急性心筋梗塞は、狭心症を生じるような高度の冠動脈の動脈硬化病変が進行して完全閉塞することで生じると従来考えられていた。しかし、最近の研究によると、6～7割の急性心筋梗塞の原因は、軽度な内腔の狭窄しか来さない動脈硬化病変の破裂やびらんに起因する急性血栓性閉塞であるとされている。急性心筋梗塞は発症してしまうと突然死につながる怖い病気であるが、その多くは前兆がなく、発症を予知することは困難である。　ヒトの動脈硬化は、従来考えられていたよりかなり早期に子供の頃から始まり、生活習慣病のコントロールが悪いと無症状のうちに進行して、突然心血管イベントを誘発することが多くの研究で示されている。そこで、将来の心筋梗塞の発症を防ぐためには、糖尿病、高血圧、脂質異常症といった生活習慣病のコントロールや禁煙といった1次予防が重要である。しかし、多くの人は、食事などの生活指導、運動指導、場合によっては薬物療法を行っても、現在は痛くも痒くもないため、アドヒアランスは悪く改善に結びつかない。　そこで、現場の先生方にお尋ねすると、発症してしまうと突然死になることを話したり、実際の頸動脈エコーでプラークの存在を見せるなど、工夫を凝らしておられる経験をお聞きする。しかし、どのような生活指導、服薬指導が効果的であるのか、エビデンスがないのが現状であった。　このスウェーデンで約3,500例を対象に1年追った、オープンラベルの無作為化比較試験では、介入群では、頸動脈の中膜複合体や無症候性のプラークといった頸動脈エコー所見を、血管年齢を色分けするわかりやすい図を用いて説明して、看護師が電話で理解していることを確認した。一方、対照群では通常の方法で生活指導、服薬指導をした。1年後のフラミンガム・リスクスコア（FRS）と、欧州のSCORE（systematic coronary risk evaluation）は、介入群で有意に改善していた。生活習慣の改善もあったと思われるし、服薬のアドヒアランスも向上したと思われる。　やはり、無症状でも自分の動脈硬化が思いのほか進行しているのを見せつけられると、生活習慣病治療へのモチベーションが上がると思われる。日本では、日本人の死亡原因の約6割を占める生活習慣病の予防のために、40～74歳までの人を対象に特定健診が行われて、特定保健指導が行われている。しかし、必ずしも効果を上げているとは言えない。生活習慣病に有効に介入することで、心筋梗塞の発症はもっと低下させることができるはずである。今回の研究などが積み重なって、有効な1次予防の方法が確立することを期待する。

【第13回】全医師必携少し昔話をしましょう。私は洛和会音羽病院というところで初期研修を受けたのですが、総合診療科や救急が非常に活発で、抗菌薬の勉強についても、良い意味でとても厳格でした。私たちは毎日のように救命センターの端でGram染色をして、お気に入りのスライドは検査科で固定してもらって自分のデスクにコレクションしていました※。スライドを入れるケースまで買ったりして、昆虫標本を集める子供のような目をしていました。私の医師人生で、一番感染症にアツかったのがあの頃かもしれません。青春。※…あれって今やったら怒られるんじゃないかな、知らんけど。『抗菌薬の考え方、使い方 ver.4』岩田 健太郎/著. 中外医学社. 2018私がレジデントの頃、感染症といえば岩田 健太郎先生でした（今でも圧倒的にそうなのですが）。岩田先生の『Dr.岩田の感染症アップグレード－抗菌薬シリーズ－』（ケアネットDVD）はレジデント同士で奪い合いながら全部見ました。岩田先生の素晴らしいところは、医学書を教科書ではなく読み物にしたところなのです。それまでの医学書は堅苦しくて読みづらいものばかりでした。しかし岩田先生の本は、レジデントにとって親しみやすい口語体で書かれており、研修医時代は『抗菌薬の考え方、使い方』の第1版と第2版を非常に重宝しました。隅々まで読んで、ボロボロにしました。今や、『抗菌薬の考え方、使い方』も第4版（ver.4）になりました。ひえー、私も歳を取りました。Gram染色なんて、もうほとんどしていませんし（技師さんがテキパキやってくれるので…）、感染症診療も呼吸器感染症に偏っており、他臓器感染症の診療とはやや疎遠になりつつあります。それでも、感染症診療のベーシックな部分は忘れたくないと思い、『抗菌薬の考え方、使い方』は毎版読ませていただいているのです。読むたびに新しい発見があります。私のような「岩田感染症」で育った中堅医師は多いでしょう。そして、このシリーズのおかげで、現在の日本の感染症診療があると言っても過言ではないのです。逆にこの本がなかったら、日本の感染症診療はどうなっていたことか！手に取るとわかりますが、第4版（ver.4）はものすごく分厚いです。だって500ページ以上あるんですから。すべての医師が読むべき一冊ですよ。『抗菌薬の考え方、使い方 ver.4』岩田 健太郎/著出版社名中外医学社定価本体4,000円＋税サイズA5判刊行年2018年

　アリピプラゾール長時間作用型持効性注射剤（LAI）の導入にあたっては、導入開始後2週間のアリピプラゾール経口剤との併用が推奨されている。しかし、2週間以上の併用を行う場合も少なくない。そこで、藤田医科大学の波多野 正和氏らは、アリピプラゾールLAIと経口剤との併用期間の違いについて検討を行った。Human psychopharmacology誌オンライン版2018年11月27日号の報告。　本検討は、症例対照研究として実施した。アリピプラゾールLAI導入と併用したアリピプラゾール経口剤の処方プロファイルを調査し、12週間のフォローアップ期間中における臨床経過を評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者121例中、アリピプラゾールLAIと経口剤との併用期間が2週間以上であったのは58例（47.9％）であった。・両群間における、治療失敗（何らかの原因による精神医学的入院またはアリピプラゾールLAI治療中止と定義）の割合に有意な差は認められなかったが、アリピプラゾール経口剤を2週間以上投与した群では、2週間投与群と比較し、ベンゾジアゼピン追加投与が少なかった（調整オッズ比：0.055、95％信頼区間：0.0060～0.50、p＜0.01）。　著者らは「本結果は、薬物動態を考慮したアリピプラゾール経口剤とLAIの柔軟な併用期間を支持しているが、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事経口アリピプラゾール前処置後の統合失調症患者における持効性注射剤の有効性統合失調症のLAI切替、症状はどの程度改善するのか統合失調症患者に対するアリピプラゾール持効性注射剤切り替え～ドイツにおけるコスト比較

