椙山女学園大学の西谷直子氏らは、男性労働者における不眠症とうつ病発症との関連を調査し、不眠症の重症度とうつ病発症との関連を明らかにするため、3年間のコホート研究を行った。International journal of public health誌オンライン版2017年10月20日号の報告。　男性労働者を対象に、うつ病と不眠症に関する自己管理アンケートを3年間実施した。うつ病はうつ病自己評価尺度（CES-D）を用いて評価し、不眠症はアテネ不眠尺度（AIS）を用いて評価した。ベースライン時にうつ病でない男性840例について分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・113例にうつ病が認められた。・Cox回帰分析では、ベースライン時に不眠症（AISスコア1以上）であった男性は、うつ病発症リスクが7倍以上高かった。・さらに、不眠症ではなかった男性（AISスコア0）と比較し、AISスコア1～3の男性のうつ病リスクは5.2倍高く、AISスコア4以上の男性はうつ病リスクが約10倍高かった。　著者らは「本研究による新たな知見は、不眠症の重症度とともにうつ病発症リスクが増加することであった」としている。■関連記事たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能職場ストレイン、うつ病発症と本当に関連しているのか睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　日本の小学生を対象とした研究で、フルーツの摂取量が多いほど、呼吸器アレルギー症状を予防できる可能性があることが、滋賀県立小児保健医療センターの楠 隆氏らによる研究で明らかになった。Pediatric allergy and immunology誌オンライン版2017年10月11日号の報告。　食事パターンがアレルギー予防と関連するという報告がある。そのため、著者らは、滋賀県近江八幡市のすべての小学校において、前向きコホート研究を実施した。　対象は、7歳児（2011年時点）の759人。2011～14年までの4年連続で、アレルギー症状および食事に関するアンケートを両親に配布し、記入を依頼した。10歳時に、吸入アレルゲンに対する特異的免疫グロブリンEを測定した。調査期間中、参加者は4つの食品群（フルーツ、野菜、魚、豆）の低摂取群、中摂取群、高摂取群に分類された。オッズ比および95％信頼区間を推定するためにロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・両親が4年連続でアンケートに回答した合計520人の子供（68.5％）が分析対象となった。・10歳時の喘息、鼻炎、その他アレルギー症状の有病率は、フルーツ摂取量の増加に伴って有意に減少した。・さらに、調査期間中のアレルギー症状の発症は、フルーツ摂取量の増加に伴い、有意に減少した（低摂取群33.3％、中摂取群28.3％、高摂取群14.3％、p for trend＝0.01）。・10歳時のブタクサに対する感作率は、フルーツ摂取量の増加に伴って有意に減少した（p for trend＝0.046）。・魚摂取と喘息の新規発症との関連を除き、他の3つの食品群に有意な影響は観察されなかった。

　高血圧は、死亡および心血管疾患（CVD）の最も重要な危険因子だが、降圧治療の最適なカットオフが議論されている。今回、スウェーデン・ウメオ大学のMattias Brunström氏らのシステマティックレビューとメタ解析により、1次予防における降圧治療は、ベースラインのSBPが140mmHg以上であれば、死亡リスクとCVDリスクの低下に関連することがわかった。また、ベースラインのSBPが低い場合の降圧治療は、1次予防におけるベネフィットはないが、CHD患者では付加的な保護効果がある可能性が示唆された。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2017年11月13日号に掲載。　本研究では、ベースラインの血圧レベルごとに、降圧治療と死亡およびCVDとの関連を検討した。著者らは、PubMed、Cochrane Database of Systematic Reviews、Database of Abstracts of Reviews of Effectから過去のシステマティックレビューを同定し、これらの引用文献から無作為化臨床試験を検索した。また、2017年2月にPubMedとCochrane Central Register for Controlled Trialsで、2015年11月1日以降に発表された無作為化臨床試験を検索した。少なくとも1,000患者年のフォローアップ、降圧薬とプラセボ、もしくは異なる血圧目標を比較した無作為化臨床試験を選択した。また、著者らは元文献からデータを抽出し、Cochrane Collaborations評価ツールを使用してバイアスリスクを評価した。相対リスク（RR）は、Knapp-Hartung法で補正されたランダム効果メタ解析により統合した。事前に規定したアウトカムは、全死亡、心血管死亡、主要心血管イベント、冠動脈疾患（CHD）、脳卒中、心不全、末期腎不全であった。　主な結果は以下のとおり。・74試験がメタ解析に組み入れられ、参加者は30万6,273例（女性39.9％、男性60.1％、平均年齢63.6歳）、フォローアップは120万人年であった。・1次予防における降圧治療と主要心血管イベントの関連は、ベースラインの収縮期血圧（SBP）に依存していた。-ベースラインのSBPが160mmHg以上死亡率の減少（RR：0.93、95％CI：0.87～1.00）、主要心血管イベントの大幅な減少（RR：0.78、95％CI：0.70～0.87）と関連していた。-ベースラインのSBPが140～159mmHg死亡率との関連は160mmHg以上の場合と同様（RR：0.87、95％CI：0.75～1.00）であったが、主要心血管イベントとの関連はあまり強くなかった（RR：0.88、95％CI：0.80～0.96）。-ベースラインのSBPが140mmHg未満死亡率（RR：0.98、95％CI：0.90～1.06）、主要心血管イベント（RR：0.97、95％CI：0.90～1.04）とも関連はみられなかった。・CHD既往例でベースラインの平均SBPが138mmHgであった試験では、主要心血管イベントリスクの低下と関連していた（RR：0.90、95％CI：0.84～0.97）が、生存率とは関連していなかった（RR：0.98、95％CI：0.89～1.07）。

