古今東西の常識として、わかりにくい情報提示では物事を正しく伝えることは難しいが、このわかりにくい論文は以下の4つを検討している。（1）2009～2015年のnon-randomizedな大動脈弁置換（約1/4で冠動脈バイパス［CABG］を併施）症例を、午前手術した群と午後手術した群に分け、短期・中期成績を検討（2）2016年の単独大動脈弁置換 88例を午前群と午後群の各44例にrandomizeし、短期成績を検討（3）上記（2）の88例中30例程度で術中に心房組織を採取し、虚血・再灌流後の収縮力の実験的検討と、多数の遺伝子の発現程度の検討（4）マウスのLangendorffモデルにおける、虚血・再灌流と遺伝子Rev-Erbαの検討　preliminary な検討のはずの（1）が大々的に、また（1）～（3）は渾然と記載されており、（1）の結果なのか（2）・（3）の結果なのか、相当わかりにくい。　本論文を一層わかりにくくしているのは、（1）、（2）とも短期のイベントの大多数が周術期心筋梗塞（PMI）なのだが、ガイドラインにあっても大多数の読者に馴染みがないtype 5 AMIという、本来はCABG後のPMIを若干modifyして定義している。この定義は曲者で、バイオマーカーとして用いた高感度トロポニンTは、CABGでは術前から上昇している症例があるので、閾値が「変動係数の10倍以上の上昇」と数値が明示されず、並列要件である「退院時の心エコー図での壁運動異常」の内容も定義されていないので、PMIと言われても実情が把握し難いことがひとつ。もうひとつは（2）でトロポニンを72時間後まで6回測定し、数値としてはそのarea under the curve（AUC）しか提示されておらず、普通はそんなデータの取り方はしないので、PMIを自分の経験と対照して把握できない。いずれの手法も先例があったり、ガイドラインに記されていたり、論文内でPMIの定義を使い分けるのもヘンだ、などと理由付けはしうるが、ともかく結果的に実にわかりにくい。　そもそもタイトルが、手術症例でRev-Erbαなる遺伝子を操作したかのような錯覚を招く、わかりにくいものである。　ちなみに最重要な（2）の結果は、死亡は両群ゼロで在院日数も同じ12日で臨床的には同等だが、72時間のトロポニンのAUCは午後群が有意に低く、PMIは午後群が有意に少なく（16％ vs. 4％）、退院時駆出率45％未満症例も午後群が有意に少なかった（11％ vs. 4％）－－なお、術前はこの比較はなく、術前後の変化でもない。　ただ、トロポニンのAUC値は午後群が午前群の80％で、統計学的に有意でも臨床的意義は大いに疑問である。極端な高値でなければ（例えばCKMBの50と40）臨床的には枝葉末節だが、著者の主張どおりこの差は概日リズムの影響なのかもしれない。　ところが、この「わかりにくさ」と有名誌のゆえか、困った展開になっているのである。　手術患者は誰しも予後に大いに関心があるので、この論文はLancetの本国イギリスはもとより日本でも一般向けのメディアにも多数とり上げられ、論旨を忠実に反映した記事もあるが、多くはパッとしないrandomized study の（2）を黙殺し、（3）と実は直接の関係がないnon-randomizedの（1）とを密に関係付け、著者らがPMIとする症例の実態が把握し難いことも無視して、概日リズムのおかげで午後の手術はイベントが半分に減ると報じている。ひどいのになると「午後は生存率が2倍になる」とか「手術するなら午後にしてくれと担当医に頼みなさい」などと、意図的な曲解や扇動のようなことが書かれているのだ。こんな記事を読んだ患者さんや御家族に説明するなんて、想像するだけでうんざりするのは私だけではあるまい。　なお、この論文には他にも気になる点はいくつかあるが、何よりもまず、多くの心臓外科医に尋ねてみると、案の定、結論が大多数の現場の臨床医の感覚に合致せず、多数の追試は必須である。個人的には、患者の概日リズムより医療者の概日リズムの方がはるかに影響が大きいように思う（本論文では所要時間だけを根拠に否定している）が、いかがであろうか？

　シスメックス株式会社（本社：神戸市、代表取締役会長兼社長：家次 恒）は、Digital PCR技術とフローサイトメトリー技術を融合させた遺伝子解析手法BEAMing技術（Bead Emulsion Amplification and Magnetics）を用いて血中循環腫瘍DNA（ctDNA）の変異を解析する「OncoBEAM受託アッセイサービス（研究用）」について、従来のドイツ、アメリカに加えて、新たに神戸医療産業都市（ポートアイランド）内「シスメックス IMPラボラトリー」における提供を開始すると発表した。　近年、がんなどの診断や治療法選択において、生体検査（バイオプシー）の代替として、血液・体液などを用いたリキッドバイオプシーによる低侵襲な検査のニーズが高まっている。リキッドバイオプシーの中でも、ctDNA変異解析は分子標的治療薬の効果予測や薬剤耐性のモニタリングなどに有用な指標とされており、臨床有用性の早期確立と臨床検査としての実用化に期待が寄せられている。　シスメックスは個別化医療に向けたリキッドバイオプシー技術の関連技術を有するアイノスティクス社（現 シスメックス アイノスティクス）を子会社化し、BEAMing技術を用いたctDNAの検出について、多数の研究機関、大学、医療機関との臨床研究や、製薬企業との分子標的治療薬開発の臨床試験などを経て多くの臨床エビデンスを蓄積。日本国内の研究機関や大学に対しては、同社のドイツ、アメリカ拠点にて「OncoBEAM受託アッセイサービス」を提供してきた。　シスメックスは今回、神戸医療産業都市（ポートアイランド）の伊藤忠メディカルプラザ内の「シスメックスIMPラボラトリー」において、シスメックス アイノスティクスとの連携のもと、研究機関、大学、医療機関、製薬企業などを対象に、BEAMing技術を用いたctDNA変異解析「OncoBEAM受託アッセイサービス（研究用）」の提供を2017年12月8日より開始した。これにより、国内の検体輸送にかかる負担軽減と、より迅速な結果報告が可能となる。　まずは、肺がん領域において、主要バイオマーカーとして注目されているEGFR遺伝子変異を対象項目としてサービスを開始し、今後、順次項目拡大を予定している。■参考シメックス株式会社ニュースリリース

