脳卒中発症にさまざまな気象条件が影響し、気温が大きく低下した4日後に脳内出血の発症頻度が増加する可能性があることを、広島「救急と気象」研究（HEWS）の脳卒中研究グループが報告した。PLOS ONE誌2017年6月2日号に掲載。　研究グループでは、脳卒中の発症日および前日の気象条件が、身体状態の調節に重要な役割を果たすと仮定した。発症前の気象条件やその変化と脳卒中発症の関連に着目し、脳卒中の発症頻度と気象条件およびそれらの日々の変化との相互作用を評価する多施設後ろ向き研究を行った。3つの地域における脳卒中病院7施設に入院した急性脳卒中患者（3,935例、73.5±12.4歳、女性1,610例）を登録した。time lag変数を含むポアソン回帰モデルを用いて、湿度補正気温（THI）の平均、気圧、それらの各日の変化と、各日の脳卒中発症率を調べた。THI、気圧、およびそれらの発症前7日間の各日の変化に基づき、発症日を五分位に分けた。　主な結果は以下のとおり。・虚血性脳卒中の頻度は、発症前日よりTHIが上昇もしくは低下したときに有意に増加した（きわめて低下した日のリスク比[RR]：1.19、95％信頼区間[CI]：1.05～1.34、きわめて上昇した日のRR：1.16、95％CI：1.03～1.31、r2＝0.001 for the best regression、p＝0.001）。・脳内出血の頻度は、THIの高い日に有意に減少し（きわめて高い日のRR：0.72、95％CI：0.54～0.95、r2＝0.013 for the best regression、p＜0.001）、気圧の高い日に有意に増加した（高い日のRR：1.31、95％CI：1.04～1.65、r2＝0.009 for the best regression、p＜0.001）。・発症日のTHIとそれ以外の日のTHIの変化を調整した後も、4日前にきわめてTHIが低下したときに脳内出血が増加した（RR：1.33、95％CI：1.03～1.71、r2＝0.006 for the best regression、p＜0.001）。

　麻疹・流行性耳下腺炎・風疹の3種混合ワクチン（MMRワクチン）について、米国疾病予防管理センター（CDC）のCristina V. Cardemil氏らが大学生を対象とした検討で、3回接種者では2回接種者よりも流行性耳下腺炎のリスクが低下したことを明らかにした。米国では、小児期にMMRワクチンの2回接種がプログラムされている。しかし、大学生での流行性耳下腺炎のアウトブレイクがたびたび報告されており、2015年夏～秋にはアイオワ大学で集団発生が起きた。本報告は、そのアウトブレイクの後半に保健当局者がMMRワクチン接種キャンペーンを呼びかけ、3回目の接種に応じた学生の有効性を2回目の接種時期からの年数で補正を行い検討した結果で、2回目の接種時期が、今回のアウトブレイクよりも13年以上前であった学生は、流行性耳下腺炎のリスクが高かったことも明らかにした。これまで、MMRワクチンの3回投与が流行性耳下腺炎のアウトブレイクを制御するかについては明らかになっていなかった。NEJM誌2017年9月7日号掲載の報告。2回目接種からの年数で補正後、接種回数別にワクチンの有効性を評価　アイオワ大学では2015～16年の1学年の間に、学生2万496例のうち259例が流行性耳下腺炎と診断された。研究グループはFisher正確確率検定を用いて、MMRワクチンの接種状況と2回目接種からの年数に基づく未補正発生率を比較した。多変量時間依存性Cox回帰モデルを用いて、2回目の接種からの年数で補正後、接種回数別（3回 vs.2回、2回 vs.未接種）にワクチンの有効性を評価した。3回接種群で発生率が有意に低下　アウトブレイク前にMMRワクチン接種を2回以上受けていた学生は、98.1％であった。アウトブレイク中に3回目の接種を受けたのは4,783例であった。　発生率は、3回接種を受けた学生（1,000人当たり6.7例）が2回接種の学生（同14.5例）よりも有意に低かった（p＜0.001）。また、2回目接種を、アウトブレイク前2年以内に受けていた学生と比べて、13～15年前に受けていた学生では、流行性耳下腺炎のリスクは9.1倍高かった。16～24年前に受けていた学生では14.3倍高かった。　3回目のワクチン接種後28日時点で、流行性耳下腺炎のリスクは2回接種の学生よりも78.1％低下していた（補正後ハザード比：0.22、95％信頼区間：0.12～0.39）。　2回接種 vs.未接種の比較検討において、2回目の接種から今回のアウトブレイクまでの年月が経っているほど、ワクチンの有効性が低下していることが示された。　著者は、「結果は、MMRワクチンの3回接種キャンペーンが流行性耳下腺炎アウトブレイクの制御を改善したことを、また、免疫の減衰がアウトブレイクの拡大に寄与したと思われることを示すものであった」とまとめている。

