アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社（本社：東京、代表取締役社長：スティーブ スギノ）とアステラス製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長：畑中 好彦）は、アステラス・アムジェン・バイオファーマがCD19とCD3に二重特異性を有するT細胞誘導抗体製剤ブリナツモマブについて、日本で、再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病（ALL）の治療薬として製造販売承認申請を行ったと発表した。　同社のプレスリリースによれば、日本での製造販売承認申請は、海外第III相ランダム化試験（TOWER試験）を含む複数の海外試験および国内第Ib/II相試験結果に基づき行われた。ブリナツモマブはPh- B前駆細胞性成人ALL患者を対象にブリナツモマブと標準化学療法の有効性を検討した第III相無作為化試験TOWER試験で、成人の再発又は難治性のALL患者において、標準化学療法に対する全生存期間の延長が検証されている。　なお、ブリナツモマブは、2017年9月29日付で厚生労働省より希少疾病用医薬品の指定を受けている。

　長時間労働や当直、夜勤・交代制勤務などにより厳しい労務環境に置かれている医療従事者。働き方改革の機運が高まる中、医療現場にもより健康で安心して働くことのできる環境整備が求められている。厚生労働省は、「医療勤務環境改善マネジメントシステム」を活用した取り組みを推進するため、昨年より、医療機関の経営者や管理者を対象にしたセミナーを実施してきたが、その締めくくりとなるTOPセミナーが2月に東京で開催される。　セミナーでは、日本病院会会長で相澤病院最高経営責任者の相澤 孝夫氏や、厚労省「医師の働き方改革に関する検討会」の構成員などを務める裵 英洙氏（ハイズ株式会社代表取締役社長、慶應義塾大学特任教授）が登壇し、働き方改革をテーマにした講演などが予定されている。概要は以下の通り。＜医療勤務環境改善マネジメントシステム普及促進TOPセミナー＞日時：2018年2月3日（土）　13：30～16：45会場：AP浜松町　B1階F（東京都港区芝公園2-4-1芝パークビルB館地下1階）定員：200名申込期限：開催日の1週間前、もしくは定員に達した時点で受け付け終了参加のお申込みはこちらからお問い合わせ先：株式会社日本能率協会総合研究所（厚生労働省委託事業実施機関）本件担当：医療勤務環境改善マネジメントシステム普及促進セミナー事務局　　　　　河野（カワノ）TEL：フリーダイヤル0120-676-715 （平日10:00～17：00）

　メンデル無作為化試験により高い学歴が認知症発症の保護因子になることを示した論文である。かねてより認知予備能が高いと認知症になりにくいと言われていたので、遺伝子多型も含めた解析で改めて追認された形だ。　余談であるが、筆者の外来にも元大学教授などの患者さんが受診されることが多い。約束忘れや、時に迷子もみられるのに、「3つの言葉を覚えて、後で思い出す」（遅延再生）課題を何とかこなす方もいる。「えっ、できないと思っていた」という顔をすると、頼んでもいないのに「最初の文字を3つ唱えていたんですよ。計算している間もね。ボクは科学者だからそんなことは簡単なのさ」などと教えていただき、再びびっくりしたこともある。　テストは本能的にできるのである。でも生活能力は確実に、それなりに低下している。こういうとき、どのように評価すべきか、悩ましい。自分も将来若い医師に外来で嬉々として語っているのだろうな…とも思う。いずれにしても勉強（学問、研究）は、実社会では役に立たないなどとあまりバカにするべきではなくて、確実に私たちの脳を強靭化しているようだ！　水を差すようだが、本研究は詳細に読むと解析対象の全例がオートプシーで病理を確認されているわけではない。認知機能テストの影響を大きく受ける臨床診断では上記余談のごとく一筋縄ではいかないという臨床的限界を知ったうえで、本論文を堪能すべきであろう。　最後に、臨床家としては目の前の患者さん一人ひとりにとっての実存が重要だ。最高の学歴、頭脳の人でも、認知症になるときにはスパっとなるものだ。認知症になりたくないから、ドリルを嫌々する、その結果つまらない人生になる、という悪循環は避けるべきであろう。この論文の著者だってそういうことは一切言っていないはずなのだが、外来では、認知症を恐れてびくびくしながら生きている人、怪しげなマスコミ報道に踊らされているかわいそうな人が多いので、蛇足ながら書いた。「どうせ100年後には私もあなたもみんな死んでいるのである」（私の外来での決め台詞）、くらいに構えているほうが楽なのではないか。