後編へ僧帽弁閉鎖不全症（MR）と最新治療（MitraClip）【前編】司会：北里大学 循環器内科学 阿古 潤哉氏ゲスト：東京大学医学部附属病院循環器内科/ブランデンブルク心臓病センター・ブランデンブルク医科大学 金子 英弘氏

　健康成人における心血管疾患の主な原因として食肉の過剰摂取が研究されているが、アジア人の糖尿病患者における研究はわずかである。今回、The Japan Diabetes Complications Study（JDCS）グループが日本人2型糖尿病患者で調査したところ、食肉の高摂取が冠動脈疾患（CHD）発症率上昇に関連することがわかった。European journal of nutrition誌オンライン版2017年12月8日号に掲載。　本研究は、全国コホート研究の一環として、HbA1c 6.5％以上の40～70歳の日本人2型糖尿病患者における食肉摂取量と心血管疾患発症の関連を調査した。ベースラインでの食事調査の回答者は1,353人で、食品群に基づく食事摂取頻度調査票で評価した。主要アウトカムは、CHDおよび脳卒中を含む心血管疾患イベントの8年間のリスクであった。食肉摂取量について、年齢、性別、BMI、HbA1c、喫煙、エネルギー摂取量、その他の交絡因子で調整されたハザード比（HR）を、Cox回帰分析を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・平均食肉摂取量の四分位範囲は、9.9～97.7g/日であった。・交絡因子の調整後、第2、第3、第4四分位のCHDのHRは、第1四分位と比較して、それぞれ2.84（95％信頼区間：1.29～6.24、p＝0.01）、3.02（同：1.36～6.70、p＜0.01）、2.99（同：1.35～6.65、p＝0.01）であった。・食肉摂取量に応じた2群において、20g/日以上の食肉を摂取する患者は、20g/日未満の患者よりもCHDリスクが2.94倍高かった（p＜0.01）。・脳卒中と食肉摂取との関連は認められなかった。

　小児期や青年期のうつ病は、均一ではない。その治療パターンは、しばしば集団として試験されるが、個々の治療経過には変動がある。この変動を理解することは、青少年のうつ病における治療のギャップを特定することに役立つ。米国・ハーバード大学医学大学院のNina R. Joyce氏らは、うつ病の若者に対する精神療法と抗うつ薬治療の12ヵ月間の経過における不均一性の特徴について検討を行った。JAMA pediatrics誌オンライン版2017年11月20日号の報告。　2007～14年の民間の保険請求データより、新規にうつ病と診断された18歳以下の若者を、診断後12ヵ月以上フォローアップした縦断的コホート研究。潜在的なクラスモデルは、診断後12ヵ月間の精神療法および抗うつ薬治療の集約尺度に適合していた。精神療法および抗うつ薬治療の類似パターンを用いて、クラス間のベースラインの健康状態、ヘルスケアの利用、健康アウトカムの変動を調査した。データの分析は、2016年6月～2017年3月に実施した。主要アウトカムは、精神療法および抗うつ薬の使用とした。　主な結果は以下のとおり。・コホートには、8万4,909例が抽出された。診断時の平均年齢は15.0±2.6歳、女性は4万9,995例（59％）であった。・全体的に多かった合併症の診断は、注意欠如多動症が1万4,625例（17％）、不安症が1万2,358例（15％）であった。・評価期間のいずれかの時点において、精神療法を受けた患者は5万9,023例（70％）、抗うつ薬治療を受けた患者は3万3,997例（40％）であった。・明確な治療経過を有する8つのクラスが同定され、それを以下の4グループに分類した。　●精神療法と抗うつ薬治療を受けた3つのクラス：1万8,710例（22％）　●抗うつ薬治療のみを受けた2つのクラス：1万5,287例（18％）　●精神療法のみを受けた2つのクラス：4万313例（48％）　●未治療であった1つのクラス：1万599例（13％）・最も多かったクラスは、精神療法のみを受けた3万5,243例（42％）であり、評価期間中の自殺未遂率（100人年当たり0.8人）、入院率（100人年当たり3.5人）が最も低かった。このクラスでは、事後評価期間中の自殺未遂率（100人年当たり0.5人）、入院率（100人年当たり1.3人）も最も低かった。・精神療法と抗うつ薬治療を受けたグループの自殺未遂率は、評価期間中（100人年当たり4.7～7.1人）および事後評価期間中（100人年当たり1.5～1.7人）において最も高かった。　著者らは「本研究対象では、若者の13％は未治療であり、18％は精神療法を受けず抗うつ薬治療を受けていた。治療の集約尺度では、精神療法と抗うつ薬治療を併用する有益な治療パターンをマスクしてしまった。潜在クラス分析は、同様な治療経過の患者をサブグループとして同定することができ、治療ギャップの特定に役立つであろう」としている。■関連記事青年期におけるうつや不安の変化と精神病様症状体験との関連睡眠不足がADHDの有無にかかわらず小児に及ぼす負の影響小児攻撃性に対する抗精神病薬の効果～メタ解析