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、ペメトレキセド＋カルボプラチン化学療法（PC）群とペムブロリズマブ＋化学療法（pembro＋PC）群とを比較した第II相試験、KEYNOTE-021コホートGの更新結果が、米国Fox Chase Cancer Center のHossein Borghaei氏によりスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congerss）で発表された。　KEYNOTE-021試験コホートGの初回解析では追跡期間中央値（10.6ヶ月）においては、 無増悪生存期間（PFS）のHRは0.53を示し、pembro＋PC群で有意に改善した（p＝0.010）。 全生存期間（OS）のHRは0.90で、pembro＋PC群で優位であった。その後、ASCO2017において、14.5ヵ月の追跡調査データが発表された。その際のPFSのHRは0.49でpembro＋PC群で有意に高く（p＝0.0035）、客観的奏効率（ORR）についてもpembro＋PC群で有意に優れていた（p＝0.0016）。OSのHRは0.69で、pembro＋CP群で長い傾向が持続していた。今回の発表は、追跡調査中央値18.7ヵ月（0.8～29.0）の結果である（データカットオフ2017年5月31日）。　結果、ORRはpembro＋PC群で56.7％、PC群で31.7％（推定差24.8％、95％CI：7.2～40.9％、p＝0.0029）であった。PFSはpembro＋PC群19.0ヵ月（8.5～NR）、PC群8.9ヵ月（6.2～11.8）で、有意にpembro＋PC群が優れていた（HR：0.54、95％CI：0.33～0.88、p＝0.0067）。OSはpembro＋PCでは未到達（22.8～NR）、PCでは20.9ヵ月（14.9～NR）、HRは0.59（95％CI：0.34～1.05、p＝0.03）で、前回の解析に比べ差が開いた。また、PC群の53例の治療中止患者うち40例（75％）が、抗PD-1/抗PD-L1療法を後治療として受けたが、そのうち25例は試験内のペムブロリズマブへのクロスオーバーであった。　Grade3以上の治療関連有害事象は、pembro＋PC群の41％、PC群の29％で発現した。治療曝露期間は、pembro＋PC群10.1ヵ月に対し、PC群では4.9ヵ月である。　初回解析で観察されたpembro＋PC群のPC群に対するPFSおよびORRの有意な改善は、今回の追跡調査（中央値18.7ヵ月）でも維持されていた。OSのHRはpembro＋PC群における優位を続けている。■参考KEYNOTE-021試験（Clinical Trials.gov）■関連記事NSCLC1次治療におけるペムブロリズマブ＋化学療法の追跡結果／ASCO2017ペムブロリズマブの追加が非小細胞肺がん1次治療の結果を改善／ESMO2016ペムブロリズマブ、化学療法併用でPD-L1発現問わず肺がん1次治療に承認：FDA

　血管新生を伴う加齢黄斑変性（滲出型加齢黄斑変性：AMD）の治療において、ラニビズマブ（商品名：ルセンティス）0.5mgのTreat-and-Extend（T&E）療法は毎月1回投与する治療法に対し、視力改善効果が統計学的に非劣性であり、臨床的に同等であることが示された。ポルトガル・コインブラ大学のRufino Silva氏らがTReat and extEND（TREND）試験で明らかにした。安全性においても、T&E療法で新たに問題となる有害事象はみられなかった。Ophthalmology誌オンライン版2017年9月8日号掲載の報告。　TREND試験は、12ヵ月間の多施設共同無作為化視力評価者盲検第IIIb相臨床試験である。50歳以上の未治療AMD患者650例が、ラニビズマブ0.5mgのT&E療法群（323例）または4週ごとに月1回投与する毎月投与群（327例）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　T&E療法群は、まず初月に2回投与（ベースラインと4週時）を受け、疾患活動性が消失していれば2週ずつ受診投与間隔を延長し、最大12週に1回まで受診投与間隔を延長した。再び疾患活動性を認めた場合は、2週間ずつ疾患活動性が消失するまで受診投与間隔を短縮（最小投与間隔は4週に1回）。消失が認められたら、再度2週間ずつ受診投与間隔を延長した。しかし3度目に疾患活動性を認めた場合は、受診投与間隔を2週間短縮し、試験終了までその受診投与間隔を続けた。なお、疾患活動性とともに視覚障害が認められた場合は、試験担当医の判断で4週間に1回の投与に受診投与間隔の短縮が可能であった。　試験の主要目的は、試験終了時におけるベースラインからの最良矯正視力（BCVA）の変化で、T&E療法の毎月投与に対する非劣性を検証した。副次目的は、中心領域網膜厚（CSFT）のベースラインから試験終了時までの変化、投与回数および安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・両群で患者背景は類似していた。・試験終了時におけるベースラインからのBCVA変化量（最小二乗平均）は、T&E療法群6.2文字、毎月投与群8.1文字で、T&E療法の毎月投与に対する非劣性が確認された。・BCVAの改善は、両群とも最初の6ヵ月間に認められ、試験終了まで持続した。・試験終了時におけるベースラインからのCSFT変化量（平均）は、T&E療法群－169.2μm、毎月投与群－173.3μmであった。・試験開始後の平均受診回数はT&E療法群8.9回、毎月投与群11.2回で、それに伴い注射回数もそれぞれ8.7回および11.1回とT&E療法群で減少した。・有害事象の種類と発現率は、両群で同等であった。

　非ST上昇型急性冠症候群（NSTE-ACS）症例に対してはルーチンに侵襲的治療を行うことが推奨されているが、その適切なタイミングについては必ずしも明確にされていない。　そこで著者らは、早期侵襲的治療（early invasive strategy）と待機的侵襲的治療（delayed invasive strategy）の2群に無作為化して、その成績を比較している8つの臨床試験から、共同研究として、症例の個別データ（合計5,324症例）を入手してメタ解析を行った。公表されているデータだけでなく、個別の症例データを使用したことで、高リスク群での解析が可能となった点が、過去に報告されているメタ解析に比して本研究が優れている点であるとしている。　その結果、中央値で180日（IQR：180～360）のフォローアップ期間において、死亡率（全死亡）の有意な差を認めなかった（HR：0.81、95％CI：0.64～1.03、p＝0.0879）と報告している。また、非致死性心筋梗塞の発生頻度においても、同様に有意差を認めなかったとしている。　しかし、事前に定義された高リスク症例である、心筋逸脱酵素陽性症例（HR：0.761、95％CI：0.581～0.996）、糖尿病症例（0.67、0.45～0.99）、GRACE risk score＞140の症例（0.70、0.52～0.95）、75歳以上の症例（0.65、0.46～0.93）においては、統計的有意ではないものの、早期侵襲的治療においてより低い死亡率を認めている。　そのため、結論としては、「一般的に待機的侵襲的治療に比して早期侵襲的治療が死亡率を低下させなかったが、高リスク症例では死亡率を低下させるかもしれない」としている。　本研究は、NSTE-ACSであってもSTEMI同様に、夜間や休日に緊急心臓カテーテル検査のチームを招集してまで早急に心臓カテーテル検査を施行する必要があるのかどうかを知るために非常に重要である。各群においてどのようなタイミングで心臓カテーテル検査が行われたか（論文中Figure 2）をみると、早期侵襲的治療群では、多くは数時間以内に行われているが、待機的侵襲的治療群では、24～96時間あたりで行われている症例が混在している。群間の時間差は1～4日程度で、実際に週末に入院となった患者を想定すると現実的な内容といえる。早期侵襲的治療を行うメリットのある高リスク症例が存在するという本研究の結果は重要である。とくに、医師の時間外労働や働き方改革が大きな問題となっている現在の日本においては、平日の勤務時間内まで待って心臓カテーテル検査をすればよい症例と、緊急心臓カテーテル検査が必要な症例に、合理的に振り分けることが社会的にも重要であろう。

