ニ百六十八の段　延命治療のお話外来診療をしていると、たまに延命治療の話になることがあります。主として高齢女性の場合です。「体が不自由になってまで生きたくない」「頭がボケてまで生きたくない」「だから、延命治療はやめて欲しい」だいたいこんな感じ。こういう話が出たら、ちょうどいいタイミングなのでご本人の意思を確認します。こういったイメージでしょうか。「皆さん、そうおっしゃいますよ」「線を引くとしたら、自分で食べて自分でトイレに行けるかどうか、その辺ですかね」ここは個人個人で違うので、本人の意思確認が必要です。四肢麻痺の寝たきり状態になっても生きたいという人もいるのは事実。さらに必要な確認があります。DNR（Do Not Resuscitate：蘇生処置拒否）とか、そんな大げさな話ではありません。何をもって延命治療と称するのか、です。痛いこと、苦しいこと。それがキーワードだと私は思います。「回復して自立できる見込みが高ければ、つらい治療でも耐える」「寝たきりの可能性が高ければ痛い治療は勘弁して欲しい」「奇跡的に回復するかもしれないので、苦しくない治療は続けて欲しい」その辺が最も多いようです。よく、「挿管はどうしましょう、心臓マッサージはどうしましょう、昇圧剤はどうしましょう」と尋ねる先生がいますが、そもそも挿管の何たるか、心臓マッサージの何たるかから説明しなくてはなりません。忙しい外来でできたモンじゃないし、何か違和感があります。どの程度まで回復したら意味があると思うのか痛いこと、苦しいこと、も我慢するのかその辺だけ確認しておきます。確認するだけでなく、カルテにも書きます。後は、自分が意思表示できなくなったら誰に意思決定を頼むか？それも大切です。とはいえ、いざ重大な局面になると何も決められない人が多いのが現実。だから、本人の意思を確認してカルテに書いておきます。そうそう、1つ大切な事を忘れていました。「いよいよの時は苦しみだけはとって欲しい」これを言う人もすごく多いですね。最も大切なことかもしれません。ということで最後に1句幕引きも　準備が大切　心せよ

第23回　【薬局サービス紹介】あちこちで薬を貰っていて困っていませんか？1）厚生労働省　平成30年度診療報酬改定について　診療報酬の算定方法の一部改正に伴う実施上の留意事項について（通知）　別添3　調剤報酬点数表

第7回　頸部・肩・上肢の痛み頸部の痛みは、誰もが経験する痛みでありますし、一般的な受診理由の1つでもあります。また、それに引き続いて生じる肩痛や上肢痛はQOLの低下にも大いに関連しますので、患者さんの訴えを理解するために必要な知識であろうと思います。今回は、この頸部・肩・上肢の痛みを取り上げたいと思います。頸部の痛みの鑑別の重要性頸部の痛みの発生源としては、頸部の筋・筋膜、腱・靭帯、椎骨、椎間関節、椎間板、上位頸神経根など頸部の構成組織が関連しております。いわゆる筋・骨格系の痛みに通常の日常診療ではよく遭遇します。重要なのは、これらの良性疾患による痛みと、腫瘍、感染など重大な病変をもつ腫瘍浸潤や頸椎骨転移・病的骨折、また、椎間板炎、化膿性脊椎炎、頸部硬膜外膿瘍などの鑑別診断になります。筋・骨格系の痛みの場合、通常は患者さんの訴える部位を圧迫すると、いわゆる圧痛がみられます。加えて明確な神経学的欠損はほとんどみられません。そのほか、患者さんの訴えと神経学的所見が一致しない場合には、心因性疼痛が疑われます。「五十肩」「肩こり」発生のメカニズム肩の痛みは、下部頸椎性の原因に基づく場合もありますが、肩関節周囲炎がよく取り上げられます。肩関節は、体の中で最大の可動域を有する球関節です。そのためにさまざまな関節が関与して、この可動域を生み出しております。加齢とともに変性が加わり、さらに外傷や運動によって、関節内の炎症や損傷をもたらします。肩関節には上腕二頭筋長頭腱の走行があります。結節間溝表面は横上腕靭帯が覆い、腱鞘のような構造になっております。この部分では長頭腱は炎症や摩耗変性を生じやすい状態になっており、まさにこのようにして生じた一連の障害が肩関節周囲炎です。いわゆる「五十肩」は複雑な病変部位が明確でない場合に付けられる病名です。圧痛部は複雑な病変部を推定するのに役立ちます。頸肩部でよくみられ、いわゆる「肩こり」と呼ばれる筋・筋膜疼痛症候群もよくある疾患です。また、頸肩腕部の痛みを主訴とするものも、明確な原因を特定できない場合には、頸肩腕症候群として診断されます。上肢の痛みには2つタイプがある上肢の痛みは、頸椎由来の痛みと上肢に限定される痛みがあります。上肢が原因として生じる痛みとしては、上腕骨内側上顆炎・外側上顆炎、変形性肘関節症、変形性手関節症、母指CM関節症、正中神経が関連する手根管症候群や回内筋症候群、尺骨神経が含まれるギヨン管症候群や肘部管症候群、橈骨神経が関連する橈骨神経管症候群などの絞扼性末梢神経障害などがあります。いずれも知覚障害が初期症状として出現します。それに対して、頸部由来の上肢痛や痺れも珍しくありません。図に示しますように頸部由来の上肢痛が、それぞれの皮膚分節に沿ってみられます。疑うべき疾患としては頸椎症性神経根症、頸椎椎間板ヘルニア、外傷性頸部症候群、頸椎手術後疼痛症候群、頸椎椎間関節症、パンコースト腫瘍などが挙げられます。腫瘍疾患は高齢者に多いのですが、夜間痛、安静時痛が特徴です。図　皮膚の分節（Cは頸髄神経を示す）画像を拡大する次回は、「腹痛」を取り上げます。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:124-125.2）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:136-137.3）花岡一雄ほか編集. ペインクリニック療法の実際. 南江堂;1996.p.331-345.