　従来の観察研究では、教育歴はアルツハイマー病のリスクと関連することが示されている。スウェーデン・カロリンスカ研究所のSusanna C Larsson氏らは、今回、修正可能なリスク因子の代替指標として遺伝学的変量を用いたメンデル無作為化試験を行い、学歴が高いとアルツハイマー病のリスクが低いことを明らかにした。研究の成果はBMJ誌2017年12月6日号に掲載された。アルツハイマー病との関連が示唆される修正可能なリスク因子のデータは、主に観察研究によるものであるため、交絡への脆弱性や逆因果バイアスの可能性があり、より頑健なエビデンスが求められている。アルツハイマー病とリスク因子の関連を検証する無作為化試験　研究グループは、社会経済的、生活習慣/食事、循環代謝、炎症に関する修正可能なリスク因子と、アルツハイマー病の関連を検証するメンデル無作為化試験を行った（欧州連合のホライズン2020などの助成による）。　解析には、4つのゲノムワイド関連研究のデータセット（ADGC、CHARGE、EADI、GERAD）から収集した欧州人家系のアルツハイマー病患者1万7,008例と対照3万7,154例からなるデータと24の修正可能なリスク因子が含まれた。Bonferroni法による閾値p＝0.002を「有意差あり」とし、p＜0.05の場合は「関連の可能性を示唆するエビデンス」と判定した。学歴が高いとアルツハイマー病のリスクが低減　学歴（終了した教育の期間、大学卒業）はアルツハイマー病と有意に関連することが、遺伝学的に予測された。教育年数のオッズ比（OR）は0.89（95％信頼区間[CI]：0.84～0.93、p＝2.4×10－6）、大学卒業（college/university）のORは0.74（95％CI：0.63～0.86、p＝8.0×10－5）であり、それぞれアルツハイマー病のリスクが11％、26％低減した。　知性（intelligence）が1標準偏差（SD）高い場合のORは0.73（95％CI：0.57～0.93、p＝0.01）であり、知性が高いとアルツハイマー病のリスクが低い可能性を示唆するエビデンスが得られた。　また、喫煙量（1日喫煙本数10本増のOR：0.69、95％CI：0.49～0.99、p＝0.04）および25-ヒドロキシビタミンD濃度（血中濃度20％高のOR：0.92、95％CI：0.85～0.98、p＝0.01）はアルツハイマー病のリスクが低い可能性が示唆され、コーヒー飲用（1日1杯増のOR：1.26、95％CI：1.05～1.51、p＝0.01）はアルツハイマー病のリスクが高い可能性が示唆されるエビデンスが得られた。　アルコール摂取、血清葉酸、血清ビタミンB12、ホモシステイン、循環代謝因子（血糖、インスリン、血圧、脂質など）、C反応性蛋白には、アルツハイマー病との関連は認められなかった。　著者は、「これらのメンデル無作為化による解析結果は、高い学歴はアルツハイマー病のリスクが低いことと関連するとの従来のエビデンスを支持するものである。喫煙とコーヒーは従来の解析とは逆の結果であった」とし、「これらの関連の基盤となる経路を理解するために、さらなる検討を要する」と指摘している。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けるあらゆる成人集団を対象とした大規模無作為化試験において、シロリムス溶出生分解性ポリマーステント（MiStent）は、エベロリムス溶出耐久性ポリマーステント（Xience）に対し、12ヵ月時点のデバイス指向の複合臨床エンドポイントに関して非劣性であることが示された。オランダ・アムステルダム・大学医療センターのRobbert J de Winter氏らが行った第III相多施設無作為化単盲検試験「DESSOLVE III」の結果で、Lancet誌オンライン版2017年12月1日号で発表された。MiStentは、現行使用されている非晶質シロリムス溶出耐久性ポリマーステントの限界を克服するために開発されたが、その臨床的効果を耐久性ポリマーステントと比較した、あらゆる成人集団を対象とした大規模な無作為化試験は行われていなかった。デバイス指向複合エンドポイントを比較　研究グループは、ドイツ、フランス、オランダ、ポーランドの20病院で、病変部へのPCIを受ける、参照血管径2.50～3.75mmの18歳以上のあらゆる患者を適格とし、被験者をMiStent留置群またはXience留置群に、1対1の割合で無作為に割り付けて追跡評価した。無作為化は、ウェブベースの中央ランダムブロック法ソフトウェアを介して、試験地の研究者によって実行された。　主要エンドポイントは、心臓死・標的血管の心筋梗塞・臨床的に確認された標的病変の血行再建術から成るデバイス指向複合エンドポイント（DOCE）の、術後12ヵ月時点の群間比較における非劣性とした。評価はintention to treat法にて行い、MiStent群のXience群に対する非劣性マージンを4.0％と定義した。安全性解析は全被験者を対象に行った。ステント塞栓症の発生率は両群で等しく低率　2015年3月20日～12月3日に1,398例（2,030病変）が無作為化を受けた。MiStent群には703例（1,037病変）が割り付けられ、そのうち697例が留置を受けた。Xience群には695例（993病変）が割り付けられ、そのうち690例が留置を受けた。　12ヵ月時点で、主要エンドポイントは、MiStent群40例（5.8％）、Xience群45例（6.5％）で発生した（絶対差：－0.8％［95％信頼区間[CI]：－3.3～1.8］、非劣性のp＝0.0001）。　ステント留置に関連した合併症の報告は、MiStent群12例（1.7％）、Xience群10例（1.4％）であった。最短12ヵ月のフォローアップ中に、試験中断となった臨床的な有害事象はみられなかった。安全性の指標であるステント塞栓症の発生率は、群間で差は認められず両群とも低率であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「臨床において、MiStentを他のステントの代わりに用いるのは理にかなったことのようだ」とまとめている。

