ASP8273は、EGFR 活性化変異やEGFR-TKI耐性変異に対する活性を持つ、第3世代EGFR-TKIである。横浜で開催された第18回世界肺がん学会（WCLC）で、サムスン医療センターのKeunchil Park氏が、ASP8273の第I/第II相試験の結果について発表した。　本試験は、2段階で実施された用量漸増/用量拡大試験で、1ライン以上のEGFR-TKI治療歴のある進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者が対象。第I相試験は、EGFR変異（Ex19del/L858R）陽性の日本人患者が組み入れられ、主な目的はASP8273の安全性の評価と最大耐量（MTD）、第II相試験での推奨用量（RP2D）を決定することであった。第II相試験は、T790M陽性の日本・韓国・台湾の患者が組み入れられ、中央判定による客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性などが評価された。　全体で121例（第I相：45例、第II相：76例）の患者を登録、年齢中央値は第I相が65歳（28～78歳）、第II相が63歳（39～83歳）であった。第I相試験の結果、MTDおよびRP2Dはそれぞれ400mg、300mg。第II相試験における24週でのORRは42％（95％信頼区間[CI]：30.9～54.0）、DCRは80％（95％CI：69.5～88.5）であった。PFS中央値は、8.1ヵ月（95％CI：5.6～－）だった。　第II相試験における全Gradeの治療関連有害事象（AE）発現率は、93％。発現頻度が高い項目は、下痢（57％）、低ナトリウム血症（29％）、ALT増加（29％）などであった。Grade3以上の治療関連AE発現率は38％だった。

■外来NGワード「そんなことはありません…」（頭から否定の指導）「食事は3食、規則的にすることが大切です」（理想論を展開する指導）「朝食を必ず摂るようにしなさい！」（朝食欠食の理由を確認しない指導）■解説 肥満を伴う糖尿病の患者さんから「今は朝食を摂っていないが、朝食を摂ったら余計に太るんじゃない？」と質問されることがあります。朝食を抜いている人に対して、朝食を摂るようにしてもらうためには、どのように指導したらいいのでしょうか。朝食を摂らない習慣があると、肥満していたり、体重が増加しやすいことは横断研究やコホート研究ですでに示されています1)。そして、習慣的に朝食を摂らない人には、何らかの理由があります。夕食の時間が遅い、または夕食の量が多い、朝食を摂る時間がない、朝は空腹でない、朝食を作ってくれる人がいない、などなど考えられます。時間栄養学の観点では、同じカロリーの食事であっても遅い時間帯に食事をすると脂肪や血糖に悪影響を及ぼすことがわかっています2)。まずは、朝食を摂らない理由（夜の食事が遅い、ドカ食いなど）を確認します。次に、そんな人でもできるダイエット法があることを説明します。そして、夜の食事を早めに、あるいは少な目にし、おいしく朝食が摂られる対策を患者さんと一緒に立てることができるようになるといいですね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ患者今よりも朝食でカロリーを摂ったら、余計に太るんじゃないですか？医師そう思われている人も多いですね。患者そうじゃないんですか？医師中には朝食を摂るようにしたら、痩せてきた人もいますよ！患者えっ、その違いは何ですか？医師まずは、朝食を摂らない理由を教えてもらってもいいですか？患者仕事で夜の食事が遅いので、朝はあまりお腹が空いていないんですよね。それに朝は、ゆっくりと食べる時間もなくて…。医師確かに、それだと朝は食べる気が起きませんよね（共感）。患者そうなんです。医師最近、「時間栄養学」という考え方があって、同じカロリーのものでも、食べる時間帯によって脂肪や血糖に与える影響が違うそうです（「時間栄養学」という専門用語をわざと用いて、食べるタイミングが大切であることを説明）。患者やっぱり、夜遅い食事がよくないんですね。何とかしないと…痩せた人はどんな風にされたんですか？医師その人は仕事でどうしても夕食が遅くなるので、空腹で家に帰るとドカ食いされていました。患者あっ、それ私です！医師ところが、夕方におにぎりを食べて、家に帰ってからは少な目の夕食にされたんだそうです。奥様に頼んで軽めの夕食を用意してもらっていたら、朝にはきちんとお腹が空いて食べられるようになったそうです（第三者の話として伝える）。患者なるほど。それぐらいなら、できそうです。うちに帰って嫁と相談してみます。■医師へのお勧めの言葉「中には朝食を摂るようにしたら、痩せてきた人もいますよ！」1）Horikawa C, et al. Prev Med.2011;53:260-267.2）Garaulet M, et al. Physiol Behav.2014;134:44-50.

