多剤耐性結核（キードラッグであるイソニアジド［INH］とリファンピシン［RIF］の両者に耐性）の治療は非常に難しい。薬剤数が多く、期間も長くなり、副作用も多く経験する。WHOは2011年のガイドラインにおいて、遺伝子検査を含む早期の耐性検査の実施、フルオロキノロン薬の使い分け、初期に行われるintensive phaseの治療期間の延長と合計18ヵ月以上の治療を推奨しているが、一方でそれよりも短期間の治療レジメンで良好な成績を収めた報告（例：バングラデシュ研究1））も存在する。今回は、RIF耐性結核例（ただし、フルオロキノロンとアミノグリコシドは感性）を対象とし、バングラデシュ研究で多剤耐性結核に対して用いられたレジメンと同様の9～11ヵ月の短期療法と、WHOのガイドラインに従った20ヵ月の長期療法の2法について、第III相ランダム化比較試験が実施された（実施国はエチオピア、モンゴル、南アフリカ共和国、ベトナム）。　有効性の判定で「良好」という基準は、132週の時点で経過が良く、培養陰性である（または陰性のままである）ことと定めた。患者の33％はHIV陽性であり、77％は肺に空洞を有していたが、治療レジメンについて十分なアドヒアランスが確保できたのは、短期療法群で75％、長期療法群で43％であった。そして上記の基準を満足した割合は、両群で差はなかった。Grade3以上の副作用出現率にも差はなかったが、「良好」の基準を満たさない患者での結核菌再検出率、心電図上のQT延長、ALT上昇、120週までの死亡、フルオロキノロン・アミノグリコシドの耐性出現は短期療法群でやや多かった。　使用された抗結核薬の内訳をみると、短期療法では最初の16週はintensive phaseとしてカナマイシン、イソニアジド、プロチオナミド、モキシフロキサシン（高用量）、クロファジミン、エサンブトール、ピラジナミドを投与、その後のcontinuation phaseではカナマイシン、イソニアジド、プロチオナミドを除いた4剤を、開始から40週以上投与していた。一方で長期療法は国によって用いる薬剤が異なっており、intensive phaseは5剤以上で6ヵ月以上、continuation phaseも4剤となっていた。つまり短期療法は、モキシフロキサシンを重視し、薬剤数を多くした（しかし短めの）intensive phaseを採用することで、長期療法との違いを打ち出していることになる。　総じて、短期療法は治療期間の短縮と、アドヒアランスの維持には貢献するが、不整脈を含む心臓への副作用の増加と突然死・死因不明死、肝障害に関連しているようで、実際に主に短期療法群でQT延長を確認後、モキシフロキサシンを減量したり、レボフロキサシンに変更した例が存在した。短期療法でみられたこのような副作用・デメリットが、モキシフロキサシンによるのか、その用量によるのか、あるいは他剤との相互作用によるのか、具体的な情報はない。HIV重複感染率が高かったため、その影響が事象を複雑にもしている。なおバングラデシュ研究ではモキシフロキサシンでなくガチフロキサシンが用いられていたが、ガチフロキサシンは低血糖などの理由で、本邦・米国等では発売が中止となっている。また本邦ではシタフロキサシンが抗酸菌感染症に用いられることがあるが、本検討にはシタフロキサシンは含まれていない。　WHOは2018年末に多剤耐性結核およびRIF耐性結核のガイドラインを改訂した2）。この中で短期療法の章が新たに設けられ、本試験を含む臨床試験の結果を考慮した短期療法と適応についてのスタンスが述べられている。2011年に比べ大きな進歩があったが、必須な薬剤の絞り込み、耐性に関する遺伝子検査のさらなる導入、副作用の早期発見と対処・代替薬剤の変更など、課題はまだまだ多い。条件を設定した短期治療は、標準化、個別化それぞれへの一歩といえるだろうが、最終的に個々の治療をさらに向上させるには、今後も多大な努力が求められるであろう。■参考1）Van Deun A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:684-692.2）WHO updates its treatment guidelines for multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis.

オリジナルニュースSGLT2阻害薬カナグリフロジンの腎保護作用が示される：CREDENCE試験／国際腎臓学会(2019/04/17掲載)本研究の概要　SGLT2阻害薬の腎保護作用を明らかにしたCREDENCE研究結果がNEJM誌に掲載された。この内容は、本年4月15日（メルボルン時間）にオーストラリアでの国際腎臓学会（ISN-WCN 2019）において発表された。これまでにSGLT2阻害薬の心血管イベントに対する有効性や副次的解析による腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58の3つの大規模研究で示されてきた。本試験は、顕性腎症を有する糖尿病性腎臓病（Diabetic Kidney Disease：DKD）の症例に対して腎アウトカムを主要評価項目とし、その有効性を明らかにした大規模研究である。　対象としたDKD患者背景は67％が白人で、平均年齢は63.0歳、平均HbA1c 8.3％、平均BMI 31％、平均eGFR 56.2mL/min/1.73m2、また尿アルブミン・クレアチニン比（UACR）の中央値は927mg/gCrの顕性腎症を呈するDKD例であった。併用薬は、99.9％にRAS抑制薬、69％にスタチンが投与されていた。対象の4,401例はカナグリフロジン100mg/日群（2,202例）とプラセボ群（2,199例）にランダム化され、二重盲検法で追跡された。主要評価項目は「末期腎不全・血清クレアチニン（Cr）倍増・腎/心血管系死亡」の腎・心イベントである。2018年7月、中間解析の結果、主要評価項目発生数が事前に設定された基準に達したため、試験は早期中止となった。その結果、追跡期間中央値は2.62年（0.02～4.53年）である。主要評価項目発生率は、カナグリフロジン群：43.2/1,000例・年、プラセボ群：61.2/1,000例・年となり、カナグリフロジン群におけるハザード比（HR）は、0.70（95％信頼区間[CI]：0.59～0.82）の有意低値となった。カナグリフロジン群における主要評価項目抑制作用は、「年齢」、「性別」、「人種」に有意な影響を受けず、また試験開始時の「BMI」、「HbA1c」、「収縮期血圧」の高低にも影響は受けていなかった。「糖尿病罹患期間の長短」、「CV疾患」や「心不全既往」の有無も同様だった。副次評価項目の1つである腎イベントのみに限った「末期腎不全・血清Cr倍増・腎死」も、カナグリフロジン群における発生率は27.0/1,000例・年であり、40.4/1,000例・年のプラセボ群に比べ、HRは0.66の有意低値だった（95％CI：0.53～0.81）。また、サブグループ別解析では、HRはeGFRの低い群（30 to ＜60mL/min/1.73m2、全体の59％）、尿ACRの多い群（＞1,000、全体の46％）であり、進展したDKDでリスクが低値であった（Forest plotで有意差はなし）。同様に副次評価項目の1つである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（CVイベント）も、カナグリフロジン群におけるHRは0.80（95％CI：0.67～0.95）となり、プラセボ群よりも有意に低かった。なお、総死亡、あるいはCV死亡のリスクは、両群間に有意差を認めなかった。　有害事象のリスクに関しても、プラセボ群と比較した「全有害事象」のHRは0.87（95％CI：0.82～0.93）であり、「重篤な有害事象」に限っても、0.87（95％CI：0.79～0.97）とカナグリフロジン群で有意に低かった。また、「下肢切断」のリスクに関しては、発生率はカナグリフロジン群：12.3/1,000例・年で、プラセボ群：11.2/1,000例・年との間に有意なリスク差は認めなかった（HR：1.11、95％CI：0.79～1.56）。また、「骨折」の発生リスクにも、両群間に有意差はなかった。CREDENCE：何が新しいか？　SGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、腎保護作用があることは、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58においても、すでに明らかにされている。本試験の新規性は、「中等度に腎機能低下した顕性腎症を呈するDKD患者においてもSGLT2阻害薬の腎保護が確認された」との点に集約される。たとえば、EMPA-REG OUTCOME試験においてはeGFRが60mL/min/1.73m2以下の症例は26％でRAS抑制薬は81％に使用されていたが、CREDENCEにおいては59％の症例がeGFR 60mL/min/1.73m2と腎機能低下例が多い背景であった。従来、SGLT2阻害薬は、eGFRを急激に低下させるため腎機能悪化に注意する、eGFR低下例では尿糖排泄も減少するため使用の意義は低い、とされてきた。CREDENCEの結果は、DKDで腎機能が中等度に低下し慢性腎不全と診断される症例において早めにSGLT2阻害薬を開始すると長期予後改善が期待される、と解釈される。CREDENCEの結果を実臨床にどう生かす　SGLT2阻害薬が登場する前には、腎保護作用のエビデンスが知られる唯一の薬剤は、RAS抑制薬であるACE阻害薬（Lewis研究）とARB（RENAAL研究とIDNT研究）であった。CREDENCEの結果から、糖尿病治療薬では初めてSGLT2阻害薬が腎機能低下例においても腎機能保護作用が期待されることが示唆された。　SGLT2阻害薬の薬理学的作用機序は、腎尿細管のSGLT2輸送系の抑制によるNa利尿と尿糖排泄である。本剤は、DKDに対してのTubulo-glomerular Feedback改善作用や腎間質うっ血の改善効果は、他の糖尿病薬や利尿薬とはまったく異質のものであり、Glomerulopathy（糸球体障害）のみならずTubulopathy（尿細管障害）やVasculopathy（血管障害）の改善などで複合的に腎保護に寄与すると考えられる。　さて、CREDENCEの結果を受け、実臨床において、腎機能が低下したDKDにおいてSGLT2阻害薬を使用する医家が増えるものと予想される。しかし、現状では腎機能低下例での安全性が完全に払拭されているわけではない。本研究の患者背景は、大多数が60代、白人優位、高度肥満者、腎機能は約半数でeGFRが60mL/min/1.73m2以上に保たれている患者での成績であり、中等度以上の腎機能低下例や高齢者ではやはり十分な配慮が必要となる。一般に、SGLT2阻害薬有効例は、食塩感受性やインスリン感受性の高い患者群と想定される。わが国に多い2型糖尿病患者群は、中高年、肥満傾向、比較的良好な腎機能、食塩摂取過剰、などの傾向があることから、本剤に対する効果は大いに期待される。一方、現時点ではCREDENCEの結果をDKD患者に普遍的に適応するのは、いまだ議論が必要である。日本糖尿病学会の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（2016年）においては、同剤の適正使用に対して慎重になるべきとの警鐘を鳴らしている。とくに75歳以上の高齢者においては、脱水、腎機能悪化、血圧低下、低血糖、尿路感染、また、利尿薬併用例、ケトアシドーシス、シックデイ、などに注意して慎重に薬剤選択することが肝要であるとしている。結局、本邦においてSGLT2阻害薬の腎機能低下例における今後の評価は、各医家の実臨床における経験に裏付けされることが必要と思われる。