　貧血が高齢者における認知症発症と関連しているか、韓国・ソウル大学のSu-Min Jeong氏らが調査を行った。Alzheimer's research & therapy誌2017年12月6日号の報告。　認知症および脳卒中でない66歳の高齢者3万7,900例を、NHIS-HEALS（韓国国民健康保険サービス－国民健康スクリーニングコホート）のデータベースを用いて抽出した。貧血（ヘモグロビン濃度：女性12g/dL未満、男性13g/dL未満）および貧血の重症度（軽度、中等度、重度）は、WHO（世界保健機構）の基準で定義した。認知症の発症は、ICD-10（国際疾病分類 第10版）の認知症診断コード（F00、F01、F02、F03、G30）で確認され、抗認知症薬を処方された患者とした。貧血による認知症発症のハザード比（HR）は、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・性別、ベースラインの認知機能状態、BMI、喫煙、世帯収入、障害、うつ病、高血圧、糖尿病、脂質異常症で調整した後、貧血と認知症との間に有意な関連が認められた（調整HR：1.24、95％CI：1.02～1.51）。・貧血の重症度に応じた認知症発症率の調整HRは、軽度の場合1.19（95％CI：0.98～1.45）、中等度の場合1.47（95％CI：0.97～2.21）、重度の場合5.72（95％CI：1.84～17.81）であり、有意なp for trendが認められた（p＝0.003）。　著者らは「貧血は、認知症発症の独立したリスク因子であり、重度においては顕著なリスク増加を伴うと考えられる」としている。■関連記事婚姻と認知症リスクに関するシステマティックレビューアルツハイマー病に対する新規ベンゾジアゼピン使用に関連する死亡リスクのコホート研究認知症発症への血圧の影響、ポイントは血圧変動：九州大

　肺がんは、中国におけるがん死亡の主要な原因であるが、同国における肺葉切除術後の肺合併症（pulmonary complicaions、以下PC）の発生率は15～37％にのぼる。さらに、PCが肺がん患者の長期生存に及ぼす影響の研究は少ない。中国Peking University Hospitalでは、術後NSCLC患者のPC発症、重症肺合併症（major pulmonary complicaions、以下MPC）の長期的影響などの特定を試みた。Journal of Thoracic Disease誌2017年12月号の掲載。　Peking University People’s Hospitalで2007年1月～2015年12月に胸腔鏡補助下手術（video-assisted thoracic surgery、VATS）を受けたNSCLC患者コホートのPCを後ろ向きに分析した。・対象患者：術前StageI～IIのNSCLC 828例（年齢18歳以上、ECOG PS0～1、術前補助化学療法施行患者・放射線療法患者などは除外）・評価項目： Kaplan-Meier法を用いたPCの長期予後への影響の解析。多変量ロジスティック回帰分析を用いたMPCの危険因子の解析。　主な結果は以下のとおり。・828例中139例（16.8％）でPCを発症、そのうち66例（8％）がMPC（air leakの遷延、胸腔穿刺を要する胸水貯留、重症肺炎など）であった。・PC発症患者は非発症者に比べ、ドレナージ期間および入院期間が長く（ドレナージ期間：9日対5日、p＜0.001、入院期間：12日対６日、p＜0.001）、周術期死亡率高かった（4.3％対0.4％、p＝0.001）。・MPC発症患者の無病生存期間（DFS）は非発症者に比べて短く、3年DFS率は68.2％対 78.7％、5年DFS率は44.7％対 70.3％であった（p＝0.001）。・MPC発症患者の全生存期間（OS）は非発症者に比べて短く、3年OS率は81.8％対88.6％、5年OS率は66.6％対80.9％であった（p＝0.023）。・MPCは肺がん患者の独立した予後因子であった。・MPCの独立危険因子は年齢（HR：1.05、ｐ＝0.007）、男性（HR：3.33、p＝0.001）、およびASA（アメリカ麻酔学会）グレード（ASA2［HR：4.29、p＝0.001］、ASA3［HR：6.84、p＝0.002］）であった。■参考Shaodong Wang, et a;. J Thorac Dis. 2017 Dec.

　NIPPON DATA80のデータ（14年間追跡）では、日本人女性において、卵の摂取量が年齢調整後の血清総コレステロール（aTCH）および全死亡と関連し、男性では関連しなかったことが報告されている。今回、これらの関連について、別の日本人女性のコホート（NIPPON DATA90）で再評価した結果、卵の摂取量とがん死亡・全死亡との関連が示された。この結果から、卵の摂取量を減らすことが、少なくとも日本人女性にとっていくつかの明確な健康ベネフィットとなる可能性が示唆された。European journal of clinical nutrition誌オンライン版2017年12月29日号に掲載。※NIPPON DATA：国が実施した全国調査である循環器疾患基礎調査対象者の長期追跡研究（コホート研究）で、1980年循環器疾患基礎調査の追跡研究がNIPPON DATA80、1990年循環器疾患基礎調査の追跡研究がNIPPON DATA90卵週1～2個群のがん死亡は卵1日1個群よりも有意に低かった　NIPPON DATA90研究グループでは、卵の摂取量とaTCH、原因別および全死亡との関連を、NIPPON DATA90データを用いて分析した。栄養調査は1990年のベースライン時に食物摂取頻度調査および秤量法食事記録を用いて実施された。脳卒中・心筋梗塞の既往のない30歳以上の女性4,686人（平均年齢52.8歳）を15年間追跡した。　卵の摂取量と死亡原因の関連を分析した主な結果は以下のとおり。・参加者を卵の摂取量で5群（週1個未満、週1～2個、2日に1個、1日1個、1日2個以上）に分け、それぞれ203人、1,462人、1,594人、1,387人、40人であった。・卵の摂取量はaTCHに関連していなかった（p＝0.886）。・追跡期間中、心血管疾患死亡183例、がん死亡210例、全死亡599例が報告された。・背景因子を調整したCox分析で、卵の摂取量は全死亡とがん死亡に直接関連していた（1日1個群に対する1日2個以上群のハザード比：全死亡では2.05［95％CI：1.20～3.52］、がん死亡では3.20［95％CI：1.51～6.76］）。・週1～2個群のがん死亡は1日1個群よりも有意に低かった（ハザード比：0.68、95％CI：0.47～0.97）。・卵の摂取量は心血管疾患死亡と関連していなかった。