　切除不能な非小細胞肺がんの治療は近年大きく進歩し、上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子の変異を示す肺がんの治療にEGFR-チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）の有効性が確立された。本邦では、4薬のEGFR-TKIが肺がんに使用可能である。その中でオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）は第3世代に位置付けられ、以前のEGFR-TKIに耐性であるEGFR T790変異を呈す肺がんにも効果があることを特徴とする。日本での保険適用はこのEGFR T790変異を確認した症例だけであり、2017年12月時点では1次（初回）治療の適応は取得していない。　今回のFLAURA試験は、未治療EGFR変異肺がんに対する、第1世代EGFR-TKIでありすでに標準治療と位置付けられているゲフィチニブまたはエルロチニブ投与群と、オシメルチニブ投与群との、第III相無作為化二重盲検試験である。主要エンドポイントは無増悪生存期間（PFS）で、オシメルチニブ群18.9ヵ月、標準EGFR-TKI群10.2ヵ月と有意差が示された。またGrade3以上の有害事象は、標準EGFR-TKI群（45％）よりオシメルチニブ群（34％）が低かった。EGFR-TKIの効果には人種差があることが知られ、今回の症例の約6割は日本人を含むアジア人であった。　さて、本試験に示されたPFS延長と有害事象減少はある程度予想された結果で、今後も同様の成績が確認されると思われる。そしてこの試験に基づき、2017年11月末にアストラゼネカ社は日本での1次治療適応承認を目指したいとプレス発表している。次の課題は、もしオシメルチニブが切除不能肺がんの1次治療に適応を取得したら、1次治療としてただちに投与するのか、それとも第2世代までのEGFR-TKIを先行し無効になった時点で切り替えるのか、いずれの選択が適切なのかをこれから検討しなければならない。本試験発表前ではあるが、日本肺癌学会肺癌診療ガイドライン2017年案（暫定版）では、保険適用を遵守しオシメルチニブを2次治療に位置付けている。現在の保険適用をクリアするには肺がんを再生検しT790陽性を証明しなければならないが、その証明はなかなか難しい。生検以外にリキッドバイオプシーと称される血液検査も普及しつつあるが、まだ精度不十分な状況にとどまっている。医療経済的にはタグリッソは1日約2万4千円、イレッサの4倍弱、タルセバの約2倍である。EGFR-TKIは肺がん診療に不可欠であるが、各薬剤をどう使い分けるのかについてはまだ十分な結論が得られていないように思われる。

　進行がん患者では、除脂肪体重を主体とする体重減少と食欲不振といった形で表れる悪液質がよくみられる。悪液質を有する日本のがん患者において、新たな選択的グレリン受容体アゴニストであるanamorelin（ONO-7643）の有効性と安全性を検討したONO-7643-04試験の結果が、先端医療センター研究所　片上 信之氏らによりCancer誌に発表された。　ONO-7643-04試験は、日本人の悪液質合併非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対し、anamorelinとプラセボを比較した無作為化二重盲検試験。・対象患者：Stge III～IV NSCLC患者174例・試験薬：アナモレリン（100mg）12週間連日経口投与・対象薬：プラセボ12週間連日投与・評価項目：主要評価項目は除脂肪体重のベースラインから変化。副次評価項目は、食欲、体重、QOL、握力、6分間歩行の変化　主な結果・除脂肪体重のベースラインからの最小二乗平均変化は、anamorelin群1.38±0.18、プラセボ群-0.17±0.17kgであった（p

医師は変人なのか？ いらすとやより使用 皆さん、病棟のナースには「医師って変人」と思われています。いやいや、オレは大丈夫だって思っているそこのアナタ、絶対に変人だと思われています。ご愁傷さまです。私も変人と思われているのでしょう、フッ。しかーし！ そんなわれわれ変人に朗報があるかもしれない！ Bucknall V, et al.Mirror mirror on the ward, who's the most narcissistic of them all? Pathologic personality traits in health care.CMAJ. 2015;187:1359-1363.これは、英国の病院で実施された、医療職が変人かどうか調べた珍しい研究です。248人の医療従事者と159人の一般職を解析に組み入れました。彼らがdark triadをどのくらい満たしているかを調べたものです。dark triadとは、ナルシスト、マキャベリズム（目的のためならば手段を選ばない策略家）、精神病質のことを指します。変人と書いてしまうと多方面から批判を浴びそうですが、要はちょっとズレた性格かどうかを判定しているのです。その方法として、アンケートでNarcissistic Personality Inventory（NPI）、MACH-IV、Levenson Self-Report Psychopathy Scale（LSRP）を用いました。その結果、一般的な職業と比べて医療職のほうが、このdark triadの頻度は低いという結果になりました（p＜0.001）。よかったよかった。しかし、医療職のサブグループを見てみると、どうやら外科医のナルシスト度合が高いことがわかりました。内科医やナースの平均値は低いのに、外科医だけズバ抜けてナルシストっぷりが高かったのです。あれ、おかしいな、少し細かく見てみましょうか。医師のナルシストランキングを紹介すると、第1位が心臓血管外科医、第2位が消化器内科医、第3位が整形外科医、第4位が救急医となっています。そして、最もナルシスト要素が少ないのは、老年科となっております。ううむ、医師の診療科別でも結構差が出てしまった。マキャベリズムについても第1位が消化器内科医、第2位が心臓血管外科医になっているので、この2職種はどうやら結構自分大好きオラオラ系の傾向が強いのかもしれませんね…。気を付けましょう。医師は変人が多いとよくいわれますが、なんだいなんだい、一般職と比べたらマシじゃないか！ という、われわれ医療従事者にとってはうれしい報告なのかと思いきや、外科医はナルシストになりやすいという啓蒙的な文献といえるかもしれません。