　米国の腫瘍専門医はどのように次世代シークエンス（NGS）検査を用いているのか。主要施設の腫瘍専門医を対象にした米国国立衛生研究所（NHI）の共同研究が、JCO Precision Oncology誌2018年11月13日号に発表された。　この研究は、2017年に全国的に代表されるがん専門医のサンプルに郵送された、がん治療における精密医学の全国調査のデータを使用し、解析された（n＝1,281、協力率=38％）。　主な結果は以下のとおり。・治療方針決定のために12ヵ月以内に、NGS検査を利用した腫瘍専門医は75.6％であった。・使用しているNGSの数は、28.2％の腫瘍専門医が1種、31.7％が2種、23.3％が3種、16.7％が4種以上、と回答した（商業用11種、非商業用1種の中から選択）。・使用している臨床像については、34.0％の腫瘍専門医が進行・難治性、28.2％が希少がん、29.1％が原発不明がん、と回答した。・使用目的については、33.5％の腫瘍専門医がFDAの承認治療への指針、29.1％が臨床試験の適格性の判断、17.5％がFDAの承認外使用の決定のため、と回答した。・NGS検査の結果が治療推奨を提供する頻度は、26.8％の腫瘍専門医がしばしば（often）、52.4％が時には（sometimes）、20.8％がまれに（rarely）、と回答した。・NGS検査を使用する可能性が高かった腫瘍専門医は、50歳未満の腫瘍学者、月に50人超の患者を診察する、などであった。

　米国・カリフォルニア大学のMeghan C. Halley氏らが実施した大規模な質的研究の結果、子供を持つ女性医師は、母親ゆえに、頻繁で持続的な、時には露骨な差別を経験していることが明らかになった。そうした母親差別の経験は、他の専門職の女性らの報告と合致する一方で、医師研修に特有の側面もあること、また母親差別を助長する同僚（medical profession）が存在することも示唆されたという。先行研究で、女性医師の3分の2以上が性的な差別を、また女性臨床研究医の3分の1はセクシャルハラスメントを経験しているという報告はあったが、母親ゆえの差別あるいはその後の医師としてのキャリアへの影響に関するデータは限られていた。今回の結果を受けて著者は、「医学・医療分野における母親差別の影響を緩和するためには、出産・育児休暇、保育への取り組みの構造的な変化が必要である」と見解を述べている。BMJ誌2018年12月12日号（クリスマス特集号）掲載の報告。Facebookグループで調査、差別の経験についての回答を自由記述形式で　研究グループは、子供がいるために受けた差別の経験を自身の言葉で報告することを目的に、米国の子供を持つ女性医師のオンラインコミュニティであるFacebookグループ「Physician Moms Group」において、子供を持つ女性医師の健康と福祉に関するオンライン調査を行った。　調査期間は2016年6月17日～8月末で、調査を完遂した参加者は計5,782人であった。同調査では、人口統計学的情報、身体的健康、リプロダクティブ・ヘルス、差別の経験、職場の変更の可能性、および燃え尽き症候群などに関する質問が含まれた。差別に関しては、「職場で次のような差別を経験したことがありますか（当てはまるものをすべて選択してください）」という質問に続き、経験を自由記述式で回答してもらった。研究グループは今回、この回答で得られた自由記述を分析した。報酬の不平等、昇進機会の制限など、さまざまな差別が明らかに　差別に関する自由記述は1,009人から得られ、3人の分析者がグラウンデッド・セオリー法を用いてデータを定性分析した。最終分析には、女性または母親ゆえの差別とは無関係の記述（62例）を除く947人の記述が含まれた。　参加者は、母親ゆえのさまざまな差別経験を鮮明に記述していた。特定された重要な問題は、差別意識に基づく仕事への期待（同僚より高いレベルが求められる）、報酬の不平等（同レベルの男性医師より報酬が低く、無償労働が多い）、昇進機会の制限、妊娠中および出産後の支援不足、ワークライフバランスの困難さなどであった。加えて参加者の記述から、母親差別の潜在的ないくつかの構造的誘因が示されるとともに、こうした母親差別は、その医師自身、キャリア、家族、ヘルスケアシステムに影響を及ぼすことが示唆された。　なお、著者は、調査への参加は自主的なもので回答が偏っている可能性があることや、差別によって専門職をすでに辞していた場合は差別感の度合いが過小評価されているといった点で、結果は限定的であると述べている。

　スフィンゴモナス・コリエンシス（Sphingomonas koreensis）は、米国国立衛生研究所（NIH）臨床センターのインフラに時間と空間を超えて持続的に存在し、医療関連感染症を引き起こすヒト日和見病原体であることを、米国・国立ヒトゲノム研究所のRyan C. Johnson氏らがゲノム疫学調査で突き止めた。病院内の配管システムは、頻度は低いものの入院患者が感染する可能性がある日和見感染病原体の温床として知られている。今回の調査は、2016年に発生したスフィンゴモナス種細菌の集団感染を受けて行われた。NEJM誌2018年12月27日号掲載の報告。臨床分離株の全ゲノムDNAシークエンス解析を実施　研究グループは、2006～16年にNIH臨床センターにおいて同定された多剤耐性S. koreensisの臨床分離株について、全ゲノムDNAシークエンス解析を行った。　病院のインフラ内の定着場所を特定する目的で、病室の流し台から得たS. koreensisを培養して全ゲノムシークエンス解析およびショットガンメタゲノミクスシークエンス解析を実施し、他の施設で得た臨床分離株ならびに環境分離株と比較した。集団感染で同定された分離株6株中4株は、99.92％の遺伝子相同性　2016年の集団感染で同定された患者6例から得たS. koreensis分離株のうち、2株は関連がなかったが、4株は99.92％を超える遺伝子相同性が認められ、抗菌薬に対する多剤耐性が示された。また、保存されていたNIH臨床センターにおけるスフィンゴモナス臨床分離株を後ろ向きに解析した結果、過去10年間にクローン株が断続的に出現していたことが明らかとなった。さらに、S. koreensis分離株で同定された固有の一塩基変異から、院内の配管における定着場所が特定された。　他施設のS. koreensis臨床分離株は、NIH分離株とは遺伝的に異なっていたことから、微生物培養ならびに詳細なゲノム解析の結果に基づき院内の改善戦略が進められた。