二百七十一の段　令和最初の大失敗ゴールデンウイークの10連休を皆さんはどのようにお過ごしになったでしょうか？私は出勤日が2日あったほかは、どこかに出かけることもなく、掃除、書類仕事、原稿作成、スライド準備などをしていました。たまっている懸案の片付けをすると心がスッキリして気持ちも良くなります。さて、大失敗というのは、ほかでもない連休中に起こったことです。実は、令和早々に亡くなった患者さんがおられ、私が死亡診断書を作成することになりました。中島「新しい元号になったから用心しないと。うっかり平成31年と書くようでは素人だな」慎重に死亡診断書を書いてご遺族に確認すると…遺族「ここはレイワでんな」中島「えっ？」遺族「先生はエイワと書いてはりますけど」中島「ほ、ほんまや！」なんと、「令和元年」と書くべきところを「永和元年」と書いていたのです。永和といえば14世紀の元号で、東大阪市にある駅の名前でもあります。アホ過ぎる！それにしても、よく遺族に確認したもんだ。名前や性別を間違って書いてしまうことがあるので、私は必ず発行する前に死亡診断書をご遺族にお見せするのですが、今回ほど確認して良かったと思ったことはありません。危うく600年以上前の日付で死亡診断書を出してしまうところでした。何事も用心しておくべきですね。令和になってしばらくは混乱があるかと思いますが、読者の皆様も、くれぐれもお気を付けください。最後に1句令和きて　最初の失敗　回避せり

第24回　ガスが発生しやすい野菜を避けてお腹の不快感を改善1）Halmos EP, et al. Gastroenterology. 2014;146:67-75.2）coFFee doctors-コーヒードクターズ-　低FODMAP食とおなかの関係