第6回　メディアの影響力場末の無名皮膚科医であるデルぽんですが、時にメディアの影響力を感じる出来事もあります。健康番組で皮膚がんの特集をやった翌日、「ホクロが、がんじゃないか心配で…」という患者さんが、押し寄せる押し寄せる、というのは、皮膚科医のみなさんならご経験があるかと思います。嘘か真か、小耳に挟んだ話では、テレビに出たことで外来患者さんの数が1日300人にものぼってしまった医院もあるのだとか…。（デルぽんは場末の皮膚科医ゆえ、真偽の程はわかりません☆）以前、大学病院に勤めていた頃、「これ、いつの切り抜き?!」と思われるような古い新聞の切り抜きを持参し、受診される患者さんもいました。知り合いの先生曰く、「流れていってしまうテレビの影響力は一過性。切り抜いて保存できる新聞の影響力はじわじわと長い（年単位）」だそうです。デルぽんには、どちらもご縁がなく、残念なような、そうでないような?!有名になるのも大変だなぁと感じた次第です。

　アルツハイマー型認知症（AD）に対するドネペジルの治療反応は、患者により異なり、治療前に潜在的な治療反応者を特定することが重要である。脳白質の変化（WMC）は、高齢患者で頻繁に認められ、治療反応に対するWMCの影響については議論の余地がある。台湾・高雄医科大学のMeng-Ni Wu氏らは、WMCの場所や重症度とドネペジルの治療反応との関連を調査するため検討を行った。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2017年8月29日号の報告。　ドネペジルを投与されているAD患者418例のうち、196例を分析の適格とした。5つの脳領域それぞれにおいて、治療前にCTスキャンおよびAge-Related White Matter Changes Rating Scaleを用いて分析を行った。認知障害検討のため、Cognitive Abilities Screening Instrument（CASI）を毎年実施した。ベースライン時からフォローアップ時のCASIスコアの差が0以下であった場合を、治療反応者と定義した。　主な結果は以下のとおり。・治療反応群と非治療反応群との間に、人口統計学的データでの有意な差は認められなかった。・治療反応群は、前頭側頭領域におけるWMCの関与が有意に少なく（p＝0.0213）、大脳基底核領域におけるWMCへの関与がほとんど認められなかった（p＝0.1103）。・年齢、性別、教育、アポリポ蛋白E多型、高血圧、糖尿病で調整した後、前頭側頭領域（OR：0.446、p＝0.0139）および大脳基底核領域（OR：0.243、p＝0.0380）におけるWMCは、治療反応の低下との有意な関連が認められた。　著者らは「前頭側頭領域および大脳基底核領域にWMCを有する患者では、ドネペジルに対する治療反応の有意な低下が認められた。WMCの場所が、重症度とは関係なく、AD患者におけるドネペジルの治療反応と関連している可能性があることが示唆された」としている。（鷹野敦夫）■関連記事認知症に対する抗精神病薬処方、治療反応の予測因子は：慈恵医大白質の重症度で各抗認知症薬の効果に違い：岡山大患者の性格と認知症タイプでBPSDを予測可能：旭川医大

　2017年8月31日、田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社は、都内において合同による「Diabetes Update Seminar」を開催した。その中で、DPP-4阻害薬テネリグリプチン（商品名：テネリア）とSGLT2阻害薬カナグリフロジン（商品名：カナグル）の配合錠である「カナリア配合錠」（7月3日に製造販売承認を取得）について説明が行われた。カナリア配合錠は患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを設計　はじめに石崎 芳昭氏（田辺三菱製薬株式会社）が、テネリグリプチンとカナグリフロジン両剤の堅調な売上推移を説明。今後「カナリア配合錠が販売されることで、糖尿病領域におけるNo.1のプレゼンス構築を目指していきたい」と意欲をみせた。　次に広川 毅氏（田辺三菱製薬株式会社）が、カナリア配合錠の概要を説明した。本剤は、テネリグリプチン（20mg）とカナグリフロジン（100mg）を含有した配合錠であり、開発では、患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを円形直径8.6mm（厚さ4.5mm）、単層二群錠を採用して設計した。適応は両剤の併用による治療が適切と判断される場合に限られ、用法・用量は、成人で1日1回1錠を朝食前または朝食後に経口投与する。薬価は、1錠当たり300.3円となる。同氏は「本錠の登場により、患者さんの服薬アドヒアランスの向上と長期にわたる安定した血糖コントロールを期待する」と語り、説明を終えた。カナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果　続いて門脇 孝氏（東京大学大学院 医学系研究科 糖尿病・代謝内科 教授）が、「国内初のDPP-4阻害剤とSGLT2阻害剤の配合剤の意義」をテーマに講演を行った。　講演では、わが国の糖尿病患者の現況に触れ、高齢や肥満型の糖尿病患者が増えていること、臨床現場では隠れ肥満への対応が不足し、患者増加の歯止めに難渋していることなどが説明された。そして、糖尿病治療の最終目標は、健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維持と寿命の確保であり、そのための前段階として血管合併症発症阻止が必要であり、合併症阻止のためにはHbA1cを7％以下に抑えることが重要だという。　次に今回のカナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果を簡潔に説明した。　DPP-4阻害薬は、内因性のGLP-1を確保する働きを持ち、インスリン分泌促進、β細胞アポトーシス阻害、グルカゴン分泌抑制などに働く特性を持つ。テネリグリプチンのHbA1cの変化量では、投与前平均値から−0.67の血糖値の降下作用を示したほか、体重も変化せず増加もなかった（承認時評価資料）。また、最近の研究ではDPP-4阻害薬には、動脈硬化進展の抑制1)と退縮の可能性2)も示唆されるなど、その潜在性も期待されている。　SGLT2阻害薬は、糖の再吸収を抑制し、糖の排泄を増加することで、血糖値を下げる特性を持つ。カナグリフロジンのHbA1cの変化量では、テネリグリプチンと同程度の効果作用を示したほか、2kg超の体重減少を示した（承認時評価資料）。また、心臓、腎臓の保護作用3)も期待されている。　そして、これらの機能がうまく作用し合えば、高血糖によるインクレチン作用の減弱、インスリンの分泌低下、グルカゴン分泌増加などの解決ができるのではないかと示唆されている。カナリア配合錠の国内臨床試験でHbA1cに有意な結果　カナリア配合錠の国内臨床試験では、24週にわたり、テネリグリプチンへのプラセボ上乗せ群（プラセボ群/n＝68）とテネリグリプチンへのカナグリフロジン上乗せ群（配合剤群/n＝70）とを比較した。プラセボ群のHbA1cが−0.10％に対し、配合剤群が−0.97％と有意な結果を示し、体重減少については、プラセボ群が−0.78kgに対し配合剤群が−2.29kgと有意な変化がみられた。副作用は、300例中47例（15.7％）が報告され、多い順に頻尿（10例）、便秘、口渇、外陰部膣カンジダ症（いずれも5例）などであり、重篤なものは報告されていない。その一方でSGLT2阻害薬が配合されているため、「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（日本糖尿病学会策定）の内容（たとえば、インスリンやSU薬併用時の低血糖への注意、高齢者への慎重投与、脱水予防など）や「糖尿病診療ガイドライン2016」記載のシックデイ時の中止対応には、配慮する必要があると同氏は注意を喚起する。また、同氏は私見としながらも、本剤は第1選択薬として選ばれるものではなく、患者さんの背景を考慮しつつ治療を進めながら用いられる治療薬であり、モデルとしては働き盛りの肥満型糖尿病患者などが考えられると語る。　最後に、第3次5ヵ年計画（診療の先端研究、超高齢化社会への基盤整備など）を説明、「さらなる研究の推進により糖尿病とその合併症を［治らない疾患］から［治せる疾患］へと変容させ、糖尿病解決先進国としてリードしていきたい」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。　なお、カナリア配合錠のプロモーションは田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社の両社で、販売は第一三共株式会社が担当する。■関連記事特集　糖尿病　インクレチン関連薬特集　糖尿病　SGLT2阻害薬