　外傷性/分娩後出血死の多くは、出血が起きてから短時間で死に至っており、トラネキサム酸による抗線溶療法の開始がわずかでも遅れると、そのベネフィットは減少することを、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のAngele Gayet-Ageron氏ら研究グループが、被験者4万138例のデータを包含したメタ解析の結果、明らかにした。結果を踏まえて著者は、「重症出血患者は、ただちに治療が開始されなければならない」と提言するとともに、「さらなる研究で、トラネキサム酸の作用機序の理解を深める必要がある」と述べている。抗線溶療法は、外傷性/分娩後出血死を減らすことが知られている。研究グループは、治療の遅れが抗線溶薬の効果に及ぼす影響を調べる検討を行った。Lancet誌オンライン版2017年11月7日号掲載の報告。治療ベネフィットについてメタ解析で評価　研究グループは、急性重症出血患者への抗線溶療法を評価した、1,000例以上参加の無作為化試験における被験者個人レベルのデータを用いてメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Web of Science、PubMed、Popline、WHO International Clinical Trials Registry Platformの検索から、1946年1月1日～2017年4月7日に行われた試験を特定した。　治療ベネフィットの主要尺度は、非出血死。治療の遅れが治療効果に及ぼす影響を調べるため、ロジスティック回帰モデルを用いて評価した。また、感度解析で測定誤差（誤分類）の影響を調べた。急性重症出血が始まって3時間で治療ベネフィットは消失　検索により、急性重症出血患者に対するトラネキサム酸投与を評価した2つの無作為化試験（外傷性出血患者対象の「CRASH-2試験」、分娩後出血患者対象の「WOMAN試験」）の被験者計4万138例のデータ（各試験2万127例、2万11例）を入手し解析を行った。　全体で死亡は3,558例、そのうち1,408例（40％）が出血死であった。　出血死は、発症後12時間以内の死亡が最も多かった（884/1,408例［63％］）。分娩後出血死は、出産後2～3時間がピークであった。　全体で、トラネキサム酸投与が出血後の生存を有意に増大したことが確認された（オッズ比[OR]：1.20、95％信頼区間[CI]：1.08～1.33、p＝0.001）。出血部位別による不均一性はみられなかった（交互作用p＝0.7243）。　治療の遅れは治療ベネフィットを減少することが（p＜0.0001）、一方で、即時治療は生存率を70％超増と有意に改善することが認められた（OR：1.72、95％CI：1.42～2.10、p＜0.0001）。その後3時間まで、治療開始が15分遅れるごとに10％ずつ生存ベネフィットは減少し、3時間以降はベネフィットを確認できなかった。　トラネキサム酸投与に伴う血管閉塞性イベントの増大はみられず、出血部位別による不均一性はみられなかった（p＝0.5956）。また、トラネキサム酸投与に伴う血管閉塞性イベントへの、治療の遅れの影響は認められなかった。

　常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の後期患者に対し、バソプレシンV2受容体拮抗薬トルバプタン（商品名：サムスカ）はプラセボと比べて、1年超にわたり推定糸球体濾過量（eGFR）の低下を抑制したことが、米国・メイヨークリニックのVicente E. Torres氏らによる第III相の無作為化治療中止プラセボ対照二重盲検試験「REPRISE試験」の結果、示された。これまでに、早期（推定クレアチニンクリアランス：60mL/分以上）ADPKD患者を被験者とする試験において、トルバプタンは腎容積の増大およびeGFRの低下を抑制したことが示されていた。ただし、アミノトランスフェラーゼ値とビリルビン値の上昇を引き起こすことも示されている。一方、後期患者に対する有効性、安全性は検討されていなかった。NEJM誌2017年11月16日号（オンライン版2017年11月4日号）掲載の報告。世界213施設で患者1,370例を対象に検討　REPRISE試験は、2014年5月～2016年3月に世界213施設で被験者を登録して行われた。適格対象は、「18～55歳、eGFR：25～65mL/分/1.73m2」または「56～65歳、eGFR：25～44mL/分/1.73m2」のADPKD患者。無作為化前8週間をrun-in periodとし、トルバプタンの最大用量投与またはプラセボ等価用量の投与を行った後、1,370例をトルバプタン群（683例）またはプラセボ群（687例）に1対1の割合で無作為に割り付け12ヵ月間投与した。　主要エンドポイントは、eGFRのベースライン（あらゆるプラセボまたはトルバプタンを受ける前）からフォローアップ（1年の試験期間完了後）までの変化で、各患者の参加期間を正確に補正（1年に内挿）して評価を行った。安全性の評価は、毎月行った。eGFR低下、トルバプタン群で有意に抑制　eGFRのベースラインからの変化は、トルバプタン群－2.34mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：－2.81～－1.87）、プラセボ群－3.61mL/分/1.73m2（95％CI：－4.08～－3.14）であった（差：1.27mL/分/1.73m2、95％CI：0.86～1.68、p＜0.001）。　アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇は、トルバプタンを中断すると回復することが認められた。ビリルビン値の上昇は、正常閾値上限値の2倍を超える上昇は認められなかった。