　微小粒子状物質（PM2.5）や暖候期オゾンへの曝露について、現行の米国環境大気質基準（National Ambient Air Quality Standards：NAAQS）よりも低濃度かつ短期間であっても、死亡リスクの上昇と有意に関連していることが明らかとなった。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のQian Di氏らが、メディケア受給者を対象としたケース・クロスオーバー研究の結果を報告した。米国環境保護局は5年ごとにNAAQSを再検証しているが、非監視地域や感受性が高い集団における、現在のNAAQS基準を下回るレベルの大気汚染での死亡リスクに関するエビデンスは不足していた。結果を踏まえて著者は、「現行のNAAQS基準を見直す必要があるだろう」と提言している。JAMA誌2017年12月26日号掲載の報告。メディケア受給高齢者を対象にケース・クロスオーバー研究を実施　研究グループは、2000年1月1日～2012年12月31日に郵便番号数で計3万9,182の地区に居住する全メディケア受給者を対象に、ケース・クロスオーバーデザインおよび条件付きロジスティック回帰分析により、2汚染物質モデルにおいて、PM2.5とオゾンの短期曝露量（死亡日および死亡前日の1日平均曝露量）と死亡率との関連を評価した。PM2.5とオゾンの1日平均曝露量は、すでに公表され検証済みの大気汚染予測モデルを用いて推定した1km2あたりの曝露量から、居住地の郵便番号に基づいて算出した。暖候期オゾンは、毎年4～9月の期間とした。　主要評価項目は、2000～2012年における全メディケア受給者の全死因死亡率であった。PM2.5が10μg/m3、オゾンが10ppb増えるごとに死亡率が上昇　研究期間中の症例日（死亡）は約2,200万日（2,243万3,862例）、対照日は約7,600万日（7,614万3,209例）であった。　全症例日および対照日のうち、PM2.5が25μg/m3未満であったのは93.6％で、この期間中に死亡の95.2％（2,135万3,817/2,243万3,862例）が発生した。また、オゾン濃度が60ppb（ppbは10億分の1）未満であったのは91.1％で、この期間中に死亡の93.4％（2,095万5,387/2,243万3,862例）が発生した。ベースライン日の1日死亡率（/100万人）は、年間では137.33、暖候期では129.44であった。1日死亡率は、短期のPM2.5曝露量（オゾンで補正）が10μg/m3増加するごとに1.05％（95％信頼区間[CI]：0.95～1.15）、暖候期オゾン曝露量（PM2.5で補正）が10ppb増加するごとに0.51％（95％CI：0.41～0.61）、いずれも有意に増加した。1日死亡率（/100万人）の絶対リスク差は、それぞれ1.42（95％CI：1.29～1.56）および0.66（95％CI：0.53～0.78）であった。曝露-反応関係における閾値のエビデンスは認められなかった。　なお、著者は、メディケア受給者の大半が65歳以上で、死因については検討しておらず、実際に死亡した場所は不明であり、利用したデータは5年近く前のものであるなどの点で、今回の研究には限界があると述べている。