　既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する2次、3次治療は免疫チェックポイント阻害薬の登場で進化した。しかし、長期間のベネフィットを得られる患者は一部であり、最終的に化学療法を追加することになる患者も少なくない。nab-パクリタキセル（nab-P）はカルボプラチンとの併用で、進行NSCLCの1次治療の認可を得ているが、2次治療における効果も報告されている。またアザシチジン（CC-486）のようなDNAメチル基転移酵素阻害薬は免疫チェックポイント阻害薬と同様に化学療法の効果を上げるとされる。スペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congress）において、nab-Pの単独療法とCC-486、およびPD-L1阻害剤durvalumabとの併用における安全性と有効性を評価したabound2L+試験の結果が、米国Washington University School of MedicineのDavid Morgenszter氏により発表された。　abound2L+試験は2つの無作為化群と1つの非無作為化群の3群で行われている。無作為化群では、化学療法既治療の進行非扁平上皮NSCLC患者161例が、nab-P単独群とnab-P＋CC-486群に1：1で割り付けられた。その後、プロトコルを改訂し、無作為化群としてnab-P＋durvalumab群を追加した。nab-P＋durvalumab群では、扁平上皮がん、免疫チェックポイント阻害薬既治療患者の登録も許容した。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は安全性、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）である。　3群の患者背景は同様であったが、nab-P＋durvalumab群においては、扁平上皮がんが29.1％、免疫チェックポイント阻害薬既治療例が11.4％含まれた。　主要評価項目であるPFSは、nab-P＋CC-486群の3.2ヵ月に対しnab-P単独群は4.2ヵ月であった（HR：1.3）。副次評価項目のOSは、nab-P＋CC-486群の8.4ヵ月に対しnab-P単独群は12.7ヵ月であった（HR：1.4）。ORRは13.6％に対し13.8％（HR：0.99）。nab-PへのCC-486追加によるPFS、OS、ORRの改善は見られなかった。一方、nab-P＋durvalumab群の79人の患者の中間解析におけるPFSは免疫チェックポイント阻害薬未治療例では4.4ヶ月、既治療例では6.9ヵ月であった。ORRは26.6％と他の2群より高い結果を示した。OS中央値は未達である。　3群全体（240例）における治療関連有害事象（AE）で頻度の高かったものは、呼吸困難、末梢神経障害、好中球減少、貧血であった。　nab-P単独療法は、既治療の非扁平上皮NSCLCに対し期待できる効果を示した。しかし、同剤へのCC-486の追加は、ベネフィットがみられなかった。また、nab-Pとdurvalumabの併用については、2次、3次治療にける実現可能な治療法であることが示された。