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、エアゾール製剤とスペーサーを使用した吸入手順を説明します。手順としては、キャップをはずし、吸入器をよく振る→スペーサーに吸入器をはめ、スペーサーのキャップをはずす→十分に息を吐く→スペーサーの吸入口をくわえます→ボンベを1回押すと同時に3秒間かけて、普通の呼吸で深く吸入する（そのとき舌を下げて喉の奥を広げます）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く→スペーサーをくわえたまま、ゆっくり呼吸をします→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバール、など。

　顕著な障害や発育への影響に関連する摂食障害である回避性・制限性食物摂取症（ARFID）に対する薬理学的治療についての情報はほとんどない。米国・サウスカロライナ医科大学のTimothy D. Brewerton氏らは、ARFIDに対する薬物療法に関して臨床報告を行った。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2017年10月25日号の報告。　オランザピンの補助的投与と摂食障害（ED）プログラム（在宅、部分的入院、集中外来ケア）で治療されたARFID患者9例について、レトロスペクティブチャートレビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・オランザピン平均初回投与量は0.9＋0.63mg/日、オランザピン平均最終投与量は2.8＋1.47mg/日であった。・オランザピン投与前後の体重増加（3.3±7.3lb対13.1±7.9lb［2.99±6.62lb SI対11.88±7.17lb SI］）に、有意な差が認められた（対応t検定：p＜0.04、t＝－2.48）。・オランザピンの補助的投与は、体重増加だけでなく、不安、抑うつ、認知機能の改善に有用であった。・オランザピンの補助的投与を行った患者では、臨床全般印象評価尺度（CGI）スコアの改善が認められた。　著者らは「ARFID患者に対する低用量オランザピン補助的投与は、食生活の改善や体重増加、および不安、抑うつ、認知機能の改善が期待できる。将来、ARFID患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験が望まれる」としている。■関連記事オランザピン誘発性体重増加のメカニズム摂食障害への薬物療法、最新知見レビュー小児攻撃性に対する抗精神病薬の効果～メタ解析

　アトピー性皮膚炎（AD）を有する小児の60％は、睡眠が妨げられているとされる。米国・Ann & Robert H. Lurie小児病院のAnna B. Fishbein氏らは、症例対照研究において、中等症～重症アトピー性皮膚炎の小児は健常児に比べ、就寝・起床時間、睡眠時間、睡眠潜時は類似していたものの、中途覚醒が多く睡眠効率が低いことを明らかにした。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年10月28日号掲載の報告。　研究グループは、中等症～重症アトピー性皮膚炎小児の睡眠の特徴ならびに睡眠障害の評価法を検討する目的で、6～17歳の中等症～重症アトピー性皮膚炎患児19例および年齢と性別をマッチさせた健常対照児19例を比較した。参加者は腕時計型のアクチグラフを装着し、睡眠および疾患特異的質問票に記入した。　主な結果は以下のとおり。・AD患児は、中途覚醒（WASO）時間が103±55分であったのに対して、対照児は50±27分であった。・AD患児は対照児より、睡眠時体動、日中の眠気、夜間の再入眠困難および教師の報告による日中の眠気の頻度が高かった。・重症度は、WASOとよく相関した。総SCORADスコア：r＝0.61（p＜0.01）、客観的SCORADスコア：r＝0.58（p＝0.01）、湿疹面積・重症度指数（EASI）：r＝0.68（p＜0.01）。・小児皮膚疾患のQOL評価尺度はWASOと相関した（r＝0.52、p＝0.03）が、自己報告による痒みの重症度とは相関しなかった（r＝0.28、p＝0.30）。

　近年、がん化学療法に対する制吐薬としてのオランザピンの研究結果が報告されている。本邦においても、高度催吐性化学療法に対する、オランザピンの多施設無作為化二重盲検第II相用量設定試験が行われ、国立がん研究センター中央病院の矢内 貴子氏らがInternational Journal of Clinical Oncology誌に結果を報告した。　対象は、固形がんでシスプラチン50mg/m2以上の高度催吐性化学療法を受けている患者。登録患者は、無作為に標準的制吐療法（アプレピタント、パロノセトロン、デキサメタゾン）＋オランザピン5mg/日、または標準的制吐療法＋オランザピン10mg/日（両群ともオランザピンは1日目～4日目投与）に、無作為に割り付けられた。主要評価項目は遅発性嘔吐（シスプラチン投与後20～12時間）に対する完全奏効（嘔気なしか救済治療なし）率。　主な結果は以下のとおり。・153例の患者が5mg（n＝77）と10mg（n＝76）に無作為に割り付けられた。・遅発相における完全奏効率は、オランザピン10mg群では77.6％（80％CI：70.3～83.8、p＝0.01）、5mg群では85.7％（80％CI：79.2～90.7、p＜0.01）であった。・頻度の高い有害事象は眠気で、10mg群では53.3％、5mg群では45.5％の発現率であった。　オランザピン10mg、5mg群とも遅発性嘔吐に対して有意な改善を示したが、完全奏効率と眠気の少なさからオランザピン5mgが第III相以降の推奨用量となった。■関連記事高度催吐性化療の制吐薬としてオランザピン／NEJM