　手術や放射線治療では根治できないと判断された進行固形がんにおけるがん薬物療法は、正常細胞とがん細胞との“生物学的な違い”をターゲットにする「分子標的薬」や「免疫チェックポイント阻害薬」が主流になりつつある。わが国におけるがんゲノム医療の現状は、どのようになっているのだろうか。　2019年4月、中外製薬株式会社が「第1回 がんゲノム医療に関する基礎メディアセミナー」を都内にて開催した。そこで、土原 一哉氏（国立がん研究センター 先端医療開発センター トランスレーショナルインフォマティクス分野 分野長）が講演を行った。米国に引けを取らないがん遺伝子検査　従来のがん薬物療法は、がん種を診断した後、そのがんに承認されている薬を使っていく形式だが、将来的には治療前に遺伝子診断を行うことで、患者さんにとって最もメリットの高い治療が効率的に選ばれる時代になることが期待されている。　ヒトゲノムの解析コストは、次世代シーケンサーの登場とともに劇的に低下しているが、全ゲノムシークエンスを実臨床に用いるには、解析結果から変異を抽出する作業やクオリティコントロールに高いコストがかかるため、もう少し時間がかかると言われている。検査の効率化を目指して、任意のゲノムを選択的に読み取るターゲットシークエンスや全エクソンシークエンスなども並行して開発が進んでおり、治療の選択に必要なバイオマーカーの研究も進展している。　「“日本のゲノム医療は米国と比較して遅れている”と言われる傾向にあるが、米国が承認したがん関連遺伝子検査は日本でも1年以内に承認されており、現在わが国で全国的に使えるものに関しては、日米でそれほど大きな差はない」と土原氏は説明した。整備されるがんゲノム医療の実施体制　わが国におけるがんゲノム医療の実施体制は整えられつつあり、2019年4月現在、全国に「がんゲノム医療中核拠点病院」が11ヵ所、「がんゲノム医療連携病院」が156ヵ所設置されている。中核拠点病院は、がんゲノム医療を牽引する高度な機能を有する医療機関として、連携病院は、中核拠点病院と連携して遺伝子検査結果を踏まえた医療を実施する医療機関として、国が指定した。　これにより、均てん化されたがんゲノム医療の提供が可能になり、質の高い遺伝子検査や公的保険の整備、説明・同意手順の標準化による患者保護などの、がんゲノム医療のベストプラクティスが目指されている。また、「がんゲノム情報管理センター」が国立がん研究センター内に設置され、中核拠点病院などから得られたゲノム情報や臨床情報をデータベースとして集約し、今後の診療や研究開発に役立てることが目標とされている。がんゲノム医療は拡大しつつあるが、まずは安全性が第一　従来から、エビデンスに基づいた承認薬によるがんゲノム医療は全国の保険医療機関で実施されており、最近は「遺伝子プロファイル検査」の導入も検討されるようになった。これは、中核拠点病院などで実施された患者の遺伝子検査結果などをもとに、専門家会議で総合的に判断し、医学的に効果が期待できる未承認薬を臨床試験や適応外使用として考慮するというもので、今後の適応拡大への足掛かりとして位置付けられている。　がん治療において、結果的に治療薬の効果が得られなかった場合、身体への侵襲性やコストなどを考えると、患者にとって非常にデメリットが大きい。医療経済的な側面を考えても、今後そういったミスマッチを減らしていくのは大きなポイントだという。　同氏は「新しい薬を使う際、その薬が効くか効かないかより、安全性が担保されているのか、予期せぬ副作用への対処法が確立されているのかをまず確認しなければならない。新しい薬の使い方は、わが国の医療全体で確立していくべき。これは、ゲノム解析だけでは解決できない」と慎重な姿勢を示した。がんゲノム医療の情報を医療機関で制御することも必要　1回の検査で複数の変異遺伝子を調査できる「がん遺伝子パネル検査」は、現在薬事承認の段階で、今年度中の保険適用が目指されている。2017年には日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会が合同で『次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス（第1.0版）』を発刊した。しかし、本ガイダンスは遺伝子パネル検査が先進医療として認められる前に発刊されたため、現場での経験などを踏まえ、より使いやすいよう今年度に改訂予定だという。　「現在は、最先端医療を支えるための体制として、まず仕組みを作った段階。ゲノム医療についてTVなどで報道されると、医療現場にはさまざまな質問が寄せられる。患者が情報に溺れないよう、医療者側は正しい認識を持ち、患者に方向性を示すことも必要」と呼びかけた。がんゲノム医療の今後の課題はすでに見えてきている　遺伝子異常の“臨床的意義付け”に関する情報は日々更新されており、3ヵ月前の情報はすでに古くなっている可能性がある。診断をする際、最新の情報にどうアクセスするか、さらに、検査結果を伝えた後の患者などに、その情報をどう伝えていくかなどの方法を今後検討していく必要がある。　より確実な治療効果を予測するためには、多数例のゲノム情報と治療効果を含む臨床情報の集積が求められる。新しい技術をどれだけ早くコストをかけずに実現するのかはがんゲノム医療の当面の課題だが、研究と臨床のインターバルは短くなってきており、現在研究中の技術が実臨床に移るのはそう遠くない未来と考えられている。　同氏は「保険診療などの堅牢な規制と先進医療などの柔らかな規制を組み合わせて、より柔軟な枠組みが必要。新しい技術については、費用対効果の検証をどれだけ早く系統的に行うかなど、課題はひとつひとつ解決していかなくてはならないが、現段階においては安全性が最優先であることを念頭に置いてほしい。また、患者にはゲノム医療がすべての人に効果があるわけではないことをあらかじめ理解してもらう必要がある。医療者側は常に最新情報のアップデートをしていってほしい」と講演を締めくくった。

　ベンゾジアゼピン系薬剤抵抗性のけいれん性てんかん重積状態の小児における第2選択薬について、レベチラセタムはフェニトインに対し優越性は示されなかった。ニュージーランド・Starship Children's HospitalのStuart R. Dalziel氏らによる233例を対象とした非盲検多施設共同無作為化比較試験「ConSEPT」の結果で、Lancet誌オンライン版2019年4月17日号で発表した。本症の小児における第2選択薬は、フェニトインが現行では標準薬とされているが、効果があるのは60％に過ぎず、副作用が多く認められるという。レベチラセタムは新しい抗けいれん薬で、急速投与が可能であり、潜在的により有効であること、副作用プロファイルへの許容もより大きいことが示唆されている。レベチラセタムvs.フェニトイン、てんかん発作臨床的消失率を比較　ConSEPTは、レベチラセタムまたはフェニトインのいずれが、ベンゾジアゼピン系薬剤抵抗性のけいれん性てんかん重積状態の小児における第2選択薬として優れているかを明らかにすることを目的とした試験。2015年3月19日～2017年11月29日にかけて、オーストラリアとニュージーランドの13ヵ所の救急救命部門（ER）を通じて、けいれん性てんかん重積状態で、ベンゾジアゼピン系薬による1次治療で効果が得られなかった、生後3ヵ月～16歳の患者を対象に行われた。　研究グループは被験者を5歳以下と5歳超に層別化し、無作為に2群に分け、一方にはフェニトイン（20mg/kg、20分で静脈または骨髄内輸液）を、もう一方にはレベチラセタム（40mg/kg、5分で静脈または骨髄内輸液）を投与した。　主要アウトカムは、試験薬投与終了5分後のてんかん発作の臨床的消失で、intention-to-treat解析で評価した。投与終了5分後のてんかん発作の臨床的消失率、50～60％で同等　試験期間中に639例のけいれん性てんかん重積状態の小児がERを受診していた。そのうち127例は見逃され、278例は適格基準を満たしていなかった。また、1例は保護者の同意を得られず、ITT集団には残る233例（フェニトイン群114例、レベチラセタム群119例）が含まれた。　試験薬投与終了5分後にてんかん発作の臨床的消失が認められたのは、フェニトイン群60％（68例）、レベチラセタム群50％（60例）であった（リスク差：－9.2％、95％信頼区間[CI]：－21.9～3.5、p＝0.16）。　フェニトイン群の1例が27日時点で出血性脳炎のため死亡したが、試験薬との関連はないと判断された。そのほかの重篤な有害事象は認められなかった。

　進行性多巣性白質脳症（PML）の患者に対し、PD-1阻害薬ペムブロリズマブ投与により8例中5例で脳脊髄液（CSF）中のJCウイルス量が減少し、臨床的改善や安定化につながったことが示された。米国・国立神経疾患・脳卒中研究所のIrene Cortese氏らによる試験の結果で、著者は「PML治療における免疫チェックポイント阻害薬のさらなる研究の根拠が得られた」とまとめている。NEJM誌2019年4月25日号掲載の報告。ペムブロリズマブ2mg/kgを4～6週間ごと、1～3回投与　PMLは、JCウイルスが原因の脳の日和見感染症で、免疫機能が回復できなければ通常は致死的である。PD-1は、ウイルスクリアランスの障害に寄与する可能性がある免疫応答の制御因子であることが知られている。しかし、PD-1阻害薬ペムブロリズマブがPML患者において、抗JCウイルス免疫活性を再活性化しうるかは明らかになっていなかった。　研究グループは、「ペムブロリズマブはJCウイルス量を低下し、CD4陽性細胞およびCD8陽性細胞の抗JCウイルス活性を上昇させる」との仮説を立て試験を行った。　PMLの成人患者8例に対し、ペムブロリズマブ2mg/kgを4～6週間ごとに、1～3回投与した。被験者には、それぞれ異なる基礎疾患が認められた。in vitroでCD4陽性、CD8陽性の抗JCウイルス活性の上昇も確認　被験者はいずれも、少なくとも1回の投与を受け、3回超の投与は受けなかった。　全8例で、ペムブロリズマブによる末梢血中とCSF中のリンパ球におけるPD-1発現の下方制御が認められた。　5例については、PMLの臨床的改善や安定化が認められ、CSF中のJCウイルス量の減少と、in vitroのCD4陽性細胞およびCD8陽性細胞の抗JCウイルス活性の上昇も認められた。　一方で残りの3例については、ウイルス量や、抗ウイルス細胞性免疫応答の程度について、意味のある変化はみられず、臨床的改善も認められなかった。