　骨折リスクが高い骨粗鬆症の閉経後女性において、新たな骨粗鬆症治療薬ロモソズマブ（承認申請中）を12ヵ月間投与し、その後アレンドロネートを12ヵ月投与した群は、24ヵ月間アレンドロネートのみを投与した群と比べて有意に骨折リスクが低かった。米国・アラバマ大学のKenneth G. Saag氏らが、第III相の国際多施設共同無作為化試験の結果を発表した。ロモソズマブは、骨形成モノクローナル抗体であるが、スクレロスチンに結合し骨形成を増加させる一方で、スクレロスチンを阻害し骨吸収を減少させるという二重の効果を有する。NEJM誌オンライン版2017年9月11日号掲載の報告。閉経後女性4,093例を対象に無作為化試験でロモソズマブの有効性と安全性を評価　研究グループは、骨粗鬆症で脆弱性骨折歴のある閉経後女性4,093例を登録し、12ヵ月間にわたりロモソズマブ（210mg）の月1回皮下投与を受ける群、またはアレンドロネート（70mg）の週1回経口投与を受ける群に、無作為に二重盲検下で1対1の割合で割り付けた。両群は続いて12ヵ月間、オープンラベル下でアレンドロネートの投与を受けた。　主要エンドポイントは、24ヵ月時点の新たな脊椎骨折の累積発生率と、主要解析の期間（臨床的骨折が330例以上で確認後）における臨床的骨折（非脊椎骨折、症候性の脊椎骨折）の累積発生率であった。　副次エンドポイントは、主要解析期間時の非脊椎および大腿骨近位部骨折の発生率などであった。また、安全性について、重篤な心血管有害事象、顎骨壊死、非定型大腿骨骨折などを評価した。主要および副次エンドポイントの骨折リスク、ロモソズマブ投与群で有意に低率　24ヵ月の間に発生した新規脊椎骨折は、ロモソズマブ-アレンドロネート群（ロモソズマブ併用群）6.2％（127/2,046例）、アレンドロネート-アレンドロネート群（アレンドロネート単独）11.9％（243/2,047例）であり、ロモソズマブ併用群でリスクが48％低かったことが観察された（リスク比：0.52、95％信頼区間[CI]：0.40～0.66、p＜0.001）。　臨床的骨折の発生は、ロモソズマブ併用群9.7％（198/2,046例）、アレンドロネート単独群13.0％（266/2,047例）で、ロモソズマブ併用群のリスクが27％低かった（p＜0.001）。また非脊椎骨折リスクは、ロモソズマブ併用群のリスクが19％低く（8.7％［178/2,046例］ vs.10.6％［217/2,047例］、p＝0.04）、大腿骨近位部骨折リスクは、ロモソズマブ併用群でリスクが38％低かった（2.0％［41/2,046例］vs.3.2％［66/2,047例］、p＝0.02）。　すべての有害事象および重篤有害事象の発生は両群で類似していたが、1年の間（各単独投与期間中）に確認された重篤心血管有害事象の頻度は、ロモソズマブ群がアレンドロネート群よりも高率であった（2.5％［50/2,040例］vs.1.9％［38/2,014例］）。また、オープンラベル下でアレンドロネートを投与した期間において、顎骨壊死（ロモソズマブ併用群1例、アレンドロネート単独群1例）、非定型大腿骨骨折（各群2例、4例）が観察されている。

　2017年に公表された米国糖尿病学会のガイドラインでは、心血管疾患のハイリスク患者に対するGLP-1受容体作動薬の使用が推奨されている。その根拠となっている臨床試験がLEADER試験（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）であり、リラグルチドによって2型糖尿病患者の心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死的脳卒中）がわずかではあるが、統計学的に有意差をもって抑制される（ハザード比：0.87、95％信頼区間：0.87～0.97）ことが示されている。今回の報告は、LEADER試験の副次評価項目としての腎アウトカムについて分析したものである。　持続性顕性アルブミン尿の新規発症、血清クレアチニン値の持続的倍化、末期腎不全、腎疾患による死亡の4項目を腎アウトカムとして評価し、推定糸球体濾過量（eGFR）、アルブミン尿の推移についても検討を加えている。　9,340例の2型糖尿病を対象とした二重盲検プラセボ対照比較試験で、追跡期間の中央値は3.84年である。腎アウトカムの発生はプラセボ群7.2％（4,672例中337例、19.0/1,000人年）、リラグルチド群5.7％（4,668例中268例、15.0/1,000人年）であり、リラグルチド群で有意な減少を認めた（ハザード比：0.78、95％信頼区間：0.67～0.92、p＝0.003）。腎アウトカムの4項目の中で有意に減少しているのは持続性顕性アルブミン尿の新規発症であり（4.6％ vs.3.4％、ハザード比：0.74、95％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.004）、その他のアウトカムでは差がなかった。さらに層別解析ではeGFRが60mL/min/1.73m2以上の群、すでに微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿が認められる群でのハザード比の有意な低下が確認されている。　一方で、SGLT2阻害薬による大規模臨床試験であるEMPA-REGアウトカム試験やCANVAS試験で認められたeGFRの低下を防ぐことを示すことはできなかった。おそらく、SGLT2阻害薬の腎保護効果が腎血行動態やケトン体などによる複合的なものであるのに対し、リラグルチドの腎保護効果はアルブミン尿の排泄減少が主体であり、酸化ストレスや、糸球体における炎症の軽減によるものなのかもしれない。　日本において広く使用されているDPP-4阻害薬ではアルブミン尿の減少などの腎保護作用は臨床的に確認されておらず、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の差異を示す1つの臨床データとも受け止めることができる。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問16　重回帰分析はなぜ変数相互の影響を除去した真の関係を見いだせるか？前回は、重回帰式で求められた回帰係数をどのように解釈すればよいのかについて、ご説明しました。今回は、重回帰分析は、変数相互の影響を除去した真の関係について見いだすことができる、とても便利なツールであることをご説明いたします。■変数相互の影響を除去した真の関係健康診断の検査値の1つにγ-GTPがあります。γ-GTPの値が100を超えると、肝硬変、肝がん、脂肪肝、胆道疾患の可能性があるといわれています。表1は成人男性20例について、γ-GTP、飲酒量、喫煙の有無、ギャンブル嗜好を調べたものです。γ-GTPを目的変数、飲酒量、喫煙の有無、ギャンブル嗜好を説明変数として重回帰分析を行い、γ-GTPを予測する関係式を作成します。表1　成人男性20例の生活嗜好に関する諸データ重回帰分析を行う前に、γ-GTPと飲酒量、喫煙の有無、ギャンブル嗜好との相関図の作成（図1）、相関係数の算出（図2）をしました。図1　諸データの相関図と相関係数γ-GTPとの相関係数は、ギャンブル嗜好で最も高くなっています。では、ギャンブル嗜好はγ-GTPの影響要因といってよいのでしょうか？図2に変数間相互の相関を調べてみました。図2　変数間相互の相関関係ギャンブル好きには喫煙者が多いので相関係数が高くなっています。ギャンブル好きだからγ-GTPが高いのでなく、ギャンブル好きは喫煙するからγ-GTPが高くなっているといえます。ギャンブル嗜好とγ-GTPの相関0.74は真の相関でなく、見かけの相関だと思われます。そこで、この事例のデータに重回帰分析を行ってみました。標準回帰係数は、説明変数の重要度を把握できる指標であることを前回述べました。標準回帰係数から、γ-GTPの影響要因の1位は飲酒量、2位は喫煙の有無で、ギャンブル嗜好は3位であることがわかりました。重回帰分析は、変数相互の影響を除去して重回帰式、標準回帰係数を算出します。この事例ではギャンブル嗜好とγ-GTPとの関係を見るとき、喫煙の有無の影響を除去しているということです。表2で示すように真の関係を見いだすことは至難の業ですが、標準回帰係数は、変数相互の影響を除去した真の関係を見いだすツールといえます。表2　標準回帰係数でみたγ-GTPの影響要因次回は、重回帰分析を行うときにしばしば発生する符号の逆転現象について、ご説明いたします。今回のポイント1）目的変数と説明変数相互間の相関係数は、見かけの相関であり真の相関ではない！2）基準化したデータに重回帰分析を行い求められた回帰係数である標準回帰係数は、説明変数の重要度を把握できる指標である！3）標準回帰係数は変数相互の影響を除去した真の関係を見いだすツール！インデックスページへ戻る