がん患者の強力な予後因子である悪液質。十分に解明されていなかったそのメカニズムが明らかになりつつある。悪液質の機序や治療への影響といった最新かつ基本的な情報について、日本がんサポーティブケア学会 Cachexia部会部会長である京都府立医科大学 医学研究科 呼吸器内科学の髙山 浩一氏に聞いた。日本がんサポーティブケア学会には独立した悪液質部会がありますが、設立された背景を教えていただけますか。日本がんサポーティブケア学会では、がんに伴うさまざまな症状や副作用への支持療法に特化して各部会を立ち上げています。がん患者が痩せるのは、がんによる1つの症状です。そこに光を当てるべく、新たに悪液質を独立したカテゴリとして集中的に扱う部会にしました。その背景には、悪液質の病態が徐々に明らかになってきたこと、悪液質の基準がはっきりしてきたこと、それに伴う薬剤の開発が見えてきたという背景があります。がん患者における悪液質の合併頻度はどの程度なのでしょうか。がん患者が痩せるというのは昔から知られていたことですが、体重減少の頻度は、がんの種類によって異なります。最も多いのは消化器がんで、胃がんやすい臓がんでは80％を超えます。次いで多いのは肺がんの60％程度です。どちらも、かなり高い割合で合併します。現在の悪液質の定義について教えていただけますか。2011年、European Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）は、がん悪液質の定義と診断基準のコンセンサスの中で、「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無に関わらず）を特徴とする多因子性の症候群」と定義しています。また、悪液質を前悪液質、悪液質、不応性悪液質の3つのステージに分類し、（1）過去6ヵ月間の体重減少5％以上（2）BMI 20未満では体重減少2％以上、（3）サルコペニアでは体重減少2％以上、これら（1）～（3）の3つのいずれかに該当するものを悪液質としています。また、前悪液質からの早期介入の必要性を推奨しています。CRPやアルブミン値に基づくグラスゴースコアなどもありますが、臨床で現実的に使うことを考えると、体重で決まるこのコンセンサスレポートが使いやすいと思います。がん悪液質のメカニズムが徐々に解明されつつあるとのことですが、現在わかってきたことを教えていただけますか。悪液質の本態として、がん細胞が自ら出している因子と、がんにより生じる全身炎症の結果、がん細胞周辺の正常組織が出している因子が、すべてタンパク質や脂肪の分解、食欲抑制という方向に働いて、痩せていくというメカニズムがわかってきました。がん細胞が自ら放出するタンパク質分解誘導因子（PIF）や脂質動員因子（LMF）などが、タンパク質を分解し骨格筋を減少させ、脂肪分解を促進します。がん細胞は、タンパク質や脂肪を分解することで出るアミノ酸やエネルギーなどを利用している可能性があります。また、がんによる全身性炎症は、がん細胞周辺の正常組織から炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-αなど）を放出させます。炎症性サイトカインは、食欲を抑制すると共にタンパク質分解と脂肪分解を促進します。また、肝臓の糖新生を亢進し、インスリン抵抗性を生じさせます。インスリン抵抗性があると糖が肝臓に取り込まれない、つまり頑張って食べても身にならないという状態になります。悪液質のきっかけとして、治療初期の抗がん剤による食欲低下で食べられなくなる。つまり、カロリー摂取ができなくなること、これが悪液質の引き金になっている可能性があると思います。1）日本がんサポーティブケア学会　がん悪液質ハンドブック

　高齢化とともに心不全罹患率は上昇傾向を示し、治療の発展からその予後は短期的から長期的へ変遷する。2018年12月には、「脳卒中・循環器病対策基本法」が成立し、がん患者以外の緩和ケア医療も進んでいくだろう。2019年3月29～31日、横浜で開催された第83回日本循環器学会学術集会で、井手 友美氏（九州大学医学研究院循環器病病態治療講座准教授）が、循環器疾患診療時実態調査（JROAD）を活用した心不全に対する新たな取り組みについて講演した。JROADが新たな時代へ始動　JROAD研究がスタートしたのは2004年。全国的に循環器診療の実態調査を展開して診療実態を具体的な数で把握、得られたデータは会員や社会へ発信し、循環器診療の質を向上させることが目的であった。そして、この研究を行ったDPC対象施設のデータからデータベース構築を2014年から開始したのが、JROAD-DPC databaseである。　このJROAD-DPCから心不全による過去の報告では、男性：75±12歳、女性：81±12歳と、男女ともに高齢化が進んでいることが報告され、NYHA分類で重症なほど、死亡退院数は増加傾向であった。これに対し、井手氏は「心不全患者の老化、重症化、とくに女性の心不全患者が非常に多い」と、現況について懸念した。ほかの心不全レジストリ研究との比較　しかし、JROAD-DPCのデータからは、本当にその患者が心不全であるかどうか、また具体的な心不全の基礎疾患、長期予後については不明である。そこで、患者・施設・地域レベルの横断的かつ縦断的な分析を可能とする全国的データベースの構築を目的として、“JROADHF”を開始。これは、日本循環器学会が実施しているJROAD登録施設をランダム抽出し、2013年1月1日～12月31日の1年間にDPCによって急性心不全による入院とされた、心不全入院患者1万例を対象とした多施設共同後向き観察研究である。実際には、1万4,847例（128施設）が登録され、各施設にてDPCデータに追加してカルテレビューを行い、心不全の臨床情報の詳細、さらには2017年12月31日までの予後調査を追加で行った。約10.2％（1,515例）は非心不全症例であり、これに対し同氏は、「DPCからの急性心不全病名での入院症例のうち約90％が心不全症例であることが確認された」とし、「全症例の詳細な再調査により、短期予後は1万3,238例を、長期予後は、入院中の死亡例7.7％（1,024例）と予後調査データ欠測症例8％（1,078例）を除いた1万1,136例を解析対象症例とした」と述べた。　このJROADHF研究をこれまでの後向きレジストリと比較すると、心不全の診断精度が高く、入院中の医療介入のすべての情報が正確に得られる、患者数が大規模、全国調査が可能、短期・長期予後の調査も可能、データ取得に要する時間の早さなど、さまざまな点で質の高さが伺える。　一方、後向き研究が故に、現在問題視されるような評価項目を入れる事ができないため、新たな研究として“JROADHF-NEXT”が立ち上げられた。フレイル、認知・運動機能について評価　JROADHF-NEXTは、急性心不全による入院患者を対象に、JROADHF研究では得られなかった、最近の知見や治療内容を反映したデータベースを構築。臨床情報やバイオマーカーを用いた心不全発症・重症化の新たな予測指標・リスク層別化法を開発するとともに、その有効性を検証することを目的とした、多施設共同前向き登録観察研究である。患者登録は2019年4月より開始している。　この研究によって、心不全患者の全国規模のフレイル、サルコペニアを含めた新たな臨床情報に加え、バイオバンク（血漿、血清、尿）を構築することで新たなバイオマーカーなどの新規予後予測因子の同定を行う。そして、日本での心不全診療における新たなエビデンスの創出が期待されている。　最後に同氏は、「JROADHF研究は、全国の先生方にご参加・ご尽力いただき、質の高い全国規模の心不全レジストリ研究としてデータベース作成が可能となった。JROADHF研究における今後の解析を進めて、わが国発のエビデンスの構築を行う予定である。前向き研究であるJROADHF-NEXT研究も、全国の先生方と力を合わせて世界に誇れるわが国の心不全レジストリとしたい」と締めくくった。■参考日本心不全学会JROADHF-NEXT参議院法制局：健康寿命の延伸等を図るための脳卒中、心臓病その他の循環器病に係る対策に関する基本法■関連記事HFrEF患者へのivabradine、日本人でも有用（J-SHIFT）／日本循環器学会サルコペニア、カヘキシア…心不全リスク因子の最新知識【東大心不全】