　フルオロキノロン系抗菌薬の添付文書について、2019年1月10日、厚生労働省より使用上の注意の改訂指示が発出された。フルオロキノロン系抗菌薬と大動脈瘤および大動脈解離との関連性を示唆する疫学研究や非臨床試験の文献が報告されたことによるもので、改訂の概要は以下のとおり。1.「慎重投与」の項に、「大動脈瘤又は大動脈解離を合併している患者、大動脈瘤又は大動脈解離の既往、家族歴若しくはリスク因子（マルファン症候群等）を有する患者」を追記する。2.「重要な基本的注意」の項に、観察を十分に行うとともに、腹部、胸部又は背部に痛み等の症状があらわれた場合には直ちに医師の診察を受けるよう患者に指導する旨、上記 1.にて追記する患者では、必要に応じて画像検査の実施も考慮する旨を追記する。3.「重大な副作用」の項に「大動脈瘤、大動脈解離」を追記する。■該当薬剤の一般名（商品名：承認取得会社）・モキシフロキサシン塩酸塩（アベロックス：バイエル薬品）・トスフロキサシントシル酸塩水和物（オゼックス：富士フイルム富山化学、トスキサシン：マイラン EPD、ほか）・レボフロキサシン水和物（クラビット：第一三共、ほか）・シタフロキサシン水和物（グレースビット：第一三共、ほか）・シプロフロキサシン塩酸塩水和物（シプロキサン：バイエル薬品、ほか）・シプロフロキサシン（シプロキサン：バイエル薬品、ほか）・メシル酸ガレノキサシン水和物（ジェニナック：富士フイルム富山化学）・プルリフロキサシン（スオード：MeijiSeika ファルマ）・オフロキサシン（タリビッド：第一三共、ほか）・ノルフロキサシン（バクシダール：杏林製薬、ほか）・塩酸ロメフロキサシン（バレオン：マイラン EPD）・パズフロキサシンメシル酸塩（パシル：富士フイルム富山化学、パズクロス：田辺三菱製薬）

　イブルチニブ（ibrutinib：以下IBR）はブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬である。BTKは非受容体型チロシンキナーゼTecファミリーの1つで、B細胞のアポトーシス制御、B細胞の成熟・分化、活性化、細胞接着や遊走などB細胞の生存に関与し1）、慢性リンパ性白血病（CLL）細胞の細胞表面から核内遺伝子へ増殖シグナルを伝達する。BTK阻害薬はこの増殖シグナルをブロックすることで抗腫瘍効果を発揮する2）。　オハイオ州立大学からの報告（米国、カナダ219施設による共同研究）で、イブルチニブが未治療高齢者CLLに有用であることを従来の化学免疫療法と比較した第III相試験の結果としてNEJM誌に12月1日発表した3）。イブルチニブは2016年、未治療CLLの治療薬として米国FDAが認可したが、わが国では2016年5月、再発・難治性CLLに対する薬剤として薬価収載、その後2018年7月に未治療CLLに対しても保険適用となった。　従来欧米では65歳以上の高齢者CLLの治療として、chlorambucilとオビヌツズマブとの併用療法、あるいはベンダムスチン（B）とリツキシマブ（R）との併用が有用であるとされてきた。一方IBRに関しては治療抵抗性CLLでの有効性（無増悪生存期間PFSの中央値52ヵ月）4）、CLL初期治療で奏効例での2年PFSの割合が89％であったこと5）、初発CLLでchlorambucilとの比較試験での有用性6）が明らかになっているものの、これまでIBR単剤と化学免疫療法との比較はなされていなかった。またIBRにリツキシマブを加えた場合の上乗せ効果も議論となっており7）、今回の比較試験が組まれた。　2013年12月～2016年5月に新たに診断された65歳以上の未治療CLL 547例をB＋R、IBR単独、IBR＋Rの3群にランダムに1：1：1に割り付け、エンドポイントとして無増悪生存期間PFS、全生存期間OSを評価、また血液毒性、非血液毒性につき解析した。PFSはB＋R群のみ中央値38ヵ月に達し、IRB、IBR＋R群は中央値に達せず、2年推定PFSはB＋R群で79％、IBR 87％、IBR＋R 88％で、B＋R群で有意に劣ったものの、IBR単独群とIBR＋R群では有意差を認めなかった。2年OSでは3群間に有意差を認めなかった。Grade3以上の血液毒性はB＋R群で高率であったものの、Grade3以上の非血液毒性はIBRあるいはIBR＋R群で多かった。とくに発熱性好中球減少症、高血圧が有意に高率であった。30日以内の早期死亡もIBRあるいはIBR＋R群で多かった。結論は治療効果の有用性でIBRあるいはIBR＋R群が優っていたが、リツキシマブの上乗せ効果はみられなかったとされた。さらに予後不良因子とされているdel(17p)、del(11q)症例でのサブ解析でも、IBRあるいはIBR＋R群でのPFSの優位性が示された。しかしながら観察期間がまだ短く、治療研究全体の評価のためには長期のフォローが必要と考えられた。　わが国では初発CLLに対してはフルダラビン（F）単独、F＋エンドキサン、B単独、IBR単独療法が保険適用となっている。Rの併用はSLLでは可能である。欧米で通常用いられているchlorambucilはわが国では長らく未承認薬であり、分子標的薬である抗CD20抗体オファツムマブ、抗CD25抗体アレムツズマブも再発・難治例に使用が制限されている。日本におけるいわゆる“drug lag”の問題は解決していくべきだが、わが国では発症頻度が低く高齢者に多いCLLにおいて、いかに手持ちの治療薬を効果的に使っていくか検討すべき課題は多い。　余談だがIBRがマウス虚血脳モデルで、好中球のカスパーゼ-1活性化を媒介するインフラマソームの活性化を阻害することがわかり、虚血性脳梗塞の分子標的治療薬となりうることが示されており8）、BTK阻害薬のターゲットの多様性について注目していきたい。■参考文献1）Maas A, et al. Dev Immunol. 2001;8:171-181.2）Woyach JA, et al. Blood 2014;123:1207-1213.3）Woyach JA, et al. N Engl J Med. 2018;379:2517-2528.4）O'Brien S, et al. Blood 2018;131:1910-1919.5）Barr PM, et al. Haematologica 2018;103:1502-1510.6）Burger JA, et al. N Engl J Med. 2015;373:2425-2437.7）Burger JA, et al. Blood. 2018 Dec 7. [Epub ahead of print]8）Ito M, et al. Nat Commun. 2015;6:7360.