　高感度心筋トロポニン検査を、幅広く、事前の臨床評価もなく行った場合、トロポニン値の上昇を認める患者がよくみられ、その大部分は心筋梗塞よりも心筋障害を反映したものであることが明らかにされた。英国・エディンバラ大学のAnoop S. V. Shah氏らが、ヘルスケア設定が異なる患者集団を対象とした前向きコホート試験の結果で、BMJ誌2017年11月7日号で発表した。高感度心筋トロポニン検査は心筋梗塞の診断を改善するが、急性冠症候群を伴わない患者の心筋障害検出を増大する可能性が示唆されていた。非選択集団（英国）、選択的集団（英米国）で、陽性適中率を検証　研究グループは、高感度心筋トロポニン検査を受ける患者の選択方法が、心筋梗塞の診断に与える影響を調べた。英国と米国の2次および3次機能病院で高感度心筋トロポニンIの測定を受けた、3つの独立した連続患者集団（計8,500例）を前向きに評価した。具体的には、緊急部門を受診し検査を受けた非選択的患者集団（英国1,054例）と、主治医の要請で検査を受けた2つの選択的集団（英国5,815例、米国1,631例）であった。　被験者を、それぞれの定義に基づき判定した最終診断で、Type1心筋梗塞（定義：急性冠症候群が疑われる心筋壊死と心電図上で心筋虚血の所見を認める）、Type2心筋梗塞（定義：頻拍性不整脈、低血圧症、貧血などによる心筋虚血と心筋壊死を認める）、心筋障害（定義：心筋虚血のあらゆる特性が認められないが心筋壊死が認められる）に分類し評価した。　主要評価項目は、Type 1心筋梗塞の診断に関する心筋トロポニン値上昇（＞99thパーセンタイル値）の陽性適中率であった。99thパーセンタイル値上限参照値は、男性34ng/L、女性16ng/Lであった。選択的集団でも陽性適中率に差　心筋トロポニン値上昇は、非選択的患者群では13.7％（144/1,054例）で認められた。Type1心筋梗塞の有病率は1.6％（17/1,054例）で、陽性適中率は11.8％（95％信頼区間[CI]：7.0～18.2）であった。　一方、選択的患者群については、英国の患者群で心筋トロポニン値上昇が認められたのは24.1％（1,403/5,815例）。Type1心筋梗塞の有病率は14.5％（843/5,815例）で、陽性適中率は59.7％（95％CI：57.0～62.2）であった。米国の患者群では25.4％（415/1,631例）、Type1心筋梗塞の有病率は4.2％（68/1,631例）で、陽性適中率は16.4％（95％CI：13.0～20.3）であった。　2つの選択的患者群で、陽性適中率が最も高かったのは胸痛、心電図上での虚血、虚血性心疾患歴のある患者であった。　著者は、「今回観察された所見は、さまざまなヘルスケア設定がある中で心筋トロポニン検査について“患者の選択方法”が重要で、それが心筋梗塞の診断に関する陽性適中率に著しい影響を与えることを示すものであった」とまとめている。