　本論文は、重度の腎機能低下HCV症例に対するグレカプレビル・ピブレンタスビル併用療法の治療効果および安全性に関する多施設・オープンラベルで行われた研究結果の報告である。ステージ4および5の腎機能障害例（遺伝子型 1、2、3、4、5、6型）に対し12週間の治療を行った結果、SVR率98％と高い効果を示した。　本邦において、重度腎機能低下例に投与可能なDAA製剤は、従来、アスナプレビル・ダクラタスビル療法、および、エルバスビル・グラゾプレビル療法の2種であった。しかし、アスナプレビル・ダクラタスビル療法は、治療期間が24週間と長期であり、また、エルバスビル・グラゾプレビル療法では、腎機能低下例に関しては、米国のデータのみが示されるにとどまっていた。　一方、グレカプレビル・ピブレンタスビル療法の本邦における治験では、重度腎機能低下例（透析症例を含む）が含まれているうえに、治療期間が8～12週間と、従来のDAA製剤と比較して短縮された（また、添付文書において、腎移植例に用いられる免疫抑制薬のタクロリムスが、併用注意薬に含まれていない）。　さらに、従来のDAA併用療法は、1種類の遺伝子型のHCVに対するものであったが、本治療は、いわゆる「パンジェノミック」：複数のHCV遺伝子型に効果のある治療法であり、その点からも興味深い研究である。　このグレカプレビル・ピブレンタスビルの合剤は、本邦初の「IFNフリー・リバビリンフリー・パンジェノタイプ」のDAA製剤として、2017年の11月下旬にマヴィレットの商品名で薬価収載される予定である。ただし、併用禁忌薬として、アトルバスタチンが含まれている点には注意が必要である。本邦におけるHCVに対するDAA治療は、いよいよ最終段階を迎えたと考えられる。

　化学療法の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）への追加は、奏効率の改善など効果を強化するとの報告がある。nab-パクリタキセル（nab-P）＋カルボプラチンとICIの組み合わせは毒性を増すことなく非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する有効性を早期臨床試験において示した。第18回世界肺癌学会（WCLC）では、米国・Washington University School of MedicineのRamaswamy Govindan氏がnab-P＋durvalumabの2～3次治療としての有効性と安全性を報告した。　abound.2L＋試験はnab-Pの第II相オープンラベル多施設試験である。今回の発表はnab-Pとdurvalumabを併用した単アームの解析。患者はタキサン治療歴なし、プラチナベース化学療法歴1回（ICI使用は許容）のNSCLC79例。対象はnab-P（100mg/m2、1日目8日目、21日サイクル）とdurvalumab（1,125mg/日、15日目、21日サイクル）の投与を受けた。　患者の平均年齢は63歳、男性68.4％、白人97.5％、扁平上皮がん29.1％、非扁平上皮がん69.6％、現・前喫煙者89.9％、前ICI治療は11.4％であった。　nab-P＋durvalumab群のPFSは4.5ヵ月（3.4～5.8）、OSは未到達であった。ICI治療歴のサブグループ解析をみると、ICI前治療なし患者のPFSは4.4ヵ月（3.0～5.7）、ICI前治療ありの患者では6.9ヵ月（1.4～NE）と、ICI前治療あり群で良好であった。組織型別にみると、非扁平上皮がんのPFSは4.2ヵ月（2.7～5.7）、扁平上皮がんのPFSは5.9ヵ月（3.0～7.8）であった。奏効率（ORR）は全体では26.6％、非扁平上皮がんでは23.6％、非扁平上皮がん34.8％であった。　nab-P＋durvalumabでよくみられる治療関連有害事象は、末梢神経障害24.4％、呼吸困難20.5％、好中球減少16.7％（発熱性好中球減少症は発症なし）、貧血28.2％であった。