　心房細動は最もメジャーな不整脈の1つであるが、無治療だと塞栓症のリスクが高く、とくに心原性脳梗塞は重症化し死亡率も高い。心房細動を早期に診断し、適切な抗凝固療法を行うことが重要であるが、症状のない心房細動も多く、定期的な通常の心電図検査では検出が困難なこともある。そこで、心房細動のスクリーニングとして長時間の心電図モニタリングが可能なシステムの開発が進んでいる。　mSToPS試験（mHealth Screening to Prevent Strokes trial）は自己装着型の2週間記録可能なパッチ型心電計を使用し、心房細動の新規検出率を検討した。対象は年齢が75歳以上、もしくは高血圧や糖尿病などのリスクを1つ以上持った55歳以上の男性か65歳以上の女性とし、過去に心房性不整脈の既往があれば除外した。被験者の募集はAetnaやMedicareなどの医療保険システムに登録されている対象者に、郵便もしくはeメールで試験参加を勧誘した。オンラインで同意が得られれば試験に登録され、患者データなどはネット経由で得るという、登録が完全にデジタル化された新しい試みと言える。この方法により、通常の治験登録よりも登録時間を短縮でき、コストも抑えられ、普段治験とは疎遠なpopulationにもアプローチでき、よりリアルワールドに近い対象を選出できるという利点がある。　最終的に2,659例（平均年齢72.4歳、38.6％が女性）が選出され、パッチ型心電計を早期に装着する群（先行開始群）と4ヵ月遅らせて装着する群（遅延開始群）に無作為に割付をした。登録後4ヵ月の時点では、先行開始群が遅延開始群と比較し、心房細動の検出率が有意に高かった（3.9％ vs.0.9％、絶対差：3.0％、95％信頼区間：1.8～4.1％）。また、この先行開始群と遅延開始群を合わせた症例の中で合計30分以上パッチ型心電計を使用し、解析ができた1,738例（全体の65.4％）を1年間フォローした。これらとマッチさせたコホート群3,476例と心房細動の検出率を比較しところ、パッチ型心電計使用群の方が、心房細動を多く検出した（6.7/100人年 vs.2.6/100人年、絶対差：4.1、95％信頼区間：3.9～4.2）。そのほか、パッチ型心電計使用群で抗凝固薬開始率、循環器科外来受診率が高かったが、心房細動による救急外来受診や入院率に差はなかった。　本試験の結論として、パッチ型心電計は心房細動発症のハイリスク群において、心房細動の検出に有用である事が示された。このように今後、長時間心電図モニタリングにより早期の心房細動の診断が可能となり、適切な治療が行われれば、脳梗塞や死亡率の減少など、clinical outcomeの改善も期待される。　一方、長時間心電図モニタリングにはまだ課題も残されている。1つは、心電計の装着率の問題である。本試験中にパッチ型心電計を少しも使用しなかった症例が917例、全体の34.5％に及ぶ。また心電計を装着した症例のうち40例がパッチによる皮膚炎を起こし、うち32例が装着中止を余儀なくされている。モニタリング期間は長ければ長いほど、当然心房細動の検出率は上がってくるが、アドヒアランスの問題も念頭に置かなければならない。　また、本試験では、長時間のモニタリングのおかげで、通常の心電図検査では到底捉えることのできなかったであろう短い持続時間の心房細動が多く検出されている。何分以上、もしくは何時間以上持続した心房細動を塞栓症のリスクと考えるかまだ明確な答えはない。　このように長時間心電図モニタリングならではの課題もあるが、その症例の塞栓症のリスク、出血のリスク、年齢、心房細動の持続時間を考慮し、抗凝固療法の適応を決める必要がある。

二百五十四の段　目標達成の方法皆さま、明けましておめでとうございます。本年もよろしくお願いいたします。さて、ここ数年間、目標を立てずに過ごしてきた私ですが、今年は目標を立ててみようかと思っています。というのは、ネットで「目標達成の方法」といった内容の記事を読んで、「なるほど！　これなら僕にもできるかも」と思ったからです。残念ながら元の記事がどこにあったのか、今となっては分かりません。が、記憶の範囲で再現してみましょう。（1）目標は具体的に決める。数字で示すことができればなお良い。漠然と「もう少し痩せよう」とか「英語が上手になりたいなあ」と思っても、それだけではなかなか頑張れません。「6ヵ月間で体重を6キロ減らす」とか「字幕なしで洋画の内容を理解する」とか、具体的に決めておくことが達成のコツなのだそうです。（2）短期的な目標に分割するまず最初の1ヵ月にどこまで達成するか、確かにそれも大切ですね。上記の例であれば、「1月末までに1キロ痩せる」「1ヵ月で『トロン・レガシー』を字幕なしで完全に聞き取れるようになる」といったところ。脂肪を毎日30グラムずつ減らせばちょうど1ヵ月で1キロになる、というのはあちこちのダイエット記事にも紹介されています。（3）方法を決めること痩せようとすれば、カロリーのインを減らしアウトを増やすというのが大原則ですが、その方法が問題です。学生時代のように倒れるまでトレーニングした後に大食いをするというわけにはいきません。私の場合、インを減らすほうがアウトを増やすよりも簡単なので、それぞれの力の入れ具合は、「控えめな食事が7割で、毎日の運動が3割」と考えています。もう少し具体的には「朝昼晩は腹七分目で間食なし」「毎日4,000歩の散歩。もし雨が降ったり寒かったりして散歩ができないときは、Wii Sports Resort のピンポンやチャンバラを30分間プレーして代用する」などとすればいいかもしれません。ちなみにWiiのピンポンもチャンバラも30分もやると結構ヘトヘトになります。とりあえず1ヵ月間、頑張ってみましょう。果たして思った通りにいきますでしょうか。まずは新年最初の1句目標は　細かく短く　具体的