　第2次世界大戦後の荒廃の中でも、研究意欲を持ち続けた日本人研究者は多かった。岡本 彰祐・歌子ご夫妻は特筆されるべき存在である。線溶系に着目して彼らが開発した薬剤にトラネキサム酸がある。開発の経緯は『世界を動かす日本の薬』（岡本 彰祐 編著. 築地書館. 2001年）に詳しい。線溶を担うプラスミンの酵素機能を阻害する画期的薬剤である。筆者の世代の臨床医は、止血にアドナ・トランサミンを使うことが多かった。論理的には止血効果を期待できる薬剤であるためだ。日本は巨大企業が利益を独占するEvidence Based Medicineの論理に乗り遅れた。せっかくの薬剤もエビデンスがないとして広く使用されない現状にある。　英国人は視座が時間的に広い。Antithrombotic Trialists’ Collaboration、Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationにて過去の臨床データを徹底的に集めていることは、読者も広くご存じと思う。今回はAntifibrinolytic Trials Collaborationにて線溶阻害薬の臨床データを徹底して集めた。本研究は止血効果があると想定されたトラネキサム酸に、臨床的にも止血効果があることを40,138例ものメタ解析にて示した。　日本人の記憶は短いとされる。岡本 彰祐・歌子ご夫妻の御功績はトラネキサム酸にとどまらず、現在のNOACのもとになった選択的トロンビン阻害薬アルガトロバンの開発にも及ぶ。日本血栓止血学会では両先生の御功績を記念して岡本賞（Shosuke Award、Utako Award）の顕彰を始めた。こつこつ努力して素晴らしいものづくりをするが、宣伝が下手な日本人研究者の業績を拾い上げた英国は、大英帝国の余力を持った戦略国家である。NOACのみならずスタチンも日本の発明である。医学の世界における日本の貢献は特筆すべきである。あらためて「昔の日本人は偉かった！」

　ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）では、ほとんどの患者が耐性を獲得し進行する。クリゾチニブ治療後における第2世代ALK-TKI治療のPFSも1年に満たない。brigatinibはALK耐性変異に幅広い活性を示すべくデザインされた次世代のALK-TKIである。第18回世界肺癌学会（WCLC）では、クリゾチニブ耐性進行ALK肺がんにおけるbrigatinibの第II相ALTA試験の1.5年の追跡結果について、韓国・Samsung Medical CenterのMyung-Ju Ahn氏が発表した。　ALTA試験は無作為オープンラベル用量漸増試験。クリゾチニブで進行した局所進行または転移ALK陽性NSCLCをbrigatinib 90mg/日群（n＝112）とbrigatinib180㎎/日群（n＝110）に無作為に割り付け、進行するか許容できない毒性が現れるまで治療継続された。主要評価項目は治験担当医の評価による奏効率（ORR）。副次評価項目は独立放射線審査委員会（IRC）によるORR、IRCによるCNS奏効、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）安全性、忍容性など。　患者背景は両群で同様であった。患者の平均年齢は54歳、女性57％、白人67％（アジア人31％）、喫煙歴は非喫煙・不明が61％、ベースライン時の脳転移は69％に認められた。データカットオフ時、90mg群の32％、180mg群の41％が治療継続中であり、追跡期間中央値は、90mg群16.8ヵ月、180mg群18.6ヵ月であった。　brigatinibの治験担当医評価のORRは、90㎎群で46％、180㎎群で55％であった。IRC評価のORRは90㎎群で51％、180㎎群で55％であった。DORは90㎎群で12ヵ月、180㎎群で13.8ヵ月、IRCによるDORは90㎎群13.8ヵ月、180㎎群14.8ヵ月であった。治験担当医評価のPFSは90㎎群で9.2ヵ月、180㎎群15.6ヵ月であった（HR：0.64）。OSは90㎎群で未到達、180㎎群では27.6ヵ月という結果だが、生存曲線は早期から180mg群が上回っていた（HR：0.67）。　頭蓋内ORRは90㎎群（n＝26）で50％、180㎎群（n＝18）で67％であった。また、頭蓋内PFSは90mg群で16.6ヵ月、180㎎群では未到達であった。　治療関連有害事象（TRAE）は180mgで発現が多い傾向にあった。頻度の高いAEは、下痢、悪心・嘔吐、疲労感、高血圧であったが、ほとんどはGrade1～2であった。投与中止は90mgで4例、180mg群で11例であった。　brigatinibは、クリゾチニブ耐性例に対し、継続して良好な効果と忍容性の高さを示した。180mg群では55％のORRと1年を超える（15ヵ月）PFSを示し、さらに頭蓋内病変に対して67％のORRを示した。■参考ALTA試験（Clinical Trials.gov）