　うつ病に対する長期治療は、再発予防および機能回復のために推奨されている。デンマーク・H. Lundbeck A/SのMary Hobart氏らは、成人うつ病患者に対するブレクスピプラゾール補助療法の長期非盲検試験において、安全性、忍容性、有効性を評価した。Journal of Clinical Psychopharmacology誌2019年5/6月号の報告。　対象は、3つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験から52週間（26週間へ修正）の試験へロールオーバーしたうつ病患者。対象患者には、最新の抗うつ薬治療にブレクスピプラゾール0.5～3mg/日（フレキシブルドーズ）を追加した。主要アウトカムは、治療による有害事象（TEAE）の頻度および重症度とした。副次的アウトカムとして、臨床評価尺度を用いて有効性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・登録患者数2,944例（52週間：1,547例、26週間：1,397例）のうち、1,895例（64.4％）が試験を完了した。・発現率5％以上のTEAEは以下のとおりであった。　●体重増加（17.7％）　●眠気（8.0％）　●頭痛（7.2％）　●アカシジア（6.7％）　●食欲増進（6.3％）　●不眠（6.3％）　●疲労（6.1％）　●ウイルス性上気道感染症（5.4％）　●不安（5.2％）・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度または中等度であった。・体重増加の平均値は、26週時で2.7kg、52週時で3.2kgであった。ベースライン時より7％以上の体重増加が認められた患者は、25.8％であった。・錐体外路症状、プロラクチン、脂質、グルコースに関連する臨床所見は認められなかった。・患者の症状および機能は、継続的な改善が認められた。　著者らは「うつ病患者に対するブレクスピプラゾール（0.5～3mg/日）補助療法は、最大52週にわたり良好な忍容性を示し、有効性および機能的アウトカムの継続的な改善が認められた」としている。■関連記事ブレクスピプラゾールとアリピプラゾールの体重変化への影響日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学うつ病に対するアリピプラゾールとセルトラリン併用療法の二重盲検ランダム化比較試験

背景　植込み型心臓用電子医療機器（Cardiac Implantable Electronic Devices：CIED）留置後のポケット感染は、術後の合併症率および死亡率と関連している。しかし、術前抗菌薬の使用以外のポケット感染を予防するための治療方法に関しては、限られたエビデンスしかない。方法　CIED植込み手術に関連するポケット感染の発生率を減らすための吸収性の抗菌薬溶出性包装（Antibacterial Envelope）の安全性と有効性を評価するために、無作為化比較臨床試験（WRAP-IT）を実施した。Antibacterial Envelopeは吸収性マルチフィラメントメッシュエンベロープ（Absorbable Antibacterial Envelope、Medtronic）を使用していて、皮下ポケット内のCIED安定性を改善するとともに、抗菌薬のミノサイクリンとリファンピンを溶出することができる。　両心室ペーシング機能付植込み型除細動器 （CRTD）の初回植込み手術症例、挿入ポケットの修復、ジェネレータの交換、およびシステムのアップグレード等の手術を受けた患者を、抗菌包装を行う群（エンベロープ群）と行わない群（対照群）に1：1の割合で無作為に割り付けた。感染防止のための標準治療は全症例に実施した。主要評価項目は、CIED植込み手術後12ヵ月以内の感染に起因したCRTDの摘出またはポケットの修復、感染の再発を伴う長期の抗菌薬療法、または死亡とした。安全性に関する副次的評価項目は、12ヵ月以内の植込み手術やデバイス関連の合併症とした。結果　6,983例の患者を無作為に割り付けた。エンベロープ群3,495例、対照群に3,488例であった。主要評価項目は、エンベロープ群の25例、対照群の42例の患者で発生した（12ヵ月のカプランマイヤー推定事象率、それぞれ0.7％および1.2％；p＝0.04）。安全性の評価項目は、エンベロープ群の201例、対照群の236例の患者で発生した（12ヵ月カプランマイヤー推定事象率、それぞれ6.0％および6.9％；非劣性検定、p＜0.001）。平均追跡調査期間は20.7±8.5ヵ月であった。追跡調査期間全体を通しての主要なCIED関連感染症は、エンベロープ群32例、対照群51例の患者で発生した。結論　抗菌包装の併用により合併症発生率が上昇することなく、単独の標準的感染予防戦略よりもCIED感染症の発生率が大幅に（約40％）低下した。

自分への投資と資産形成は両立できる！大学医局制度が維持されていた時代の医師の価値観は、おおむねいくつかのパターンに限られていました。代表的なものは、医師になったら30歳前後で結婚して、子供を2～3人もち、マイホームを購入し、自分の専門分野を極め、卒後10年前後で開業するか否かを悩み、65歳くらいで第一線を退いて、その後は時々仕事をしながら悠々自適に過ごすパターンです。しかし現在では、医師の価値観も多様化しています。多くの医師は専門医を取るでしょうが、学位まで取得しようと考える人は少数派になってきました。また、アカデミックポジションを極めようとする医師が少なくなったことも、1つの傾向として挙げられます。これに対して、自身のQOLを重視する医師の数は増えています。どのような価値観であっても自分の人生ですから、他人がとやかく言うべきものではありません。医師として頑張ると資産形成できない？最近は、医師の中でも経済的自由を志す人が増えてきました。そのような方は比較的若い時代から蓄財に励み、資産形成を粛々と実践しています。このような考えに対して、「やりたいことを犠牲にしてまで、資産形成をしたいと思わない」といった意見があります。このような意見の裏側には、「お金よりも医師としての研鑽のほうが大事だよ」という思いが見え隠れします。もちろん、医師としてのスキルを磨くのは若い時にしかできないので、大いに自己研鑽するべきです。しかし、スキルアップのために自分への投資をたくさんしたからといって、資産形成ができないわけではありません。一般的な医師が資産形成できない理由は、自分に投資するからではなく、単に浪費生活を続けているからです。確かに、留学すると経済的には大きな打撃を受けます。しかし、長期間の留学を除けば、資産形成が犠牲になるということはありません。たとえ大学院に進学するとしても、医師はアルバイトだけで一般の人と比べて高額な所得を稼ぎ出します。もちろん、常勤医師として働くより少ないですが、だからといって資産形成ができない言い訳にはなりません。このことから、ほとんどのケースで、医師としてのスキルを磨くことと、資産形成は両立できると考えています。「若い時は自分を犠牲にしてまで資産形成したいと思わない」という意見は、単なる甘えにすぎないと私は考えています。若い時の研鑽は医師キャリアのモデルケース繰り返しますが、医師としてのスキルアップのために自分へ投資をすることと資産形成は両立可能だと思います。実際、医師としてストイックに研鑽して、仕事に情熱を傾けるほど、普段の生活でお金を使う場面がなくなります。このため、知らないうちに資産形成のタネ銭が貯まるという副次的効果が見込めます。意外かもしれませんが、若い時に医師としてのスキルを高めることは、同時に資産形成のタネ銭を貯めることにつながるので、医師キャリアのモデルケースではないかと考えています。自分への投資と資産形成は両立できる！そうはいっても、多くの医師はこのようなモデルケースに該当しないです。医師の業務はストレスフルなので、ついつい散財しがちです。医師は真面目な人が多いので、自分のスキルアップに余念はないのですが、ストレスの反動から浪費を繰り返してしまうため、資産形成のタネ銭が貯まらないのです。しかも、自分が散財しているという意識が低いため、40歳前後になってふとわれに返ると、ほとんど資産がないことに気付く医師が後を絶ちません。このような事態を避けるためにも、卒後10年ほどはストイックに医師としてのスキルアップを志向すると同時に、ストレスに起因する散財を意識して抑制することを心掛ける必要があります。これだけで、自分への投資と資産形成は両立できるということを、ぜひ知ってほしいのです。

