宮内 克己 氏順天堂大学大学院 医学研究科循環器内科森野 禎浩 氏岩手医科大学 内科学講座循環器内科分野2013年秋にACC/AHAが発表したコレステロール管理ガイドラインは、臨床現場に大きな議論をもたらした。LDLコレステロールの治療目標はどうあるべきか？treat to targetか？ fire and forgetか？the lower, the betterの解釈は？最近のエビデンスも踏まえ、現時点の脂質管理のあり方を整理する。LDL-C高値による心血管疾患の発症リスク森野： 冠動脈疾患患者の2次予防において、脂質管理は重要な課題です。1989年に初のスタチン、2000年にストロングスタチンが登場したことで、われわれの脂質管理は大きく変化しました。一方、スタチンで抑制できない残存リスクも明らかとなり、新しい脂質異常症治療薬の開発も進んでいます。本誌の読者はすでに脂質管理について十分な知識をおもちと思いますが、そのうえで脂質管理をどう行うべきかについて、オピニオンリーダーとして多くのエビデンスを発信されている宮内先生にお話をうかがいながら、知識を深めていきたいと思います。宮内先生、よろしくお願いいたします。はじめにLDLコレステロール（LDL-C）に関する研究や考え方についてまとめていただけますでしょうか。宮内： LDL-Cが高ければ予後が悪く、下げれば予後が改善するというLDL-C仮説は、もともと高LDL-C血症が心筋梗塞のリスクであるという疫学研究、家族性高コレステロール血症（FH）では早発性の心筋梗塞が認められるという臨床的観察、動物にコレステロールを負荷すると粥状硬化が認められるという実験の3つが根拠となっています。ここでもう一度、近年の研究について見直してみます。疫学研究については、20代男子大学生約1,000人を30～40年追跡した米国の調査で、総コレステロール高値が心血管イベントに関与することが1993年に報告されました1）。この研究で注目されるのは、追跡後15～20年以降にイベント発現の差がみられ始めた点です。つまり、コレステロール高値が何年つづいているかの“積分”が重要であることを意味しています。このことは、家族性高コレステロール血症をみるとよくわかると思います。未治療の場合、非FHの脂質異常症では55歳で累積LDL-Cが心血管イベント発症閾値に達するのに対し、ヘテロ接合体FHでは35歳、ホモ接合体FHでは12.5歳で到達すると推定されています2）。日本の疫学調査としては、心血管疾患の既往歴のない一般住民を22年間追跡したCIRCS研究において、冠動脈疾患発症リスクが有意に増加するLDL-Cの閾値は80mg/dLであることが示されています3）。LDL-Cはthe lower, the better宮内： 次に、これまでのスタチンを用いた介入試験の結果をまとめると、2次予防も1次予防もイベント減少はLDL-C低下と相関していることは明らかです（図）4,5）。2次予防は70mg/dL、1次予防は100mg/dLまでのエビデンスが構築されています。CTT（Cholesterol Treatment Trialists'）の2010年のメタ解析では、介入前のLDL-Cにかかわらずスタチンは心血管イベンの相対リスクを22％減少させることが認められました6）。急性冠症候群（ACS）は発症後早期からアトルバスタチン80mgを投与することで、非投与群に比べ心血管イベントが有意に低下することもMIRACL試験で示されています7）。こうしたことから、2012年のESC/EAS（欧州心臓病学会/欧州動脈硬化学会）脂質異常症管理ガイドラインでは「ハイリスク患者はLDL-C 100mg/dL以下、 2次予防ハイリスク患者はLDL-C 70mg/dL以下、ACSは入院中にストロングスタチン高用量をLDL-C値に関係なく早期に使用すること」が推奨されることになったわけです。そして、2013年、ACC/AHA（米国心臓病学会/米国心臓協会）は動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease : ASCVD）予防のためのコレステロール管理ガイドラインを発表し、スタチンの有用性が期待できる4つの患者群を示したうえで、ASCVD患者にはストロングスタチンを高用量で使用すべきと、いわゆる“fire and forget”の概念を提唱したのです。森野： この、fire and forgetの考え方はさまざまな議論を呼びましたね。宮内： これまでの研究で、LDL-C値は70mg/dL以下にすべきことはわかってきたけれども、それをターゲットにすることは、裏を返せば70mg/dL以下は介入しなくてよいということになります。しかしそのようなエビデンス、つまりどこまで下げればリスクが最も小さくなるかというエビデンスはないわけです。一方で、スタチンによりLDL-Cを下げすぎても死亡率は増加しないというデータはあります。こうしたことから、目標値は設定しないという考え方がでてきたのだと思います。英国のコホート研究でも、急性心筋梗塞（AMI）発症後にスタチンを中止すると、AMI前後ともスタチン未使用者より予後が有意に悪いことが示されています8）。この結果は、まさにfire and forgetの重要性を示唆していると思います。森野： 日本では、既往があればLDL-Cに関係なく高用量スタチンを投与するという欧米の考え方に違和感をおもちの先生方は少なくないと思いますが、その背景をあらためて振り返ってみると理解しやすいですね。宮内： LDL-Cは“lipid-modifying treatment、the lower, the better”が世界の潮流となっています。図　LDL-C値と冠動脈疾患イベント発症率の関係画像を拡大する超ハイリスク患者ではLDL-Cが低下してもスタチン継続を森野： そうしますと、2次予防ではLDL-Cが正常値でも介入が必要ということでしょうか。宮内： 2012年のCTTメタ解析では、5年間で起きる心血管イベントリスクで5群に分けてみても、リスクに関係なくスタチンによるLDL-C低下に比例して心血管イベントが減少することが示されました9）。どの群でも、心血管イベント数の減少率は同じです。しかしよくみると、絶対数は、当然ながらリスクが高いほど大きいことがわかります。また、最近、IMPROVE-IT試験の結果が発表され、ACSによる入院10日以内のハイリスク患者はスタチン＋エゼチミブでLDL-C値を約55mg/dLに低下させると、スタチンのみで約70mg/dLに低下させた場合に比べ、心血管イベントのリスクが7年間で6.4％減少と、軽度ながら有意差が認められました10）。この試験は、スタチンにスタチン以外の薬剤を併用することでさらなるLDL-C低下をめざした治療の有効性が示された点で、たいへん注目されています。ただし、どのような患者群で脂質低下によるイベント減少効果が大きかったかを層別解析でみてみると、有意差が認められたのは糖尿病群と非糖尿病群の間だけでした。つまり、ACSかつ糖尿病という超ハイリスク患者ではthe lower, the betterが証明されたということです。実際は、全体でみても今回の結果はこれまでの臨床試験で示されているLDL-C低下と心血管イベント低下の直線上に乗っており、the lower, the betterを示した点で非常に価値の高い試験といえます。また、この結果を導いたのが特に超ハイリスク患者であることに大きな意義があると思います。森野： 見事にほぼ直線ですね。日本人でも、このthe lower, the betterがあてはまるでしょうか。宮内： 傾きは違うと思いますが、ほぼ直線になるという印象はもっています。これまで日本人でハードエンドポイントをめざした大規模臨床試験はありませんでしたが、現在、慢性冠動脈疾患患者を対象に積極的脂質低下療法と通常療法を比較するREAL-CAD試験が行われており、その結果が出ればはっきりすると思います。日本人でも超ハイリスク患者はthe lower, the better森野： 実際のところ、日本人の場合、LDL-Cの管理はどうすべきとお考えですか。宮内： 日本人のエビデンスには、ESTABLISH、JAPAN-ACS、COSMOS試験などがあります。前2者がACS、後者が安定型冠動脈疾患を対象に、冠動脈プラークの進展・退縮を検討した試験ですが、いずれも日本で使用可能なストロングスタチンの最大用量によりLDL-C値は80mg/dLまで低下し、プラーク退縮が認められました。代替エンドポイントですが、プラーク退縮に依存してイベントが減少することが示されており、2次予防ではスタチンの最大用量を少なくともある一定期間は用いたほうがよいと考えています。森野： 実地医家の多くが最大用量は使っていないのが現状ですね。宮内： 日本人のエビデンスがないからだと思います。森野： JAPAN-ACSでは、糖尿病群でプラークの退縮率が悪かったという結果でしたね。宮内： はい。おっしゃるとおり、糖尿病患者も非糖尿病患者もLDL-Cの低下はほぼ同じでしたが、プラーク退縮率は13％および19％で、糖尿病群が低値でした。そこで当院では、より大きなLDL-C低下により退縮率がどうなるかを検討するため、ACS患者を対象にスタチン＋エゼチミブ併用療法とスタチン単独を比較するZEUS（eZEtimibe Ultrasound Study）を行いました。IMPROVE-IT試験が発表される前のことです。結果は、LDL-Cの低下は糖尿病の有無にかかわらず併用群で大きかったのですが、プラーク退縮率は非糖尿病患者では単独群と併用群で差はなかったのに対し、糖尿病患者では併用群のほうが有意に大きいことが認められました11）。森野： ACSや糖尿病患者では、より厳格なLDL-C低下をめざすことで大きなベネフィットが得られるということですね。宮内： はい。ZEUSの結果が意味するところはIMPROVE-IT試験と同じであり、日本人でも超ハイリスク患者ではthe lower, the betterといえるのではないかと思っています。さらなるLDL-Cの低下をめざして森野： the lower, the betterということは、いったいどこまで下げればよいのでしょうか。宮内： 胎児レベルまでLDL-Cを低下させると心血管イベントを減少できるのではないかと考えられています。つまり、イベントがゼロになるLDL-Cのポイントがあって、それが胎児の値の25～29mg/dLといわれています12, 13）。そこで、LDL-Cを約30mg/dLまで低下させたらどうなるかという仮説のもと、盛んに研究が行われています。そのなかで注目されているのが、LDL-C受容体とPCSK9です。PCSK9は、周知のとおり2003年にFHの原因遺伝子として同定されたプロテアーゼで、LDL受容体と結合しこれを分解します。PCSK9があるとLDL-Cは肝臓表面のLDL受容体に結合し受容体ごと貪食されるため、LDL受容体のリサイクルが障害され血中からのLDL-C取り込みが低下、すなわちLDL-C値が増加しますが、PCSK9がないとLDL-Cのみが貪食されLDL受容体はリサイクルされて肝臓表面に戻るため血中からのLDL-C取り込みが高まり、LDL-C値が低下します。このメカニズムに着目して開発されたのがPCSK9阻害薬です。日本でも抗PCSK9モノクローナル抗体製剤の臨床開発が進んでいます。evolocumabはすでに2015年3月に承認申請がなされ、alirocumabは第III相試験を終了し、ほかにbococizumabとLY3015014はそれぞれ第II/III相および第II相試験が行われているところだと思います（CareNet.com編集部注：本記事は2015年9月発行誌より転載）。最近、evolocumabとalirocumabの長期成績が発表され、どちらもスタチンに併用することでLDL-Cを低下させ、心血管イベントを減少させることが示唆されました。この2剤の臨床試験24件、合計約1万例のメタ解析でも、全死亡、心血管死、心筋梗塞ともに約50％リスクを減少すると報告されています14）。森野： ここまでのところをまとめますと、LDL-Cの高さと持続期間の積分が重要という概念は理解しやすく、介入後もやはり10年、15年というスパンで考えなくてはならないことがよくわかりました。将来的にはストロングスタチンよりさらに強力にLDL-Cをコントロールできる時代が来ると思われますが、いまは高用量のストロングスタチンがベストセラピーであり、若年者ほどより早期に介入されるべきということですね。宮内： はい。若年といっても2次予防の患者さんは40代、30代後半になると思いますが、LDL-C値に関係なく積極的に介入すべきだと考えています。HDL-Cを増やしても心血管リスクは減らない森野： 次にHDLコレステロール（HDL-C）の話題に移りたいと思います。一般的に若年者はHDL-Cが低くLDL-Cはそれほど高くないので、薬物介入が難しいのが現状です。宮内： そうですね、特に若年者ではHDL低値が非常に影響することは事実だと思います。日本人を対象とした調査では、HDL-Cが40mg/dL以下で虚血性心疾患、脳梗塞の合併率が高いことが示されています。森野： 残存リスクとしてHDL-Cはやはり重要なのでしょうか。つまり、スタチンを十分使っていてもHDL-C低値はイベントリスクに関与するんでしょうか。宮内： その点について非常に重要な示唆を与えてくれるのが、TNT試験の事後解析です。LDL-Cで層別化した場合、70mg/dL未満であってもHDL-Cが最低5分位群は最高5分位群より心血管疾患リスクが高いことが示されました15）。やはりカットオフ40mg/dLを境に、HDLが低くなるとイベントが多くなることが明らかになっています。森野： そうすると、次のステップは介入ということになりますが、その方法はありますか。宮内： HDL-Cの増加にはコレステリルエステル転送タンパク（CETP）が重要と考えられています。簡単にいえば、HDL-CはCETPによって分解されるので、これを阻害すればHDL-Cが増え、LDL-Cを引き抜いてくれるだろうという理論になるわけです。実際、CETP阻害薬としてdalcetrapib、torcetrapib、anacetrapib、evacetrapibなどの開発が進められています。しかし残念ながら、dalcetrapibはHDL-Cが30～40％増加したものの心血管イベント抑制効果は認められず、torcetrapibもHDL-Cが増加しLDL-Cが減少したものの全死亡と心血管死が増加し、いずれも開発中止となりました。そのほか、ナイアシンやフィブラート系薬でも検討されていますが、いずれにおいても心血管イベント低下は示されていません。HDL-C低値は、確かに悪影響を及ぼしているけれども、薬物介入によってHDL-Cを増加させてもポジティブな結果は得られていない、というのが現状です。森野： CETP阻害薬の場合、HDLはmg/dLという量でみると増えていますが、働く粒子の数はむしろ減っているのではないかという議論がありますね。宮内： 賛否両論があって、現時点でははっきりした結論は出ていません。森野： LDL-Cをターゲットにして、結果としてHDL-Cが増加することがあると思いますが、それはどうなのでしょうか。宮内： 最近、スタチンやナイアシン投与によりHDL-Cが有意に増加するけれども、メタ回帰分析を行うとLDL-Cで調整したHDL-C増加はイベントリスクと関連していないことが報告されています16）。森野： ということは、スタチンで副次的にHDL-Cが増えることは意味がないと。宮内： はい。もともとその増加量は絶対値でみるとわずかですから、ポジティブな結果は出ないと思います。中性脂肪も介入の効果は確立されていない森野： 中性脂肪の管理についてはいかがでしょうか。LDL-Cと中性脂肪の両方が高い場合はどうするか、いまだに悩ましい問題です。宮内： 中性脂肪が残存リスクであることは間違いありません。当院で1984～1992年に血行再建を行った連続症例を約11年追跡したところ、試験開始時の空腹時中性脂肪値が心血管死と有意に関連しており17）、200mg/dLがカットオフであることが推察されました。実はPROVE IT-TIMI22試験の事後解析でも、LDL-C 70mg/dL未満の症例のみでは中性脂肪200mg/dL以上で200mg/dL未満よりACS後30日以内の心血管イベントリスクが有意に高いことが報告されています18）。これらの結果から、2次予防における中性脂肪のカットオフ値は200mg/dLと考えられます。ただし、介入試験のデータはほとんどないのが現状です。唯一、ポジティブな結果が得られているのは高リスク2型糖尿病患者を対象としたACCORD試験で、中性脂肪204mg/dL以上かつHDL-C 34mg/dL以下の患者のみフィブラート併用の有効性が認められました19）。森野： そうしますと、HDL-Cも中性脂肪も残存リスクとしての価値があることはわかっているけれども、薬物介入の有効性は証明できていないので、脂質管理において重要なのは、やはりスタチン高用量といえるわけですね。宮内： ええ。ただし、運動と食事療法が重要であることはいうまでもありません。脂肪酸の重要性と介入の可能性森野： 食事療法といえば、最近は脂肪酸がたいへん注目されています。現在、宮内先生が中心となり大規模介入試験も進行中ですが、その話題も含め脂肪酸に関する知見をまとめていただけますか。宮内： 脂肪酸が注目されるきっかけになったのは、全国11保健所を拠点に多くの医療機関が共同で行っている長期コホート研究（JPHC研究）です。この研究は、心血管疾患と癌の既往のない40～59歳の日本人約41,000人を1990年～2001年まで追跡したもので、魚食に由来するn-3系脂肪酸摂取が2.1g/日と多い群は、少ない群（0.3g/日）に比べCHD発症リスクが有意に低いことが示されました20）。興味深いことに、血中EPA・DHA濃度が高い方は脂質コアが小さくて線維性皮膜が厚く、プラーク破綻を生じにくい性状であることもわかってきました。また、久山町研究でも、血清EPA/AA比は心血管疾患発症や死亡の有意な危険因子であることが示されました。血清EPA/AA比はEPA摂取量に依存することから、やはりEPAを多く摂取するとイベントが少ないといえると思います。では介入したらどうなるか。動物実験では、ApoE欠損マウスに西洋食または西洋食＋EPAを13週間投与すると、動脈硬化病変は後者が前者の1/3と有意に少ないことが認められました。経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行した脂質異常を合併する安定狭心症またはACS患者を対象にスタチンまたはスタチン＋高純度EPAを投与しプラークの性状を検討した報告では、9か月後、スタチン単独群に比べEPA併用群で線維性被膜厚の有意な増加、脂質性プラークの角度と長さの有意な減少が認められ、EPAは不安定プラークを安定化することが示されています。さらに、JELIS（Japan EPA Lipid Intervention Study）でも、冠動脈疾患の既往歴のある患者はスタチン＋EPA併用により非併用と比べ心血管イベントが19％有意に減少することが認められ、その後の解析でも血漿EPA/AA比が高い群ほど冠動脈イベントの発症リスクは低く、1番高い群（血漿EPA/AA比1.06以上）は1番低い群（血漿EPA/AA比0.55以下）に比べ、突然心臓死または心筋梗塞の発症リスクが42%有意に低下することが示されました。これらの結果を踏まえ、現在、RESPECT-EPA試験が行われています。慢性冠動脈疾患患者約4,000例を対象に、対照群（通常治療）とEPA群（通常治療＋高純度EPA製剤追加投与）にランダムに割り付けし、心血管イベント抑制効果を比較検討するもので、EPA/AA比とイベント発症との関連も検証する予定です。森野： たいへん興味深い試験で、結果が楽しみです。いまおっしゃったようなデータに基づいて考えると、魚を食べるという日本の食習慣が変化してきていることに危惧を感じますね。これは食育という学校教育の課題ではないかと常々思っています。宮内： 私も同じ意見です。教育、文化の見直しは非常に重要だと感じています。脂質管理で重要なのはー今後の課題森野： 最後に、循環器医に必要な知識としてなにかメッセージをお願いいたします。宮内： わが国における現在の動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、2次予防におけるLDL-Cの管理目標値が100mg/dL未満と設定されていますが、根拠となる国内の大規模臨床試験はありませんし、しかも層別化されていないので不十分だと考えています。また、1次予防でいうところのハイリスク、すなわち糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患については特に考慮すべきと思います。これらハイリスク群は、1次予防においてLDL-C 120mg/dL未満と設定されていますが、2次予防と同じように扱い、スタチンの使用や生活習慣の改善に対する介入が大切だと思います。こうしてあらためて振り返ってみますと、繰り返しになりますが、食育をはじめとした教育の問題が重要で、今後は若い人に対してどのように啓発していくかも大きな課題といえるでしょうね。森野： 本日は「脂質管理のいまを整理する」というテーマで宮内先生とお話をしてきました。LDL-C、HDL-C、中性脂肪、そして脂肪酸と幅広くレビューしていただき、脂質管理についての知識を整理するとともに、現在のわが国における脂質管理の問題点や課題も認識できたのではないかと思います。宮内先生、ありがとうございました。文献1）Klag MJ et al. 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Circulation 2006; 113: 195-202.