　自宅で生活する高齢者について、カルシウム、ビタミンD、またはその両方を含むサプリメントの使用は、プラセボや無治療と比較して骨折リスクの低下と関連しないことが、中国・天津病院のJia-Guo Zhao氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果で明らかにされた。骨粗鬆症関連の骨折による社会的および経済的負荷が世界的に増加しており、骨折を予防することは公衆衛生上の大きな目標であるが、カルシウム、ビタミンDまたはそれらの併用と、高齢者における骨折の発生との関連性については、これまで一貫した結果が得られていなかった。著者は、「施設外で暮らす一般地域住民である高齢者に対し、こうしたサプリメントの定期的な使用は支持されない」と結論付けている。JAMA誌2017年12月26日号掲載の報告。カルシウム/ビタミンDとプラセボ/無治療を比較した無作為化試験についてメタ解析　研究グループは、PubMed、Cochrane Library、Embaseを用い、「カルシウム」「ビタミンD」「骨折」のキーワードで2016年12月24日までに発表された論文を系統的に検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　組み込まれた研究は、50歳以上の地域在住高齢者を対象とした、カルシウム・ビタミンD・カルシウム＋ビタミンD併用サプリメントとプラセボまたは無治療とで骨折の発生を比較した無作為化臨床試験。なお、新たに公表された無作為化試験の追加検索を、2012年7月16日～2017年7月16日の期間で実施した。　2人の独立した研究者がデータを抽出し、研究の質を評価した。メタ解析では、ランダム効果モデルを用いてリスク比（RR）、絶対リスク差（ARD）、95％信頼区間（CI）を算出した。　主要評価項目は股関節骨折で、副次評価項目は非脊椎骨折、脊椎骨折および全骨折であった。カルシウム、ビタミンD、またはその併用は、骨折リスクと関連なし　33件の無作為化試験（計5万1,145例）が、基準を満たし組み入れられた。プラセボ/無治療と比較し、カルシウム/ビタミンD使用と股関節骨折リスクとの有意な関連は認められなかった。カルシウム使用群のRR：1.53（95％CI：0.97～2.42）、ARD：0.01（95％CI：0.00～0.01）、ビタミンD使用群のRR：1.21（95％CI：0.99～1.47）、ARD：0.00（95％CI：－0.00～0.01）。　同様に、カルシウム＋ビタミンD併用群も股関節骨折リスクと関連していなかった（RR：1.09［95％CI：0.85～1.39］、ARD：0.00［95％CI：－0.00～0.00］）。また、カルシウム、ビタミンD、またはカルシウム+ビタミンD併用は、非脊椎骨折、脊椎骨折または全骨折の発生とも有意な関連は確認されなかった。　サブグループ解析の結果、これらの結果は、カルシウム/ビタミンDの用量、性別、骨折歴、食事からのカルシウム摂取量、ベースライン時の血清25-ヒドロキシビタミンD濃度にかかわらず一貫していることが示された。

　カナキヌマブは、インターロイキン-1β（IL1β）に対するモノクローナル抗体であるが、CANTOS試験（Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study）はこのカナキヌマブ（3用量［50mg、150mg、300mg］）およびプラセボを割り付け3ヵ月に1回皮下注射を行う無作為化比較対照試験で、心筋梗塞の既往がある炎症性アテローム性動脈硬化症患者に、標準治療（脂質低下治療を含む）に加えて追加投与がなされた。その結果として、主要心血管イベント（MACE［Major Adverse Cardiovascular Event］：心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる複合エンドポイント）の発現リスクがプラセボ群に比べ有意に15％低下することが示され（150mg、300mg投与群で有効性が証明された）、昨年秋に大いに話題となった。またそのような心血管イベント抑制のみならず、事前に規定された盲検化での悪性腫瘍に関する安全性評価において、カナキヌマブ投与患者ではプラセボ群に比較し肺がんによる死亡率を77％、発症率を67％低下させたと報告されており、炎症低下抑制薬が動脈硬化性疾患、がん治療に導入される可能性・将来性を示した画期的な研究といえる。　今回はこのCANTOS試験の2次解析であるが、どのような患者群が治療に最も奏効するのか、また炎症マーカーである高感度CRPの低下が各々の患者の臨床効果と相関するのかを明らかにするために、事前に規定されていた研究を報告するものである。著者らは、カナキヌマブの主要心血管イベント、心血管死亡、全死亡率に対する効果について治療時における高感度CRPに基づいて評価した。また、到達した高感度CRP値に関連する背景因子を補正するために多変量解析モデルを用い、残存する交絡因子の大きさを確認するために多変量感受性解析を行った。追跡期間のメディアンは3.7年であった。患者の基礎背景に大きな相違は認められなかった。しかしながらカナキヌマブに割り付けられ、高感度CRPが2mg/L未満に到達した患者では主要心血管イベントが25％低下した（多変量解析における補正ハザード比＝0.75、95％信頼区間：0.66～0.85、p＜0.0001）。しかし、高感度CRPが2mg/L以上であった症例では明らかな有効性は示されなかった。同様に高感度CRPが2mg/L未満に到達した患者においては心血管死亡 （補正ハザード比＝0.69、95％信頼区間：0.56～0.85、p＝0.0004） 、全死亡 （補正ハザード比＝0.69、0.58～0.81、p＜0.0001）と低下し、両者とも31％のリスク比低下が得られているが、高感度CRPが2mg/L以上であるものでは効果が認められなかった。同様に、用量、交互作用等も考慮に入れた解析において、予定外の冠動脈血行再建を要する不安定狭心症による入院のような事前に規定されていた副次エンドポイント、高感度CRPのメディアン、高感度CRPの50％以上の低下（半減）、高感度CRPのメディアン％の低下においても臨床的有意差が確認された。　この研究から、カナキヌマブの単回投与による高感度ＣＲＰの低下度は、繰り返す治療から最大の効果が最も得られる患者を検出する、最もシンプルな方法といえる。また、カナキヌマブにより“炎症が低く抑えられれば抑えられるほどより良い”ということも示された点で意義深い。