　英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンの研究グループが破裂性腹部大動脈瘤患者の治療戦略について、血管内治療と開腹手術の臨床的効果および費用対効果の無作為化試験「IMPROVE試験」の3年評価を発表した。結果は、血管内治療群が開腹手術群よりも生存期間を延長し、質調整生存年（QALY）の獲得が大きく、再手術率は同程度であり、コストは低く、費用対効果に優れることが示された。　興味深いのは、死亡率が90日時点では両群で同等であったが、中間期（3ヵ月～3年）において血管内治療群の死亡が開腹手術群よりも有意に少なく、3年時点も血管内治療群の死亡率が有意に低かった。3年時点の再手術率は、両群間で有意差はみられなかった。しかし、7年時点では、死亡率は両群とも約60％となったことだ。　3年時点では動脈瘤嚢破裂で血管内治療群の死亡率が上昇することが通常予想されるが、その効果より開腹手術の術後腎不全が効いていたようだ。血管内治療のエンドリークに対する再治療のコストも不利に働かなかった。デバイス進化がエンドリークや術後の動脈瘤嚢破裂を減少させ、3年時点の血管内治療群が有利になったという解釈が成り立つ。　長期に関しては、EVAR trial 1でも平均フォローアップ期間8年以降の死亡率は開腹手術群が有意に優れ、8年以降の血管内治療群の動脈瘤関連死の上昇には主に2次性の動脈瘤嚢の破裂が寄与しており、がん死の増加も観察された。　更なるデバイス進化で7年以降にも死亡率改善に効果が出る可能性もあるが、平均76歳に起こる腹部大動脈瘤破裂の予後は、7年生存率よりQALYが重要であろう。

　エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）は、自社のエリブリン（商品名：ハラヴェン）と抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）との併用療法による転移性トリプルネガティブ乳がんを対象とした臨床第Ib/II相試験（ENHANCE1/ Study 218）のアップデート解析について、第40回サンアントニオ乳がんシンポジウムのスポットライトセッションで発表された旨を公表した。　ENHANCE1試験は、化学療法未治療あるいは前治療歴の2レジメン以下の転移性トリプルネガティブ乳がん患者を対象に、エリブリンとペムブロリズマブ併用の有効性と安全性を評価する、多施設共同単群非盲検第Ib/II相試験。主要評価項目として第Ib相パートにおいては安全性と忍容性を、第II相パートにおいては奏効率（ORR）を評価する。　本発表では、2017年5月31日時点の試験登録107例中106例の患者に対するアップデート解析について報告した。21日1サイクルとした、エリブリンおよびペムブロリズマブの併用療法において、ORRは26.4％（CR3例およびPR25例）であった（95％CI：18.3～35.9）。化学療法による前治療歴の有無、PD-L1発現によるORRの違いは認められなかった。副次評価項目の無増悪生存期間は4.2ヵ月（95％CI：4.1～5.6）、全生存期間は17.7ヵ月（95％CI：13.7～評価不能）と、良好な結果が示唆された。また、CRおよびPR患者28例における奏効期間は8.3ヵ月であった。　本試験において高頻度で確認された有害事象（上位5項目）は、疲労、末梢神経障害、悪心、脱毛、便秘であった。■参考ENHANCE1/ Study 218（Clinical Trials.gov）