　統合失調症患者はメタボリックシンドローム（Mets）リスクが高いが、Mets有病率は民族間で異なる。また、Metsの誘因となる運動不足や偏食などの環境的要因は、統合失調症の入院患者と外来患者とでは異なる可能性がある。日本のメンタルヘルスケアシステムは他国とは異なるが、これまで、日本人統合失調症患者におけるMets有病率の調査はほとんどなかった。新潟大学の須貝 拓朗氏らは、入院および外来の日本人統合失調症患者におけるMetsの有病率を明らかにするため全国調査を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2016年1月22日号の報告。　外来施設520ヵ所、入院施設247ヵ所へのアンケートにより、Metsリスクの検討を行った。対象となった統合失調症患者は外来患者7,655例、入院患者1万5,461例であった。Metsの有病率は、National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III（ATP III-A）、日本肥満学会（JASSO）の定義に基づいた。　主な結果は以下のとおり。・ATP III-Aの定義によるMets有病率は、外来患者で34.2%（男性：37.8％、女性：29.4％）、入院患者で13.0％（男性：12.3％、女性：13.9％）であった。・外来患者におけるMets有病率は、入院患者よりも約2～3倍高かった。　結果を踏まえ、著者らは「日本人統合失調症の外来患者におけるMetsの有病率は、入院患者よりも約3倍高い。このことから、外来患者と入院患者の健康特性の違いを考慮したうえで、統合失調症患者の身体疾患のリスクにもっと注意を払う必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 日本人統合失調症患者の脂質プロファイルを検証！：新潟大学 非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か 第二世代抗精神病薬、QT延長に及ぼす影響：新潟大学