二百三の段　2018年を迎えて皆さま、新年おめでとうございます。本年もよろしくお願いいたします。2018年というのは、なんと平成30年！　私のような世代にとっては、驚くべきことです。昭和の最後となった日、当時の小渕恵三官房長官が「平成」と書かれた額を掲げていたのもさほど昔だという気がしません。あれからバブル時代を経て「失われた20年」に突入し、失業率も一時は5％以上になってしまいました。最近になってようやく景気が回復しつつあり、失業率は2.8％にまで下がっています。3万人以上が続いていた日本の自殺者数もどんどん下がって、もうすぐ2万人を切りそうな状況です。このままいい方向に向かってもらいたいですね。身の回りで景気回復を実感するのは、クリスマスの人出の多さ。昨年の12月25日に病院から帰宅しようとすると、大阪市内中心部はどこもかしこも車だらけで回り道せざるを得ませんでした。また、事務方によれば、公務員人気にも陰りが出はじめているそうです。景気回復とともに公務員になりたい人が減り、メディアが各自治体の応募者獲得合戦を報じるのも頷けます。医療界は景気と関係なく慢性的な人手不足で、全員が走り回っているのはいつものこと。それでも世間一般の景気が良くなるのは喜ばしいことです。私自身、去年はこれといって目標を立てませんでした。何か達成したというわけではありませんが、大過なく過ごせたのは何よりです。明るく前向きに日々生きていくこと、それを第一に心がけたいと思います。ということで本年最初の1句朝空に　輝く1年　感じとり

　韓国のうつ病患者におけるエスシタロプラム、パロキセチン、ベンラファキシンの有効性、安全性を比較するため、韓国・カトリック大学校のYoung Sup Woo氏らが、検討を行った。Clinical psychopharmacology and neuroscience誌2017年11月30日号の報告。　韓国人うつ病患者449例を対象として、エスシタロプラム、パロキセチン、ベンラファキシン治療にランダムに割り付けた、6週間のランダム化単盲検実薬対照試験を実施した。　主な結果は以下のとおり。・6週間のMADRS（モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度）総スコアの平均差を比較すると、パロキセチンは、エスシタロプラムよりも有意に優れていた（－6.4±0.4 vs.－3.7±0.5）。・6週間のHDRS（ハミルトンうつ病評価尺度）総スコアの平均差を比較すると、パロキセチンは、エスシタロプラムよりも有意に優れていた（－5.4±0.4 vs.－3.1±0.4）。・ベンラファキシンのMADRS総スコア（－5.4±0.4）は、エスシタロプラムよりも有意に低かった。・ベースライン変数で調整した際、パロキセチン群のMADRSおよびHDRSスコアによる治療反応は、エスシタロプラム群よりも有意に大きかった（MADRS［OR：2.43、95％CI：1.42～4.16］、HDRS［OR：2.32、95％CI：1.35～3.97］）。・また、パロキセチン群は、ベンラファキシン群との比較においても同様に、有意に大きい治療反応を示した（MADRS［OR：1.94、95％CI：1.17～3.21］、HDRS［OR：1.71、95％CI：1.03～2.83］）。・各群の全体的な忍容性は高く、類似していたにもかかわらず、268例（59.7％）が早期に治療を中止していることが、本研究の主要な限界である。　著者らは「本研究の治療完了率が低く一般化可能性は制限されるものの、韓国のうつ病患者において、パロキセチンがエスシタロプラムよりも優れている可能性があることが示唆された。明確な結論を導くためには、さらなる研究が行われるべきである」としている。■関連記事うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は早期改善が最も期待できる抗うつ薬はたった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　抗緑内障薬の負荷が高い緑内障患者は、涙液層が不安定で、重度のマイボーム腺脱落が認められることを、台湾・Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital/長庚大学のWan-Hua Cho氏らが報告した。著者は、「眼圧降下薬の長期点眼を行っている緑内障患者では、マイボーム腺疾患の観察がとくに必要である」とまとめている。Journal of Glaucoma誌オンライン版2017年12月13日号掲載の報告。　研究グループは、眼圧降下薬の長期点眼を行う緑内障患者におけるマイボーム腺の機能を調査する目的で、横断的症例対照研究を行った。対象は、眼圧降下薬の点眼（用量と期間は異なる）を行っている緑内障患者85例85眼と、健常者30例30眼。　緑内障患者では、使用している眼圧降下薬の数、処方、点眼回数および期間に基づき、各患者について抗緑内障薬点眼の負荷を簡単にスコア化した（BAGスコア）。　全例、Standard Patient Evaluation of Eye Dryness（SPEED）質問票、涙液油層の厚み、マイボーム腺分泌・脱落度（マイボスコア）、シルマー試験、涙液層破壊時間および目の瞬きパターンを含むマイボーム腺および涙液の評価を完遂した。　主な結果は以下のとおり。・緑内障患者は健常者と比較して、有意にSPEEDスコアが低く、涙液油層の厚みが薄く、マイボーム腺分泌物の質が悪く、マイボーム腺分泌が低下していた。・緑内障患者においては、マイボーム腺消失率（p＝0.006）とマイボスコア（p＝0.017）がBAGスコアと有意に相関していた。・BAGスコアが低い（＜80）群と比較して高い群（≧80）では、有意に涙液層破壊時間が短く（p＝0.047）、マイボーム腺密度が低く（p＝0.032）、マイボーム腺消失率が高く（p＝0.011）、マイボスコアが高かった（p＝0.036）。