　2017年12月5日、佐藤製薬株式会社は、外用局所麻酔剤のリドカイン･プロピトカイン配合貼付剤（商品名：エムラパッチ）の発売を前に、「注射の痛みに我慢は必要ですか？」をテーマとしたメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、「痛み」の概要と小児の痛みのケアについてディスカッションが行われた。なお、同貼付剤は12月13日に発売された（薬価251.60円/1枚）。子供のころの痛みは記憶として大きくなる　はじめに同社代表取締役社長の佐藤 誠一氏があいさつし、医薬マーケティング部による製品説明の後、基調講演が行われた。　基調講演では、加藤 実氏（日本大学医学部麻酔科学系麻酔科学分野 診療教授）が、「その『医療の痛み』は本当に必要ですか？～痛みが無くなっても痛みの影響は終わらない～」をテーマに、主に小児における「痛み」の診療について現状や課題を語った。　痛みとは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に結びつくか、このような傷害を表す言葉を使って述べられる不快な感覚、情動体験と定義される。それは主観的な体験であり、患者本人にしかわからない。しかし痛みは、たとえば手術前の麻酔のように、予防することもできる。それにもかかわらず、1980年代までは新生児や小児への痛みの対応はなおざりだったという。　それは、新生児は痛みを感じにくいと思われていたからであり、1980年代後半に報告された論文以降、大きく変化した。すなわち新生児は、痛みの抑制系が未発達ゆえに痛みを感じやすく、新生児の外科的処置時には、成人同様、局所麻酔薬や全身麻酔薬を使用し、減量および中止も成人と同じ基準で行うべきという考えに変化した1)。　さらに小児期での痛みの体験は、一時的なものではなく成長後にも影響を与え、中枢性感作、不安・恐怖など記憶を介した認知を獲得する。たとえば、小児期の機能的な腹痛は、成人後の慢性痛リスクを増加させるという報告もあるという2)。局所麻酔を行い、痛みを中枢神経に伝えないようにすることは、痛みや恐怖から脳を守ることにつながると同氏は説明する。小児の痛みをマネジメントする時代へ　小児の痛みの予防について、まず小児が怖がる痛みの代表に、予防接種、採血、点滴などの注射が挙げられる。現在わが国では、こうした痛みを医療者も患者も「仕方がない」「一時的」「我慢できる」などの理由で、まだ看過しているのが現状だと、加藤氏は問題を指摘する。一方、欧米では、先述の理由から積極的に痛みのマネジメントについて取り組みが行われ、たとえばカナダでは「小児のためのワクチン摂取の痛みのマネジメント（Pain Management During Immunizations for Children）」が作成され、ガイドラインによって痛みの軽減が図られている3)。また、世界保健機関（WHO）も「ワクチン接種時の痛みの軽減についての提言」を2015年に発表するなど、世界的な動きが示されている。　加藤氏は講演のまとめとして、「小児の医療における痛みへの対応が向上するには時間がかかるかもしれないが、防げる痛みを防ぎ、子供を痛みから守る医療を一緒に目指そう」と、小児医療に関わる人々へ向け抱負を述べた。痛みの軽減だけではない患児へのメリット　引き続き、「子どもたちが怖がらずに済む医療へ」をテーマに、先の演者の加藤氏に加え、富澤 大輔氏（国立成育医療研究センター 小児がんセンター 血液腫瘍科 医長）、平田 美佳氏（聖路加国際病院 小児総合医療センター 小児看護専門看護師）によるディスカッションが行われた。　「小児期の疼痛対策の必要性」について、医療者だけでなく患児の親も持つ「痛みは仕方がない」という思い込みから、ケアがされていない現状であるという。わが国は我慢の文化であり、薬も使わない、痛みの弊害に目が向けられない状態が続いている。海外（英国）を例に平田氏は、「10年以上前から子供の痛みのケアが行われ、エムラクリームのような局所麻酔クリームを日常的に使用し、子供たちの間では『マジック・クリーム』の愛称で親しまれ、注射などの処置の前に塗布する習慣ができていた」と説明した。また、「病院での工夫」としては、「患児の疑問に答え、希望に沿うようにしているほか、事前におもちゃの注射器を見せて、準備をさせることも不安軽減に大事だと考えている。注射などの際は、患児の集中力を分散させる環境作りや処置後のフォローを行い、ケースによっては、エムラクリームなどの情報提供をしている」と同氏は付け加えた。　次に、「小児がんの治療の現場」を富澤氏が語った。「診療の中で、患児に痛みを伴う検査や治療が多いのが現状。痛みへのケアがないと、患児は診療に消極的になってしまうので、親を良いサポーターにする努力が医療者側には必要であり、同時に痛みに対する親の意識を変える必要性もある。注射への配慮としては、不必要な検査は避け、患児に痛みを除く方法もあることを説明しておく必要がある。急性リンパ性白血病（ALL）でのエムラクリームを使用したコントロール研究では、局所麻酔下だと患児の動きがなく、心拍数も変わらないという報告もある4)。これは大事な点で、ALL治療の予後にも影響することなので、治療時の患児の動きを抑えることは重要だと考える」と、同氏は実臨床をもとに説明した。患児の痛みのケアには医療者と社会の認知が必要　最後に、各演者が医療者へのメッセージを述べた。平田氏は「血友病の患児がエムラクリームのおかげで、治療を在宅で行えるようになり、表情が明るくなった。患児の感じる痛みを今後もマネジメントしていきたい」と事例を挙げて語り、富澤氏は「小児科は比較的患児の痛みケアが進んでいる分野だが、一般的に多くの医療者は患児の痛みのケアやこうした製剤を知らない。患児の親が医療者に適用を依頼するケースもあり、わが国も欧米並みに知識の普及と診療使用を考え、実践する必要がある」と見解を述べた。　最後に加藤氏は、「痛みをなくすには、体と心の両方の治療が必要で、エムラクリームのように痛みを軽減するツールがあるのに使われていないのが問題。医師への啓発だけではなく、いかに一般社会に広く浸透させるかが今後の課題」と問題を提起し、ディスカッションを終えた。■参考佐藤製薬株式会社 ニュースリリース「エムラパッチ」新発売のご案内（PDF）

　熱性けいれん（FS：febrile seizure）は、乳幼児期に起こる発熱に伴う発作と定義されているが、ほぼすべての年齢において観察される。FS後の非誘発性のけいれん発作リスクは、明確に定義されている。しかし、5歳以降でのFSの発症または持続に関するデータは、限られている。トルコ・Izmir Katip Celebi UniversityのPinar Gencpinar氏らは、5歳以降でFSを発症した患者の評価を行った。Seizure誌オンライン版2017年11月6日号の報告。　2010～14年にFS患者すべてをプロスペクティブに登録した。患者背景、臨床的特徴、放射線画像、脳波（EEG）、精神運動発達テストの結果、患者の治療データを収集した。患者は、5歳以降で初めてFSを発症した患者と、5歳以降もFSが持続した患者の2群に分類した。データの分析には、フィッシャーの正確確率検定とピアソンのカイ二乗検定を用いた。　主な結果は以下のとおり。・64例が登録され、そのうち12例（18.8％）で無熱性けいれんが認められた。・9例（14％）は、フォローアップ期間中にてんかんと診断された。・その後のてんかん発症は、性別、平均年齢、病歴、てんかんの家族歴、非熱性けいれんの有無、発作タイプ、FSタイプ、発作の持続期間、発作症候学、ピークの発熱、脳波、MRI所見とは無関係であった。・その後の無熱性けいれんまたはてんかん発症に関して、群間に統計学的な差は認められなかった（p＞0.5）。　著者らは「5歳以降のFS患者では、フォローアップが重要である。これらの発作は、一般的に良性であるが、再発しやすく、てんかん発症リスクを高める傾向がある。このような患者におけるリスク因子やてんかん発症率を明らかにするために、より大きなコホートを用いた研究が必要である」としている。■関連記事てんかんとADHD合併の小児および青年における薬物療法の課題小児攻撃性に対する抗精神病薬の効果～メタ解析ADHD発症しやすい家庭の傾向