　喫煙者（元喫煙者も含む）では、呼気時の中枢気道虚脱（ECAC）が呼吸器QOLの悪化と関連していることを、米国・アラバマ大学のSurya P. Bhatt氏らが、COPDGene研究で得られた呼気・吸気CT画像を解析し、明らかにした。ECACは、呼気時に気道が50％以上狭窄する病態として定義され、気管軟骨の脆弱化や気管後壁（膜性壁）の過伸展により生じる。喫煙や慢性閉塞性肺疾患（COPD）と関連するといわれているが、ECACの有病率や臨床的意義はわかっていなかった。JAMA誌オンライン版2016年2月2日号掲載報告。喫煙者約9,000例の吸気呼気CT画像を評価、ECACと呼吸器QOLとの関連を解析　研究グループは、米国21施設で実施されている大規模多施設観察研究COPDGeneに登録された45～80歳の現喫煙者および元喫煙者（COPDと喘息以外の肺疾患を有する人は除外）計8,820例について、ベースラインの吸気呼気CT画像を解析し、基礎肺疾患とは独立してECACの存在が呼吸器QOLなどと関連しているかどうか検討した。登録期間は2008年1月～11年6月で、14年10月まで、3～6ヵ月ごとに自動通信システムによるアンケート調査にて追跡調査を行った。　ECACの評価は、まず研究者が盲検下でベースラインのCT画像から気道の短軸径（大動脈弓部、気管分岐部、中間気管支幹の3ヵ所）を測定し、吸気から呼気終末までに30％以上減少（気道断面積の50％減少に相当とみなす）している患者をECAC陽性患者とした。さらにこの陽性患者のCT画像を胸部放射線科医2人と呼吸器科医1人が評価し、ECAC患者を確定した。　主要評価項目は、ベースラインの呼吸器QOLで、疾患特異的な健康関連QOL評価尺度St George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）を用いて評価した（SGRQスコアの範囲：0～100、臨床的に意味のある最少差[MCID]は4）。副次評価項目は、ベースラインにおける息切れ（修正MRC[mMRC]息切れスケール質問票による評価：範囲0～4、MCIDは0.7）、6分間歩行距離（American Thoracic Societyガイドラインに基づく評価：MCIDは30m）、および追跡期間中の増悪頻度（件/100人年）とした。ECACの存在と、呼吸器QOL低下および息切れの強さが有意に関連　8,820例（平均年齢59.7歳、男性56.7％、現在喫煙51.7％）中、443例でECACが確認された（有病率5.0％）。ECAC患者は非ECAC患者と比較して、ベースラインのSGRQスコアが悪かった（30.9 vs.26.5、p＜0.001、絶対差：4.4、95％CI：2.2～6.6）。ベースラインのmMRCスコア（平均±SD値：1.7±1.5 vs.1.3±1.4、絶対差：0.4、95％CI：0.2～0.6、p＜0.001／中央値：2.0 vs.1.0）、6分間歩行距離（399m vs.417m、絶対差：18m、95％CI：6～30、p＝0.003）もECAC患者で不良であった。　年齢、性別、人種、BMI、FEV1（1秒量）、喫煙量（箱・年）、肺気腫で補正した多変量解析の結果、ECACは呼吸器QOL悪化および息切れの強さと有意に関連していた（いずれもp＝0.002）。一方、6分間歩行距離低値との関連は認められなかった（p＝0.30）。　追跡データが得られたのは7,456例（ECAC患者443例中413例［93％］、非ECAC患者8,377例中7,043例［84％］）で、追跡期間中央値4.3年（範囲：0.2～6.7年）において、ECAC患者で非ECAC患者と比較し増悪頻度（58 vs.35件/100人年、発症率比[IRR]：1.49、95％CI：1.29～1.72、p＜0.001）、および入院を要する重篤な増悪の頻度（17 vs.10件/100人年、IRR：1.83、95％CI：1.51～2.21、p＜0.001）が増加した。　著者は、「喫煙者における呼気時のECACと呼吸器QOL悪化について、さらなる研究で長期的な臨床転帰との関連を評価する必要がある」とまとめている。