　椙山女学園大学の西谷直子氏らは、男性労働者における不眠症とうつ病発症との関連を調査し、不眠症の重症度とうつ病発症との関連を明らかにするため、3年間のコホート研究を行った。International journal of public health誌オンライン版2017年10月20日号の報告。　男性労働者を対象に、うつ病と不眠症に関する自己管理アンケートを3年間実施した。うつ病はうつ病自己評価尺度（CES-D）を用いて評価し、不眠症はアテネ不眠尺度（AIS）を用いて評価した。ベースライン時にうつ病でない男性840例について分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・113例にうつ病が認められた。・Cox回帰分析では、ベースライン時に不眠症（AISスコア1以上）であった男性は、うつ病発症リスクが7倍以上高かった。・さらに、不眠症ではなかった男性（AISスコア0）と比較し、AISスコア1～3の男性のうつ病リスクは5.2倍高く、AISスコア4以上の男性はうつ病リスクが約10倍高かった。　著者らは「本研究による新たな知見は、不眠症の重症度とともにうつ病発症リスクが増加することであった」としている。■関連記事たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能職場ストレイン、うつ病発症と本当に関連しているのか睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　日本の小学生を対象とした研究で、フルーツの摂取量が多いほど、呼吸器アレルギー症状を予防できる可能性があることが、滋賀県立小児保健医療センターの楠 隆氏らによる研究で明らかになった。Pediatric allergy and immunology誌オンライン版2017年10月11日号の報告。　食事パターンがアレルギー予防と関連するという報告がある。そのため、著者らは、滋賀県近江八幡市のすべての小学校において、前向きコホート研究を実施した。　対象は、7歳児（2011年時点）の759人。2011～14年までの4年連続で、アレルギー症状および食事に関するアンケートを両親に配布し、記入を依頼した。10歳時に、吸入アレルゲンに対する特異的免疫グロブリンEを測定した。調査期間中、参加者は4つの食品群（フルーツ、野菜、魚、豆）の低摂取群、中摂取群、高摂取群に分類された。オッズ比および95％信頼区間を推定するためにロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・両親が4年連続でアンケートに回答した合計520人の子供（68.5％）が分析対象となった。・10歳時の喘息、鼻炎、その他アレルギー症状の有病率は、フルーツ摂取量の増加に伴って有意に減少した。・さらに、調査期間中のアレルギー症状の発症は、フルーツ摂取量の増加に伴い、有意に減少した（低摂取群33.3％、中摂取群28.3％、高摂取群14.3％、p for trend＝0.01）。・10歳時のブタクサに対する感作率は、フルーツ摂取量の増加に伴って有意に減少した（p for trend＝0.046）。・魚摂取と喘息の新規発症との関連を除き、他の3つの食品群に有意な影響は観察されなかった。

　高血圧は、死亡および心血管疾患（CVD）の最も重要な危険因子だが、降圧治療の最適なカットオフが議論されている。今回、スウェーデン・ウメオ大学のMattias Brunström氏らのシステマティックレビューとメタ解析により、1次予防における降圧治療は、ベースラインのSBPが140mmHg以上であれば、死亡リスクとCVDリスクの低下に関連することがわかった。また、ベースラインのSBPが低い場合の降圧治療は、1次予防におけるベネフィットはないが、CHD患者では付加的な保護効果がある可能性が示唆された。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2017年11月13日号に掲載。　本研究では、ベースラインの血圧レベルごとに、降圧治療と死亡およびCVDとの関連を検討した。著者らは、PubMed、Cochrane Database of Systematic Reviews、Database of Abstracts of Reviews of Effectから過去のシステマティックレビューを同定し、これらの引用文献から無作為化臨床試験を検索した。また、2017年2月にPubMedとCochrane Central Register for Controlled Trialsで、2015年11月1日以降に発表された無作為化臨床試験を検索した。少なくとも1,000患者年のフォローアップ、降圧薬とプラセボ、もしくは異なる血圧目標を比較した無作為化臨床試験を選択した。また、著者らは元文献からデータを抽出し、Cochrane Collaborations評価ツールを使用してバイアスリスクを評価した。相対リスク（RR）は、Knapp-Hartung法で補正されたランダム効果メタ解析により統合した。事前に規定したアウトカムは、全死亡、心血管死亡、主要心血管イベント、冠動脈疾患（CHD）、脳卒中、心不全、末期腎不全であった。　主な結果は以下のとおり。・74試験がメタ解析に組み入れられ、参加者は30万6,273例（女性39.9％、男性60.1％、平均年齢63.6歳）、フォローアップは120万人年であった。・1次予防における降圧治療と主要心血管イベントの関連は、ベースラインの収縮期血圧（SBP）に依存していた。-ベースラインのSBPが160mmHg以上死亡率の減少（RR：0.93、95％CI：0.87～1.00）、主要心血管イベントの大幅な減少（RR：0.78、95％CI：0.70～0.87）と関連していた。-ベースラインのSBPが140～159mmHg死亡率との関連は160mmHg以上の場合と同様（RR：0.87、95％CI：0.75～1.00）であったが、主要心血管イベントとの関連はあまり強くなかった（RR：0.88、95％CI：0.80～0.96）。-ベースラインのSBPが140mmHg未満死亡率（RR：0.98、95％CI：0.90～1.06）、主要心血管イベント（RR：0.97、95％CI：0.90～1.04）とも関連はみられなかった。・CHD既往例でベースラインの平均SBPが138mmHgであった試験では、主要心血管イベントリスクの低下と関連していた（RR：0.90、95％CI：0.84～0.97）が、生存率とは関連していなかった（RR：0.98、95％CI：0.89～1.07）。