　てんかん患者は、一般人よりも医療ニーズが満たされていないと感じていると考えられる。カナダ・Schulich School of Medicine and DentistryのMayuri Mahendran氏らは、てんかん患者における医療ニーズが満たされていないと感じる理由について、システマティックレビューにより評価した。Epilepsy & behavior誌オンライン版2017年8月23日号の報告。　Medline、Embase、PsycINFO、Cochrane、Web of Science databasesより検索を行った。「unmet healthcare needs」「treatment barriers」「access to care」に関連するキーワードを使用した。本研究には、すべての国、成人および小児、調査研究および定性的研究を含めた（2001年以前の非英語研究は除外した）。満たされていないニーズの理由を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・調査研究19件と定性的研究22件が抽出された。・調査研究3件と定性的研究5件の併存疾患患者は除外した。・てんかん患者における満たされていないニーズは、身体ケアよりも精神医療に関する研究が2倍多かった。・欧米および発展途上国のどちらにおいても、医療サービスの可能性の乏しさ、アクセスの問題、医療情報不足が、満たされないニーズとして抽出された。・米国に加え、ユニバーサルヘルスケアシステムを導入している国々において、医療サービスの欠如、待機時間の長さ、非協調的なケア、必要な医療情報の入手困難が抽出された。・また一方、米国の研究においては、一般的にケア費用に関する満たされないニーズが報告されていた。　著者らは「本レビューは、さまざまな国のてんかん患者における満たされないニーズの理由を明らかにしており、改善するための具体的な介入の必要性を示唆している。いくつかの研究において合併症を伴うてんかん患者を除外したため、満たされないニーズは過小評価されている可能性がある。満たされないニーズへの合併症の影響、介護者や家族の要因との相互作用を確認するためには、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事てんかん重積状態に対する抗てんかん薬処方の変化てんかん患者の性的問題の現状世界のてんかん研究を解析、有病率に影響を与える要因は

　BRAF遺伝子変異でもっとも一般的なBRAF V600Eは、肺腺がんの1～2％に認められる。このBRAF V600E変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者に対する、BRAF阻害薬ダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）とMEK阻害薬トラメチニブ（商品名：メキニスト）の併用療法の第Ⅱ相試験の結果を、スペイン・マドリードで開催された欧州腫瘍学会（ESMO2017）でフランス Institute Gustave RoussyのDavid Planchard氏が発表した。　ESMO2017での発表は、この第Ⅱ相試験における、3つの連続コホートのうち、第3コホート（コホーC）の結果。このコホートでは、未治療のBRAF V600変異転移性NSCLC患者36例が、ダラブフェニブ（150mg×2／日）とトラメチニブ（2mg×1／1日）の併用療法による1次治療を受けた。主要評価項目は、治験担当医評価の全奏効率（ORR）、副次評価項目は奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性であった。　データカットオフ時（2017年4月8日）の追跡調査期間は15.9ヵ月。ORRは64％（46～79）で、CRは2例（6％）、PRは21例（58％）であった。SDは4例（11％）で、病勢コントロール率（DCR）は75％（58～88）であった。　治験担当医評価のDORは10.4ヵ月（8.3～17.9）であった。PFS中央値は10.9ヵ月（7.0～16.6）、OS中央値は24.6ヵ月（12.3～NE）であった。　すべての患者がGrade1以上の有害事象（AE）を経験。69％がGrade3/4のAEを複数回以上経験した。重篤なAEとしては、ALT上昇14％、発熱11％、AST上昇8％、心駆出率減少が8％で報告された。■参考ESMO2017プレスリリースBRF113928試験（Clinica Trials.gov）■関連記事BRAF変異肺がん、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用がFDAで承認BRAF変異肺がん、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用がEUで承認

　フランスにおいて、大腸がん（CRC）スクリーニングのアップデートに応じていない患者のリストをかかりつけ医（GP）に提供することで、1年後の免疫学的便潜血検査（FIT）スクリーニングへの患者の参加率が、わずかだが有意に増加したことが、通常ケアと比較した無作為化試験の結果で示された。一方、地域のCRCスクリーニング率の情報を提供した場合では、有意な増加はみられなかったという。フランス・ナント大学GP部門のCedric Rat氏らが、1,482例のGPを対象に介入を行った結果を発表した。CRCスクリーニングプログラムに取り組む国々にとって、FITスクリーニングへの参加増大は大きな課題とされている。JAMA誌2017年9月5日号掲載の報告。患者特定リマインダー vs.一般的リマインダー vs.通常ケアで無作為化試験　検討は3群クラスター無作為化試験として、2015年7月14日～2016年7月14日に、フランス西沿岸部にある801ヵ所の診療所を対象に行われた。各診療所を通じて、CRCの平均的リスクを有するがCRCスクリーニング歴がアップデートされていない50～74歳の成人患者が含まれ、診療所のGPを次の3つの介入群に無作為に割り付けた。（1）CRCスクリーニングを受けていない患者のリストを提供（患者特定リマインダー群）、（2）地域特定のCRCスクリーニングのアドヒアランスについて詳述したレターを提供（一般的リマインダー群）、（3）あらゆるリマインダーを提供しない（通常ケア群）。　主要エンドポイントは、介入1年後のCRCスクリーニングへの患者の参加状況であった。介入1年後のCRCスクリーニング参加率は24.8％、21.7％、20.6％　無作為化を受けたGPは1,482例（平均年齢53.4歳、女性38.9％）。そのうち介入を受けたのは1,446例であり、これらGPの患者は計3万3,044例（平均年齢59.7歳、女性54.3％）であった。各群の内訳は、患者特定リマインダー群がGP 496例・患者1万476例、一般的リマインダー群はGP 495例・患者1万606例、通常ケア群はGP 455例・患者1万147例。　1年時点の患者のFITスクリーニング参加率は、患者特定リマインダー群が24.8％（95％信頼区間[CI]：23.4～26.2）、一般的リマインダー群21.7％（同：20.5～22.8）、通常ケア群20.6％（同：19.3～21.8）であった。　群間差は、患者特定 vs.一般的リマインダー群が3.1％（95％CI：1.3～5.0、p＜0.001）、患者特定リマインダー群 vs.通常ケア群は4.2％（同：2.3～6.2、p＜0.001）で、それぞれ有意な差がみられた。一方、一般的リマインダー群 vs.通常ケア群は1.1％（同：－0.6～2.8、p＝0.21）で有意差はみられなかった。