　減量により12ヵ月で、試験に参加した2型糖尿病患者の約半数が糖尿病治療薬から離脱し、非糖尿病状態すなわち寛解（remission）に達したことが、英国・グラスゴー大学のMichael EJ Lean氏らが行ったプライマリケアでの集中的な体重管理の効果を検証した非盲検クラスター無作為化試験「DiRECT試験」の1年目の結果で示された。2型糖尿病は生涯にわたり治療を要する慢性疾患とされる。これまでの研究で、罹患期間が短い2型糖尿病患者は10～15kgの減量により血糖値が正常化することが示されていたが、食事療法による糖尿病の持続的な寛解を評価したものはなかった。結果を踏まえて著者は、「2型糖尿病の寛解は、プラリマリケアのプラクティカルな目標である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年12月5日号掲載の報告。1日約850kcalの調整食を3～5ヵ月摂取する体重管理プログラムと標準ケアを比較　DiRECT（Diabetes Remission Clinical Trial）試験は、スコットランドとタインサイド地域（北東イングランド）のプライマリケア49施設で実施された。対象は、過去6年以内に2型糖尿病と診断され、BMIが27～45で、インスリン治療歴のない20～65歳の患者であった。　施設を、地域と施設規模で層別化し、体重管理プログラム実施群（介入群）とガイドラインに沿った最善のケアを行う群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。体重管理プログラムは、糖尿病治療薬および降圧薬の中止、食事全置換（825～853kcal/日の調整食を3～5ヵ月）、段階的な食物再導入（2～8週）、長期減量維持の構造化された支援により構成された。　主要アウトカムは2つで、ベースラインから12ヵ月までにおける15kg以上の減量と、糖尿病の寛解（すべての糖尿病治療薬を中止して2ヵ月以降のHbA1cが6.5％未満と定義）であった。　2014年7月25日～2016年8月5日に、49施設（介入群23施設、対照群26施設）にて306例（それぞれ157例および149例）が登録され、このうち同意撤回や脱落を除く各群149例をintention-to-treat集団とした。介入群の15kg以上減量達成率は24％、そのうち86％が寛解　12ヵ月時点で、15kg以上の減量を達成したのは、介入群で36例（24％）、対照群はなし（p＜0.0001）、糖尿病の寛解達成は介入群68例（46％）、対照群6例（4％）であった（オッズ比：19.7、95％信頼区間[CI]：7.8～49.8、p＜0.0001）。寛解達成は減量の程度によって異なり、体重が増加した76例では寛解達成者はおらず、0～5kg減量を維持している89例では6例（7％）、5～10kg減量した56例中19例（34％）、10～15kg減量した28例中16例（57％）、15kg以上減量を達成した36例中31例（86％）が寛解を達成した。　平均（±SD）体重は、介入群で10±8.0kg、対照群で1.0±3.7kg減少した（補正後差：－8.8kg、95％CI：－10.3～－7.3、p＜0.0001）。EQ-5Dで測定したQOLスコアは、介入群で7.2±21.3点改善したのに対し、対照群では2.9±15.5点悪化した（補正後差：6.4点、95％CI：2.5～10.3、p＝0.0012）。　重篤な有害事象は、介入群で157例中7例（4％）に9件、対照群で149例中2例（1％）に2件が報告された。介入群のうち2件（胆石疝痛と腹痛）は同一患者で生じており、介入に関連したものと考えられた。試験の中止に至る重篤な有害事象は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、人種や民族の特徴として白人が多い地域であったこと、プライマリケアに限定しており、体組成の詳細は評価されていないことなどを挙げている。

　現代のホルモン避妊法をこれまで一度も使用したことがない女性と比較し、現在使用中または最近まで使用していた女性において、乳がんのリスクが高く、しかも使用期間が長いほどそのリスクは増加することが明らかとなった。デンマーク・コペンハーゲン大学のLina S. Morch氏らが、同国の女性を対象とした前向きコホート研究の結果を報告した。これまでに、エストロゲンは乳がんの発生を促進し、一方でプロゲスチンの役割はより複雑であることが示唆されていたが、現代のホルモン避妊法と乳がんリスクとの関連はほとんど知られていなかった。NEJM誌2017年12月7日号掲載の報告。15～49歳の女性約180万例を平均約11年、前向きに追跡　研究グループは、デンマーク在住の15歳～79歳の全女性が含まれるDanish Sex Hormone Register Studyのデータを用い、1995年1月1日現在15～49歳の女性、ならびにそれ以降2012年12月31日までに15歳になった女性で、がんや静脈血栓塞栓症の既往および不妊治療歴がない女性を抽出し、National Register of Medicinal Product Statisticsからホルモン避妊法の使用、乳がんの診断ならびに潜在的交絡因子に関するデータを得て、ホルモン避妊法の使用と浸潤性乳がんリスクとの関連を評価した。解析にはポアソン回帰分析を用い、相対リスクと95％信頼区間（CI）を算出した。　1995年～2012年に、平均10.9年間、約180万例（1,960万人年）を追跡した。ホルモン避妊法の使用で乳がんリスク1.2倍、使用期間が長いほどリスク増大　180万例中1万1,517例に乳がんが発生した。ホルモン避妊法の使用歴がない女性と比較し、使用歴のある（現在使用中または最近まで使用していた）女性では、乳がんの相対リスクが1.20（95％CI：1.14～1.26）と有意に高かった。このリスクは、使用期間が1年未満では1.09（95％CI：0.96～1.23）であったのに対し、10年超では1.38（95％CI：1.26～1.51）まで上昇した（p＝0.002）。ホルモン避妊法を中止しても、使用期間が5年以上の場合は、使用歴がない女性より乳がんリスクが高かった。　経口避妊薬の使用（現在使用中または最近まで使用）による乳がんリスク推定値は、各種エストロゲン・プロゲスチン配合薬により1.01～1.62と幅があった。プロゲスチンのみの子宮内避妊システム（レボノルゲストレル放出子宮内システム）の使用でも同様に、乳がんリスクが上昇した（相対リスク：1.21、95％CI：1.11～1.33）。　あらゆるホルモン避妊法の使用による乳がん診断の増加は、絶対値で10万人年当たり13件（95％CI：10～16）であった。ホルモン避妊法を1年間で7,690例が使用すると、乳がんが約1例増加することが認められた。