　BMIで肥満であることが必ずしも不健康であるとは言えないようだ。今回、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のA. Janet Tomiyama氏らが報告した研究によって、BMIは心血管代謝の健康と相関するものではないことが明らかになった。International Journal of Obesity誌オンライン版2016年2月4日号に掲載。　本研究では、2005～12年に米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した18歳以上の成人4万420例を対象に、血圧、トリグリセライド、コレステロール、グルコース、インスリン抵抗性、C反応性蛋白の値を用いて代謝的に健康な人と不健康な人の集団内頻度と割合を算出し、BMIにより層別化した。　結果は以下のとおり。・過体重者の約半数、肥満者の29％、さらに肥満度II～IIIの肥満者の16％が代謝的に健康であった。・正常体重者の30％超で、心血管代謝が不健康であった。・人種とBMIの有意な交互作用は見られなかったが、性別とBMIの有意な交互作用が認められた（F(4,64)=3.812、p=0.008）。

　日本初の抗PCSK9（ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）抗体として、高コレステロール血症治療薬「レパーサ皮下注」（一般名：エボロクマブ）が1月に製造承認を取得した。本剤の適応となる患者は、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）で効果不十分な、家族性高コレステロール血症（FH）または高コレステロール血症の患者である。では、心血管イベントのリスクが高い患者とはどのような患者なのだろうか。2月8日、都内で開催されたプレスカンファランス（主催：アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社）より、中村 正人氏（東邦大学医療センター大橋病院循環器内科 教授）の講演をご紹介する。動脈硬化疾患の動向　動脈硬化による心疾患や脳梗塞が増加傾向にある中、致死的イベントにつながる不安定プラークの理解が進んでいる。しかし、不安定プラークから致死的イベントの予測は困難である。一方、プラークの進展が急激だとリスクが高いことが示唆されており、不安定なプラークを検出するよりも、リスクの高い患者を同定するほうがメリットが大きい、と中村氏は述べた。リスクの高い症例とは？　これまでに、大規模研究により、複数の血管床にアテローム血栓症を有するpolyvascular disease、糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、急性冠症候群（ACS）がリスク因子として挙げられている。これらの因子に加えて、これまで注目されていなかった因子として、家族性コレステロール血症（FH）が挙げられる。　FHヘテロ接合体はポピュラーな遺伝子疾患であり、北陸地方における調査では、LDLR変異またはPCSK9変異を有するFHヘテロ接合体患者は199人に1人であった。しかし、わが国でのFHの診断率は1%未満と低く、ほとんど診断されずにいると中村氏は指摘した。また、国内の研究において、ACS患者の少なくとも7～8人に1人がFHヘテロ接合体患者であることが示唆されている。　FHが見過ごされている理由として、中村氏は、急性心筋梗塞発症直後にLDL値が低下してしまっていること、スタチンの普及により疾患がマスクされていること、ルーチンでの診断（アキレス腱厚と家族歴の確認）が軽視されていることを挙げた。スタチン高用量でもリスクが残存　冠動脈疾患による死亡リスクを減少させるには、コレステロールの低下が最も寄与が大きいことが米国の研究で示唆されている。しかしながら、スタチン高用量を用いても、依然としてリスクが残存している。中村氏は、「ハイリスクの患者の治療において最も有効かつ確実な方法はLDLを低下させることである」と述べ、「抗PCSK9抗体という新しい選択肢が増えることは治療に有益である」と期待を示した。

　米国において、肥満は深刻な社会問題にまでなってきている。身体活動度が低いことに加えてカロリー過多な食事を取っていることが主たる原因であるが、もし、特定の食物をより多く摂取することで体重を減らせるのであれば大きな福音となるだろう。　Bertoria氏らは、HPFS、NHS、NHSIIに含まれる12万4,086人を対象に、フラボノイドの摂取量と体重の変化を調べ、フラボノイド摂取量がさまざまな因子で補正しても体重増加と負の相関を示したことを報告している。　著者らは、この結果をもって肥満予防に向けた食事推奨を改善できるのではないか、と書いているが、フラボノイド源を示した図によると種々のフラボノイドは主として、ブルーベリー、茶、オレンジジュースから摂取している。　このことからすると、こうした食物を摂取することで体重が減るのではなく、こうした食事を摂取する個人は健康に気を付けている（ので体重を減らしがちである）、ということも大いに考えられる。　これは観察研究、それも因果をみようとしている因子について、被験者がその健康への影響について知識を持っている場合にはどうしてもつきまとう問題で、本当にフラボノイドが体重を減らすのかは、（困難ではあるが）やはり前向きの介入試験が必要であろう。