　治療抵抗性高血圧の新たな治療デバイスとして開発された血管内圧受容器増幅デバイス「MobiusHD」（米国Vascular Dynamics社製）について、持続的な降圧効果と安全性が確認されたことを、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのWilko Spiering氏らが、ヒトでは初となる前向き非盲検臨床試験「CALM-FIM_EUR試験」の結果、発表した。MobiusHDは、頸動脈洞を再構築（reshape）する血管内インプラントで、頸動脈の圧反射活性が血圧を低下するという原理を応用して開発された。Lancet誌オンライン版2017年9月1日号掲載の報告。片側頸動脈内に留置し6ヵ月時点で安全性と有効性を評価　CALM-FIM_EURはproof-of-principle試験で、欧州の6施設（オランダ5、ドイツ1）にて治療抵抗性高血圧の成人患者（18～80歳）を集めて行われた。　患者の適格要件は、利尿薬を含む3剤以上の降圧薬併用治療にもかかわらず診察室血圧が≧160mmHg、平均24時間ABPが130/80mmHg以上であった。主な除外基準は、高血圧が睡眠時無呼吸症候群以外に起因している患者、頸動脈または大動脈弓のプラークまたは潰瘍の形成あり、頸動脈の内径が5.00mm未満または11.75mm超、BMIが40以上、慢性心房細動、2剤併用抗血小板療法の禁忌あり、長期に経口抗凝固薬を服用中、過去3ヵ月に心筋梗塞または不安定狭心症、前年に脳血管系の発作、推定糸球体濾過量45mL/分/1.73m2以下、イミダゾリン受容体薬やその他の中枢性に作用する降圧薬の服用者などであった。　MobiusHDデバイスを片側の頸動脈内に留置。主要エンドポイントは6ヵ月時点の重篤有害事象の発現率とした。副次エンドポイントは、診察室血圧および24時間ABPの変化などであった。留置後半年で、診察室血圧24/12mmHg、24時間ABPは21/12mmHg降圧　2013年12月～2016年2月に、患者30例が登録されデバイスを成功裏に留置した。被験者の平均年齢は52歳（SD 12）、15例（50％）が男性、降圧薬の平均服用数は4.4剤（SD 1.4）であった。　ベースラインの平均診察室血圧は184/109mmHg（SD 18/14）であったが、6ヵ月時点で24/12mmHg（SD 13～34/6～18）の降圧が認められた（収縮期p＝0.0003、拡張期p＝0.0001）。　また、ベースラインの24時間ABPは166/100mmHg（SD 17/14）であったが、6ヵ月時点で21/12mmHg（SD 14～29/7～16）の降圧が認められた（収縮期、拡張期ともp＜0.0001）。　6ヵ月間で重篤有害事象の発生は、患者4例（13％）において5件が報告された。低血圧症が2例、高血圧症の悪化が1例、間欠性跛行1例、創感染1例であった。