今回は意識レベルの異常を来した患者さん2例を紹介します。「意識障害」と「意識消失発作」はともによく耳にする言葉ですが、これらの違いはご存じでしょうか？2つの症例を通して学びたいと思います。患者さんFの場合◎経過──170歳代と思われる女性。低血糖の件が落ち着き、あなたが施設を後にしようと玄関に向かうと、横から70歳代と思われる女性がフラフラと歩いてきました。そしてなんと、あなたの目の前でバタンと卒倒してしまいました。頭を打ち、床には少量の血液が流れました。「大丈夫ですか！」呼びかけてもピクリとも動かず、反応がありません。「誰か！」そう叫んだその後、女性はゆっくりと眼を開けました。「大丈夫ですか？」と尋ねると、こちらを向いてうなずいてくれました。集まってきた施設の職員と一緒に、その方をベッドに寝かせる頃には、意識はすっかり良くなっていました。◎経過──2話を聞くと、その日は施設に入所している知人に会いに来たのだそうです。面会の最中にフラッとするような感じがしたのが気になり、帰宅しようと歩いていました。すると、スーッと意識をなくし、気がついたら倒れていて、周りにたくさんの職員さんが集まっていたといいます。以前にも同じように意識をなくしたことが2回あるとのこと。話を聞きながら、バイタルサインを確認すると、徐脈があることに気がつきました〈表4〉。意識消失発作とは「失神」とも呼ばれ「一過性の意識消失発作で、体位が維持できないもの。発症は比較的急速であるが、速やかに完全に自然回復するもの」と定義されます。一過性に脳全体の血流が低下することによって起こる発作で、その原因は表5のとおりです。失神の患者さんの3人に1人は原因不明だったとの報告がありますが、ぜひ覚えていてほしいのは、心原性失神の場合には他の原因の失神に比べて予後が悪く、突然死の前兆となる場合があることです。◎経過──3あなたが「頭をケガしたみたいですから、病院に行った方がよいですよ」と言うと、施設の職員の1人は「倒れたときに救急車を呼んでしまいました」と言いました。本人は「もう大丈夫なんですけど...」とつぶやきながら、到着した救急車に歩いていこうとしましたが、救急隊員にとめられ、車いすで施設のベッドから救急車に向かいました。◎経過──4病院に到着してから、再び意識消失発作があったそうです。意識消失発作時、救急外来での心電図モニターでは顕著な徐脈が確認され、洞機能不全症候群※の診断でペースメーカーを入れることになりました。ペースメーカー移植術が無事に終わると、その後は意識消失発作を起こすことはなくなったそうです。※心臓の収縮リズムを調節する洞房結節の機能障害により徐脈が生じ、脳、心臓、腎臓などの機能不全を呈する症候群。徐脈から脳の虚血が起こり、意識消失発作などを引き起こすことがある。エピローグ疲労困憊したあなたは、やっと自宅に帰ってきました。「今日は大変な一日だったわ...、早く寝よう...」「でも、また同じような患者さんに出会ったらどうしたらいいのかしら...」そう思ったあなたは、寝る前に少しだけ教科書を開いてみることにしました。意識障害と意識消失発作これらの違いを理解できましたか？言葉は似ていますが、その意味や疑われる疾患が異なることを知っておいてください。意識障害は急を要することはわかっていただけると思います。意識消失発作（失神）は、意識障害と違ってまもなく意識の状態は改善しますが、意識消失発作を繰り返したり、ときに生命にかかわる疾患が隠れていたりすることがあるので、注意しましょう。

　円形脱毛症は、さまざまな原因やタイプがあることで知られている。韓国・延世大学校のSolam Lee氏らは、これに対し、すでに多くの評価ツールや分類法があるが、それらによる予後予測の価値は限定的だとして、予後の層別化に重点を置いた評価ツール「TOAST（topography-based alopecia areata severity tool）」を開発した。「TOASTは、毛髪損失の局所的特徴と予後を描出するのに効果的であり、医師はより良い治療計画を立てることができるだろう」と述べている。また、開発の過程で、「より良く予後を層別化するには、側頭部の病変を個別に評価することが必要」であることも明らかになったとしている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年3月27日号掲載の報告。　研究グループは、円形脱毛症における遺伝子表現型を同定し、予後を層別化するための予測モデルおよび重症度分類システム確立のため、クラスター分析を行った。　2012年10月～2017年2月に特定の3次医療施設を受診し4-view photographic assessmentを受けた円形脱毛症患者321例について、後ろ向きコホート研究を実施した。Severity of Alopecia Tool（SALT）2を用いて、臨床写真の毛髪損失を評価し、Ward法により円形脱毛症を階層別に分類、クラスター間の臨床的特徴と予後の違いを比較した。また、パフォーマンス、正確性、評価者間信頼性について、従来手法と比較し評価した。　主要評価項目は、円形脱毛症の遺伝子表現型と、12ヵ月以内の主要改善率（60～89％）および完全改善率（90～100％）であった。　主な結果は以下のとおり。・計321例が5つのクラスターに分類された。・グレード1は毛髪損失が限定的（200例：主要改善93.4％、完全改善65.2％）であり、グレード2A（66例：87.8％、64.2％）、2B（20例：73.3％、45.5％）は、グレード1より毛髪損失が大きかった。・また、グレード2Aと2Bは、毛髪損失の全体的な範囲は同程度だったが、2Bでは側頭部領域でも毛髪損失が大きく認められた。一方、2Aでは認められなかった。・グレード3は、びまん性もしくは広範囲にわたる円形脱毛症が含まれ（20例：45.5％、25.5％）、グレード4は全頭型に該当した（15例：28.2％、16.7％）。・予後は、グレード１とグレード2Aでは有意差は認められなかった（主要改善率のハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.56～1.12）が、グレード2B（HR：0.41、95％CI：0.21～0.81）、グレード3（HR：0.24、95％CI：0.12～0.50）、グレード4（HR：0.16、95％CI：0.06～0.39）では、有意に不良であった。・複合モデルにおいて、そのクラスターは最大の予後パフォーマンスと正確性を示した。・階層クラスターのツリーモデルをTOASTに変換し検証した結果、4人の皮膚科医において、優れた評価者間信頼性があることが示された（2次の重み付けκ係数中央値0.89）。