　非糖尿病の心血管ハイリスク患者において、服用中の降圧薬レジメンへの新規クラスの降圧薬の追加投与は、収縮期血圧と主要心血管イベントリスクを大きく低下することが示された。この結果は、適応による交絡を補正後に示されたもので、追加投与による収縮期血圧への効果は、服用中降圧薬の全レベルおよび全患者サブグループ間で保持されることも確認された。米国・ミシガン大学のAdam A.Markovitz氏らが行った「SPRINT試験」の2次データ解析の結果で、これまでの観察試験では、降圧薬を追加投与してもベネフィットが減少することが示されていた。ただし、そうした結果は適応による交絡の可能性があることも示唆されていた。BMJ誌2017年12月22日号掲載の報告。約9,000例の無作為化試験データを2次分析　研究グループは、2010～15年に102ヵ所の医療機関を通じて行われた無作為化臨床試験「SPRINT試験」の被験者のうち、9,092例のデータを基に、操作変数法を用いた2次データ解析を行った。SPRINT試験の被験者は、年齢50歳以上、収縮期血圧が130～180mmHg、糖尿病や脳卒中歴がなく、心血管疾患リスク因子（臨床的因子、または脳卒中や慢性腎疾患以外の潜在的因子）が1つ以上認められ、フラミンガムスコアの10年心血管疾患リスクが15％以上または年齢が75歳以上。収縮期血圧120mmHg未満目標の厳格降圧群か140mmHg未満目標の標準降圧群に無作為に割り付けられて追跡を受けた。　研究グループは、適応による交絡（より病的な患者に治療が行われていれば有効性が認められない）を明らかにするために、操作変数法を用いて、操作変数モデルの結果と標準多変量モデルの結果を比較し、服用中のレジメンへの新しいクラスの降圧薬追加の増分効果を評価した。主要評価項目は、収縮期血圧値、主要心血管イベント、重度有害事象の発生だった。追加投与で収縮期血圧は約14mmHg低下　操作変数法モデルによる分析の結果、新規クラスの降圧薬の追加投与は、臨床的に意義のある収縮期血圧値の低下を示し（－14.4mmHg、95％信頼区間[CI]：－15.6～－13.3mmHg）、主要心血管イベントリスクも低下した（絶対リスク：－6.2/1,000患者年、95％CI：－10.9～－1.3）。　一方で、適応による交絡因子補正前の標準多変量モデルで分析した結果では、新規クラスの降圧薬の追加投与は、収縮期血圧を中程度に低下した（－1.3mmHg、95％CI：－1.6～－1.0）。主要心血管イベントリスクの減少はみられなかった（絶対リスク：0.5/1,000患者年、同：－1.5～2.3）。　新規クラスの降圧薬の追加投与による収縮期血圧値の漸減効果は、服用中の降圧薬クラス数が0、1、2、3種またはそれ以上のいずれであっても、同程度に大きかった。同様の結果が、すべての患者サブグループで認められた。　なお、新規クラスの降圧薬の追加投与による有害事象の増大は、標準多変量モデル・操作変数法モデルのいずれでも認められなかった。

　米国において中年期男女の糖尿病リスクは、黒人のほうが白人に比べ有意に高いが、青年期の体格指数や本人・親の教育レベルといった修正可能なリスク因子で補正後は、人種間のリスク格差は認められなくなることが示された。米国・ノースウェスタン大学のMichael P. Bancks氏らが、1985～86年の期間から米国で行われている冠動脈疾患リスクに関する観察研究「CARDIA」（Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study）の参加者4,251例のデータを解析し明らかにしたもので、JAMA誌2017年12月26日号で発表した。ベースライン時に糖尿病を有さない18～30歳を対象に追跡　研究グループは、CARDIA試験データを2015～16年の期間まで追跡し、2型糖尿病リスクの人種間格差と、青年期の修正可能リスク因子の関連について検証した。被験者はベースライン時（1985～86年）に糖尿病を有していない18～30歳の4,251例だった。　性別層別化・多変量補正Cox比例ハザードモデルを用いて、糖尿病リスクを解析した。　自己申告に基づく人種、空腹時血糖やBMIなどの生物学的要因、人種差別や貧困といった地域的要因、うつ症状などの心理学的要因、本人や親の教育レベル、現在の職業といった社会経済学的要因、習慣的アルコール摂取や喫煙といった行動学的要因について、糖尿病リスクへの影響を検証した。黒人被験者と白人被験者を比較するため、β係数（対数でハザード比[HR]を算出）の％低下を算出し評価した。生物学的要因など補正前の糖尿病リスク、黒人女性は白人女性の約2.9倍　被験者のベースライン時の平均年齢は25歳（標準偏差：3.6）、黒人は49％（2,066例）、女性は54％（2,304例）だった。平均追跡期間である24.5年の間に、糖尿病を発症したのは504例だった。　性別層別化・多変量補正Cox比例ハザードモデルで解析の結果、年齢および試験センターを補正後、黒人の女性・男性は、それぞれ白人の女性・男性に比べ、糖尿病発症リスクが高かった（黒人女性の白人女性に対するハザード比[HR]：2.86［95％信頼区間[CI]：2.19～3.72］、リスク差：89件/1,000例［95％CI：61～117］／黒人男性の白人男性に対するHR：1.67［95％CI：1.28～2.17］、リスク差：47件/1,000例［95％CI：15～78］）。なかでも生物学的要因が、同リスクの人種格差の大きな要因だった。女性における黒人と白人のβ係数の％低下値は112％、男性は同86％だった。　生物学的要因、地域的要因、心理学的要因、社会経済学的要因、行動学的要因で補正後、中年期の糖尿病リスクには黒人・白人による差は認められなかった（黒人女性の白人女性に対するHR：0.79［95％CI：0.55～1.14］／同男性のHR：0.92［95％CI：0.62～1.38］）。