　外傷性/分娩後出血死の多くは、出血が起きてから短時間で死に至っており、トラネキサム酸による抗線溶療法の開始がわずかでも遅れると、そのベネフィットは減少することを、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のAngele Gayet-Ageron氏ら研究グループが、被験者4万138例のデータを包含したメタ解析の結果、明らかにした。結果を踏まえて著者は、「重症出血患者は、ただちに治療が開始されなければならない」と提言するとともに、「さらなる研究で、トラネキサム酸の作用機序の理解を深める必要がある」と述べている。抗線溶療法は、外傷性/分娩後出血死を減らすことが知られている。研究グループは、治療の遅れが抗線溶薬の効果に及ぼす影響を調べる検討を行った。Lancet誌オンライン版2017年11月7日号掲載の報告。治療ベネフィットについてメタ解析で評価　研究グループは、急性重症出血患者への抗線溶療法を評価した、1,000例以上参加の無作為化試験における被験者個人レベルのデータを用いてメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Web of Science、PubMed、Popline、WHO International Clinical Trials Registry Platformの検索から、1946年1月1日～2017年4月7日に行われた試験を特定した。　治療ベネフィットの主要尺度は、非出血死。治療の遅れが治療効果に及ぼす影響を調べるため、ロジスティック回帰モデルを用いて評価した。また、感度解析で測定誤差（誤分類）の影響を調べた。急性重症出血が始まって3時間で治療ベネフィットは消失　検索により、急性重症出血患者に対するトラネキサム酸投与を評価した2つの無作為化試験（外傷性出血患者対象の「CRASH-2試験」、分娩後出血患者対象の「WOMAN試験」）の被験者計4万138例のデータ（各試験2万127例、2万11例）を入手し解析を行った。　全体で死亡は3,558例、そのうち1,408例（40％）が出血死であった。　出血死は、発症後12時間以内の死亡が最も多かった（884/1,408例［63％］）。分娩後出血死は、出産後2～3時間がピークであった。　全体で、トラネキサム酸投与が出血後の生存を有意に増大したことが確認された（オッズ比[OR]：1.20、95％信頼区間[CI]：1.08～1.33、p＝0.001）。出血部位別による不均一性はみられなかった（交互作用p＝0.7243）。　治療の遅れは治療ベネフィットを減少することが（p＜0.0001）、一方で、即時治療は生存率を70％超増と有意に改善することが認められた（OR：1.72、95％CI：1.42～2.10、p＜0.0001）。その後3時間まで、治療開始が15分遅れるごとに10％ずつ生存ベネフィットは減少し、3時間以降はベネフィットを確認できなかった。　トラネキサム酸投与に伴う血管閉塞性イベントの増大はみられず、出血部位別による不均一性はみられなかった（p＝0.5956）。また、トラネキサム酸投与に伴う血管閉塞性イベントへの、治療の遅れの影響は認められなかった。

　常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の後期患者に対し、バソプレシンV2受容体拮抗薬トルバプタン（商品名：サムスカ）はプラセボと比べて、1年超にわたり推定糸球体濾過量（eGFR）の低下を抑制したことが、米国・メイヨークリニックのVicente E. Torres氏らによる第III相の無作為化治療中止プラセボ対照二重盲検試験「REPRISE試験」の結果、示された。これまでに、早期（推定クレアチニンクリアランス：60mL/分以上）ADPKD患者を被験者とする試験において、トルバプタンは腎容積の増大およびeGFRの低下を抑制したことが示されていた。ただし、アミノトランスフェラーゼ値とビリルビン値の上昇を引き起こすことも示されている。一方、後期患者に対する有効性、安全性は検討されていなかった。NEJM誌2017年11月16日号（オンライン版2017年11月4日号）掲載の報告。世界213施設で患者1,370例を対象に検討　REPRISE試験は、2014年5月～2016年3月に世界213施設で被験者を登録して行われた。適格対象は、「18～55歳、eGFR：25～65mL/分/1.73m2」または「56～65歳、eGFR：25～44mL/分/1.73m2」のADPKD患者。無作為化前8週間をrun-in periodとし、トルバプタンの最大用量投与またはプラセボ等価用量の投与を行った後、1,370例をトルバプタン群（683例）またはプラセボ群（687例）に1対1の割合で無作為に割り付け12ヵ月間投与した。　主要エンドポイントは、eGFRのベースライン（あらゆるプラセボまたはトルバプタンを受ける前）からフォローアップ（1年の試験期間完了後）までの変化で、各患者の参加期間を正確に補正（1年に内挿）して評価を行った。安全性の評価は、毎月行った。eGFR低下、トルバプタン群で有意に抑制　eGFRのベースラインからの変化は、トルバプタン群－2.34mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：－2.81～－1.87）、プラセボ群－3.61mL/分/1.73m2（95％CI：－4.08～－3.14）であった（差：1.27mL/分/1.73m2、95％CI：0.86～1.68、p＜0.001）。　アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇は、トルバプタンを中断すると回復することが認められた。ビリルビン値の上昇は、正常閾値上限値の2倍を超える上昇は認められなかった。