　わが国でも前立腺がんの罹患率は年々増加しており、近い将来、男性のがんで第1位になると予想されている。この前立腺がん罹患における身体活動の影響については研究結果が一致していない。今回、オーストラリア・Curtin大学のElizabeth Sorial氏らが症例対照研究で検討したところ、成人早期に高強度の余暇身体活動を活発に行うことが、前立腺がんリスクを減らす可能性が示唆された。Cancer Causes & Control誌オンライン版2019年4月8日号に掲載。　本研究は、2001～02年に西オーストラリアで実施された集団ベースの症例対照研究。自己申告のアンケートにより、余暇における身体活動に関するデータを収集した。前立腺がんに罹患した569例のケースと443例のコントロールについて、人口統計学的因子および生活習慣因子を調整したロジスティック回帰を用いて、罹患リスクにおける余暇の身体活動の影響を推定した。　主な結果は以下のとおり。・19～34歳における高強度の身体活動と前立腺がんリスクとの間に、有意な負の用量反応関係があった（傾向のp＝0.013）。・19～34歳における高強度の身体活動が最も活発な四分位の参加者は、最も活発でない四分位の参加者よりも前立腺がんリスクが33％低かった（調整オッズ比：0.67、95％信頼区間：0.45～1.01）。・中強度の身体活動は、前立腺がんリスクと関連していなかった。・生涯における身体活動は、前立腺がんリスクとの関連を示さなかった。・成人早期から行ったウエイトトレーニングと前立腺がんリスクは、有意ではないが負の関連を示した。・身体活動と前立腺がんリスクの関連について、低グレードと中～高グレードの前立腺がんで関連が異なるという強いエビデンスは示されなかった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）の患者を対象に、ルーチンの診療から得た電子健康記録（EHR）と網羅的ゲノム解析（CGP）をリンクしたデータが、治療選択などに有効であることが明らかにされた。遺伝子のドライバー変異と標的治療の有効性の関連や、遺伝子変異数（TMB）と抗PD-1/PD-L1療法反応性との関連などが確認されたという。米国企業Foundation MedicineのGaurav Singal氏らが、約2万9,000例のがん患者データベースの中から、NSCLC患者4,000例超について解析し明らかにしたもので、JAMA誌2019年4月9日号で発表した。今回の成果について著者は「ルーチンの診療に由来する臨床ゲノムデータベースの構築が可能であることを示すもので、オンコロジーにおけるこのようなアプローチを評価する、さらなる研究と発見があることを支持することが示された」とまとめている。 がんゲノミクスと患者の臨床アウトカムなどを探索的解析　研究グループは、米国内275ヵ所のがん診療外来患者2万8,998例について、EHR臨床データとCGPをリンクしたデータを基に試験を行った。2011年1月～2018年1月のデータが入手できたNSCLC患者4,064例のデータについて、がんゲノミクスと患者の臨床アウトカムを含む特徴との関連性を探索的に検証した。　具体的には、ドライバー変異を含む腫瘍CGP、TMB、EHRから得られた臨床的特徴と、全生存期間（OS）、治療を受けた期間、最大治療反応性（EHRの治療担当医による記録で確認）、治療の臨床的有効性（安定［SD］、部分奏効［PR］、完全奏効［CR］の患者割合）の関連を調べた。ドライバー変異、標的治療で生存期間7ヵ月超延長　NSCLC患者4,064例の年齢中央値は66.0歳、女性の割合は51.9％、喫煙歴ありは3,183例（78.3％）だった。3,153例（77.6％）が非扁平上皮NSCLCで、EGFR、ALK、ROS1に遺伝子変異が認められたのは、それぞれ701例（17.2％）、128例（3.1％）、42例（1.0％）だった。また、7年間で1,946例が死亡した。　ドライバー変異患者のうち、標的治療を受けた575例は受けなかった560例に比べ、OSが改善し、進行が診断されてからの生存期間中央値はそれぞれ18.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.2～21.7）、11.4ヵ月（9.7～12.5）だった（p＜0.001）。　TMBは、喫煙者が8.7（IQR：4.4～14.8）と、非喫煙者の2.6（1.7～5.2）より有意に高かった（p＜0.001）。また遺伝子変異のある人が、ない人に比べ有意に低く、EGFRに関しては変異あり群3.5（1.76～6.1）vs.なし群7.8（3.5～13.9）（p＜0.001）、ALKは同2.1（0.9～4.0）vs.7.0（3.5～13.0）（p＜0.001）、RETは4.6（1.7～8.7）vs.7.0（2.6～13.0）（p＝0.004）、ROS1は4.0（1.2～9.6）vs.7.0（2.6～13.0）（p＝0.03）だった。　抗PD-1/PD-L1療法を行った1,290例（31.7％）についてみると、TMB値が20以上群は20/Mb未満群に比べOSが延長し（16.8ヵ月［95％CI：11.6～24.9］vs.8.5ヵ月［7.6～9.7］、p＜0.001）、長期間治療を受けていた（7.8ヵ月［5.5～11.1］vs.3.3ヵ月［2.8～3.7］、p＜0.001）。臨床的有効となった患者割合も高率だった（80.7％ vs.56.7％、p＜0.001）。