※疾患名にある「Behcet's」は「」が正しい綴りですが、WEB上では正しく表示されない場合があるため、本ページでは「Behcet's」としています。1 疾患概要■ 概念・定義ベーチェット病（BD）は、多臓器侵襲性の非肉芽腫性炎症性疾患であり、病因はいまだ不明の多因子疾患で、口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚病変、眼病変、外陰部潰瘍を4主病変として、急性炎症性発作を繰り返すことを特徴とする疾患である。病名の由来は、1937年、トルコのイスタンブール大学皮膚科のベーチェット教授の報告に基づく。近年、新患症例の減少と病態の軽症化が指摘されている。■ 疫学1972（昭和47）年にスモン、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（SLE）とともに最初に厚生労働省（当時は厚生省）の特定疾患の治療研究事業対象疾患として指定された。疾患の伝播経路から「シルクロード病」ともいわれる。特定疾患医療受給者数は、2万35人で（2015年3月末現在の特定疾患医療受給者数は1万9,147人）、男女比はほぼ同数だが特殊型や重症型は男性に多い。■ 病因（図1）遺伝的にはHLA-B51やHLA-A26との関連、環境因子としてS.sanguinisや熱ショック蛋白（HSP）との関連などが報告されている。近年では、IL-10、IL23R/IL12RB2のほか、ERAP-1（Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1）、TLR-4（Toll-like receptor 4）、NOD2（Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2）およびMEFV（Mediterranean fever）などの関与も報告されているが、病因はいまだ不明の多因子疾患である。近年、MEFVの関与を含め、臨床所見やコルヒチン（商品名：コルヒチン[わが国ではベーチェット病・同ぶどう膜炎に対しては未承認]）に対する有効性などの類似所見から家族性地中海熱などの範疇である自己炎症症候群との関連が報告されている。画像を拡大するBDの病態は、獲得免疫および自然免疫の双方から説明される。獲得免疫では、IL-12などが関与するTh1型の免疫反応が生じることが報告されている（IL-10はTh1型の免疫反応には抑制的）。それらの過程にHLA-B51、HLA-A26などのMHCクラスⅠ遺伝子の関与が推測されているが、近年、BDにMHCに付与するペプチドをトリミングする網内系アミノぺプチダーゼ（ERAP）のSNPが疾患感受性遺伝子として報告され、BD発症におけるHLA-B51陽性との相乗効果が示唆されている。自然免疫では、臨床所見の類似性などから家族性地中海熱などの自己炎症症候群との関連が指摘されていたが、近年、家族性地中海熱の原因遺伝子MEFV M694Vが疾患感受性遺伝子であることが報告された。実際に、それらの疾患に過剰に産生される炎症性サイトカイン（IL-1、TNF）はBDの治療標的でもある。また、Toll様受容体4（TLR-4）およびヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）の異常も指摘されていたが、近年の遺伝学的解析により、TLR4やNOD2も疾患感受性遺伝子として同定された。炎症性サイトカインの分子標的治療に加えて、将来、IL-10、HO-1、ERAPおよび細菌を標的とした治療の開発も期待できる。（田中良哉編. 免疫・アレルギー疾患の分子標的と治療薬事典. 羊土社; 2013. p. 230. より改変）■ 症状（図2）口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍、毛嚢炎様皮疹、結節性紅斑様皮疹、皮下の血栓性静脈炎、外陰部潰瘍などの粘膜皮膚病変および虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎などの眼病変を主病変とする。また、大関節を主とする関節炎や副睾丸炎、さらには、生命予後にも影響を与える腸管、神経、血管病変を副病変とする。画像を拡大する■ 分類（表1）口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚病変、眼病変、外陰部潰瘍の4主病変すべてを併せ持つ完全型、および4主病変と5副病変（関節炎、副睾丸炎、腸管病変、血管病変、神経病変）の組み合わせにより、不全型（3主病変 or 2主病変＋2副病変 or 眼病変＋1主病変または2副病変）、疑い（主病変の一部のみ）、その他に分類される。また、副病変のうち、生命に関わるもの、あるいは後遺症を残す腸管、血管、神経病変が主病変で、不全型以上のものは特殊型として分類されている。画像を拡大する■ 予後重症の眼病変は日常生活動作を著しく障害するが、概して、特殊型を除き生命予後はよい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）BDには疾患特異的な組織像やバイオマーカーがなく、経過を通じての再発性アフタ性潰瘍炎、皮膚病変、眼病変、外陰部潰瘍の4主病変、関節炎、副睾丸炎、腸管病変、血管病変、神経病変などの5副病変の臨床症状の組み合わせにより診断される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）（表2）病因が不明で特異的な治療法はなく、一般的な生活指導のほかに、局所療法をはじめとした対症療法が主体となる。2007年1月に世界に先駆けて保険収載（効能追加）された難治性ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ（商品名：レミケード）や、シクロスポリン（同：サンディミュンほか）および眼症状、皮膚粘膜症状、関節炎などに対するコルヒチン（未承認）は効果が認められている。消化器病変、血管病変、中枢神経病変の特殊型には副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が有効な場合があるが、2013年5月、腸管BDにアダリムマブ（同：ヒュミラ）が、2015年8月には特殊型3型（腸管、血管、神経）のすべてにインフリキシマブが保険収載（効能追加）された。画像を拡大する4 今後の展望近年、病態の軽症化が指摘されている。理由は不明だが、その1つとしてインフラ整備の影響が考えられる。また、BDはTh1型の疾病であるが、Th2型の疾病であるアレルギー体質の増加なども指摘されている（シーソー現象）。病因に関しては、主として自然免疫系が関与する自己炎症症候群に分類する試みがあるが、BD患者には有意にHLA-B51が多いことから、自然免疫、獲得免疫の双方の関与が示唆される。さらに、近年の遺伝子学的研究により、IL-10、IL23R/IL12RB2、ERAP-1、TLR-4、NOD2、MEFVなどの疾患感受性遺伝子が新たに発見されており、今後、それらの機能解析によりさらなる進歩が期待できる。なお、厚生労働省ベーチェット病研究班では、世界的な診断、治療の標準化を目指して、特殊型の診療ガイドライン、眼病変の診療ガイドラインを報告しているが、平成28年度をめどにCQを含む新たなガイドライン作成のために厚労省BD班を中心として検証中である。治療面では、難治性ぶどう膜炎にインフリキシマブ、腸管BDに対してアダリムマブ、特殊型（腸管、血管、神経）に対してインフリキシマブが保険収載（効能追加）された。現在も、アプレミラストをはじめ、多くの臨床治験が施行中であり、さらなる治療の選択肢の増加が期待される。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、眼科、皮膚科、その他の内科（消化器内科、神経内科、血管内科、循環器内科）、外科（血管外科、消化器外科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報ISBD（International Society For Behcet’s Disease）（国際ベーチェット病協会の英文での疾患説明）公的助成情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省科学研究費補助金　ベーチェット病に関する調査研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病ドットコム　ベーチェット病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ベーチェット病友の会（ベーチェット病患者と患者家族の会）NPO法人　海外たすけあいロービジョンネットワーク（眼炎症スタディーグループより改名）（眼炎症患者と患者家族の会）1）腸管ベーチェット病診療ガイドライン平成21年度案 ～コンセンサス・ステートメントに基づく～. ベーチェット病に関する調査研究 平成20～22年度（総括・分担研究報告書．研究代表者 石ヶ坪良明）. 2011 ; p.231-234.2）腸管ベーチェット病診療コンセンサス・ステートメント案（2012）. ベーチェット病に関する調査研究　平成24年度（総括・分担研究報告書　研究代表者　石ヶ坪良明）. 2013; p.149-154.3）神経ベーチェット病の診断予備基準. ベーチェット病に関する調査研究 平成20～22年度（総括・分担研究報告書　研究代表者 石ヶ坪良明）. 2011; p.239-234.4）ベーチェット病眼病変診療ガイドライン. ベーチェット病に関する調査研究 平成20～22年度（総括・分担研究報告書　研究代表者　石ヶ坪良明）. 2011; p.197-226.5）Yoshiaki Ishigatsubo,editor. Behcet's Disease From Genetics to Therapies.Tokyo:Springer;2015.公開履歴初回2013年08月22日更新2016年02月16日

　抗精神病薬は若者に対し、非精神病や適応外での使用が増えており、心血管代謝系副作用、とくに2型糖尿病に対する懸念が問題となる。米国・ザッカーヒルサイド病院のBritta Galling氏らは、若者に対する抗精神病薬治療に伴う2型糖尿病リスクを評価した。JAMA psychiatry誌オンライン版2016年1月20日号の報告。　創設から2015年5月4日までのデータベース（PubMed、PsycINFO）より、言語制限なしで、系統的文献検索を行った。データ分析は2015年7月に実施し、追加分析を2015年11月に行った。文献の選択は、少なくとも3ヵ月間抗精神病薬を投与された2～24歳の若者における2型糖尿病発症率に関する縦断研究報告とした。2人の独立した研究者により、2型糖尿病リスクのランダム効果メタ分析とメタ回帰の研究レベルのデータを抽出した。主要評価項目は、患者年当たりの累積2型糖尿病リスクまたは2型糖尿病発症率と定義した。副次的評価項目には、抗精神病薬治療を受けていない患者（精神対照群）または健常対照群との主要評価項目の比較が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・13件の研究から、抗精神病薬を投与された若者18万5,105人、31万438人年当たりが抽出された。・患者の平均年齢は14.1歳（SD：2.1）、男性が59.5％、平均フォローアップ期間は、1.7年（SD：2.3）であった。・このうち、7件の研究は精神対照群（134万2,121人、207万1,135人年当たり）を、8件の研究は健常対照群（29万8,803人、46万3,084人年当たり）を含んでいた。・抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスクは1,000人当たり5.72（95％CI：3.45～9.48）、発症率は1,000人年当たり3.09（95％CI：2.35～3.82）であった。・健常対照群と比較し、抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスク（OR：2.58．95％CI：1.56～4.24、p＜0.0001）と罹患率比（IRR：3.02、95％CI：1.71～5.35、p＜0.0001）は有意に高かった。・精神対照群との比較も同様に、抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスク（OR：2.09．95％CI：1.50～52.90、p＜0.0001）と罹患率比（IRR：1.79、95％CI：1.31～2.44、p＜0.0001）は有意に高かった。・10件の研究の多変量メタ回帰分析では、より大きな累積2型糖尿病リスクは、より長いフォローアップ期間（p＜0.001）、オランザピン処方（p＜0.001）、男性（p＝0.002）と関連していた（r2＝1.00、p＜0.001）。・より大きな2型糖尿病発症率は、第2世代抗精神病薬処方（p≦0.050）、より少ない自閉症スペクトラム障害の診断（p＝0.048）と関連していた（r2＝0.21、p＝0.044）。　結果を踏まえ、著者らは「抗精神病薬を投与された若者の2型糖尿病リスクはまれだと思われるが、累積リスクや暴露調整発症率、罹患率比は、健常対照群や精神対照群よりも有意に高かった。オランザピン治療や抗精神病薬暴露期間は、抗精神病薬を投与された若者の2型糖尿病発症に対する修正可能な危険因子であった。抗精神病薬は、慎重かつできるだけ短い期間の使用にとどめるべきであり、その有効性および安全性を積極的に管理する必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 小児に対する抗精神病薬、心臓への影響は 未治療小児患者への抗精神病薬投与、その影響は 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索

　ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量が少ない場合に認知症のリスクはわずかに高まるが、多い場合はこの関連が認められないことが、米・ワシントン大学のShelly L Gray氏らによる地域住民ベースの前向きコホート研究で明らかとなった。著者は、「この結果は、ベンゾジアゼピン系薬と認知症との因果関係を支持しないものだ」と結論付けている。高齢者では、転倒、骨折、せん妄のリスクがあるためベンゾジアゼピン系薬の投与は推奨されていない。にもかかわらず、睡眠障害や不穏等に対する使用は、年齢とともに増えているのが現状である。これまでの研究で、ベンゾジアゼピン系薬の投与が認知症リスクの増加と関連していることが示唆されていたが、長期の使用が認知症や認知機能低下と関連しているかどうかは不明であった。BMJ誌オンライン版2016年2月2日号掲載の報告。非認知症65歳以上を対象、過去10年間のベンゾジアゼピン累積使用量別に解析　本研究は、ワシントン州シアトル市に拠点を置くヘルスケアシステムGroup HealthによるAdult Change in Thought研究の一環として行われた。参加者は、シアトル在住のGroup Health加入者から無作為抽出された、登録時に認知症のない65歳以上の高齢者である。1994～96年に2,581例、2000～03年に811例が登録され、2004年以降は認知症発症あるいは死亡等による入れ替えで継続して登録された。登録時および2年ごとに、認知症・アルツハイマー病の有無（標準的な診断基準に基づく）、認知機能（cognitive abilities screening instrument[CASI]による評価）、患者背景等（既往歴、健康に関する行動、健康状態）について調査した。追跡調査は、認知症発症、Group Health脱退または2012年9月30日以前の最後の受診日までとした。平均追跡期間は7.3年。　解析は、登録時Group Healthに10年以上加入している人に限定し、登録後1回以上医療機関を受診したことのある人を対象として認知症発症に関して（解析対象3,434例）、また、登録時のCASIスコアがある人全員を対象に認知機能低下に関して解析を行った（解析対象3,993例）。ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量は、Group Healthの処方データベースを用い、過去10年間における標準化1日量（薬剤ごとに処方総量を高齢者で推奨されている1日最小有効量で除したもの）の合計（total standardized daily doses：TSDD）として算出した。TSDDの算出にあたっては、解析項目によって、前駆症状に対する治療の可能性を排除するため登録前直近の使用について除外した。明らかな因果関係は認められず　認知症発症に関する解析では、3,434例中797例（23.2％）が認知症を発症し、そのうち637例がアルツハイマー病であった。登録前直近1年間の使用を除外した場合、ベンゾジアゼピン系薬非使用（TSDD0）と比較した認知症発症の補正後ハザード比（HR）は、累積使用量がTSDD1～30で1.25（95％信頼区間[CI]：1.03～1.51）、TSDD 31～120で1.31（1.00～1.71）、TSDD≧121で1.07（0.82～1.39）であった。　アルツハイマー病も同様に、累積使用量が少ない場合にのみ発症リスクの増大がみられた（TSDD1～30のHR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。また、累積使用量が多い群をさらにTSDD121～364と≧365に分けても、認知症およびアルツハイマー病のいずれも発症リスクの増大は認められなかった。　認知機能の低下に関する解析では、ベンゾジアゼピン系薬のすべての累積使用量群で非使用群と比較し、CASI平均スコアまたは変化率に差はなく、累積使用量は認知機能の急速な低下と関連していなかった。　ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量が少ない群で認知症のリスクが増加した理由について、著者は、「認知症の前駆状態に対する治療であった可能性がある」と指摘し、「前駆状態の人はベンゾジアゼピン系薬の影響を受けやすく、急性有害事象としてせん妄などの認知機能障害を生じたためにベンゾジアゼピン系薬の投与中止に至り、結果として累積使用量が低かったのではないか」と考察している。

　胃食道逆流症（GERD）と機能性ディスペプシア（FD）が、缶詰食品や、ファストフード、アルコール飲料の消費と関連している可能性があることを、ルーマニア・グリゴーレ・T・ポパ医科薬科大学のIoan Chirila氏らが明らかにした。The Turkish Journal of Gastroenterology誌オンライン版2016年1月号掲載の報告。　FDの発症はGERDと部分的に重なり合うため、共通の発症メカニズムを有することが示唆される。しかし、両疾患における食事の影響は、まだ調査中である。そこで本研究では、FDおよびGERDに関連する食事のタイプを評価した。　被験者は、ホームドクターのオフィスに招待され、インタビューベースのアンケートが、FDおよびGERDの診断（ローマIII、モントリオール定義を使用）と、食生活および食物摂取の頻度を評価するために実施された。相関および回帰を統計解析に用い、結果はオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）で示した。　主な結果は以下のとおり。・4ヵ月の研究期間中、計184例の被験者が参加した。・FDは、7.6％、GERDは31.0％にみられた。・FDの予測因子は、低い教育レベル（OR：22.4、95％CI：3.3～150.1、p＝0.001）や、缶詰食品の消費、少なくとも毎週のアルコール摂取であった。・GERDの予測因子は、年齢や、缶詰食品の消費（OR：13.9、95％CI：3.6～53.9、p＜0.001）もしくはファストフードの消費（OR：4.6、95％CI：1.7～12.1、p＝0.002）であった。

　アトピー性皮膚炎は、アレルギー疾患に罹患しやすい免疫環境を助長する腸内細菌叢の変化と関連している可能性があることから、アトピー性皮膚炎の予防と治療に、プロバイオティクスとプレバイオティクスを組み合わせたシンバイオティクスが用いられるようになってきた。台湾・国立陽明大学のYung-Sen Chang氏らによるメタ解析の結果、シンバイオティクスは、とくに混合細菌を用いた場合と1歳以上の小児に用いた場合に、治療効果が認められることを報告した。ただし、アトピー性皮膚炎の1次予防効果に関しては、さらなる研究が必要だとまとめている。JAMA Pediatrics誌オンライン版2016年1月25日号の掲載報告。　研究グループは、PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochran-e Central Register of Controlled TrialsおよびCAB Abstracts Archiveを用い、2015年10月15日までに発表されたアトピー性皮膚炎に対するシンバイオティクスの予防および治療効果を検討した無作為化比較試験の論文について、言語を問わず検索した。選択基準は、シンバイオティクスの経口投与による介入が行われ、アトピー性皮膚炎の疾患重症度評価（Scoring Atopic Dermatitis[SCORAD]指標）および予後評価（発症頻度）がなされているものとした。　主要評価項目は、治療効果検討試験ではSCORAD、発症予防効果検討試験ではアトピー性皮膚炎の相対リスクとした。　主な結果は以下のとおり。・検索で確認された257試験のうち、選択基準を満たした8試験（治療効果検討試験6件；0ヵ月～14歳の小児369例、予防効果検討試験2件；6ヵ月までの乳児が対象の1件と生後3日未満の新生児が対象の1件、計1,320例）を解析に組み込んだ。・治療効果については、6試験のメタ解析の結果、治療8週時のSCORAD変化量は－6.56（95％信頼区間[CI]：－11.43～－1.68、p＝0.008）で、有意に低下した。・サブグループ解析の結果、有意な治療効果が認められたのは、混合細菌使用時（加重平均差：－7.32、95％CI：－13.98～－0.66、p＝0.03）、および1歳以上の小児（同：－7.37、－14.66～－0.07、p＝0.048）であった。・予防効果については、プラセボと比較したシンバイオティクス投与によるアトピー性皮膚炎の相対リスク比は、0.44（95％CI：0.11～1.83、p＝0.26）であった。