第16回　尿の色と回数で脱水チェック！1）環境省　熱中症環境保健マニュアル 20182）Armstrong LE, et al. Int J Sport Nutr. 1994;4:265-279.3）Zhang N, et al. Asia Pac J Clin Nutr. 2017;26:788-793.

第4回　痛みの強さの測定法痛みは第5のバイタルサインと呼ばれています。そのために、患者さんを診察するうえで痛みについての関心が高まってきておりますが、痛みは患者さん自身にしかわからない主観的な感覚であるために、それを科学的に研究する対象とはなりにくかったと思われます。その一方で、痛みは病気の兆候として最も多く、誰もが苦しむ原因となっています。「痛みはない」と患者さんがおっしゃれば、それでよろしいと思われますが、痛みが存在する場合には、その強さの程度を測定することは、痛みを治療するためにも重要な検査となります。今回は、現在用いられている「痛みの強さの測定法」についてお話しします。痛みの強さを測る代表スケール1）視覚的評価スケール（Visual Analogue Scale：VAS）従来、臨床の場で広く使用されている評価尺度です。100mmの直線上に、左端（0mm）を「痛みなし」、右端（100mm）を「想像できる最高の痛み」あるいは「今まで経験した最大の痛み」として、患者さん自身に現在の痛みがその直線の上でどの位置にあるかをチェックしてもらう測定法です。痛みの強さを左端からの長さ（mm）で表示します。画像を拡大する2）顔表現的評価スケール（Face Pain Rating Scale：FRS）VASに比較して小児や高齢者にとって、わかりやすく痛みの強さを示すことが期待できます。「0：痛みのない顔」から「5：我慢ができない流涙の顔」までの5ないし6段階の顔の苦痛表現を用いて、患者さんに自分の痛みの程度に相当する表情の顔を指し示してもらう測定法です。3歳から判定できると考えられています。もちろん顔と顔の間は、患者さんに想像していただかなくてはなりません。画像を拡大する3）数値的評価スケール（Numerical Rating Scale：NRS）痛みの強さを0～10までの11段階で表し、0は「痛みなし」、10は「これ以上ない痛み」として、現在の痛みの強さを数値で記載する測定法です。VASに比較して数値が明確なので、患者さんにもわかりやすいようです。画像を拡大する4）口頭式評価スケール（Verbal Rating Scale：VRS）「1：痛くない、2：すこし痛い、3：痛い、4：すごく痛い」というように、数段階の痛みの強さを表す言葉を用いて患者さんに示してもらう測定法です。VRSは、患者さんにとっても理解しやすく、おおまかな変化を知るうえで有用です。画像を拡大する5）カラード・フェイス・ビジュアル・アナログ・スケール（Colored Face Visual Analogue Scale）痛みの程度を色で表し、顔の変化も加えています。暖かい色は比較的楽な状態で、青い色は痛みが強くなり顔も厳しくなります。また、0mmはこれから痛みが始まる顔です。したがって、そこに至るまで痛みを感じない状態ですので、もっと笑顔が見られてもよいと思います。画像を拡大する6）フェイス・ビジュアル・アナログ・スケール（Faced Visual Analogue Scale）FRSとVASを組み合わせて、裏面にVASに変換しやすいようにセッティングした測定器です。とくに、高齢者に使いやすいと考えられています。画像を拡大する7）マクギル痛みの簡易質問表（Short Form of McGill Pain Questionnaire）痛みの程度もさることながら、その性質を質問するツールです。画像を拡大する痛みを測定して患者さん間で比較する前述のこれらの痛みの評価方法は、同一患者さん自身での経時的変化や治療効果の判定に対しては威力を発揮してきましたが、患者さんの間での比較は不可能です。それに対しては、患者さんの間で比較できるような装置が使用されています。・知覚・痛覚定量分析装置（Pain VisionTM）患者さんが感じている痛みを、痛みを伴わない異種感覚に置き換えて定量的に評価する装置です。現在、臨床使用ができます。画像を拡大するこれによって、痛みの程度を患者さんの間で比較評価できる可能性が高まりました。痛みを発生させないようなAβおよびAδ線維をパルス状電流波（低周波電流、50Hz、0～150μA、パルス幅0.5ms）を用いて皮膚の刺激量を増大させながら、患者さんが電気刺激を最初に感じた値を「最小感知電流」と定義します。また、患者さんが有する痛みと一致した感覚刺激の大きさになった電流値を「痛み対応電流」と定義します。それらの2点値から痛み度を算出します。痛み度＝100×（痛み対応電流－最小感知電流）/最小感知電流下図は痛みの程度（痛み度）を測定しているところです。画像を拡大するVAS値と痛み度の変化は相関していますが、同じVAS値において痛み度が同様とは限らず、患者さんによって、さまざまな痛み度を呈しています。VASは、他の患者さんとの比較はできないですが、痛み度においては、他の患者さんとの比較ができます。VAS値が高く、激痛を訴えている患者さんでも意外と痛み度は低く、患者さんが思っているほどでもないことがわかると、患者さん自身も安心することがあります。逆にVAS値が低くても、痛み度が高く、痛みに対する我慢度が高い患者さんも存在します。また、疾患別に痛み度の強さが異なるのか、痛みの表現によって痛み度が異なるのか、治療法によって痛み度の低下に差異があるのか、性差があるのかなど、さらなる検討が必要です。それによって、痛み度に関して臨床への応用度が今後高まるものと考えられます。以上のいずれの測定法でも痛みの程度が観察できます。日常診療のときに、痛みの有無、痛みの程度が測定されることを望んでおります。次回は「全身痛」について解説する予定です。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:10-13.