第48回：進むImmuno-OncologyキーワードSITCSociety for immunotherapy of cancerIDO阻害薬HDAC阻害薬

オモチャのヘリコプターのプロペラは、思ったほど眼球を傷つけない いらすとやより使用 眼球の外傷は、いろいろなオモチャで起こりえます。私の子供も、よくオモチャを振り回して顔にケガをしています。 Alphonse VD, et al.Eye injury risk associated with remote control toy helicopter blades.Biomed Sci Instrum. 2012;48:20-26.この論文は、「さて、室内で飛ばすオモチャのヘリコプターが最近流行しているそうだ。この研究の目的は、そのオモチャのヘリコプターが眼球の外傷リスクと関連しているかどうか調べることだ」という唐突な書き出しで始まります。結構ムチャな展開だけど、こういう珍しい外傷の論文は、まれな事象をさもコモンなように書き出すことが重要です。市販されているオモチャのヘリコプターから5種類を選定し、そのヘリコプターのプロペラを物理学的に調べたのが本研究です。ヘリコプターのバッテリーをフルに充電した状態で、な、な、な、な、なんと死体を用いて眼球への有害性を調べました。「オモチャのヘリコプターが眼球に与える影響を調べたいので、ご遺体を使わせていただけないでしょうか」と遺族に許可を取ったのでしょうか、うーむ、どんな遺族が首を縦に振ってくれたのだろうか…。検証項目として、眼圧と、フルオレセインを用いて角膜の擦過傷を調べました。過去の文献によれば、外傷による眼圧上昇は、前房、レンズ、網膜などの多くの組織ダメージと相関することが報告されています。さて、眼圧は、114.3mmHgから744.7mmHgと幅広い上昇が観察されました。このときのプロペラの回転速度も、秒速16.0～25.4mとさまざまでした。角膜には擦過傷が観察され、前房にはわずかな外傷リスクがありましたが、レンズ、網膜、眼球破裂などの重篤なダメージはないことがわかりました。プロペラの種類による外傷リスクの差は観察されませんでした。死体を用いたこの検証によって、オモチャのヘリコプターのプロペラでは、想定されているほど重篤な眼外傷を起こさないことが明らかになりました。有用な研究ではありますが、やはり読了後に「なかなかそんな眼外傷ないよなぁ」と思わずにはいられませんでした。しかし、世の中にはこういう地道な研究を続けている人たちがいるのです。合掌。

　EGFR T790M変異は、第1世代EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）における獲得耐性であり、その発現率は49～69％である。オシメルチニブの第I/II相AURA試験の結果などから、第2世代EGFR-TKIアファチニブの主要耐性機構もT790M変異であることが示唆されるが、その研究結果は十分ではない。　オシメルチニブは、EGFR活性化およびT790M耐性変異の双方に選択的な不可逆的EGFR-TKIであり、第III相試験では、第1・第2世代TKIの1次治療で進行したEGFR T790M陽性の進行NSCLC患者の無増悪生存期間および全生存期間を有意に改善した。LUX-Lung 3、LUX-Lung 6、LUX-Lung7試験の後ろ向き分析では、アファチニブの前治療に続きオシメルチニブ治療を受けた患者の治療期間中央値は20.2ヵ月（95％CI：12.8～31.5）と長く、アファチニブ後のオシメルチニブ治療の有効性が示唆される。　そのような中、オーストリア・OttoWagner Hospitalにおいて、単施設の後ろ向き試験が行われた。対象はアファチニブによる1～3次治療で3ヵ月以上の病勢コントロールを得たのち進行したEGFR変異陽性のStageIVの肺腺がん患者48例。平均年齢は65歳で、23％がアファチニブの前に第1世代EGFR-TKIの治療を受けていた。アファチニブ前治療の有効性　アファチニブで進行した48例のうち27例（56％）でT790M変異が発現した。総コホートでのアファチニブの客観的奏効率（ORR）は90％、そのうちのT790M発現患者では93％であった。総コホートでのアファチニブの奏効期間（DOR）は12.5ヵ月、T790M変異発現患者では13ヵ月であり、T790M発現との相関は見られなかった。オシメルチニブの有効性　上記T790M発現患者27例におけるオシメルチニブのORRは81％であった。オシメルチニブのDORは未達成であり、オシメルチニブで治療進行中の患者は11例（41％）であった。この試験における、アファチニブ・オシメルチニブ逐次治療の期間中央値は25.0ヵ月であった（95％CI：20～33）。