　これまでに、ベンゾジアゼピン（以下Bzと略す）は認知症発症の危険因子であるとする報告がいくつかなされている。しかし、本研究は大規模な前向き調査ではおおむね否定されたという報告である。おおむねというのは、厳密には少量の摂取ではわずかに関連があるが多量の摂取だと関連は消えるという、奇妙な結果だからである。考え方はいろいろあるだろうが、公平に見れば「危険因子とはいえない」となるだろう。　まず、2点コメントする。1つはデザインに関してであるが、認知症前駆期には当然不安が生じ、Bzの投薬を受けてしまう可能性があるので、発症前の1年あるいは2年のラグ（この間の内服を計上しない）を設けたモデルで解析してある。そして、結果は仮説通りで、ラグが長いほどリスクは低下した。これは、認知症前駆期のBzの処方（つまり不安など）が増えているということである。考えてみれば認知症の前駆期は…いや老いとは、不安なものである。迫り来る超越的出来事（死や、主体の変容）を思えば当然だ。しかし、後述のようにBzが高齢者に投与しにくいことを考えると、高齢者の不安は可能な限り非薬物的にとるべきである…言うまでもなく、それは家族や友人や地域の人々と一緒にいるという安心によってとるべきなのである。　次に結果に関してであるが、（大量ではなく）少量だと認知症リスクという、にわかに納得しがたい結果は次のように考察されている。すなわち、認知症前駆期にはせん妄などの有害事象に対していっそう脆弱になるのでBzは減量されるのではないかと。疫学論文でありながら、この臨床的なセンスには驚くばかりである。　　以下は気楽にお読みください。　筆者はBzに恨みがあるわけではなく、同時に擁護する立場にもないが、Bzほど評判の悪い薬剤はないだろう。　そもそもBzとは、GABA受容体を活性化させ、鎮静、抗不安、抗けいれんという3つの作用に加えて、筋弛緩作用をもたらす。したがって、Bzは「抗不安薬」「抗てんかん薬」「睡眠薬」に分類され、しかも複数にまたがるものも多く、同時に副作用に「ふらつき」があるというわかりにくさがある。とくに高齢者では、加齢に伴う代謝能の低下により効果が必要以上に持続しやすく（ハングオーバー）、日中の傾眠をもたらし（同時に認知機能の低下）、いっそうの夜間の不眠やせん妄を惹起する。ふらつきにより高齢者の骨折のリスクを増加させるという報告は多い。エビデンスだけをみると、気楽には処方はしかねるという状況である。　同時に、これほど（少なくとも精神科の）臨床現場で頻繁に遭遇する薬剤はない。そして、大学病院ではおおむね不適切に大量に出されているものを減薬することがほとんどだ（最近ぼんやりしているので認知症になったのではないかと家族に連れられて受診した高齢者が、大量のBzを日中に内服していて、減薬とBz以外の少量眠前処方に置換しただけで解決した、というようなケースである）。処方する者を擁護するわけではないが、これにはいくつか背景がある。　まず、今では使われないが、かつてBzは「マイナー・トランキライザー」などといわれた。メジャー/マイナーという呼称は、専門家にとっては一般の方が使うスラングみたいなものであるが、「マイナー」というからには何となく安全な薬というイメージがあったことだろう。　また、身体疾患と共に生きることは不安であり、不眠にもなるだろう。そのため、さまざまな科でわりと気楽に処方されてきた。とくに精神科等への敷居が高かった時代は、親切なお医者さんは「精神科に行きなさい」などと言わずに処方してくれていたものだ。　最後に、即効性があり、主観的に効果を感じられる「いい薬」である。患者さんに「○○○を○錠○日分ください」などと指示的に言われるのは大体がBzだ（あくまで個人的な意見です）。依存性もあるし、今飲んでいるほかの薬との飲み合わせもよくないので処方できないと伝えると「医者なんて薬を出しときゃいいんだ！」と怒られたりしたこともある（若造のころの話である）。一方で「先生、この薬でないとダメなんです。これまでいろいろ試してこうなったんです。頼れるのは先生だけです」と泣き落としもある。　Bzは、学問的にはあまり推奨されていないにもかかわらず、臨床現場では脈々と過度に処方されてしまい問題とされている。Bzにとっては、感謝はされないのに多用されるという、あんまりな立場である。　加えて、認知症にもなってしまうという悪名を着せられつつあったBzであったが、さすがにそれは否定されたのが本研究である。しかし、本論文でも最後に「因果関係は否定されたけど、やはり有害事象は多いのだから処方は避けるべきだ」と書かれてしまっている。

セクション6　実践！女性診療小田切 幸平氏（名瀬徳洲会病院産婦人科 部長）第6弾は、産婦人科領域より「女性診療」についてお届けします。男性医師による女性への診療では、何かと気を使ってしまうことが多いと思われます。そこで、このセッションでは、スムーズな診療法や女性特有の疾患で見逃してはいけないサインなどを学習していきます。

　大脳辺縁系の基底神経節および基底部を含む大脳皮質下領域構造は、学習、運動制御、感情などの重要な役割を担っているだけでなく、高次の実行機能にも寄与する。これまでの研究では、統合失調症患者において、大脳皮質下領域での体積変化が報告されていた。しかし、報告された結果は、時に不均一であり、大規模研究はほとんど行われていなかった。さらに、統合失調症における大脳皮質下体積の非対称性が評価する大規模研究はほとんどなかった。そこで、東京大学の岡田 直大氏らは、ENIGMAコンソーシアムによって行われた研究と完全に独立し、統合失調症患者と健康成人の大脳皮質下体積の差を検討する大規模多施設研究を行った。また、特徴的な共通点と相違点を同定するため、大脳皮質下領域の左右差を検討した。Molecular psychiatry誌オンライン版2016年1月19日号の報告。　統合失調症患者884例、健康成人1,680例から得られたT1強調画像をFreeSurferで処理を行った（11施設、15画像プロトコル）。群間差は、各プロトコルおよびメタ分析により割り出した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者では、両側の海馬、扁桃体、視床、側坐核の体積および頭蓋内容積が健常者より小さく、両側の尾状核、被殻、淡蒼球、側脳室の体積が健康成人より大きいことが実証された。・本研究では、ENIGMAコンソーシアムによって報告されていた統合失調症患者における大脳皮質下体積変化の効果量順を再現していた。・左右差の検討では、健康成人および統合失調症患者の両方において、視床、側脳室、尾状核、被殻で左側優位、扁桃体、海馬で右側優位であることを明らかにした。・また、淡蒼球体積については、統合失調症患者における左側優位の非対称性を実証した。・本研究結果は、統合失調症の脳内神経回路と結合パターンにおける左右差の異常が淡蒼球に関連することを示唆している。関連医療ニュース 統合失調症の同胞研究、発症と関連する脳の異常 統合失調症患者の脳ゲノムを解析：新潟大学 ドパミンD2/3受容体拮抗薬、統合失調症患者の脳白質を改善

　東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター、同院腫瘍化学療法外科、同院大腸・肛門外科は、NPO法人キャンサーネットジャパンと共催で、2016年3月21日（月・祝）に、無料の市民公開講座を開催する。本講座は、がんに関するさまざまなテーマを取り上げる、東京医科歯科大学「がんを考える」市民公開講座の第2回で、毎年各地で行われている大腸がん疾患啓発活動「ブルーリボンキャラバン」との共同開催となる。総合司会は、フリーアナウンサーの中井 美穂氏。当日参加者にはもれなくオリジナルの「もっと知ってほしい大腸がんのこと」冊子をプレゼント。また、ブルーを身に着けて来場した方には粗品も用意されている。　開催概要は以下のとおり。【日時】2016年3月21日（月・祝）《セミナー》11：00～16：50《ブース展示》10：00～17：00【場所】東京医科歯科大学 M&Dタワー 2階 鈴木章夫記念講堂〒113-8519　東京都文京区湯島1-5-45【参加費】無料（※参加申し込みは不要です）【予定内容】《セミナー》総合司会：中井 美穂氏（フリーアナウンサー）11：00-11：10　開会挨拶　小西 敏郎氏（NPO法人キャンサーネットジャパン 理事）11：10-11：30　講演（1）　大腸がんってどんな病気？～特徴と治療の全体像～　安野 正道氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 大腸・肛門外科）11：30-12：00　講演（2）　大腸がん/大腸ポリープの診断・検査の実際　石黒 めぐみ氏（東京医科歯科大学大学院 応用腫瘍学講座）12：00-13：00　休憩13：00-13：30　講演（3）　大腸がんの外科的治療（手術）　板橋 道朗氏（東京女子医科大学 第二外科）13：30-13：45　講演（4）　大腸がん手術後の生活　金光 幸秀氏（国立がん研究センター中央病院 大腸外科）13：45-14：00　体験談（1）　直腸がん術後、私の日常生活～トイレと上手に付き合いながら～　高垣 諭氏14：00-14：25　Q&A（1）　パネルディスカッション 大腸がんの手術と手術後の生活　パネリスト：安野 正道氏／板橋 道朗氏／金光 幸秀氏／高垣 諭氏14：25-14：35　休憩14：35-15：05　講演（5）　大腸がんの薬物療法（抗がん剤・分子標的薬）　山口 研成氏（がん研有明病院 消化管化学療法科 部長）15：05-15：35　講演（6）　大腸がんの薬物療法の実際～副作用とその対策～　篠崎 英司氏（がん研有明病院 消化器センター消化器内科）15：35-15：45　情報提供（1）　RAS遺伝子検査とは？　石川 敏昭氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍化学療法外科）15：45-16：00　体験談（2）　大腸がんの化学療法～「心と体」副作用と上手に付き合う方法～　野城 郁郎氏16：00-16：25　Q&A（2）　パネルディスカッション 大腸がんの薬物療法と治療中の生活　パネリスト：山口 研成氏／篠崎 英司氏／石川 敏昭氏／野城 郁郎氏16：25-16：35　情報提供（2）　治療費の負担を軽くする制度　近藤 明美氏（近藤社会保険労務士事務所 特定社会保険労務士）16：35-16：45　情報提供（3）　がん相談支援センター利用のすすめ　東京医科歯科大学医学部附属病院 がん相談支援センター16：45-16：50　閉会挨拶　杉原 健一氏（大腸癌研究会 会長／東京医科歯科大学 特任教授）《ブース展示》会場では大腸がんの検査・治療に使用する機器などのブース展示を開催します。展示スペースはどなたでもご自由にご観覧いただけますのでお気軽にお越しください。［出展協力］・株式会社メディコン・アミン株式会社・ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社・オリンパスメディカルサイエンス販売株式会社・公益社団法人日本オストミー協会・ブーケ（若い女性オストメイトの会）・NPO法人がんと暮らしを考える会・東京医科歯科大学 歯学部口腔保健学科・東京医科歯科大学医学部附属病院 臨床栄養部・メルクセローノ株式会社【問い合わせ先】ブルーリボンキャンペーン事務局 NPO法人キャンサーネットジャパン〒113-0034 東京都文京区湯島1-10-2 御茶ノ水K&Kビル 2階TEL：03-5840-6072（平日10時～17時）FAX：03-5840-6073【共催】東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍化学療法外科東京医科歯科大学医学部附属病院 大腸・肛門外科NPO法人キャンサーネットジャパン【後援】東京都／文京区／東京都医師会／東京医科歯科大学医師会／日本癌治療学会／大腸癌研究会／公益社団法人日本オストミー協会／NPO法人ブレイブサークル運営委員会／NPO法人西日本がん研究機構詳細はこちら。画像を拡大する