　せん妄は、高齢入院患者において平均5人に1人が発症する神経精神症候群であり、認知および機能の悪化、患者および介護者の負担増加、死亡率の上昇を含む多くの悪影響と関連している。抗コリン作用を有する薬物療法は、高齢入院患者におけるせん妄症状の臨床的重症度と関連しているといわれるが、この関連性はまだよくわかっていない。イタリア・Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCSのLuca Pasina氏らは、累積抗コリン作用性負荷がせん妄リスクを増加させるという仮説を検証するため、せん妄と抗コリン作用性負荷との関連性を評価した。Drugs & Aging誌オンライン版2018年11月27日号の報告。　2014年6月～2015年1月までにイタリア・モンツァのSan Gerardo Hospitalの急性期高齢者病棟（Acute Geriatric Unit：AGU）に入院した高齢者を対象に、レトロスペクティブ横断研究を実施した。せん妄の診断は、良好な感度や特異性を示す有効なスクリーニングツールである4'A'sテスト（4AT）を用いて入院時に行った。各患者における抗コリン作用性負荷は、高齢患者の中枢神経系への悪影響リスクを予測する、抗コリン薬のランク付けであるAnticholinergic Cognitive Burden（ACB）スケールで測定した。　主な結果は以下のとおり。・分析対象の477例中、151例（31.7％）がせん妄を有していた。・ACBスケールでは、377例（79.0％）が1剤以上の抗コリン薬を使用していた。・強力な抗コリン作用を有するクエチアピンを除いて、最も一般的に用いられる抗コリン薬は、潜在的に抗コリン作用を有するが、ACBスケール（スコア1）においては、臨床的に関連する認知機能への影響は不明であった。・せん妄を有する患者では、非せん妄患者と比較し、抗コリン作用性負荷が高く、単変量解析で有意であった総ACBスコアとせん妄との間に用量効果関係が認められた。・定常リスクはスコア0～2の患者で認められたが、スコア3以上の患者では、抗コリン薬未使用患者よりも、せん妄リスクは約3～6倍高かった。・用量反応関係は、年齢および性別で調整された多変量モデルで維持されたが（オッズ比[OR]：5.88、95％信頼区間[CI]：2.10～16.60、p＝0.00007）、認知症およびMini Nutritional Assessmentで調整されたモデルでは、有意な差は認められなかった（OR：2.73、95％CI：0.85～8.77、p＝0.12）。　著者らは「抗コリン薬は、抗ムスカリン作用を有する複数の薬物療法の累積効果によって、せん妄の発症に影響を及ぼす可能性がある。しかしこの影響は、認知症および栄養不良で調整後、多変量ロジスティック回帰分析では明らかな差が認められなかった。認知症および栄養不良を含む高齢入院患者において、抗コリン作用性負荷とせん妄との関連を明らかにするためには、より大規模な多施設共同研究が必要とされる」としている。■関連記事長期抗コリン薬使用、認知症リスク増加が明らかに注意が必要、高齢者への抗コリン作用認知症における抗コリン薬負荷と脳卒中や死亡リスクとの関連

　わが国の食道アカラシアの疫学と治療動向について、新潟大学の佐藤 裕樹氏、山梨大学の横道 洋司氏らの調査から、罹患率および期間有病率は他の国と同程度であること、食道がんの発症リスクはアカラシア患者で一般人口と比較し相対的に高いことが示された。また、主に実施されている治療法は食道拡張術であるが、経口内視鏡的筋層切除術（POEM）による治療の割合も年々増加していることがわかった。Journal of Gastroenterology誌オンライン版2019年1月3日号に掲載。　食道アカラシアにおけるわが国の疫学研究は十分ではない。今回、著者らは日本における罹患率と期間有病率、食道がんとの合併率、治療動向を調査した。全国のアカラシア患者数は、2005～17年の大規模なレセプトデータベースを使用して推定した。また、登録されている診断コードより、食道アカラシアと食道がんを合併している患者を特定した。さらにアカラシアの治療介入について調べた。　主な結果は以下のとおり。・計549万3,650人の集団のうち、385人が食道アカラシアと診断された。・罹患率は10万人年当たり0.81～1.37と算出された（男女比はほぼ1、診断時平均年齢は43.3±14.4歳）。・期間有病率は10万人当たり7.0であった。・年齢層にわたって、罹患率および期間有病率に統計学的に有意な増加傾向があった（すべてp＜0.0001）。・アカラシアを有する4人の男性が食道がんを発症し、アカラシアを有する食道がんの罹患率は100人年当たり0.25と推定された。・治療介入については、64.7％の患者に初回治療として食道拡張術が行われ、そのうち56.9％で再治療が必要となった。・POEMで治療された患者の割合は年々増加し、2017年は41.1％であった。