　認知症・精神神経症の症状が認められる元ナショナル・フットボール・リーグ（NFL）選手について、脳内のタウなどを可視化するPET検査を行ったところ、症状のない男性コントロール群と比較して、慢性外傷性脳症（CTE）部位のタウ蓄積量はより多く、アミロイドβ蓄積量は同程度であることが示されたという。米国・ボストン大学のRobert A. Stern氏らによる検討結果で、NEJM誌2019年4月10日号で発表された。結果を踏まえて著者は、「さらなる研究を行い、CTE部位のタウ蓄積量上昇が、個々の患者で、検出に役立つかどうかを調べる必要がある」と述べている。SUVRと症状の程度、選手活動期間との関連を検証　研究グループは、タウのイメージング製剤flortaucipirと脳アミロイドイメージング製剤florbetapirを用いたPET検査を、認知症・精神神経症症状が認められる元NFL選手（26例）と、CTE歴のない無症状の男性（コントロール群、31例）に対し、それぞれ実施した。　自動画像処理アルゴリズムを用いて、脳局所のタウ標準蓄積率（standardized uptake value ratio［SUVR］、対小脳比で算出）を測定し、両群で比較した。SUVRと症状重症度との関連や、元NFL選手については選手としての活動期間との関連を検証した。タウ蓄積量は増加、アミロイドβ蓄積量増加みられず　タウイメージング製剤flortaucipir SUVR平均値は、脳内3部位において元NFL選手群がコントロール群より高く、両側上前頭回では元NFL選手群が1.09に対しコントロール群が0.98（補正後平均群間差：0.13、95％信頼区間[CI]：0.06～0.20、p＜0.001）、両側内側側頭葉が1.23 vs.1.12（0.13、0.05～0.21、p＜0.001）、左頭頂部が1.12 vs.1.01（0.12、0.05～0.20、p＝0.002）だった。　探索的解析の結果、元NFL選手の活動期間とこれら3部位のflortaucipir SUVR平均値の相関係数は、それぞれ0.58（95％CI：0.25～0.79）、0.45（0.07～0.71）、0.50（0.14～0.74）だった。　タウ蓄積量と認知症・精神神経症症状スコアとの関連は、認められなかった。さらに、元NFL選手のうち、アルツハイマー病の患者と同レベルのアミロイドβ蓄積量が認められたのは、1例のみだった。

　2010年に報告されたASCEND試験1）において、糖尿病性腎症に対する腎保護作用を示しながら、心不全増加のため有用性を証明できなかったエンドセリン受容体拮抗薬だが、対象例を適切に絞り込めば有用であることが、ランダム化二重盲検試験“SONAR”の結果から明らかになった。本試験は、4月12～15日にオーストラリアで開催された国際腎臓学会（ISN）－World Congress of Nephrology（WCN）2019のBreaking Clinical Trialsセッションにおいて、Dick de Zeeuw氏（オランダ・グローニンゲン大学）らが報告した。エンドセリン受容体拮抗薬の短期服用でUACRが低下する例に限定　SONAR試験の対象は、最大用量のレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬服用中の、慢性腎臓病（CKD）合併2型糖尿病例のうち、エンドセリン受容体拮抗薬atrasentan 0.75mg×2/日を6週間服用し（導入期間）、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が30％以上低下した例である。　「UACR低下率≧30％」を基準にした理由は、以下のとおり。　先述のASCEND試験において観察された心不全入院の増加は、エンドセリン受容体拮抗薬開始後に体重増加が大きい群で著明に高く2）、また別の臨床試験において、エンドセリン受容体拮抗薬による早期のUACR低下は、その後の体重と有意に逆相関していた3）。つまり、エンドセリン受容体拮抗薬の短期服用でUACRが低下する例に限定すれば、心不全発症高リスク例を除外できる可能性があると考えたわけである。無作為化されたのは適格例の約半数　適格例の5,630例が導入期間に入り、6週間後、52％に相当する2,648例で「UACR低下率≧30％」が認められた。　これら2,648例の、導入期間開始時における平均年齢は64.8歳、HbA1c平均値は7.8％だった。腎機能は、推算糸球体濾過率（eGFR）平均値が43.8mL/分/1.73m2、UACR平均値は約800mg/gであった。　治療薬としては、ほぼ全例がRAS阻害薬を服用、70％強がスタチンを服用していた。　これら2,648例は、atrasentan 0.75mg×2/日服用群（1,325例）とプラセボ群（1,323例）にランダム化され、二重盲検法にて2.2年間（中央値）追跡された。エンドセリン受容体拮抗薬で腎機能低下を抑制　その結果、主要評価項目である「血清クレアチニン（Cr）値倍増・末期腎不全への移行」の、atrasentan群における対プラセボ群ハザード比（HR）は、0.65（95％信頼区間 [CI]：0.49～0.88）の有意低値となった（atrasentan群：6.0％ vs.プラセボ群：7.9％）。　内訳を見ると、atrasentan群で著明に減少していたのは「血清Cr値倍増」であり（HR：0.61、95％CI：0.43～0.87）、「末期腎不全への移行」には有意なリスク減少を認めなかった（HR：0.73、95％CI：0.53～1.01）。　またatrasentan群における主要評価項目抑制は、事前設定したすべてのサブグループにおいて一貫していた。エンドセリン受容体拮抗薬群の心不全リスクは高まらなかった　懸念される「心不全」（発症・増悪）は、atrasentan群で5.5％と、プラセボ群の3.9％よりも高値となったが、有意差には至らなかった（p＝0.064）。一方、「貧血」はASCEND試験同様、エンドセリン受容体拮抗薬群で有意に多かった（18.5％ vs.10.3％、p＜0.001）。　また「重篤な有害事象」発現率も、atrasentan群で有意に高かった（36.3％ vs.32.6％、p＝0.049）。ただし「有害事象による脱落」は有意差とならなかった（10.4％ vs. 9.2％、p＝0.360）。　本研究は、報告と同時にLancet誌オンライン版で公開された。

　若年性認知症患者の生存期間や平均余命、また年齢、性別、認知症サブタイプ、併存疾患との関係について、オランダ・Centre for Elderly CareのAdrie A. J. Gerritsen氏らが、調査を行った。International Psychogeriatrics誌オンライン版2019年3月27日号の報告。　対象は、アルツハイマー型認知症（AD）、脳血管性認知症（VaD）、前頭側頭型認知症（FTD）患者を含む、若年性認知症のニーズ調査に参加した198例。主要アウトカムは、症状発現後および診断後の生存期間とした。生存率と年齢、性別、認知症サブタイプ、併存疾患との関係を調査するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。また、平均余命への影響も調査した。　主な結果は以下のとおり。・6年のフォローアップ期間中に、77例（38.9％）が死亡、78例（39.4％）が生存、43例（21.7％）が調査から脱落した。・平均生存期間は、発症後では209ヵ月（95％CI：185～233）、診断後では120ヵ月（95％CI：110～130）であった。・AD患者の生存期間は、VaD患者と比較し、統計学的に有意に短かった（発症後生存率：p＝0.047、診断後生存率：p＝0.049）。・発症および診断時の年齢が若いほど、生存期間は長かった。・診断後の平均余命は、同年齢層において一般集団と比較し、男性で51％、女性で59％低下していた。　著者らは「若年性認知症患者やその家族に対し生存予後を告知する際、認知症サブタイプを考慮することが重要である。本研究における生存期間は、若年性認知症に関する他の研究よりも長く、老年期認知症に関する研究よりも延長していた。発症および診断時の年齢の若さは、生存期間と正の相関が認められているが、若年での診断は、それにもかかわらず、平均余命を劇的に短くする」としている。■関連記事日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は：筑波大学日本人若年性認知症、診断1年後の離職率はレビー小体型認知症とアルツハイマー病における生存率の違い～メタ解析