　本論文は、重度の腎機能低下HCV症例に対するグレカプレビル・ピブレンタスビル併用療法の治療効果および安全性に関する多施設・オープンラベルで行われた研究結果の報告である。ステージ4および5の腎機能障害例（遺伝子型 1、2、3、4、5、6型）に対し12週間の治療を行った結果、SVR率98％と高い効果を示した。　本邦において、重度腎機能低下例に投与可能なDAA製剤は、従来、アスナプレビル・ダクラタスビル療法、および、エルバスビル・グラゾプレビル療法の2種であった。しかし、アスナプレビル・ダクラタスビル療法は、治療期間が24週間と長期であり、また、エルバスビル・グラゾプレビル療法では、腎機能低下例に関しては、米国のデータのみが示されるにとどまっていた。　一方、グレカプレビル・ピブレンタスビル療法の本邦における治験では、重度腎機能低下例（透析症例を含む）が含まれているうえに、治療期間が8～12週間と、従来のDAA製剤と比較して短縮された（また、添付文書において、腎移植例に用いられる免疫抑制薬のタクロリムスが、併用注意薬に含まれていない）。　さらに、従来のDAA併用療法は、1種類の遺伝子型のHCVに対するものであったが、本治療は、いわゆる「パンジェノミック」：複数のHCV遺伝子型に効果のある治療法であり、その点からも興味深い研究である。　このグレカプレビル・ピブレンタスビルの合剤は、本邦初の「IFNフリー・リバビリンフリー・パンジェノタイプ」のDAA製剤として、2017年の11月下旬にマヴィレットの商品名で薬価収載される予定である。ただし、併用禁忌薬として、アトルバスタチンが含まれている点には注意が必要である。本邦におけるHCVに対するDAA治療は、いよいよ最終段階を迎えたと考えられる。

　化学療法の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）への追加は、奏効率の改善など効果を強化するとの報告がある。nab-パクリタキセル（nab-P）＋カルボプラチンとICIの組み合わせは毒性を増すことなく非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する有効性を早期臨床試験において示した。第18回世界肺癌学会（WCLC）では、米国・Washington University School of MedicineのRamaswamy Govindan氏がnab-P＋durvalumabの2～3次治療としての有効性と安全性を報告した。　abound.2L＋試験はnab-Pの第II相オープンラベル多施設試験である。今回の発表はnab-Pとdurvalumabを併用した単アームの解析。患者はタキサン治療歴なし、プラチナベース化学療法歴1回（ICI使用は許容）のNSCLC79例。対象はnab-P（100mg/m2、1日目8日目、21日サイクル）とdurvalumab（1,125mg/日、15日目、21日サイクル）の投与を受けた。　患者の平均年齢は63歳、男性68.4％、白人97.5％、扁平上皮がん29.1％、非扁平上皮がん69.6％、現・前喫煙者89.9％、前ICI治療は11.4％であった。　nab-P＋durvalumab群のPFSは4.5ヵ月（3.4～5.8）、OSは未到達であった。ICI治療歴のサブグループ解析をみると、ICI前治療なし患者のPFSは4.4ヵ月（3.0～5.7）、ICI前治療ありの患者では6.9ヵ月（1.4～NE）と、ICI前治療あり群で良好であった。組織型別にみると、非扁平上皮がんのPFSは4.2ヵ月（2.7～5.7）、扁平上皮がんのPFSは5.9ヵ月（3.0～7.8）であった。奏効率（ORR）は全体では26.6％、非扁平上皮がんでは23.6％、非扁平上皮がん34.8％であった。　nab-P＋durvalumabでよくみられる治療関連有害事象は、末梢神経障害24.4％、呼吸困難20.5％、好中球減少16.7％（発熱性好中球減少症は発症なし）、貧血28.2％であった。