　2013年、女性に対するゾルピデム就寝前投与は、昼間の鎮静リスクを上昇させ、運転技能の低下を来すことを示す新たなデータの存在をFDAが報告した。これには、女性では男性と比較し、ゾルピデムの代謝クリアランスの減少および朝の血中濃度の上昇が影響していると推定される。このことから、FDAは、女性へのゾルピデム推奨投与量を、男性の50％まで減量するよう指示した。しかし、世界的にどの規制当局においても同様な指示は出ていない。米国・睡眠障害研究センターのDavid J. Greenblatt氏らは、女性へのゾルピデム使用リスクについて、レビューおよび評価を行った。Journal of Clinical Psychopharmacology誌2019年5月号の報告。ゾルピデムの男女差は臨床試験では実証されていない　ゾルピデムの薬物動態、薬力学、有害事象、臨床的有効性、運転能力に対する男女差の影響を評価するため、文献レビューとともにこれまでの研究データをさらに分析した。　ゾルピデムの薬物動態などに対する男女差の影響を評価した主な結果は以下のとおり。・女性では、男性と比較し、ゾルピデムの見かけのクリアランスが平均35％低いことが示唆された（236 vs.364mL/分、p＜0.001）。・この違いは、体重による影響を受けていなかった。・いくつかの臨床試験において、同用量を服用している場合、男性よりも女性において機能障害が大きかったが、すべての研究において、経口投与8時間後における活性薬物は、プラセボ群と区分できなかった。・路上走行試験でも同様に、経口即時放出型ゾルピデム10mg投与8時間後において、男性および女性に運転障害があることは示されなかった。・ゾルピデムの臨床的有効性および有害事象における男女差は、臨床試験では実証されておらず、女性において特別なリスクがあることは示されなかった。　著者らは「女性に対するゾルピデム投与量減量は、入手可能な科学的根拠では裏付けられていない。過少投与が不適切な不眠症治療につながり、その結果として起こるリスクを上昇させる可能性がある」としている。■関連記事ゾルピデム処方と自動車事故リスク睡眠薬使用は自動車事故を増加させているのか日本人高齢者の不眠、男女間で異なる特徴：岡山大

　運動不足（physical inactivity）と認知症の関連についての観察研究は、逆の因果関係バイアスの影響が働く可能性があるという。フィンランド・ヘルシンキ大学のMika Kivimaki氏らIPD-Work consortiumは、このバイアスを考慮したメタ解析を行い、運動不足はあらゆる原因による認知症およびアルツハイマー病との関連はないのに対し、心血管代謝疾患を発症した集団では、運動不足により認知症リスクがある程度高い状態（1.3倍）にあることを示した。研究の詳細はBMJ誌2019年4月17日号に掲載された。無作為化対照比較試験では、運動による認知症の予防および遅延のエビデンスは得られていない。一方、観察コホート研究の多くはフォローアップ期間が短いため、認知症の発症前（前駆期）段階における身体活動性の低下に起因するバイアスの影響があり、運動不足関連の認知症リスクが過大評価されている可能性があるという。19件の前向き研究を逆の因果関係バイアスを考慮して解析　研究グループは、運動不足は認知症のリスク因子かを検討するために、この関連における心血管代謝疾患の役割および認知症発症前（前駆期）段階の身体活動性の変化に起因する逆の因果関係バイアスを考慮して、19件の前向き観察コホート研究のメタ解析を行った（NordForskなどの助成による）。　19件の研究は、Individual-Participant-Data Meta-analysis in Working Populations（IPD-Work） Consortium、Inter-University Consortium for Political and Social Research、UK Data Serviceを検索して選出した。　曝露は運動不足であり、主要アウトカムは全原因による認知症およびアルツハイマー病とし、副次アウトカムは心血管代謝疾患（糖尿病、冠動脈性心疾患、脳卒中）であった。変量効果によるメタ解析で要約推定量を算出した。運動不足は、発症前10年では関連あり、10年以上前では関連なし　認知症がなく、登録時に運動の評価が行われた40万4,840例（平均年齢45.5歳、女性57.7％、運動不足16万4,026例、活発な身体活動24万814例）について、電子カルテの記録で心血管代謝疾患および認知症の発症状況を調査した。認知症の平均フォローアップ期間は14.9年（範囲：9.2～21.6）だった。　600万人年当たり、2,044例が全認知症を発症した。認知症のサブタイプのデータを用いた研究では、アルツハイマー病は520万人年当たり1,602例に認められた。　認知症診断前の10年間（認知症の発症前段階）の運動不足は、全認知症（ハザード比[HR]：1.40、95％信頼区間[CI]：1.23～1.71）およびアルツハイマー病（1.36、1.12～1.65）の発症と有意な関連が認められた。一方、認知症発症の10年以上前の身体活動を評価することで、逆の因果関係を最小化したところ、活動的な集団と運動不足の集団に、認知症リスクの差はみられなかった（全認知症：1.01、0.89～1.14、アルツハイマー病：0.96、0.85～1.08）。これらの傾向は、ベースラインの年齢別（60歳未満、60歳以上）および性別（男性、女性）の解析でも同様に認められた。　また、認知症発症の10年以上前の運動不足は、糖尿病（HR：1.42、95％CI：1.25～1.61）、冠動脈性心疾患（1.24、1.13～1.36）および脳卒中（1.16、1.05～1.27）の新規発症リスクの上昇と関連し、診断前10年間では、これらのリスクはさらに高くなった。　認知症に先立って心血管代謝疾患がみられた集団では、運動不足の集団は認知症のリスクが過度な傾向がみられたものの、有意ではなかった（HR：1.30、95％CI：0.79～2.14）。心血管代謝疾患がみられない認知症では、運動不足と認知症に関連はなかった（0.91、0.69～1.19）。　著者は、「これらの知見は、運動不足を対象とする介入戦略だけでは、認知症の予防効果には限界があることを示唆する」としている。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、ドセタキセルベースの3剤併用レジメンによる術前後の化学療法は標準レジメンと比較して、全生存期間（OS）を1年以上延長することが、ドイツ・UCT-University Cancer Center FrankfurtのSalah-Eddin Al-Batran氏らが行ったFLOT4-AIO試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年4月11日号に掲載された。術前後のエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）の有用性を示した大規模臨床試験（MAGIC試験）以降、いくつかのレジメンが検討されたが、いずれも不成功に終わっている。ドセタキセルベースの化学療法では、転移を有する胃・胃食道接合部腺がんにおける有効性が報告されている。FLOT4-AIOはFLOT群とECF/ECX群のレジメンに無作為割り付け　FLOT4-AIOは、ドイツの38施設で実施された第II/III相非盲検無作為化試験であり、今回は第III相の結果が報告された（German Cancer Aid［Deutsche Krebshilfe］などの助成による）。　対象は、組織学的に確定された臨床病期cT2以上またはリンパ節転移陽性（cN＋）、あるいはこれら双方で、遠隔転移がなく、切除可能な腫瘍を有する患者であった。　被験者は、次の2つのレジメンに無作為に割り付けられた。FLOT群：術前と術後に、2週を1サイクルとして4サイクルずつ、ドセタキセル（50mg/m2）＋オキサリプラチン（85mg/m2）＋ロイコボリン（200mg/m2）/フルオロウラシル（2,600mg/m2、24時間静注）を1日目に投与。ECF/ECX群（対照群）：術前と術後に、3週を1サイクルとして3サイクルずつ、エピルビシン（50mg/m2、1日目）＋シスプラチン（60mg/m2、1日目）＋フルオロウラシル（200mg/m2、持続静注、1～21日）またはカペシタビン（1,250mg/m2、経口投与、1～21日）を投与。ECF/ECX群のフルオロウラシルかカペシタビンかの選択は担当医が行った。　主要アウトカムはOS（優越性）とし、intention-to-treat解析を実施した。FLOT群はECF/ECX群よりOSが15ヵ月延長　2010年8月～2015年2月の期間に716例が登録され、FLOT群に356例（年齢中央値62歳、男性75％）、ECF/ECX群には360例（62歳、74％）が割り付けられた。フォローアップは2017年3月に終了した。　実際に術前化学療法を開始したのは、FLOT群352例（99％）、ECF/ECX群353例（98％）で、全サイクルを完了したのはそれぞれ320例（90％）、326例（91％）であった。また、術後化学療法を開始したのはFLOT群213例（60％）、ECF/ECX群186例（52％）で、全サイクル完了はそれぞれ162例（46％）、132例（37％）だった。　投与中止の理由は、病勢進行/無効/早期死亡がFLOT群46例（13％）、ECF/ECX群74例（21％）、患者の要望がそれぞれ59例（17％）、62例（17％）、毒性が35例（10％）、47例（13％）であった。　手術開始は、FLOT群345例（97％）、ECF/ECX群341例（95％）、腫瘍手術が行えたのは、それぞれ336例（94％）、314例（87％）であった。断端陰性（R0）切除の達成は、FLOT群が301例（85％）と、ECF/ECX群の279例（78％）に比べ有意に高かった（p＝0.0162）。　OS中央値は、FLOT群がECF/ECX群よりも有意に延長した（50ヵ月［95％信頼区間[CI]：38.33～未到達］vs.35ヵ月［27.35～46.26］、ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.63～0.94、p＝0.012）。2、3、5年全生存率は、FLOT群がそれぞれ68％、57％、45％、ECF/ECX群は59％、48％、36％であった。このFLOTの治療効果は、すべてのサブグループで一致して認められた。また、無病生存期間中央値もFLOT群で有意に優れた（30ヵ月 vs.18ヵ月、0.75、0.62～0.91、p＝0.0036）。　治療に関連する可能性のあるGrade3/4の有害事象のうち、FLOT群で多かったのは、感染症（18 vs.9％）、好中球減少（51 vs.39％）、下痢（10 vs.4％）、末梢神経障害（7 vs.2％）であり、ECF/ECX群で多かったのは、悪心（7 vs.16％）、嘔吐（2 vs.8％）、血栓塞栓イベント（3 vs.6％）、貧血（3 vs.6％）であった。また、治療関連の重篤な有害事象（手術のための入院期間中のものも含む）の発現状況は、両群で同等であった（FLOT群97例［27％］vs.ECF/ECX群96例［27％］）。毒性による入院は、それぞれ89例（25％）、94例（26％）に認められた。　著者は、「本試験の結果は、有効な治療選択肢の幅を広げるものである」としている。