　経口避妊薬と乳がんとの関連について研究したものはこれまでに複数存在するが、本研究はこれまでの中で一般市民を対象とした、最も規模が大きく質の高い前向き研究である。デンマークの登録データを用い、経口避妊薬の種類や使用期間、最近の使用の有無を詳細に検討している。　相対リスクが約1.2であったということは、絶対リスクで考えればごくわずかな乳がん発症リスクの上昇である。5年以上の長期使用と最近の使用がリスクであり、経口避妊薬の種類による差については、使用期間と最近の使用の有無がさまざまであることから、現時点では結論づけられないであろう。また、これだけのレベルの研究でもバイアスや交絡因子が複数存在し、排除することはできないので注意は必要である。　経口避妊薬には他に卵巣がん、子宮内膜がん、大腸がんの発症リスク減少や血栓症のリスク上昇などの影響もあるので、使用の有無については研究の限界とともに総合的に考える必要がある。

　この研究（DOI: 10.1056/NEJMoa1615710）が我が国の医療政策にもたらす影響は大きい（と少なくとも自分には思われる）。　カナダのオンタリオ州のデータベースを用い、若年者（12～45歳）の突然死がどの程度スポーツに直接由来するかが推計された。医学的に興味深い点も多く、競技中の突然死がサッカーや陸上競技に多く、その原因のほとんどが肥大型閉塞性心筋症であったことなどは首肯できる。そんな中、今回の解析で自分が注目したのは突然死の頻度そのものである。このデータベース上では6年間で16件のスポーツに直接関連した突然死が観察されており、これを競技年数で換算すると0.76 件/100,000人年ということになるとの記載がある。若年者の突然死全体の頻度は4.84件/100,000人年であり（スポーツに関連しない突然死を含む）、このことから存外スポーツに由来する突然死の頻度は決して高くないということがわかる（むしろなにもしていないときにイベントを起こすことのほうがはるかに多い）。　このほか、16例の詳細な内容をみていくと、2例のHOCMのうち1例が事前に診察を受けていたものの、心電図や心エコーで異常が認められず「正常」とされていた。さらに、このほかに2例が「致死性不整脈」が原因とされており、この3～4名くらいがスクリーニングがもしも適切に行われていれば、その恩恵を得られたものと推定される。　これは極めて低い、というレベルの数値である。我が国の診療ガイドライン上で心疾患スクリーニングの妥当性を吟味するときに引用される突然死の頻度は4～5件/100,000人年というところであるが、今回の報告により、実質的に心疾患スクリーニングで防げる突然死の件数はこれよりもはるかに低くなる可能性が提示された。　日本の心電図やエコーの点数はそれぞれ130点と880点であり（2014年診療点数）、諸外国の1/2から1/3に抑えられている。しかし、それでも学校健診を含めた現在のスクリーニング制度の費用対効果がマッチするのかどうか、今後慎重に吟味していく必要があるだろう。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）2次治療における、チェックポイント阻害薬の生存ベネフィットに関する臨床的・分子的な予測因子はどのようなものか。この研究は、チェックポイント阻害薬とドセタキセルの効果の関係を、全体的な観点および臨床病理的特徴によって定義されたサブグループにおいて予測するため、システマティックレビューが行われた。JAMA Oncology誌オンライン版2017年12月21日号掲載のオーストラリア・シドニー大学による研究。・データソースはMEDLINE、Embase、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trialsから検索した1996年1月1日～2017年1月30日に英語で発表された無作為化臨床試験。・その中からチェックポイント阻害薬（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、atezolizumab）とドセタキセルを比較した試験が選択された。・2名の査読者によって研究選択、データ抽象化、バイアスリスク評価が実施された。・全体集団およびサブグループについて、ハザード比（HR）および95％信頼区間を抽出。・治療の統合推定値は逆分散加重法を用いて算出した。　主な結果・進行NSCLC患者3,025例を対象とした合計5件の試験がレビュー対象となった。・これらの試験で、患者はチェックポイント阻害薬であるニボルマブ427 例（14.1％）、ペムブロリズマブ691例（22.8％）、atezolizumab569例（18.8％）とドセタキセル1,338例 （44.2％）に無作為に割り付けされていた。・チェックポイント阻害薬は、ドセタキセルと比べOSを延長した（HR：0.69、95％CI：0.63～0.75、p＜0.001）。・EGFR野生型サブグループではチェックポイント阻害薬によるOSの延長が確認されたが（HR：0.67、95％CI：0.60～0.75、p＜0.001）、EGFR変異サブグループでは認められなかった（HR：1.11、95％CI：0.80～1.53、p＝0.54、interaction p＝0.005）。・チェックポイント阻害薬によるOSの延長は、KRAS変異サブグループでもみられたが（HR：0.65、95％CI：0.44～0.97、p＝0.03）、KRAS野生型サブグループでは認められなかった（HR：0.86、95％CI：0.67～1.11、p＝0.24、interaction p＝0.24）。・喫煙、PS、年齢、組織形、性別による治療ベネフィットの相関はみられなかった。