　ノルウェーの50歳以上の大規模コホート研究において、ワルファリンを服用している人はがん罹患率が低いことが報告された。ワルファリンはがんモデルにおいて、AXL受容体チロシンキナーゼによる腫瘍形成を阻害し、抗凝固レベルに達しない用量で抗腫瘍免疫応答を増強するが、本研究で臨床でも抗がん作用を有する可能性が示唆された。著者のノルウェー・ベルゲン大学のGry S. Haaland氏らは「この結果は、抗凝固が必要な患者の薬剤選択に重要な意味を持つだろう」と述べている。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2017年11月6日号に掲載。　この集団ベースのコホート研究は、ノルウェー全国レジストリとノルウェー処方データベース、ノルウェーがんレジストリを組み合わせて行われた。コホートは、2006年1月1日～2012年12月31日にノルウェーに居住していた、1924年1月1日～1954年12月31日に生まれたすべての人々（125万6,725人）から成る。このコホートをワルファリンの使用者と非使用者に分け、ワルファリン使用とがん罹患率の関連を検討した。また、心房細動または心房粗動に対してワルファリンを使用しているサブグループにおいても解析した。データは2004年1月1日～2012年12月31日に収集、2016年10月15日～2017年1月31日に解析した。ワルファリン使用は処方が6ヵ月以上、処方の開始からがんの診断までが2年以上の場合とした。主要アウトカムは、7年の観察期間（2006年1月1日～2012年12月31日）におけるすべてのがんの診断とした。　主な結果は以下のとおり。・125万6,725人のうち、男性が60万7,350人（48.3％）、女性が64万9,375人（51.7％）、がん患者が13万2,687人（10.6％）、ワルファリン使用者が9万2,942人（7.4％）、非使用者が116万3,783（92.6％）であった。・ワルファリン使用者は、平均年齢（SD）が70.2（8.2）歳で非使用者の63.9（8.6）歳より高く、また非使用者では女性が多い（61万3,803 [52.7％]）のに比べて、使用者は男性が多かった（5万7,370人 [61.7％]）。・ワルファリン使用者では非使用者と比較して、年齢・性別で調整された罹患率比（IRR）が、がん全体（0.84、95％CI：0.82～0.86）および頻度の高いがん種（肺がん：0.80[95％CI：0.75～0.86]、前立腺がん：0.69 [同：0.65～0.72]、乳がん：0.90 [同：0.82～1.00]）で有意に低かった。結腸がんでは有意な効果は認められなかった（0.99、95％CI：0.93～1.06）。・心房細動または心房粗動患者のサブグループ解析では、がん全体（0.62、95％CI：0.59～0.65）および高頻度にみられるがん（肺がん：0.39 [95％CI：0.33～0.46、乳がん：0.72 [95％CI：0.59～0.87]、結腸がん：0.71 [95％CI：0.63～0.81]で、調整IRRが有意に低かった。

　僧帽弁置換術においては、70歳未満の患者は機械弁使用群が生体弁使用群に比べ死亡率が低く、一方、大動脈弁置換術では、55歳までは機械弁の有益性が確認できることが、米国・スタンフォード大学のAndrew B. Goldstone氏らによる約2万5,000例対象の後ろ向きコホート研究の結果、示された。大動脈弁/僧帽弁置換術には、機械弁または生体弁のいずれかが使用される。生体弁使用を支持するエビデンスは限られているにもかかわらず、生体弁の使用が増加していた。NEJM誌2017年11月9日号掲載の報告。機械弁と生体弁を大動脈弁置換術約9,900例、僧帽弁置換術約1万5,000例で比較　研究グループは、1996年1月1日～2013年12月31日に、カリフォルニア州の非連邦病院142施設において、機械弁または生体弁を用いた初回大動脈弁/僧帽弁置換術を受けた患者のデータを、逆確率重み付け推定法を用いて解析した。　主要エンドポイントは長期死亡率、副次エンドポイントは脳卒中、出血または再手術の累積発生率などで、年齢により患者を層別化し評価した（大動脈弁置換術：45～54歳および55～64歳、僧帽弁置換術：40～49歳、50～69歳、70～79歳）。解析対象は、大動脈弁置換術を受けた患者が9,942例、僧帽弁置換術が1万5,503例であった。機械弁と生体弁の長期死亡率への影響は大動脈弁置換と僧帽弁置換で異なる　生体弁の使用は、大動脈弁置換術で1996年の11.5％から2013年には51.6％に、僧帽弁置換術では16.8％から53.7％に、どちらも有意に増加していた（いずれもp＜0.001）。　大動脈弁置換術の場合、45～54歳の患者では生体弁使用者が機械弁使用者に比べ15年死亡率が有意に高かったが（30.6％ vs.26.4％、ハザード比[HR]：1.23、95％信頼区間[CI]：1.02～1.48、p＝0.03）、55～64歳の患者では有意な差は確認されなかった（36.1％ vs.32.1％、HR：1.04、95％CI：0.91～1.18、p＝0.60）。　一方、僧帽弁置換術の場合、15年死亡率は、40～49歳（44.1％ vs.27.1％、HR：1.88、95％CI：1.35～2.63、p＜0.001）、50～69歳（50.0％ vs.45.3％、HR：1.16、95％CI：1.04～1.30、p＝0.01）の両年齢層の患者で、生体弁使用者が機械弁使用者よりも有意に高率であった。70～79歳では有意差はなかった（78.3％ vs.77.3％、HR：1.00、95％CI：0.93～1.08、p＝0.97）。　再手術率は、生体弁使用者が機械弁使用者よりも有意に高率であった。機械弁使用者では生体弁使用者と比較し、累積出血発生率が50～69歳および70～79歳で、累積脳卒中発生率が50～69歳で有意に上昇した。