心房細動（AF）治療はカテーテルによる肺静脈焼灼術（いわゆるアブレーション）の登場により、多くのブレークスルーが起きているかのように見えるが、実をいうと「リズムコントロールで無理をしない」という軸はブレていない。このことはつい最近結果が発表され巷で話題となっているCABANA試験からも裏打ちされている（10ヵ国126施設が参加した非盲検無作為化試験：「症候性AFへのアブレーションの効果、CABANA試験で明らかに／JAMA」）。今回発表されたRACE-7試験の結果もこの「リズムコントロールで無理をしない」というコンセプトを急性期に拡張したものである（新規発症AFに対して除細動によるリズムコントロールを行うべきかランダム化によって検討：4週間後の洞調律維持率や心血管イベント発症率に有意な差を認めなかった）。（※）ちなみに、RACE-1試験［NEJM 2002］はAFに対してrate v. rhythm controlを比較し、RACE-2試験［NEJM 2010］はrate controlの中で 心拍数80/min以下（strict）v. 110/min以下（lenient）を比較した試験である（今回なぜ一気に「7」に飛んだかは不明）。このRACE試験の系譜でもそうなのであるが、今までAFでリズムコントロールがレートコントロールに予後改善という側面で勝ったことはない。現段階でリズムコントロール戦略は症状に応じて「添えるだけ」という捉え方でよいのではないかと自分は考えている。　現状のおおまかなAF治療方針：　1.血行動態が不安定なときは電気的除細動を考慮　2.それ以外はレートコントロール（lenientでよい）　3.長期的にはCHADS2-VAScに従って抗凝固薬を導入　4.AFの症状が日常生活に影響を及ぼすようであればリズムコントロール　5.その際は抗不整脈薬がダメなときに初めてアブレーション考慮

スーグラ錠25mg/50mg、フォシーガ錠5mg/10mg画像を拡大する＜用法・用量＞【イプラグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはイプラグリフロジンとして50mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mgを1日1回まで増量可能です。【ダパグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはダパグリフロジンとして5mgを1日1回経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら10mgを1日1回まで増量可能です。＜使用上の注意＞1.本剤はインスリン製剤の代替薬ではありません。インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こる恐れがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないでください。2.本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討します。ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意してください。なお、臨床試験では、インスリン製剤の1日投与量の減量は、イプラグリフロジン錠では15％、ダパグリフロジン錠では20％以内とすることが推奨されました。＜Shimo's eyes＞選択的SGLT2阻害薬であるイプラグリフロジン錠（商品名：スーグラ）とダパグリフロジン錠（同：フォシーガ）の効能・効果に、1型糖尿病が追加されました。これまで、成人1型糖尿病患者で、インスリン療法を行っても血糖コントロールが不十分な場合に使用できる経口薬はα-グルコシダーゼ阻害薬のみでしたが、今回の適応追加で、イプラグリフロジン錠またはダパグリフロジン錠による良好な血糖コントロールの維持や合併症の予防ができると期待されています。SGLT2阻害薬は、インスリン非依存的な血糖降下作用を示しますが、併用にあたっては低血糖やケトアシドーシスの発現に注意しましょう。ゾフルーザ錠10mg/20mg、タミフルカプセル75/タミフルドライシロップ3％画像を拡大する＜重要な基本的注意＞出血が現れることがあるので、患者およびその家族に以下を説明してください。1.血便、鼻出血、血尿、吐血、不正子宮出血などが現れた場合には医師に連絡すること。2.投与数日後にも現れることがあること。＜併用注意（併用に注意すること）＞ワルファリン：併用後にプロトロンビン時間が延長した報告があります。併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意しましょう。＜Shimo's eyes＞抗インフルエンザ治療薬のオセルタミビル（商品名：タミフル）とバロキサビル（同：ゾフルーザ）において、これらとの因果関係が否定できない出血に関する副作用が複数報告されたことを受け、厚生労働省医薬・生活衛生局が「使用上の注意」改訂の指示を出しました。また、「併用注意」としてワルファリンが追記されたため、抗凝固療法を行っている患者さんでは、慎重な観察が必要となります。セロクエル錠25mg/100mg/200mg、細粒50％、ビプレッソ徐放錠50mg/150mg、タケキャブ錠10mg/20mgほか画像を拡大する＜重大な副作用＞中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（SJS）、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。＜Shimo's eyes＞薬疹の中では最も重症であるTENの死亡率は20～30％と考えられています。TENとSJSは重症多形滲出性紅斑と呼ばれる1つの疾患群に含まれ、水疱、びらんなどで皮膚がむけた部分が体表面積の10％未満の場合はSJS、10％以上の場合はTENと称されています。原因となる薬剤は多種多様で、ラモトリギン、ゾニサミド、カルバマゼピン、フェノバルビタールなどの抗てんかん薬やアロプリノール、各種解熱鎮痛薬などが挙げられます。発熱（38℃以上）を伴う皮膚や口唇、眼球結膜、外陰部などの皮膚粘膜移行部における発疹やただれ、破れやすい水ぶくれのような症状が現れた場合、ただちに医師または薬剤師に相談するように指導しましょう。