　英国の主要外食チェーンで提供される主な食事のうち、英国公衆衛生局が推奨する1食当たりのエネルギー量が600kcal以下の食事はわずか9％である一方、47％に及ぶかなり多くの食事が1,000kcal以上とエネルギー量が過度であることが明らかになった。英国・リバプール大学のEric Robinson氏らが、英国の外食チェーン27社の食事を調査した結果で、著者は「ファストフード店の食事の栄養価は不十分だがきちんと表示はされている。一方で、英国のフルサービスで提供するレストランの食事のエネルギー量は過度な傾向がみられ、懸念の元である」と述べている。BMJ誌2018年12月12日号（クリスマス特集号）掲載の報告。レストラン21社とファストフード6社を調査　研究グループは、英国の主要外食チェーン27社を対象に、主な食事1万3,396種のエネルギー量を調査した。調査対象とした外食チェーンのうち、21社がフルサービスレストラン、6社がファストフード店を展開していた。　主要評価項目は、英国公衆衛生局が推奨する1食当たりのエネルギー量600kcal以下の食事の割合と、1,000kcal以上と過度なエネルギー量の食事の割合だった。レストランの食事のほうがファストフードより平均268kcal高い　計1万3,396種の食事の平均エネルギー量は、977kcal（95％信頼区間[CI]：973～983）だった。　英国公衆衛生局の推奨エネルギー量600kcal以下の食事の割合は9％（1,226種）だったが、1,000kcal以上のエネルギー量過多な食事の割合は47％（6,251種）とかなり多かった。　また、ファストフード店に比べてフルサービスレストランの食事は、エネルギー量が有意に過度であり、その差は平均268kcal（95％CI：103～433）だった。

　3,000例超のさまざまな慢性腎臓病患者の集団を対象とした検討で、エクソーム解析に基づく遺伝子診断率は、10％未満であることが明らかにされた。米国・コロンビア大学のEmily E. Groopman氏らによる検討の結果で、NEJM誌オンライン版2018年12月26日号で発表された。慢性腎臓病を有する2コホート計3,315例を解析　研究グループは、慢性腎臓病の患者3,315例を含む2つのコホートを対象に、エクソーム解析と診断解析を行った。詳細な臨床データが入手できた患者について、診断率や、診断の臨床的意義、その他の医学的所見との関連を検証した。　被験者のうち、91.6％（3,037例）が21歳超で、自己申告に基づく非欧州系人種は35.6％（1,179例）を占めた。9.3％（307例）で診断変種を検出　被験者全体の9.3％（307/3,315例）で診断変種が検出され、66種の単一遺伝子病が認められた。これら単一遺伝子病のうち、39種（59％）の患者数はいずれも1例ずつだった。　エクソーム解析により検出された診断変種には、先天性/嚢胞性腎疾患（127/531例、23.9％）や、原因不明の腎障害（48/281例、17.1％）など、臨床的に定義された全カテゴリーの疾患が含まれていた。　評価対象2,187例の1.6％（34例）で、医療的に対応すべき問題が見つかり、腎障害とは関連がなく別の専門医に紹介し腎疾患マネジメントに関する情報提供を行うケースもあった。　同研究グループは、腎疾患の遺伝子診断率が9.3％であった点について「同診断率はがんの遺伝子診断率と似通った数字で、がんでは日常的に遺伝子診断が行われている」とし、その有用性を評価している。

　ファイザー株式会社は、2019年1月8日、「EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」の効能・効果で、EGFR-TKIダコミチニブ（商品名：ビジンプロ錠15mg、同45mg）の製造販売承認を取得した。　ダコミチニブの有効性と安全性は、ダコミチニブとゲフィチニブを直接比較した国際共同第III相ARCHER1050試験の結果により確認された。盲検下での独立中央判定（BICR）の評価による無増悪生存期間中央値は、ダコミチニブ群では14.7ヵ月、ゲフィチニブ群では9.2ヵ月で、ダコミチニブ群はゲフィチニブ群と比べ、優れた改善を示した。また、全生存期間中央値は、ダコミチニブ群では34.1ヵ月、ゲフィチニブ群では26.8ヵ月であった。ダコミチニブは約7ヵ月間の審査期間を経て承認　ダコミチニブは、日本においては優先審査品目に指定され、2018年5月28日に製造販売承認を申請後、約7ヵ月間の審査期間を経て承認となった。米国では、米国食品医薬品局（FDA）より優先審査に指定され、2017年9月27日にEGFR活性化変異を有する転移のある非小細胞肺がん治療の1次治療薬として承認を取得している。ビジンプロの概要・製品名：ビジンプロ錠15mg/45mg（VIZIMPRO Tablets 15mg/45mg）・一般名：ダコミチニブ水和物（Dacomitinib Hydrate）・効能・効果：EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌・用法・用量：通常、成人にはダコミチニブとして1日1回45mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・製造販売承認取得日：2019年1月8日・製造販売元：ファイザー株式会社

　2017年に発表された米国ACC/AHA高血圧ガイドラインでは、高血圧基準がJNC7に比べて、収縮期、拡張期とも10mmHg下がり130/80mmHgとされた。この定義変更はSPRINT研究の結果を大幅に取り入れたものであるが、果たしてこの新しい高血圧基準をアジア住民に当てはめた場合、どの程度が脳卒中や心筋梗塞などの動脈硬化性疾患から免れるのであろうか。その課題に対する答えを示したのがこの論文である。　本論文は、韓国国民健康保険サービスに参加した20～39歳までの約250万人について2006年から10年間追跡し、その間に発生した4万4,813件の脳血管障害、脳心血管死についてACC/AHA定義に従って分析したものである。　それによると、130～139/80～89mmHgのステージ1レベルの高血圧でも＜120/80mmHgの正常血圧に比較すると10万人当たり年間51人多く、脳心血管疾患が発生していたという。なかでもアジア人の特性として脳卒中発症が冠動脈疾患発症の2倍多いことも明らかにしており、日本人にとっても参考になるデータである。　わが国でも策定中の高血圧治療ガイドライン2019では、混乱を招くという意味から高血圧の定義を変更する予定はないようであるが、このようなデータを見ると混乱を招くことを恐れるより、国民の脳卒中や心筋梗塞発症をこそ恐れるべきであり、高血圧の定義も米国にならって130/80mmHgとすべきである。