　BRAF V600E/K遺伝子変異陽性StageIII悪性黒色腫に対する、BRAF阻害薬ダブラフェニブ＋MEK阻害薬トラメチニブの併用術後補助療法は、プラセボと比較して再発リスクが有意に低く、新たな毒性もみられなかった。オーストラリア・シドニー大学のGeorgina V. Long氏らが、二重盲検プラセボ対照第III相試験「COMBI-AD試験」の結果を報告した。これまで、COMBI-d試験およびCOMBI-v試験において、ダブラフェニブ＋トラメチニブの併用療法は、ダブラフェニブ単剤療法またはベムラフェニブ単剤療法と比較し、BRAF V600E/K遺伝子変異陽性の進行性または転移性悪性黒色腫患者の生存期間を延長することが示されていた。NEJM誌2017年11月9日号掲載の報告。870例で、1年間投与し無再発生存を評価　COMBI-AD試験は、2013年1月～2014年12月に、26ヵ国の169施設において実施された。対象は、外科的完全切除後のBRAF V600E/K遺伝子変異陽性StageIII悪性黒色腫患者870例で、ダブラフェニブ（150mg、1日2回）＋トラメチニブ（2mg、1日1回）の併用療法群（438例）と、それぞれのプラセボを投与するプラセボ群（432例）に無作為に割り付けられ、12ヵ月間の投与が行われた。　主要エンドポイントは無再発生存、副次エンドポイントは全生存、無遠隔転移生存、無再発、安全性などであった。有効性は割り付けされた全例（intention-to-treat解析）、安全性は治験薬の投与を1回以上受けた患者を解析対象集団とした。併用療法により悪性黒色腫再発または死亡リスクは53％減少　追跡期間中央値2.8年時点で、3年無再発生存率は併用療法群が58％であったのに対し、プラセボ群は39％であった（再発または死亡のハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.39～0.58、p＜0.001）。　3年全生存率は、併用療法群86％、プラセボ群77％であったが（死亡HR：0.57、95％CI：0.42～0.79、p＝0.0006）、この差は事前に規定された中間解析における有意差の閾値p＝0.000019を超えなかった。無遠隔転移生存率および無再発率も、プラセボ群より併用療法群が高値であった。　ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法の安全性プロファイルは、転移性悪性黒色腫患者における併用療法で観察されたプロファイルと一致していた。

　白内障の高齢女性において、白内障手術は全死因死亡および原因別死亡のリスク低下と関連があることが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のVictoria L. Tseng氏らによるWomen's Health Initiative（WHI）の参加者を対象とした検討で明らかにされた。ただし著者は、「この関連が白内障手術によって説明されるかどうかは不明確である」としたうえで、「白内障手術、全身疾患および疾患関連死の相互作用についてのさらなる研究が、患者ケアの改善に役立つだろう」とまとめている。白内障手術はこれまでの研究で、健康状態および機能的な自立の改善を通し、全死因死亡リスクの減少に関与することが示唆されている。しかし、白内障手術と原因別死亡率との関連は十分に解明されていなかった。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年10月26日号掲載の報告。　研究グループは、白内障の高齢女性における白内障手術と原因別死亡率との関連を調べる目的で、メディケア請求データベースと結び付けられたWHIの臨床試験および観察研究（1993年1月1日～2015年12月31日）から得た、65歳以上の白内障女性患者7万4,044例のデータを、2014年7月1日～2017年9月1日に解析した。　白内障手術の有無はメディケア請求コードにより判定した。評価項目は、全死因死亡および、血管疾患、がん、神経疾患、肺疾患、感染症および不測の原因による死亡とした。log-rank検定、ならびに患者背景、全身と眼の合併症、喫煙、飲酒、BMIおよび身体活動で調整したCox比例ハザードモデルを用い、白内障手術あり群となし群で死亡率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象7万4,044例中、白内障手術を受けたのは4万1,735例であった。・7万4,044例の背景は、平均（±SD）年齢70.5±4.6歳で、白人が最も多く（6万4,430例、87.0％）、次いで黒人（5,293例、7.1％）、ヒスパニック（1,723例、2.3％）の順であった。・死亡率は、両群で100人年当たり2.56であった。・共変量補正後のCox比例ハザードモデルにおいて、白内障手術は全死因死亡リスクの低下と関連していた（補正後ハザード比[AHR]：0.40、95％信頼区間[CI]：0.39～0.42）。・同様に、原因別死亡リスクの低下とも関連していた。血管疾患死（AHR：0.42、95％CI：0.39～0.46）、がん死（0.31、0.29～0.34）、不慮の死（0.44、0.33～0.58）、神経疾患死（0.43、0.36～0.53）、肺疾患死（0.63、0.52～0.78）、感染症による死亡（0.44、0.36～0.54）。