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）±ベバシズマブへのatezolizumab併用の有効性と安全性を評価した第Ⅲ相試験IMpower150の結果が、スイス・ジュネーブで開催されたESMO Immuno Oncology Congress 2017で、ドイツ・Lung Clinic GrosshansdorfのM. Reck氏より発表された。　IMpower150試験には、全体で1202例が登録され、A～Cの3群のうちいずれかに無作為に割り付けられた。A群：化学療法+atezolizumab、B群：化学療法+atezolizumab+ベバシズマブ、C群：化学療法+ベバシズマブ。主要評価項目は、EGFR または ALK遺伝子変異陰性の ITT（intention-to-treat）解析集団、ならびにエフェクターT細胞の関連遺伝子発現（Teff）患者を含む集団における無増悪生存期間（PFS）、ITT解析集団における全生存期間（OS）である。今回発表されたのはB群とC群の比較結果の一部で、データカットオフは2017年9月15日、追跡期間最少値は9.5ヵ月であった。　ITT解析集団にはB群356例、C群336例が登録され、Teff集団にはB群155例、C群129例が登録された。ITT解析集団およびTeff集団におけるPFS中央値は、8.3ヵ月vs. 6.8ヵ月（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.52～0.74、p＜0.0001）および11.3ヵ月vs. 6.8ヵ月（HR：0.51、95％CI：0.38～0.68、p＜0.0001）であった。PD-L1陰性患者におけるHRは0.77（95％CI：0.61～0.99）であり、PD-L1の発現状態にかかわらず、atezolizumab併用群でPFSの延長が認められた。なお、B群とC群の安全性プロファイルは同等で、重篤な治療関連有害事象の発現は25％vs. 19％であった。　スイス・Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)のS.Peters氏は本結果に対し、「PD-L1またはエフェクターT細胞の関連遺伝子の発現状態によらず、免疫療法と化学療法の組み合わせが有効であったことは非常に重要。来年には、進行NSCLC患者への一次治療として、化学療法と免疫療法の併用、または2種類の免疫療法の組み合わせによる治療の有効性を評価したいくつかの他の試験結果が発表される予定で、どの戦略が最善であるかを判断していくことになるだろう」と述べている。■参考ESMO Immuno Oncology 2017プレスリリースIMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumab＋ベバシズマブ＋化学療法、進行肺がん1次治療のPFS改善（IMpower150）／ロシュatezolizumabによる長期生存NSCLC患者の特徴：OAK／WCLC非小細胞肺がんへのatezolizumab、OAK試験の日本人解析／日本肺癌学会2017抗PD-L1抗体atezolizumab、非小細胞肺がんのOSを延長／Lancet抗PD-L1抗体atezolizumab、肺がんに承認：FDA

二百の段　忘年会の心得日本中が突入する忘年会シーズン。われわれシニアが気をつけなくてはならないことは、たった1つ。長話をしないこれに尽きます。宴会の席で酔っ払いにつかまって延々と退屈な話を聞かされるくらい辛いことはありません。日頃、患者さんの長話や要領を得ない研修医の報告に辟易しているはずのベテランドクター。ところが宴会になった途端、彼らが長話で若い人たちを苦しめる側に回ってしまいます。なので、人のふり見て我がふり直せ。決して長話をしないようにしましょう。何でも1問1答、簡潔をもって良しとすべしです。長話の他にも注意すべきことが多々あります。（→ 以下は聞き手の心の中） 昔話　→　またこの話だ。でも初めてみたいな顔で聞いておこう。自慢話や武勇伝　→　どうリアクションしたらいいのだろうか、トホホ。説教　→　仰せのとおり。でも1行でお願いします！ また、注意するのは宴会の席だけではありません。自宅や職場でも長話が周囲の人びとを困らせている可能性があります。とりあえず皆がテンポの良い会話を心がけるべきですね。最後に1句長話　結論だけを　頼みます

　中途覚醒を減少させるスボレキサントの効果について、米国・メルク・アンド・カンパニーのVladimir Svetnik氏らは、覚醒発作の持続時間および頻度に関して調査を行った。Sleep誌オンライン版2017年11月3日号の報告。　スボレキサント（40/30mg、20/15mg）またはプラセボの投与を行った不眠症患者1,518例を対象とした臨床試験データの睡眠ポリグラフの記録より、長いまたは短い覚醒発作の回数および時間、睡眠の質と発作特性との関連を分析した。覚醒および睡眠発作の特性について、不眠症患者におけるスボレキサントと実験的に一過性不眠症を誘発させた健康な被験者におけるゾルピデムに関して比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・スボレキサントは、プラセボと比較し、長い覚醒発作（2分超）の回数や時間を減少させ、短い覚醒発作（2分以内）の回数や時間を増加させた。・第1夜目における長い覚醒発作の時間は、32～54分短縮され、短い覚醒発作の時間は、2～6分増加した。・スボレキサントは、プラセボと比較し、長い覚醒から睡眠に戻る時間が平均して2倍速かった。・長い覚醒発作に費やした時間が短縮されることは、プラセボに対し自己報告により睡眠の質が良好/優れるとするオッズ比が1.59～2.19であった。・短い覚醒発作に費やした時間がわずかに増加しても、オッズ比に影響を及ぼさなかった。・スボレキサントの高用量投与（40/30mg）では、この所見がより顕著であった。・スボレキサントの覚醒および睡眠発作の特性は、入眠初期段階のすべての期間において覚醒および睡眠発作の回数を同様に減少させたゾルピデムとは異なっていた。　著者らは「スボレキサントは、長い覚醒発作を減少させることにより、中途覚醒を減少させる。そして、このことが睡眠の質に良い影響を及ぼす」としている。■関連記事2つの新規不眠症治療薬、効果の違いは新規不眠症治療薬は安全に使用できるか不眠症になりやすい食事の傾向