　インスリン投与が必要となる2型糖尿病患者は少なくない。血糖降下薬としてのインスリンの特長は投与量に上限がないことであり、理論上インスリン投与量を増加すれば血糖は必ず低下する。しかし実臨床においてはインスリン投与にもかかわらずHbA1c＞8.0%の患者は多く存在する。本論文の著者であるHodish氏らはこの状況を“insulin paradox”と名付けて、その原因は必要十分量のインスリンが投与されていないことにあると主張してきた1）。さらに必要十分量のインスリンが投与されないのは、多忙な医療従事者が個々の患者に対してインスリン投与量の変更（insulin titration）を実施する時間がないのが一因であるとして、insulin titrationを自動化するアルゴリズムDiabetes insulin guidance system DIGSTMを開発した。このDIGSTMを自己血糖測定器に組み込んだものが携帯型デバイスd-NAV（diabetes navigator）である。d-NAVを用いて自己血糖を測定するとまず血糖値が表示され、続いてボタンひとつで必要なインスリン投与量が表示されるので患者は指示に従ってインスリンを注射することになる。　少人数の患者を対象としたproof-of-concept試験ですでにその有効性が証明されたので2）、参加者を増やして実施されたのが本試験である。対象者はインスリン使用中の2型糖尿病患者であるが、insulin regimenは（1）基礎インスリンのみ（いわゆるBOT）、（2）混合型インスリン2回注射法、（3）Basal-bolus法、（4）カーボカウント併用のbasal-bolus法の4種が使用されていた。自己血糖測定はインスリン投与前に実施された。その結果は、6ヵ月後の試験終了時にHbA1c値は介入群が1.0％低下したのに対し、対照群は0.3％の低下であり、両群間に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらにHbA1c＜7％を達成した患者の割合は、介入群が22％と、対照群の5％に比べ有意に多かった（p＝0.0008）。インスリン投与量は介入群の1.24単位/kg/日に対し対照群では0.76単位/kg/日であり介入群で有意に多かった（p=0.0001）。　d-NAVによるinsulin titrationはインスリン治療で常に問題となるclinical inertiaを克服する有用なツールとなる可能性が高い。d-NAVの基礎にある考えは前述したようにインスリン投与量の最適化、換言すれば十分量のインスリンを投与することで血糖コントロールを改善することにある。UKPDS33およびORIGINでインスリンが心血管イベントを増加しないことは証明されている。一方で、ACCORDの結果は血糖降下薬の多用によるHbA1cの低下のみを目指した治療が患者に不利益を与える可能性を示している。新たなツールを用いてHbA1cを低下させることは重要であるが、2型糖尿病治療においては生活習慣の改善を基礎とした全体的アプローチholistic approachが重要であることを忘れてはならない。

第10回　真のエンドポイント「生きる」とは何か？臨床研究では、治療の効果を判断する指標としてエンドポイントが設定されます。生存率が代表的で、死ぬことなく患者さんが生きていることをもって、治療効果があったと判断します。心筋梗塞の再開通療法では、責任血管の再開通成功率をエンドポイントとする研究もあります。脂質低下療法では、冠動脈プラークの体積の退縮率をエンドポイントとする場合もあります。エンドポイントが何かによって臨床研究の意味が違ってきます。冠動脈のプラークの体積が退縮することは、脂質低下療法の有効性を示す指標ですが、これで心筋梗塞の予防ができるかといえば確たる証拠はないのです。心不全における血中B型（脳性）ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値や、がん治療における腫瘍マーカー値なども患者さんを全人的にみた評価指標ではありません。副作用で苦しみ、自覚症状が悪化して生活の質を損ねていても、測定値が低下していれば効果ありとされることもあります。生存率とは、研究開始からある期間（5年が多い）経ったときに生存している患者さんの割合です。生きていることは決定的に重要なことですから、生存率は真のエンドポイントと呼ばれます。しかし、これは医療者の目線に基づく考えです。たとえば5年後の生存率が37％とされる患者さんにとって、その数字は何を意味するのでしょうか。37％生きていて、63％死んでいる状態はありえません。患者さん本人にとっては生か死のどちらしかなく、0％か100％でしかありえないのです。自分の命を確率で語られることに違和感を覚える患者さんもいるでしょう。正解はない問題です。暗い話をして申し訳ありません。話題を変えましょう。　私は映画が大好きで、映画監督に憧れます。それは、人間の心を知り尽くしていなければできない仕事だからです。主人公に「好きだ！」と言わせれば、主人公がヒロインに好意をもっていることは観客に伝わります。しかし、台詞としてではなく、人の振る舞い、顔の表情から感情を伝えるのが映画監督の仕事です。人を好きになったときに人間はどんな仕草をするのか熟知して、役者に演技指導をするのです。演技だけではありません。同じ風景でも愛情を伝える光、風はどんなものか、恋心を伝える曲のリズムは何かを知っていなければなりません。文学、音楽、絵画、写真、これらの総合芸術が映画です。映画を観て勇気づけられ、生きる力を取り戻した人も多いことでしょう。観るものに感動を伝える映画監督は賞賛に値する職業だと思います。ここで１つ作品を紹介します。タイトルは「生きる」です。世界に誇る日本人映画監督、黒澤明の作品です。漫然と生きてきた定年も近い市役所課長が、自らががんにおかされ余命いくばくもないことを知ります。すると、これまでの無気力な人生を捨て去るのです。児童公園を作ることにすべてを捧げ、残された人生を完全燃焼させます。「生きる」ことについて真っ向から挑んだ人間ドラマです。 一見をお薦めします。エンドポイントとして０か１かで評価される生死ではなく、生きている価値について考えさせられます。こんなことを考えていると夜も眠れなくなります。お酒の力を借りて眠りにつくことにします。おやすみなさい。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──2 の続き観察とバイタルサインより今回の患者さんは、すべてのバイタルサインに異常があります。病態を知るためのヒントは数日間続いた発熱です。何らかの感染症（今回は尿路感染症）が増悪して、ABCのうちの呼吸や循環、さらに意識の状態にも異常を来したと考えられます。全身性炎症反応症候群（SIRS）と敗血症敗血症は、感染症によって生じた全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome; SIRS）と定義されます。と、いわれてもピンとこない人が多いと思いますので、図1をご覧ください。図1の右側の大きな円がSIRSで、感染症・外傷・熱傷・膵炎・その他の原因により、全身性に炎症反応を来した状態です。何らかの生体侵襲が加わると、まずは局所でサイトカインが産生されて炎症反応が起こります。さらに炎症が進むと炎症は局所に留まらず全身に広がります。そして、本来は有益であるはずの炎症反応が生体への破壊因子として働き、循環動態が悪くなり臓器不全が生じます。このように炎症反応は進行していきますが、表3の診断基準を満たすとき、私たちはSIRSと判断します。図1の左側の大きな円が感染症ですから、感染症によってSIRSを生じた場合（左右の大きな円が重なる部分です）、敗血症と診断されるわけです。ここで強調したいことは、SIRS診断基準の4項目〈表3〉のうち白血球数を除く3項目がバイタルサインであることです。詳しい診察や手間のかかる検査は必要なしにSIRSを見つけることができ、感染症があれば敗血症と診断できます。敗血症であれば一刻も早い抗菌薬の投与が必要になります。通常、補液（生理食塩液、乳酸リンゲル液）を開始しながら各種培養検査（細菌学的検査）を提出し、抗菌薬を開始しますが、この女性の場合は施設内での訪問診療なのでまずは補液を行いました。抗菌薬は広域の抗菌スペクトラムを持つ抗菌薬で開始し、細菌検査結果より狭域の抗菌薬にスイッチします。

