ワルファリン療法と同等以上の効果と安全性が示されたわけであるが、当然、NOACs（新規経口抗凝固薬）との比較が気になるところである。本試験の対象は707例であり、1万例を超えるNOACsの大規模臨床試験と直接の比較はできないが、それぞれのデータを見比べてみる。　本試験のCHADS2スコアは平均2.2とRELY試験（ダビガトラン）やARISTOTLE試験（アピキサバン）と類似する。複合イベント発生は有意に低下させたが、ワルファリン群と比べて虚血性脳卒中に差がついていない点は、RELY試験におけるダビガトラン300mg投与群を除くすべてのNOACsの試験と同様の傾向である。出血性脳卒中や心血管死、全死亡は低く、これらがエンドポイントに影響している可能性があり、これも他の試験と類似している。それぞれの試験デザイン、解析方法も違うが、効果に関してはNOACsと同等という印象である。　安全性の複合エンドポイント（頭蓋内出血、輸血を要する出血、LAA閉鎖術群では手技に関連する出血）の発生率は、左心耳閉鎖術はワルファリン群と同等となっているが、2つの点で改善の余地がある。まずは、左心耳閉鎖術はある程度のラーニングカーブが必要であり、手技の習得システムの確立と症例の経験により、周術期の出血の合併症を減らす事ができる。　もう1つ複合イベントの多くを占めているのが、術後の大出血である。デバイス挿入後の抗血栓療法は、ワルファリンとアスピリンの併用となる。動物実験の結果を基に、デバイスが内皮化するとされる術後45日頃に、経食道エコーで左心耳からのリークがなければワルファリンを中止する。代わりにクロピドグレルを追加し、半年間は抗血小板薬2剤となる。半年以降はアスピリン単剤となる。もとよりこのデバイスは出血のハイリスク症例が適応となるため、術後半年の抗血栓薬の併用療法が、大出血の要因となりかねない。小規模な試験ではあるが、術後の抗血栓療法なしの安全性も報告されており、今後のエビデンスの構築が望まれる。　また、本試験の対象はCHADS2スコアが比較的低く、発作性心房細動が43％も含まれており、このような症例にはアブレーションによる根治、抗凝固療法の中止が期待できるわけである。今後、より心耳閉鎖術の適応となるであろうROCKET AF試験（リバーロキサバン）のようなCHADS2スコアの高い、根治が困難な永続性心房細動を対象とした比較試験が必要と考える。さらには、本試験の症例は9割が白人であることには留意すべきで、とくに凝固能には人種間の差があるため、日本人独自の臨床試験が必要である。　WATCHMANデバイスによる左心耳閉鎖術が、つい先日（2015年3月13日）FDAにより承認されたので、近い将来この技術が日本にも入ってくる。デバイス挿入のサポートには経食道心エコーの技術が必須であり、当然全身麻酔も必要となる。日本のカテーテル検査室の現状を考えると、このデバイスを導入するにはいくつかのハードルを越えなければいけないが、抗凝固療法を中止できるのは非常に魅力的であり、脳梗塞予防における治療の選択肢の1つとして期待される。

在宅医療と介護における多職種連携の在り方を考える『全国在宅医療・介護連携研修フォーラム』をお届けします。主催は、国立長寿医療研究センターと東京大学高齢社会総合研究機構。滋賀県、横須賀市、大阪府など成功事例を交え、課題と対策を多角的に検証する。講師番組一覧　【全9回】番組1主催者挨拶番組2来賓挨拶番組3趣旨説明番組4在宅医療推進のための地域における多職種連携研修会の紹介番組5各地における在宅医療・介護連携研修の取り組み ＜都道府県～市町村レベルの取り組み例：大阪府＞番組6各地における在宅医療・介護連携研修の取り組み＜都道府県レベルの取り組み例：滋賀県＞番組7各地における在宅医療・介護連携研修の取り組み＜市町村レベルの取り組み例：横須賀市＞番組8共催者より今後に向けて番組9閉会挨拶