　tezepelumabという名前を聞いてもピンとこない読者も多いだろうが、これは上皮細胞由来のサイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）に特異的なモノクローナル抗体である。TSLPなんてほとんど耳にしたこともなかったので、何を隠そう私もピンとこなかった。　TSLPはアレルギー疾患患者の組織で高頻度に発現することがわかっている1）。もともとインターロイキン-2ファミリーに属するサイトカインで、インターロイキン-7に相同性が高いとされている。その名のとおり胸腺が産生するが、気管の上皮細胞からも産生されている。TSLPはアレルギーに限らず、外的因子、たとえば喫煙やディーゼルエンジンなどの刺激によっても誘導されることがわかっており、好酸球性炎症以外の喘息の治療ターゲットになる可能性が示されてきた2,3）。　喘息に対して保険適用があるモノクローナル抗体には、現在オマリズマブ（商品名：ゾレア）とメポリズマブ（商品名：ヌーカラ）の2つがある。それぞれ、IgE、インターロイキン-5をターゲットにしている。いずれも好酸球性炎症のカスケードを抑制するため、喘息に有効とされている。　臨床試験上の規定がそのまま製品化時に反映されたため、オマリズマブとメポリズマブは、それぞれIgE値、好酸球数に応じて使用される。たいがいの喘息患者はIgEも好酸球数もそれなりに上昇しているので、両剤とも適応になることが多いのだが、やはりバイオマーカーが上昇していないと効果が期待しにくいというイメージがあると、処方の閾値が上がるのも事実である。　tezepelumabはこれまでのモノクローナル抗体と同様に、難治性の喘息に対して使用されることを想定しているが、今回の試験において患者の登録時の血中好酸球数を問わず同様の結果が得られたという点は特筆すべきであろう。　さて、実臨床でtezepelumabを使うようになるだろうか。2つの懸念がある。1つは、妥当なhead to head試験がないため、各モノクローナル抗体の比較が難しい点である。各製剤とも有効性の証明にしのぎを削っているものの、ステップ4の難治性喘息に対してプラセボより有効だったという知見の蓄積だけでは力不足かもしれない。そしてもう1つの懸念は、ご存じのとおり、薬価である。これは抗体医薬品の宿命であろう。高額療養費制度を使ってまで喘息治療をよりよくしたいと思う人が、国内にどれほど眠っているだろうか。また、公衆衛生的に費用対効果がどれほどあるだろうか。医療のアンメットニーズがマーケットニーズとマッチするかどうかはまだわからない。

百九十六の段　愚痴をこぼす前に遠い昔の医学生時代。遅れて入った教室では麻酔科の授業が行われていました。ふと黒板を見ると、英語が4行。knows everything, does nothingknows nothing, does everythingknows nothing, does nothingknows everything, does everything意味は順に、「何でも知っているが、何もしない」「何にも知らないが、何でもやる」「何にも知らないし、何もしない」そして「何でも知っているし、何でもやる」ということになります。よく見ると、その横に「精神科医、内科医、麻酔科医、外科医」という言葉も書いてありました。つまり、4つの特徴と4つの診療科を結びつけよ、というクイズのようです。さて、授業の内容は産科麻酔に関するもので、講師の話は非常にシャープでした。学生たちはノートをとるのに精一杯です。テンポの良い授業を終えるとともに講師は言いました。講師「では解答を申し上げます。"knows everything, does nothing" は内科医です。何でも知ってるけど、何もしてくれません」学生一同「な～るほど」講師「次に "knows nothing, does everything" は外科医。何でもやっちゃうんだよな、あの人達は」学生一同「あっはっは！」講師「そして "knows nothing, does nothing" は精神科医」学生一同「あらま」講師「最後に "knows everything, does everything" は麻酔科医です。医師としての知識と技術を身につけたい方は、ぜひ麻酔科に来てください」学生一同「おおーっ！」歯切れの良い講義の後の鮮やかなクロージング。「麻酔科に行くしかない！」と思った私は本当に卒後1年目に麻酔科に行き、実りある研修をさせていただきました。さて、何で急にこんなことを思い出したのか？　当院では初期研修医を採用するときのマッチング試験は、医学問題、英語、面接、小論文と、いささか重装備です。公明正大にやろうと思うと、どうしても色々増えてしまいます。ところが、外科系の先生方にはずいぶん不評なのです。そのせいだと思いますが、マッチング試験責任者の先生が「この前、外科の〇〇先生に愚痴をこぼされました。私が担当していることを知らないみたいで」と仰っていました。以下、そのやりとりです。外科医「なんでウチは医学問題とか英語とかやっているんでしょうかね」責任者「マッチング試験のことでしょうか？」外科医「ええ、そんなことしたら外科志望の連中は皆落ちてしまって、内科志望者ばかり上位に来てしまいますよ」責任者「そんな事ないでしょう」外科医「本当ですよ！　もっとね、頭を使わなくても受かる試験にしてもらわないと外科志望者が誰も来なくなってしまいます。先生もそう思いませんか？」責任者「はあ・・・（どう返事していいのやら）」いやいやいや、外科医もちゃんと頭を使っていますよ。でも、相手の立場を確かめる用心深さというのは人によってさまざまなんでしょうね。最後に1句愚痴こぼす 前に相手を まず確認