　2019年4月9日、アッヴィ合同会社は、ミュージシャン・音楽プロデューサーとして人気を博すヒャダインこと前山田 健一氏とのコラボレーションにより完成した乾癬患者への応援ソング『晴れゆく道』の発表を記念し、都内においてメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、最新の乾癬診療の概要や今回の応援ソング制作の経緯などが説明された。なお、前山田氏も乾癬患者として現在、治療を受けている。患者は身体だけでなく心にもダメージ　はじめに「乾癬を取り巻く社会問題と乾癬治療のパラダイムシフト」をテーマに多田 弥生氏（帝京大学医学部皮膚科学講座 主任教授）が乾癬の診療について説明した。　乾癬は、紅斑、皮膚の肥厚、鱗屑を主症状とする慢性の炎症性疾患で、時に皮膚の痒みや痛みを伴うほか、関節の腫れ、関節破壊を合併することもある。わが国には、約43万人の患者が推定され、初診時の平均年齢は56.7歳、男性に多いとされる。好発部位は、被髪頭部、四肢伸側、腰臀部で、紫外線が当たる顔面には症状が現れにくいとされる。また、本症は外見に関わる身体症状から多くの患者は、精神的なQOLの障害も抱えているという。　重症度の評価では、BSA（Body Surface Area）などの評価基準で重症度が判定され、治療が行われる。広く、長く効果が持続するリサンキズマブ　本症の治療では、活性型ビタミンD、ステロイドなどの外用療法を基本に、重症度に応じて光線療法、シクロスポリン（カルシニューリン阻害薬）、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、レチノイドなどの内服療法、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブなど7つの生物学的製剤による注射・点滴薬の治療が現在行われている。その一方で、アドヒアランス不良、効果の持続性、経済的な負担などの問題から、安全に長期間効果が持続する治療薬の登場が患者から望まれていた。　そうした声をうけ、本年3月にリサンキズマブ（商品名：スキリージ皮下注）が登場した。リサンキズマブは、既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症を対象に、1回150mgを初回に、4週後、以降12週間隔で皮下投与する治療薬である（患者の状態に応じて1回75mgを投与することができる）。広い対応疾患と長い効果、皮下注という短時間の治療という特徴をもつ。　その効果について国際共同第III相臨床試験（UltIMMa-2試験）でリサンキズマブ（n=294）、ウステキヌマブ（n=99）、プラセボ群（n=98）を16週と52週時のPASI（乾癬の活動性・重症度評価）90の達成率で比較した場合、16週時点でリサンキズマブでは75％、ウステキヌマブでは47％、プラセボ群では2％だった。また、52週ではリサンキズマブは81％、ウステキヌマブでは51％とリサンキズマブは有意に改善を示した。安全性につき有害事象として、上気道感染などがみられたが、死亡にいたる重篤なものは報告されなかった。　同氏は今後の乾癬治療について「PASIのさらなる達成を実現するともに、治療薬の用法の改善、患者の要望の実現を目指したい」と展望を語った。患者会が患者の孤立を救う　後半では、「患者からの声」ということで「乾癬患者さんの精神的負担とアンメットニーズ」をテーマに2名の患者が登壇し、乾癬発症から現在までの悩みや医療者への要望を語った。　乾癬にかかると「自己肯定感」が低くなり、前向きに人生を歩もうという気がなくなるという。しかし、こうした気持ちが改善されるきっかけとなったのが患者会であり、「診療情報の共有化や孤立しないことで、患者が前向きになれる」と語る。最後に今後の診療への要望として、生物学的製剤の副作用、治療抵抗性への対応、薬価改善などを挙げ、「とくにコストに見合った効果を望む」と希望を述べた。　つづいて前山田氏が乾癬患者さんから募集した「夢ツイート」を基に制作した、乾癬患者さん応援ソング『晴れゆく道』を発表し、自身の疾患の体験談や楽曲に込めた想いを語った。

　2019年4月22日、バイオジェン・ジャパンとエーザイは、5月30日のWorld MS Day（世界多発性硬化症の日）に先駆け、「20-40歳代の女性に多く発症する神経疾患『多発性硬化症（MS）』～働き盛り世代の健康・家庭・仕事の両立に大きなインパクト～」と題するメディアセミナーを開催した。　多発性硬化症（以下、MS）は、日本では女性の患者数が男性の2.9倍で、20～40歳代で多く発症するとされる。この年代の女性は就職や出産、育児などのライフイベントが多く、社会への影響が大きいと考えられる。本セミナーでは、河内 泉氏（新潟大学 脳研究所・医歯学総合病院 神経内科 講師）が、MSの疾患概要と、MS患者が活躍できる社会の実現に向けた思いを語った。患者数が増えても周囲からの理解は得られにくい　MSは、自己免疫因子が神経細胞に存在する髄鞘に障害を起こし（脱髄）、神経伝導を正常に行えなくすることで、さまざまな神経症状が現れる疾患である。MSの特徴としては、症状の再発と寛解を繰り返すことがある。日本では1970年代から直線的にMSの患者数が増加しており、現在は2万人以上の患者がいるとされている。　MSでは、神経の障害が起こる部位に応じて、人それぞれで異なる症状が現れる。代表的な症状としては歩行障害、視覚障害、感覚障害、うつ、疲労感、排尿障害などがある。歩行障害などは症状が表に現れるため周囲も理解しやすいが、視力障害や感覚障害などは理解されにくく、周りからのサポートも受けにくいのが現状である。MSの薬物治療の進歩　MSの治療目標は自己免疫をコントロールすることである。日本においては、2000年頃からMSの再発予防・進行抑制のための疾患修飾薬（以下、DMD）による治療が始まった。現在はインターフェロンβ1a、インターフェロンβ1b、グラチラマー酢酸塩、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、ナタリズマブの6種類のDMDが国内で承認されており、貢献度・満足度の高い薬の選択肢が増えてきている。　河内氏は、DMD治療を継続することで、身体機能が障害されない状況を維持できる患者が多くなってきていると語った。法整備は進んでも、行き届かない就労支援　難病を持つ患者にとって「仕事と治療の両立」は達成すべき大きな課題である。日本では近年、「障害者雇用促進法」の改正など、難病と就労に関する法整備が進んできている。しかし、疾患の重症度によって受けられる支援が異なり、理解されにくい症状を持つ患者は就労支援を受けにくい傾向があるという。また、36％の患者がMSのために離職や転職をした経験があるとの報告1）も紹介された。MS患者では、症状により仕事のパフォーマンスが低下するプレゼンティーズムの問題があるほか、MSに対する偏見によって不当に面接で不採用になったり、周囲から差別を受けたりすることもあるという。　河内氏は、現在でもMS患者は家族や同僚のサポートが得られにくい状況にあり、MS患者の就労のために社会の価値観を転換させていくことが今後の課題である、との見解を示した。治療と出産・子育てとの両立　1950年以前には、女性のMS患者は病気が悪化するという理由で妊娠や出産を諦めるよう指導されていた。しかし、現在では、MSは自然流産や死産、先天奇形を増やす原因にはならないことが知られている。さらにDMDの開発により疾患活動性のコントロールが可能になり、女性のMS患者の妊娠、出産、育児が可能な時代になったといえる。河内氏は、MS患者が安心して子供を産んで育てるために、プレコンセプショナル・ケアとして母性内科学を発展させたうえで、疾患や薬について患者に指導をしていくことが大切であると強調した。