　金属製薬物溶出ステント（DES）の進化は著しいものがあり、完成度は高い。先日、バルセロナで開催された欧州心臓病学会2017において、新規DESであるOrsiro stent（オシロ・ステント）について最新の知見が発表された。Orsiroは超薄型ストラット生体吸収性ポリマー・シロリムス溶出ステントである。これと非生体吸収性ポリマー・エベロリムス溶出ステントであるXienceとを比較したものが「BIOFLOW V試験」であり、Lancet誌オンライン版2017年8月26日号に結果が掲載されている。本研究の主要エンドポイントは、12ヵ月時点の標的病変不全（TLF：心血管死、標的血管に関連するMI、虚血由来のTLR）の発生である。OrsiroとXienceの両ステントに無作為に2：1に割り付けている。その結果、12ヵ月時点のTLFの発生は、Orsiro群は52/883例（6％）、Xience群では41/427例（10％）であった（95％信頼区間[CI]：－6.84～－0.29、p＝0.0399）。このようにOrsiroが有意に優れる結果であった。本発表の真の目的は、他の2つの無作為化試験の結果と統合して解析し、非劣性を示すことにあった。その検討でも、OrsiroはXienceに対して非劣性を示すことに成功した。　Xienceは金属製DESの1つの完成形として捉えられており、それに対して非劣性を示すことは新規DESにとって勲章とされる。ここまで目標とされるXienceに敬意を示し、金属製DES界の横綱という称号を贈りたい。一方で、横綱に対して金星をあげたOrsiroに興味が引かれるのは当然である。　そこでOrsiroについて科学してみた。皆さまは髪の毛の太さを知っていますか。日本人女性の髪の太さは、平均約0.08mmつまり80μmとのこと。当然だが個人差があり、太い人で100μm、細い人でも60μm程度。欧米人の女性の金髪の髪の毛の太さが60μm前後とされる。Orsiroのストラットは、超薄型の60μmで金髪女性の髪の域に達している。ストラットを構成する金属はコバルトクロム合金で、これは高い強度と柔軟性を併せ持ち、生体への親和性が高いという特徴を持つとされる。　金属製DESの1つの弱点は、低頻度であるが「金属アレルギー」という問題を持つことである。ここで免疫学の復習として「ハプテン」という用語を紹介したい。抗原として抗体の産生を引き起こす性質を「免疫原性」という。単独で免疫原性を持つ物質が「完全抗原」である。しかし、抗原の中には単独では免疫原性を持たず、体内に存在する何らかのタンパク質に結合することで「免疫原性」を持つ場合がある。これを、「不完全抗原（ハプテン）」と呼び、ハプテンにくっついた「タンパク質」が「キャリア」である。一例を示すと、ペニシリン系抗生物質は単独では抗体産生を引き起こすことはないが、ペニシリン分子が赤血球表面のタンパク質と結合して免疫原性物質となってしまうのがペニシリン・アレルギーである。ペニシリン分子がハプテンであり、赤血球表面タンパク質がキャリアである。　金属アレルギーも金属がハプテンになり、同様のメカニズムでアレルギー反応を引き起こすことにより生じる。金属アレルギーは、いわゆるアレルギー反応として全身的な臨床症状が表現される場合だけでなく、病理学的に冠動脈病変局所の炎症反応として捉えられており、再狭窄や新規動脈硬化進展のメカニズムにも関与する問題である。　ここで重要なことは金属がイオン化していない場合には、ハプテンにならないことである。イオン化した金属はハプテンになることができる。ここで面白いことを紹介しよう。電子を1個、または3個というように奇数個失ってイオン化する金属は通常はハプテンにはならない。例：ナトリウムイオン（Na＋）、カリウムイオン（K＋）、鉄イオン（Fe3＋）。電子を2個、4個、6個というように偶数個失ってイオン化した金属はハプテンになりうる。例：ニッケルイオン（Ni2＋）、水銀イオン（Hg2＋）、クロムイオン（Cr6＋）、コバルトイオン（Co2＋）。コバルトクロム合金は、「生体への親和性が高い」と紹介したが、金属アレルギーを引き起こす可能性はゼロではない。金属イオン溶出を抑えることが金属アレルギー予防の鍵であることは、賢明な皆さまは推察できよう。　Orsiroは、コバルトクロム合金の表面にシリコンカーバイド（炭化ケイ素［SiC］半導体）によるコーティングを施し、金属イオン溶出を抑制している。このコーティングはナノ単位の非常に薄いもので、ストラット厚には影響を与えないという。さらに、その表面の生体吸収性ポリマーにより薬剤溶出をコントロールしている。　このように最新の金属製DESは、多くの英知の集積によって成立していることがわかる。今日は、Orsiroを科学してみた。

【目的】　2型糖尿病に使用されているglucagon-like peptide-1（GLP-1）の受容体作動薬であるエキセナチドには、げっ歯類において神経毒により作成されたパーキンソン病モデルで神経保護作用・神経修復作用があることが示されている。著者らは以前に、少数例のオープンラベル試験でエキセナチドがパーキンソン病患者の運動・認知機能障害を改善した結果を得ており、今回パーキンソン病患者に対するエキセナチドの効果を、single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trialによって確認する試験を行った。【方法】　25～75歳のQueen Square Brain Bank criteriaで評価された特発性パーキンソン病患者で、ドーパミン治療がなされているがwearing offを有し、治療下においてYahl分類が2.5以下の患者を対象とした。通常のドーパミン系治療に加えて、エキセナチド2mgとプラセボの週1回皮下注射を48週間行い、12週間のwash out期間の後、評価を行った。患者は12週ごとに受診し、抗パーキンソン病薬服用後8時間以上あけたoff-medication stateにおいて、運動・非運動症状や認知機能、心理テスト等の総合的評価がなされた。最初と60週目にドーパミンの働きを見る検査であるDaTscan（ダットスキャン）を行った。1次エンドポイントは、60週目にMovement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）のmotor subscale part3を用いて評価したスコアの差である。【結果】　62例がエントリーされ、32例がエキセナチド、30例がプラセボに割り付けられた。最終60週目において、MDS-UPDRS-part3はプラセボ群で2.1点悪化し、エキセナチド群で1.0点改善した。調整後の差は－3.5点で、エキセナチド群で有意に改善した（p＝0.031）。ちなみに48週目の時点では、－4.3点の差でエキセナチド群が勝っていた（p＝0.0026）。認知機能、非運動症状、QOL、気分、ジスキネジア等に差はなかった。DaTscan imagingでは、1回目に比べて2回目は両群とも低下傾向にあったが、エキセナチド群で低下はより軽度であった。【考察】　48週目のみならず12週間のwash out期間の後もエキセナチドの効果が持続していたことは注目すべきであり、これはエキセナチド持続の長い症候改善作用を有するためなのか、あるいは、疾患の病態生理に影響を与えた結果なのかは今後の検討が待たれる。【解説】　パーキンソン病は年月とともに進行性で、進行期には、不随意運動、幻覚、起立性低血圧や頑固な便秘など自律神経障害も出現して難渋することが多い。ドーパミン受容体作動薬やモノアミン酸化酵素阻害薬に神経保護作用が期待されているが、さらに新規の神経保護作用を有する薬剤が待たれている。エキセナチドは2型糖尿病に使用されているGLP-1の受容体作動薬であるが、今回の試験では従来の抗パーキンソン病薬に追加することで、運動症状の改善のみならず12週間のwash out期間の後も効果が持続していた。このことは、単に持続作用が長いことを示しているのかもしれないが、疾患の病態生理に作用し神経保護作用を有する可能性があり期待される。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）」の動画ページが開きます。■今回の内容安全な運動を行うための目安について、今回は簡単に計算できるやり方を学びます。はじめに、次の数字を記憶してください。60歳未満　脈拍数が1分間に100～12060歳以上　脈拍数が1分間に80～100そして、運動の途中でかならず静止して、10秒間脈拍を測り、それを6倍します。出てきた脈拍数が上の数字に収まるように運動をすれば、安全に、効果的な運動ができます。糖尿病の運動は、無理せず、運動を楽しみながら継続することが大事です。詳しくは、上の画像をクリックして、3分間動画でご確認ください。そのまま患者さんへの指導に使える内容です。