　eGFRの低下を伴う腎機能異常を合併した2型糖尿病患者における血糖降下薬の選択は、日常臨床で頭を悩ます問題の1つである。血糖降下薬の多くは腎排泄型であるため腎機能に応じて投与量の調節が必要となる。DPP-4阻害薬の1つであるリナグリプチンは数少ない胆汁排泄型の薬剤であり、腎機能に応じた投与量の調節が不要であるため腎機能異常を合併した患者に投与されることが多い。　これまでにDPP-4阻害薬の安全性を評価した心血管アウトカム試験CVOTでは、サキサグリプチンのSAVOR-TIMI 53、アログリプチンのEXAMINE、シタグリプチンのTECOSが発表されている。リナグリプチンの安全性を評価した本試験の報告により、DPP-4阻害薬の安全性を評価したすべてのCVOTが出そろったことになる。本試験の最大の特徴は、リナグリプチンが胆汁排泄型であることに基づいて、これまで報告されたCVOTの中で最多の腎機能異常合併2型糖尿病患者を組み入れた点にある。　6,979例がエントリーされたが、その半数以上がeGFR＜60mL/min/1.73m2であり、eGFR＜30mL/min/1.73m2の患者も約15％含まれていた。主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中からなる3-point MACEであったが、副次評価項目にはESRDへの移行、腎関連死、ベースラインから40％以上のeGFRの低下の持続からなる腎複合エンドポイントが含まれている。中央値2.2年の観察期間において、プラセボ群の3-point MACE発症率は5.63/100人年であり、これまで実施されたCVOTの中で最も高リスクであった。このことは腎機能異常合併2型糖尿病患者の心血管リスクがきわめて高いことを示している。既報のDPP-4阻害薬のCVOTと同様に、主要評価項目ではプラセボ群に対する非劣性が証明されたが優越性は証明されなかった。期待された腎複合エンドポイントでも優越性は証明されなかった。多くの探索的アウトカムexploratory outcomeの中でプラセボ群と有意差を認めたのはアルブミン尿の進展HR 0.86（0.78～0.95、p＝0.003）、複合細小血管エンドポイントHR 0.86（0.78～0.95、p＝0.003）のみであった。重症低血糖の頻度もプラセボ群との間に有意差を認めなかった。また観察期間中のHbA1cはリナグリプチン群で0.36％有意に低下した。　本試験も含めて既報のCVOTはすべて非劣性試験non-inferiority trialであり、その結果をどのように解釈して日常臨床に適用すればよいのだろうか？ 確かにすべての非劣性試験は製薬企業が新たな薬剤を販売するための臨床試験であり、われわれ臨床家にとっても患者にとってもメリットはないとの指摘にも一理ある1）。非劣性試験で証明されるのは、対象である新たな血糖降下薬（試験薬）が既存の血糖降下薬と比較して3-point MACEなどの心血管イベントを非劣性マージン（多くはハザード比の95％信頼区間の上限が1.3に設定される）を超えて増加させないことのみである。これをクリアすればその試験薬は「安全な血糖降下薬」としてのお墨付きを当局から得られる。つまり心血管イベントを29％増加させる可能性があっても血糖降下薬としては許容されることになる（この点については議論があるが本稿では割愛する）。そうであれば何も高価な新薬（試験薬）を使う必要はなく、プラセボ群で使用された従来の安価な血糖降下薬を使えばよいではないか、との反論も当然あるだろう。　血糖降下薬を投与する目的は心血管イベントなどの真のアウトカムを改善することにあり、HbA1cなどはあくまで代用のアウトカムsurrogate outcomeである。HbA1cを低下させれば腎症を含めた細小血管障害リスクが低下することはこれまでに証明されている。つまり将来の細小血管障害リスクを低下させるためにHbA1cを低下させることは正当化される。本試験においてリナグリプチンは代用のアウトカムであるHbA1cと、同じく代用のアウトカムである尿アルブミンを有意に減少させたが、これはHbA1cの低下による可能性が高い。一方、心血管イベントについては、RCTのメタ解析によると厳格な血糖管理により非致死性心筋梗塞を含めた冠動脈疾患は減少するが、脳卒中、全死亡は減少しないと報告されている2）。つまり将来の心血管イベントリスクを低下させるためにHbA1cを低下させることは、細小血管障害の場合と同じ程度に正当化されるとは言い難い。　CVOTでは、血糖降下作用とは独立した心血管イベントリスクの上昇の有無を検証するために、試験デザインとしてプラセボ群と試験薬群とのglycemic equipoise（血糖コントロールつまりHbA1cが両群で試験期間中に同等であること）が要求されている。しかし本試験も含めた既報のすべてのCVOTにおいては試験薬群のHbA1cが有意に低下している。この点について、プラセボ群で血糖管理が強化されなかったのは倫理的に問題であるとの意見もあるが、筆者の見解は少しく異なる。実際にはCVOTに組み入れられたようなきわめて心血管イベント高リスクの患者で、かつ、すでに複数の血糖降下薬を併用してHbA1cが8.0％程度の患者において、インスリンを増量、SU薬を増量、他の血糖降下薬を追加することはACCORDの結果が報告されて以降、容易ではないのが現実ではないだろうか。血糖降下薬を増量、追加して血糖管理を強化するbenefitとharmを天秤に掛けると、clinical inertiaとの批判もあるが、現状維持を選択する判断になることが多い。さらに本試験に組み入れられたような腎機能異常を合併した患者においては、より一層その傾向が顕著である。つまりプラセボ群では血糖管理を強化しなかったのではなく、従来の血糖降下薬では強化できなかったのが事実に近いだろう。言い方を変えれば、試験薬により血糖管理を少しではあるが強化できたと言ってよい。そのような条件下においても、リナグリプチンが心血管イベントリスクを増加させずに血糖降下作用を発揮できることは本試験において証明されたと考えてよい。　非劣性試験は前述したように、患者にとって真のアウトカムの改善をもたらす薬剤を生み出す試験ではない。CVOTにおいて優越性を示した血糖降下薬はこれまでに複数存在するが、特殊な対象患者群、短い観察期間を考えるとすべての2型糖尿病患者にbenefitをもたらすかは不明である。今後はCVOTで優越性を示した薬剤を用いて、幅広い患者群に対する長期間の優越性試験superiority trialが実施されることを期待したい3）。