■外来NGワード「クリスマスにケーキを食べ過ぎないようにしなさい！」「正月におせちを食べ過ぎないようにしなさい！」「年末年始に飲み過ぎないようにしなさい！」■解説 体重、血糖、血圧、脂質などの値は、夏は低いけれども冬には高めになると、季節によって変動することがよく知られています1)。それに加えて年末年始は飲む・食べる機会が多く、夏から秋にかけて、食事や運動に気を付けて減量に成功したのに、年末年始にリバウンドしてしまう患者さんを散見します。そういった患者さんに「年末年始は食べ過ぎや飲み過ぎに気を付けて！」など、あいまいな言葉を投げかけても、あまり効果は上がりません。なぜなら、そういった患者さんはすぐにその言葉を忘れてしまい、「今日ぐらいはいいだろう」と考えて、食べ過ぎるからです。体重増加や減量成功後のリバウンドは、休日が続く連休や年末年始に始まるといわれています。とくに、肥満者ではその傾向が強いといわれています。まずは、昨年までの年末年始の過ごし方や体重の変動を確認します。次に、年末年始に体重が増加しやすい人には、年末年始の過ごし方について、対策を事前に一緒に立てておくことが大切です。年中行事などハレの日（非日常）に、どんなことに気を配ればよいかがわかるといいですね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師血糖コントロールは、なかなか良いみたいですね。患者（うれしそうな顔）…けど、年末年始で体重が増えるんじゃないかと心配で…。医師なるほど、普段の生活には自信があるけど、年末年始の過ごし方に不安があるわけですね。それでは、今日は年末年始の対策についてお話しましょうか？患者はい。よろしくお願いします。医師昨年の年末年始はいかがでしたか？（昨年の体重増加の振り返り）患者そうですね。体重が3kgくらい増えました。後から減らすのが大変で…。医師原因は何でしたか？患者正月だから、今日ぐらいはいいかなと思って、つい食べ過ぎて…。医師それから？患者昼間から飲んで…そうしたら、家でゴロゴロしてしまって…。医師なるほど。年末年始に太った原因は、はっきりしているわけですね。今年は何とかしましょう。患者そうですね。医師そのためには、事前に対策を立てておくことが大切です。患者事前に対策を立てる!?医師そうですね。たとえば、昼間から食べて飲むと、ゴロゴロしがちになります。元旦の朝と晩に体重を測定してみて、体重が増えていたら、1月2日からは少し気を付けるというのはいかがでしょう。患者それ、いいですね！　頑張って体重計に乗るようにします。■医師へのお勧めの言葉「昨年の年末年始の過ごし方はいかがでしたか？」「体重計に乗ると、体重が増えたのがすぐにわかりますよ」1）Pereira MT, et al. Arch Endocrinol Metab. 2015;59:231-235.

　ヒドロクロロチアジドは、米国および西欧で最も使用頻度の高い利尿・降圧薬の1つであるが、光感作性があり、これまでに口唇がんとの関連が報告されている。デンマーク・南デンマーク大学のSidsel Arnspang氏らの症例対照研究の結果、ヒドロクロロチアジドの累積使用量は、非黒色腫皮膚がん（NMSC）、とくに扁平上皮がん（SCC）リスクの著しい増加と関連していることが明らかとなった。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年11月30日掲載の報告。　研究グループは、ヒドロクロロチアジドの使用と、基底細胞がん（BCC）および扁平上皮がんのリスクとの関連を調べる目的で、デンマークがん登録データ（2004～2012年）から非黒色腫皮膚がん患者を特定し、これらの症例を対照と年齢および性別でマッチ（症例1に対し対照20の割合）させるとともに、デンマーク処方登録データ（Danish Prescription Registry）からヒドロクロロチアジドの累積使用量（1995～2012年）のデータを得た。　条件付きロジスティック回帰法で、ヒドロクロロチアジドの使用と関連するBCCおよびSCCのオッズ比（OR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・ヒドロクロロチアジドの累積使用量が5万mg以上でのORは、BCCが 1.29（95％信頼区間[CI]：1.23～1.35）、SCCが3.98（95％CI：3.68～4.31）であった。・ヒドロクロロチアジドの使用は、BCCおよびSCCのいずれとも、明らかな用量反応関係が認められ、累積使用量が最も多いカテゴリー（20万mg以上）のORは、BCCが1.54（95％CI：1.38～1.71）、SCCが7.38（95％CI：6.32～8.60）であった。・他の利尿薬および降圧薬の使用と、NMSCとの関連は認められなかった。