第48回：進むImmuno-OncologyキーワードSITCSociety for immunotherapy of cancerIDO阻害薬HDAC阻害薬

オモチャのヘリコプターのプロペラは、思ったほど眼球を傷つけない いらすとやより使用 眼球の外傷は、いろいろなオモチャで起こりえます。私の子供も、よくオモチャを振り回して顔にケガをしています。 Alphonse VD, et al.Eye injury risk associated with remote control toy helicopter blades.Biomed Sci Instrum. 2012;48:20-26.この論文は、「さて、室内で飛ばすオモチャのヘリコプターが最近流行しているそうだ。この研究の目的は、そのオモチャのヘリコプターが眼球の外傷リスクと関連しているかどうか調べることだ」という唐突な書き出しで始まります。結構ムチャな展開だけど、こういう珍しい外傷の論文は、まれな事象をさもコモンなように書き出すことが重要です。市販されているオモチャのヘリコプターから5種類を選定し、そのヘリコプターのプロペラを物理学的に調べたのが本研究です。ヘリコプターのバッテリーをフルに充電した状態で、な、な、な、な、なんと死体を用いて眼球への有害性を調べました。「オモチャのヘリコプターが眼球に与える影響を調べたいので、ご遺体を使わせていただけないでしょうか」と遺族に許可を取ったのでしょうか、うーむ、どんな遺族が首を縦に振ってくれたのだろうか…。検証項目として、眼圧と、フルオレセインを用いて角膜の擦過傷を調べました。過去の文献によれば、外傷による眼圧上昇は、前房、レンズ、網膜などの多くの組織ダメージと相関することが報告されています。さて、眼圧は、114.3mmHgから744.7mmHgと幅広い上昇が観察されました。このときのプロペラの回転速度も、秒速16.0～25.4mとさまざまでした。角膜には擦過傷が観察され、前房にはわずかな外傷リスクがありましたが、レンズ、網膜、眼球破裂などの重篤なダメージはないことがわかりました。プロペラの種類による外傷リスクの差は観察されませんでした。死体を用いたこの検証によって、オモチャのヘリコプターのプロペラでは、想定されているほど重篤な眼外傷を起こさないことが明らかになりました。有用な研究ではありますが、やはり読了後に「なかなかそんな眼外傷ないよなぁ」と思わずにはいられませんでした。しかし、世の中にはこういう地道な研究を続けている人たちがいるのです。合掌。

　EGFR T790M変異は、第1世代EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）における獲得耐性であり、その発現率は49～69％である。オシメルチニブの第I/II相AURA試験の結果などから、第2世代EGFR-TKIアファチニブの主要耐性機構もT790M変異であることが示唆されるが、その研究結果は十分ではない。　オシメルチニブは、EGFR活性化およびT790M耐性変異の双方に選択的な不可逆的EGFR-TKIであり、第III相試験では、第1・第2世代TKIの1次治療で進行したEGFR T790M陽性の進行NSCLC患者の無増悪生存期間および全生存期間を有意に改善した。LUX-Lung 3、LUX-Lung 6、LUX-Lung7試験の後ろ向き分析では、アファチニブの前治療に続きオシメルチニブ治療を受けた患者の治療期間中央値は20.2ヵ月（95％CI：12.8～31.5）と長く、アファチニブ後のオシメルチニブ治療の有効性が示唆される。　そのような中、オーストリア・OttoWagner Hospitalにおいて、単施設の後ろ向き試験が行われた。対象はアファチニブによる1～3次治療で3ヵ月以上の病勢コントロールを得たのち進行したEGFR変異陽性のStageIVの肺腺がん患者48例。平均年齢は65歳で、23％がアファチニブの前に第1世代EGFR-TKIの治療を受けていた。アファチニブ前治療の有効性　アファチニブで進行した48例のうち27例（56％）でT790M変異が発現した。総コホートでのアファチニブの客観的奏効率（ORR）は90％、そのうちのT790M発現患者では93％であった。総コホートでのアファチニブの奏効期間（DOR）は12.5ヵ月、T790M変異発現患者では13ヵ月であり、T790M発現との相関は見られなかった。オシメルチニブの有効性　上記T790M発現患者27例におけるオシメルチニブのORRは81％であった。オシメルチニブのDORは未達成であり、オシメルチニブで治療進行中の患者は11例（41％）であった。この試験における、アファチニブ・オシメルチニブ逐次治療の期間中央値は25.0ヵ月であった（95％CI：20～33）。