臨床医の世界に新たなCommon Senseを提供する！当直・救急、外来診療、そして病棟管理。現代の医療現場の最前線で活躍する医師には、ジェネラリスト・スペシャリストの別なく、幅広い臨床力が求められています。超高齢化、ITやAIの急速な浸透、医療保険制度の限界…、激変する環境の中で必要となる新たな「Common Sense」を提供する医学雑誌、それが『J-COSMO［ジェイ・コスモ］』です。救急・総合診療から神経内科・Rheumatologyなどのコンサルテーションのほか、医学教育・研究から医師のライフプランニングまで、30を超える選りすぐりの連載と、旬のテーマを扱った毎号の「Special Topic」があなたにワクワク・ドキドキを運びます。各科のあたりまえを、全科のあたりまえに。『J-COSMO』LIFT OFF！画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。    J-COSMO (ジェイ・コスモ) Vol.1 No.1定価2,500円 + 税判型B5判頁数184頁発行2019年4月創刊　偶数月10日発行（隔月刊）編集主幹坂本 壮編集委員岡 秀昭/柴田綾子/高橋宏瑞/水野 篤/和足孝之Amazonでご購入の場合はこちら

　わが国でもペットを飼っている人は多く、ここ数年はネコがイヌを上回っている。今回、米国ジョージアサザン大学のAtin Adhikari氏らは、米国の全国コホートにおける18年間の追跡調査で、ネコを飼っている女性は飼っていない女性に比べ、肺がん死亡率が2.85倍と有意に高かったことを報告した。ペットによるこの影響は、喫煙やアトピー性疾患の交絡によって説明されないという。Environmental Research誌2019年2月25日号に掲載。　この研究の対象は、1988～94年の米国国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）IIIにおいて、ペット所有に関する質問に回答した19歳以上の1万3,725人で、2010年12月31日まで追跡調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象者の約43％がペットを飼っており、20.4％がネコ、4.6％が鳥を飼っていた。・18万3,094人年（unweighted）の追跡期間中に肺がんで213人死亡し、肺がん特異的死亡率は1,000人年当たり1.00であった。・喫煙・飲酒・身体活動・BMI・アトピー性疾患歴・血清中コチニンについて調整後、女性では、ペット所有者は非所有者に比べて、肺がん死亡率が2倍以上であった（ハザード比[HR]：2.31、95％信頼区間：1.41～3.79）。ペット別のHRは、ネコが2.85（1.62～5.01）、鳥が2.67（0.68～10.5）、イヌが1.01（0.57～1.77）で、ネコおよび鳥の所有がこの関連に大きく起因していた。・男性では、ペットの有無やペットの種類にかかわらず、有意な関連はみられなかった。

　急性心筋梗塞や不安定狭心症、心臓突然死を含む急性冠症候群。これは、欧米での死因第一位であり、高齢化や食の欧米化が年々加速する日本でも他人事ではない。2019年3月29～31日、第83回日本循環器学会学術集会が開催され、『急性冠症候群診療ガイドライン（2018年改訂版）』の作成班長を努めた木村 一雄氏（横浜市立大学附属市民総合医療センター心臓血管センター）が、急性冠症候群診療ガイドラインの改訂ポイントについて解説した。急性冠症候群診療ガイドラインは日本発祥　『急性冠症候群診療ガイドライン』は、3つのガイドライン（「ST上昇型急性心筋梗塞の診療に関するガイドライン」、「非ST上昇型急性冠症候群の診療に関するガイドライン」、「心筋梗塞二次予防に関するガイドライン」）を包括し、発行された。作成するにあたり、急性冠症候群診療ガイドラインがアジア諸国の参考となることを目指し英文ガイドラインも同時発表されたが、このような急性冠症候群（ACS）を包括したガイドラインは、米国や欧州でもいまだに作成されていない。急性冠症候群診療ガイドラインの診断、治療における改訂点◆クラス分類　推奨クラスI～IIbについてはこれまで同様。クラスIIIについては、臨床的有用性を考えACC/AHAのガイドラインに準じ“No benefit”と“Harm”の分類も加わった。◆心筋トロポニン測定　「心筋トロポニンが測定できる条件下では、ACSの診断にクレアチンキナーゼ（CK-MB）やミオグロビンは推奨されない（クラスIII/No benefit）」　診断において、心筋壊死のバイオマーカーとして従来用いられてきたCKに代わり、感度・特異度の高い心筋トロポニンが推奨された。その結果、定義上の非ST上昇型心筋梗塞が増加し、不安定狭心症は減少。長期予後では、CK上昇例と心筋トロポニンのみ上昇例で差がなかったため、心筋トロポニン測定導入の妥当性が示された。◆初期治療時の酸素投与　「酸素飽和度90％以上の患者に対して、ルーチンの酸素投与は推奨されない（クラスIII/No benefit）」　低酸素血症のない急性心筋梗塞患者で酸素投与の有効性が否定されたことを受け、“すべての患者に対する来院後6時間の投与（クラスIIa）”から改訂された。低酸素血症や心不全がなければ、ルーチンで酸素を投与しなくて良くなった。◆STEMIにおけるprimary PCI　「発症12時間以内の患者に対し、できる限り迅速にprimary PCI（ステント留置を含む）を行う（クラスI）」　「Primary PCIにおいて、ルーチンの血栓吸引療法を先行することは推奨されない（クラスIII/No benefit）」　急性冠症候群診療ガイドラインではST上昇型急性冠症候群（STEMI）について、発症から再灌流までの総虚血時間の短縮が最も重要であるため、梗塞サイズの縮小を目指した早期再灌流の重要性をより強調している。アクセスについては、経験豊富な術者による撓骨動脈を使用することを、STEMIに関わらず推奨（クラスI）とした。また、血行動態の安定した多枝病変例で、非梗塞責任血管の有意狭窄病変へのPrimary PCIはルーチンに行うことは推奨されない（クラスIII/No benefit）が、心原性ショックを合併した例では、個々の症例において考慮する。また、年齢においても推奨度が異なり、75歳未満の心原性ショック患者にはPrimary PCIを行う（クラスI）、それに対し、75歳以上の場合は考慮する（クラスIIa）となっている。そのほか、薬剤溶出性ステント（DES）の使用、残存病変への対応、心電図による診断、薬剤投与方法ついての記載が変更されている。急性冠症候群診療ガイドラインでの薬剤の推奨、改訂点は？　急性冠症候群診療ガイドラインでは薬物治療について、一次予防のみならず二次予防の観点からも記載が充実。ステント植え込み例では、アスピリンに加えクロピドグレルのほかに、より抗血小板作用の強いプラスグレル投与を6～12ヵ月間併用投与することが推奨（クラスI）とされている。また、脂質異常症におけるLDL-C低下療法の有効性が確立したことから、ストロングスタチンを忍容可能な最大容量で投与することを推奨（クラスI）。糖尿病併存患者における血糖コントロールについては、心血管イベント抑制が示されているSGLT-2阻害薬の投与が初めて推奨されることとなった（クラスIIa）。