　日本人において、飲酒量がインスリン分泌不全およびインスリン抵抗性の発症率と相関することが、佐久研究における帝京大学の辰巳友佳子氏らの検討により示された。Diabetes research and clinical practiceオンライン版2017年10月27日号に掲載。　本研究は5年間のコホート研究で、佐久中央病院で2008年4月～2009年3月に75gOGTTを含む健康診断を受けた、2型糖尿病またはインスリン分泌不全またはインスリン抵抗性ではない30～74歳の日本人2,100人が参加した。参加者を週当たりの飲酒量によって、非飲酒者（0g）、軽度飲酒者（男性：1～139g、女性：1～69g）、中程度飲酒者（男性：140～274g、女性：70～139g）、多量飲酒者（男性：275g以上、女性：140g以上）に分けた。2014年3月末までのフォローアップ健康診断時にOGTTにより見つかったインスリン分泌不全（insulinogenic index：51.7以下）およびインスリン抵抗性（HOMA-IR：2.5以下）の発症率について、非飲酒者に対する軽度～多量飲酒者でのハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を多変量調整Cox比例ハザードモデルで推計した。 *アルコール量20gの目安：ビール（5％）500mL、ワイン（14％）180mL　主な結果は以下のとおり。・インスリン分泌不全は708例、インスリン抵抗性は191例であった。・インスリン分泌不全のHR（95％CI）は、軽度、中程度、多量飲酒者の順に、1.16（0.96～1.40）、1.35（1.07～1.70）、1.64（1.24～2.16）であった（傾向のp＜0.001のP）。・インスリン抵抗性のHR（95％CI）は、順に1.22（0.84～1.76）、1.42（0.91～2.22）、1.59（0.96～2.65）であった（傾向のp＝0.044）。

　非小細胞肺がん（NSCLC）の1％にみられるROS1融合遺伝子陽性肺がんではとくに、脳転移が多くみられる。ROS1肺がんではクリゾチニブが治療適応となるが、脳転移への効果は明らかになっていない。ROS1肺がんにおける脳転移の状況と共に、ROS1肺がん脳転移に対するクリゾチニブの効果を評価した後ろ向き試験について、中国・Shanghai Lung Cancer CenterのShun Lu氏が発表した。　2014年4月～2016年10月の53例のROS1患者のうち13例（24.5％）がクリゾチニブ投与前に脳転移があった。27例がPDとなったが、そのうち12例（44.4％）に脳転移が発症した。　脳転移のある患者の無増悪生存期間（PFS）は11.0ヵ月、脳転移のない患者では20.4ヵ月であった（p＝0.03）。全生存期間（OS）は、脳転移のある患者では16.5ヵ月、脳転移のない患者では未達成であった（p＝0.27）。　ベースライン時に脳転移のあった患者全体の脳内ORRは84.6％、脳転移の前治療を行った患者では100％、行わなかった患者では71.4％であった。脳内PFSは、脳転移の前治療を行った患者では12.5ヵ月、行わなかった患者では11.0ヵ月で、脳転移の前治療の有無とは関連がなかった。　クリゾチニブ投与前の脳転移の有無は、クリゾチニブ治療後のPFSおよびOSに大きな影響を与えた。ROS1肺がんの脳転移に対しクリゾチニブは臨床ベネフィットを与えた。

　ALK遺伝子転座陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する一次治療として、アレクチニブが本邦で推奨されているが、多くの患者で耐性獲得とともに、再び進行する。第58回日本肺癌学会学術集会で、国立がん研究センター中央病院の堀之内 秀仁氏が、アレクチニブ治療歴のあるALK陽性NSCLC患者における第2世代ALK-TKIセリチニブの第II相非盲検単群試験、ASCEND-9の結果について発表した。　対象は、アレクチニブ治療歴（±クリゾチニブおよび/または1レジメンの化学療法歴）があり、全身状態が良好（WHO PS 0～1）なALK陽性の局所進行・転移性NSCLC患者で、日本国内の9施設から20例が組み入れられた。28日間を1サイクルとして、セリチニブ（750mg/日）が、増悪または許容できない有害事象が発現するまで投与された。主要評価項目は、RECIST v1.1による奏効率（ORR）で、副次評価項目は、疾患制御率（DCR）、奏効までの期間（TTR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などであった。　患者背景については、被験者の多くがStageIV (19例) で、StageIIIBが1例であった。12例で脳転移がみられた。前治療歴については、4例がクリゾチニブによる治療を受けており、14例が2レジメン以上の治療を受けていた。また、アレクチニブで完全奏効（CR）が得られていたのが3例、部分奏効（PR）が得られていたのが14例であった。　試験の結果、5例の患者で奏功が確認され（CRが1例、PRが4例）、ORRは25％（95％信頼区間[CI]：8.7～49.1）であった。DCRは70％（95％CI：45.7～88.1）、DORおよびTTRの中央値はそれぞれ6.3ヵ月（95％CI：3.5～9.2）、1.8ヵ月（1.8～2.0）。PFS中央値は、3.7ヵ月（95％CI：1.9～5.3）だった。　有害事象（AE）については、すべての患者でGrade1以上のAEが発現した。重篤な有害事象（SAE）は10例（50％）で発現した。AE発現のために投薬を中止したのが3例（15％；貧血、急性腎障害、および胸水）で、投薬中断が必要となったのは18例（90％；ALT増加、下痢、血中クレアチニン上昇など）であった。多くみられたAEは下痢（17 例[85％]）、悪心（16例 [80％]）および嘔吐（13 例[65％]）であった。■参考NCT 02450903（Clinical Trials.gov）■関連記事セリチニブ、ALK陽性肺がん1次治療に国内適応拡大ALK阻害剤のコンパニオン診断薬発売／ロシュ・ダイアグノスティックス