　人工呼吸を要する重症の慢性閉塞性肺疾患（COPD）で代謝性アルカローシスが疑われる患者に対し、アセタゾラミドを用いても、侵襲的人工呼吸器管理期間の短縮効果は得られないことが示された。フランス・ジョルジュ・ポンピドゥー欧州病院のChristophe Faisy氏らが、382例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、報告した。人工呼吸器離脱時間やPaCO2経日変化についても、プラセボ群との有意差は認められなかったという。アセタゾラミドは数十年にわたり、COPDで代謝性アルカローシスを呈した患者に対し呼吸興奮薬として使用されている。しかし、これまでその効果を検証する大規模なプラセボ対照試験は行われていなかった。JAMA誌2016年2月2日号掲載の報告。アセタゾラミドをICU入院48時間以内に開始　研究グループは2011年10月～14年7月にかけて、フランスの医療機関の集中治療室（ICU）に入室し、24時間超の人工呼吸器管理を要したCOPD患者382例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、代謝性アルカローシスが疑われた際に、一方にはアセタゾラミド（500～1,000mg、1日2回）を、もう一方にはプラセボをそれぞれICU入室後48時間以内に開始し、同入室期間中最大28日間投与を続けた。　主要評価項目は、気管内挿管または気管切開による侵襲的人工呼吸器管理時間だった。副次評価項目は、動脈血ガスや呼吸パラメータの経日変化、離脱時間、有害事象、抜管後に非侵襲的人工呼吸器を使用、離脱の成功、ICU入室期間およびICU死亡率などだった。離脱期間も両群で同等　試験を完了した380例の被験者（平均年齢69歳、男性71.6％、気管内挿管379例・99.7％）についてITT解析を行った。　人工呼吸器管理期間の中央値は、アセタゾラミド群（187例）が136.5時間で、プラセボ群（193例）が163時間だったものの両群間に有意差はなかった（群間差：－16.0、95％信頼区間[CI]：－36.5～4.0、p＝0.17）。　同様に、人工呼吸器離脱時間の群間差（－0.9時間、－4.3～1.3、p＝0.36）、分時換気量の経日変化の群間差（－0.0L/分、－0.2～0.2L/分、p＝0.72）、PaCO2経日変化の群間差（－0.3mmHg、－0.8～0.2mmHg、p＝0.25）についても、有意な差は認められなかった。　一方、血清重炭酸塩の経日変化の群間差は－0.8mEq/L（95％CI：－1.2～－0.5mEq/L、p＜0.001）、代謝性アルカローシスが認められた日数の群間差は－1（同：－2～－1、p＜0.001）と、アセタゾラミド群で有意に減少した。　その他の副次評価項目については、群間の有意差はみられなかった。　著者は今回の結果について、「試験が統計的有意差を立証するには検出力不足であった可能性は否定できない」としたうえで、「管理期間の両群差（16時間）は臨床的に意味のある値だ」と結論している。

　BMI35超で非糖尿病の妊婦に対する周産期におけるメトホルミン投与は、新生児の出生体重を減少せず、一方で母親の妊娠中の体重増を抑制し、妊娠高血圧腎症罹患率は低下した。英国・キングス・カレッジ病院のArgyro Syngelaki氏らが、450例の妊婦を対象に行った試験の結果、示された。肥満は有害妊娠アウトカムのリスク増大との関連が知られている。しかし、これまでに行われた生活習慣介入試験では、転帰の改善は認められていない。メトホルミンは、妊娠糖尿病を有する妊婦への投与で、非投与の妊婦と比べて体重増加量が少なかったことが報告されていた。NEJM誌2016年2月4日号掲載の報告。妊娠12～18週から出産まで、メトホルミン投与　研究グループは、BMIが35超で非糖尿病の妊婦を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。BMIは、試験開始時の妊娠12～18週に測定した。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはメトホルミン（3.0g/日）を、もう一方の群にはプラセボを、妊娠12～18週から出産までの間それぞれ投与した。　主要評価項目は、新生児出生体重Zスコア中央値の0.3標準偏差（SD）減少とした。この減少幅は、在胎期間に比べ不当に過大な新生児出産のリスクを20％から10％へと半減する指標に該当する。　副次評価項目は、母親の妊娠中の体重増加量、妊娠糖尿病、妊娠高血圧腎症、新生児の有害アウトカムだった。妊娠高血圧腎症リスクは4分の1に減少　試験期間中に被験者のうち50例が参加の同意を取り下げたため、解析に組み込まれた被験者はメトホルミン群202例、プラセボ群198例であった。　新生児出生体重のZスコア中央値は、メトホルミン群0.05（四分位範囲：－0.71～0.92）、プラセボ群が0.17（同：－0.62～0.89）で、両群間に有意な差はみられなかった（p＝0.66）。　一方、母親の妊娠中体重増加量の中央値は、プラセボ群6.3kg（同：2.9～9.2）に対し、メトホルミン群は4.6kg（同：1.3～7.2）と有意に少なかった（p＜0.001）。また、妊娠高血圧腎症の罹患率も、それぞれ11.3％、3.0％とメトホルミン群で有意に低率だった（オッズ比：0.24、95％信頼区間：0.10～0.61、p＝0.001）。　妊娠糖尿病（プラセボ群11.3％、メトホルミン群12.4％、p＝0.74）、在胎期間に比べた不当過大新生児（15.4％、16.8％、p＝0.79）、および新生児の有害アウトカムの発生率は、両群間で有意な差はなかった。　重篤有害事象の頻度は両群間で有意差はなかったが、副作用の頻度は、メトホルミン群のほうが高かった。そのため、17.6％が服用を中止、41.8％が用量を減量した。当初の用量を継続したのは40.6％。ただしこれらの決定に関して群間の有意差はなかった。なお、7例（うち5例はプラセボ群）で胎児の発育遅延がみられ試験を中断している。

　2型糖尿病患者の食事パターンと心血管疾患（CVD）の潜在的危険因子との関連についてはこれまで明らかになっていない。順天堂大学の遅野井 雄介氏らは、2型糖尿病患者の食事パターンを同定し、CVD危険因子との関連を横断的研究で検討した。その結果、2型糖尿病患者においてCVD危険因子と関連する食事パターンが示唆された。Nutrition Journal誌2016年2月4日号に掲載。　本研究には、CVDの既往がない日本人2型糖尿病の外来患者726例が参加し、自己申告アンケートを用いてライフスタイルを分析した。因子分析によって同定された食事パターンとCVDの潜在的危険因子との関係は、線形ロジスティック回帰分析で検討した。　主な結果は以下のとおり。・因子分析で同定された6つの食事パターンのうち、とくに3つの食事パターンがCVDの危険因子と関連していた。・「海藻、野菜、大豆製品、キノコ」の摂取量が多い食事パターンは、少ない糖尿病治療薬使用、健康的なライフスタイルに関連していた。・「麺、スープ」の摂取量が多い食事パターンは、高いBMI、ALP、ASP、γ-GTP、TGと関連していた。・「果物、乳製品、甘い菓子」の摂取量が多い食事パターンは、低いγ-GTP、血圧、蛋白尿、上腕−足首間脈波伝播速度（baPWV）に関連していた。