　2017年の世界の健康的な食品および栄養素の摂取状況は、ほとんどすべてが最適ではなかった（suboptimal）ことが、米国・ワシントン大学のAshkan Afshin氏らGBD 2017 Diet Collaboratorsの調査で明らかとなった。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年4月3日号に掲載された。非最適食（suboptimal diet）は、非感染性疾患（NCD）の重要かつ予防可能なリスク因子だが、そのNCD負担に及ぼす影響を系統的に評価した研究は、これまでなかったという。195ヵ国の食品に起因する死亡数とDALYを評価　研究グループは、世界195ヵ国の主要な食品および栄養素の摂取状況を調査し、非最適食の摂取がNCD死亡率や罹患率に及ぼす影響を定量化した（Bill & Melinda Gates Foundationの助成による）。　最適な摂取量は、全死因死亡のリスクを最小化するリスク曝露量と定義された。相対的なリスク評価法を用い、25歳以上の成人において、個々の食品がリスク因子として寄与する疾患特異的負担の割合（人口寄与割合［PAF］とも呼ばれる）を評価した。解析の主要な情報には、個々の食品因子の摂取、食品因子が疾患エンドポイントに及ぼす効果量、最も死亡リスクが低い摂取量が含まれた。　次いで、疾患特異的PAF、死亡率、障害調整生命年（DALY、早死におよび障害を有することで失われた年数）を用いて、個々の疾患の転帰における食品に起因する死亡数およびDALYを算出した。主な食品リスク因子は、高ナトリウム・低全粒穀物・低果物摂取量　2017年の世界の健康的な食品および栄養素の摂取状況は、ほとんどすべてが最適ではなかった。最適食との乖離が最も大きかったのは、ナッツ・種子類、牛乳、全粒穀物であり、それぞれ1日の最適レベルの12％（3g）、16％（71g）、23％（29g）しか摂取されていなかった。　2017年の食品のリスク因子に起因した死亡数は1,100万人（95％不確実区間[UI]：1,000万～1,200万）であり、2億5,500万DALY（2億3,400万～2億7,400万）が食品リスク因子によるものだった。　世界的な死亡数およびDALYにおける主要な食品リスク因子は、高いナトリウム摂取量（死亡数：300万人［95％UI：100万～500万］、DALY：7,000万DALY［3,400万～1億1,800万］）、低い全粒穀物摂取量（300万人［200万～400万］、8,200万DALY［5,900万～1億900万］）および低い果物摂取量（200万人［100万～400万］、6,500万DALY［4,100万～9,200万］）であった。　日本は、人口が多い上位20ヵ国のうち、年齢標準化全食品関連死の割合（10万人当たりの死亡数97人［95％UI：89～106］）およびDALY（10万人当たり2,300 DALY［2,099～2,513］）が最も低かった。また、日本は、食品関連の心血管疾患死の割合（10万人当たりの死亡数69人［63～75］）およびDALY（10万人当たり1,507 DALY［1,389～1,639］）と、糖尿病死の割合（10万人当たりの死亡数1人［1～1］）およびDALY（10万人当たり234 DALY［161～321］）が最も低かった。中国、タイと並び、日本の主要な食品リスク因子は、高いナトリウム摂取量だった。　食品データはさまざまな情報源によるもので、すべての国から得られたわけではない。そのため、食品リスクへの曝露の推定値の統計学的不確定性が増大した。また、ナトリウムは、随時尿検体のデータを含めなかったため、データ代表性の指標が、他の食品リスクに比べ低くなった。　著者は、「本研究は、NCDの死亡率および罹患率に及ぼす非最適食の潜在的な影響に関する包括的な全体像を提供し、国を超えた食品の改善の必要性を強調するものである。また、これらの知見は、エビデンスに基づく食品介入を実施する際に有益な情報をもたらし、その介入が毎年のヒトの健康に及ぼす影響の評価基盤を提供すると考えられる」としている。

　兵庫医科大学脳神経外科講師 内田 和孝氏らは、病院到着前に脳卒中の病型（脳卒中、脳大血管閉塞［LVO］、頭蓋内出血［ICH］、クモ膜下出血［SAH］）を予測する脳卒中病型分類スコア（JUST）を開発した。研究の成果は、Stroke誌2018年8月号に掲載された。　脳卒中は、その病型により治療アプローチや緊急度が大きく異なるため、病院到着前に脳卒中の病型が予測できれば、より早期により適切な治療を提供することが可能となる。しかし、現在報告されている病型予測ツールは、1つの病型のみを対象とするものや病型を分類せずに脳卒中全般を扱うものであった。そこで、本研究は、救急救命士が脳卒中を疑う患者に、脳卒中、LVO、ICH、およびSAHを予測するスコアを開発することを目的に実施された。Derivationと validationの2段階でJUSTスコアを構築・検証　JUSTスコアを開発する研究では、モデル作成（derivation）段階およびモデル検証（validation）段階のコホート研究がそれぞれ実施された。　DerivationおよびValidationは、それぞれ2015年6月～2016年3月の後向き多施設共同コホート、2016年8月～2017年7月の前向き多施設共同コホートにて行われ、それぞれ1,229例および1,007例が含まれた。　評価項目は、症状、徴候、病歴からなる29の予測変数であった。JUSTスコアが脳卒中およびその病型を病院到着前から見分ける有用なツールであることを証明　主な結果は以下のとおり。・Derivationコホート1,229例（年齢中央値72歳、男性55％）のうち、脳卒中 533例、LVO 104例、ICH 169例、SAH 57例が観察された。・DerivationコホートにおけるJUSTスコアの予測能は、AUCが、脳卒中 0.88、LVO 0.92、ICH 0.84、SAH 0.89であった。・Derivationコホートにおける多変量ロジスティック回帰モデルでは、21の変数が、脳卒中、LVO、ICH、SAHのいずれとも独立して関連していた。・Validationコホート 1,007例（年齢中央値75歳、男性56％）の脳卒中 617例、LVO 131例、ICH 183例、SAH 50例が観察された。・ValidationコホートにおけるJUSTスコアの予測能は、AUCが、脳卒中 0.80、LVO 0.85、ICH 0.77、SAH 0.94であった。・救命救急士による21項目の変数入力にかかる時間の中央値は37秒であった。　本研究で開発されたJUSTスコアは、病院前段階で脳卒中の病型を同時に分類する最初のツールであり、脳卒中疑い患者の適切な病院への搬送や、急性期脳卒中患者への適切な治療提供（血管内治療、tPA、手術など）に役立つことが期待される。　本論中において、著者らは、JUSTスコアの利用が患者の生命を救い、急性期脳卒中患者の機能予後を間違いなく減少させるだろうと結論した。

　2型糖尿病患者に対する心血管系（CV）イベントリスクの低下を検討したランダム化試験から、SGLT2阻害薬による腎保護作用が示唆された。しかし、あくまで副次的解析であり、対象は腎機能が比較的保たれた例に限られていた。4月12～15日にオーストラリアで開催された国際腎臓学会（ISN）－World Congress of Nephrology（WCN）2019で報告されたCREDENCE試験では、SGLT2阻害薬カナグリフロジンが、慢性腎臓病（CKD）を合併した2型糖尿病患者の腎・心イベントを抑制することが明らかになった。Vlado Perkovic氏（オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学）が報告した。対象は全例、腎機能の低下した２型糖尿病患者　CREDENCE試験では、CKDを合併し、最大用量のレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬またはACE阻害薬を服用し、腎機能増悪高リスクの2型糖尿病患者4,401例が対象（日本からは110例）。CKDの基準は「eGFR：30～90mL/分/1.73m2」かつ「尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）：300～5,000mg/gCr」とした。　平均年齢は63歳でHbA1c平均値は8.3％。腎機能は、eGFR平均が56.2mL/分/1.73m2、UACR中央値が927mg/gCrだった。また99.9％がRAS阻害薬を服用し、加えて69％がスタチンを併用していた。カナグリフロジンは腎・心イベントを有意に抑制　これら4,401例は2週間のプラセボ服用期間後、カナグリフロジン100mg/日群（2,202例）とプラセボ群（2,199例）にランダム化され、二重盲検法で追跡された。主要評価項目は「末期腎不全・血清クレアチニン（Cr）倍増・腎/心血管系死亡」の腎・心イベントである。　2018年7月、中間解析の結果、主要評価項目発生数が事前に設定された基準に達したため、試験は早期中止となった。その結果、追跡期間中央値は2.62年（0.02～4.53年）である。　主要評価項目発生率は、カナグリフロジン群：43.2/1,000例・年、プラセボ群：61.2/1,000例・年となり、カナグリフロジン群におけるハザード比（HR）は、0.70（95％信頼区間[CI]：0.59～0.82）の有意低値となった。　カナグリフロジン群における主要評価項目抑制作用は、「年齢」、「性別」、「人種」に有意な影響を受けず、また試験開始時の「BMI」、「HbA1c」、「収縮期血圧」の高低にも影響は受けていなかった。「糖尿病罹患期間の長短」、「CV疾患」や「心不全既往」の有無も同様だった（いずれも、交互作用 p＞0.05）。カナグリフロジン群は腎イベントのみで比較してもリスクが有意に低減　副次評価項目の1つである、腎イベントのみに限った「末期腎不全・血清Cr倍増・腎死」も、カナグリフロジン群における発生率は27.0/1.000例・年であり、40.4/1.000例・年のプラセボ群に比べ、HRは0.66の有意低値だった（95％CI：0.53～0.81）。　同様に副次評価項目の1つである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（CVイベント）も、カナグリフロジン群におけるHRは0.80（95％CI：0.67～0.95）となり、プラセボ群よりも有意に低かった。　なお、総死亡、あるいはCV死亡のリスクは、カナグリフロジン群とプラセボ群の間に有意差を認めていない。カナグリフロジン群とプラセボ群で下肢切断、骨折の有意差認めず　有害事象のリスクも、カナグリフロジン群で有意に低かった。　プラセボ群と比較した「全有害事象」のHRは0.87（95％CI：0.82～0.93）、「重篤な有害事象」に限っても、0.87（95％CI：0.79～0.97）である。　また「下肢切断」のリスクだが、発生率はカナグリフロジン群：12.3/1,000例・年で、プラセボ群：11.2/1,000例・年との間に、有意なリスクの差は認めなかった（HR：1.11、95％CI：0.79～1.56）。なお本試験はCANVAS Programの報告を受け、2016年に安全確保のためプロトコールを改訂。以降、全例で「受診時の下肢チェック」と「下肢切断リスク上昇可能性時の試験薬一時中止」が求められるようになった。　「骨折」の発生リスクにも、カナグリフロジン群とプラセボ群の間に有意差はなかった。　本試験は報告と同時に、NEJM誌でオンライン公開された。また、学会で掲出されたスライドは、The George Institute for Global HealthのHP からダウンロードが可能である。専門家はこう見る：CLEAR!ジャーナル四天王SGLT2阻害薬カナグリフロジンの腎保護作用がRAS抑制薬以来初めて示される（解説：栗山 哲 氏）－1039 コメンテーター ： 栗山 哲( くりやま さとる ) 氏東京慈恵会医科大学客員教授