過体重、肥満がさまざまな病気の危険因子になることはよく知られた事実である。しかし、その一方で肥満パラドックス1）に関する報告もあり、肥満が病気の発症、死亡に対して保護的に働く可能性を示唆する論文も散見されるが、最近では選択バイアスと交絡因子とで説明可能であるとの考えが主流である。また、健常人では体重変動が独立した心血管疾患危険因子になることはすでに報告されているが、これまでの対象とは異なり本研究においては心血管疾患を有し、LDLコレステロールが130mg/dL未満の患者を対象にしたTNT試験2,3）の事後解析に基づく臨床研究の成果として、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された米国・ニューヨーク大学医学部Sripal Bangalore氏らの論文を取りあげコメントする。方法：アトルバスタチンを使った低比重リポタンパク（LDL）コレステロール低下の有効性と安全性を評価する新規標的治療（TNT）試験の事後解析が行われた。ベースライン時と追跡調査時に測定された体重から、個人内変動を計算した。主要エンドポイントは、全冠動脈イベント（冠動脈心疾患による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建、狭心症の複合）とし、副次的エンドポイントは、全心血管イベント（全冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全の複合）、死亡、心筋梗塞、脳卒中とした。結果：9,509例を対象として、危険因子、ベースライン脂質値、平均体重、体重変化で補正すると、体重変動（連続した変動測定値の平均とし、時間依存性の共変量として用いた）が1標準偏差（SD）増加するごとに、全冠動脈イベント（2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、全心血管イベント（2,727件、HR：1.04、95％CI：1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、HR：1.09、95％CI：1.07～1.12、p＜0.001）のリスク上昇に関係していた。調整後モデルでは、体重変動の最高五分位群は、最低五分位群と比較して、冠動脈イベントのリスクが64％、心血管イベントのリスクが85％、死亡リスクが124％増加し、心筋梗塞リスクも117％、脳卒中リスクも136％、新規糖尿病リスクも78％、有意に増加した。コメント：本研究は冠動脈疾患を有する患者においても、これまでの危険因子と独立して、体重変動が大きくなると死亡率および心血管疾患イベントの発生率がさらに増加することを明らかにした。心血管疾患を有する場合にベースラインからの体重変動に大きな影響を与える恐れのある心不全に起因する体液貯留が体重変動にどれほど関与しているか気になるところであるが、今回の解析対象からNYHA class IIIおよびIVの心不全症例が前もって除外されているために体液貯留の関与は無視できると考えられた。体重変動をこれまでの冠動脈疾患や死亡の危険因子とは独立したリスクファクターとして受け止め、日常の体重測定の持つ意義を真摯に受け入れ、日々の体重測定を欠かさないよう生活の中での自己健康管理法の重点測定項目として心がけることが重要である。この論文は体重継続測定の臨床意義に新しい見方を加えた意義深い論文とみることもできるのではないか。参考文献1）Uretsky S, et al. Am J Med. 2007;120:863-70.2）LaRosa JC, et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-52.3）Waters DD, et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、最近話題の「トランス脂肪酸」って、どんなものですか？医師今話題の脂肪酸だね。悪玉コレステロール（LDL-C）を増加させ、善玉コレステロール（HDL-C）を減少させるといわれています。患者そうなんですか。医師その結果、狭心症や心筋梗塞などのリスクが高まるともいわれています。患者どんなものに含まれているんですか？医師ケーキやビスケットなどで使われているショートニング、マーガリン、パイなどに含まれていますが、国内では食品メーカーの企業努力で、トランス脂肪酸の含有量はかなり減っています。食品の栄養成分表示に「トランス脂肪酸」と書いてあることがありますので確認してみてください。患者はい。ほかに気を付けたほうがいいのは何ですか？医師海外旅行のお土産のチョコやクッキーですね。トランス脂肪酸が多いものもあります。“Trans Fat”と書いてあるので、チェックをお願いします。患者はい、わかりました。●ポイント海外旅行のお土産を話題に、トランス脂肪酸について説明を行います1)Uneyama C, et al. Shokuhin Eiseigaku Zasshi. 2016;57:179-186.2)Wada Y, et al. J Mass Spectrom. 2017;52:139-143.

【FFRとiFR】　iFR（instantaneous wave-free ratio）は、ずっとFFRの背中を追いかけてきた。　FFR（fractional flow reserve)は、冠動脈病変の生理的・機能的評価のゴールドスタンダードである。最大充血を誘発することで末梢血管抵抗を最小値かつ一定にし、狭窄前後の圧力比を血流量比に落とし込むことを可能とする。しかし、最大充血を誘導する薬剤の副作用（アデノシンでは狭心症誘発・血圧低下・房室ブロック・気管支攣縮など、塩酸パパベリンではQT延長・VT/Vfなど）、短い半減期（とくにアデノシン）、手技時間延長などの欠点がある。最大充血を誘発しないことでFFRのアキレス腱を排除したiFRは、ADVISE study1）でFFRとの高い相関性（診断精度95％）を示し、VERIFY study2）で「FFR：0.6.0.9の範囲では相関性が低い」と否定されると、ADVISE II study3）では相関性の低いiFR：0.86.0.93の区間にFFRを併用（iFR＋FFRハイブリッド法）して生き残りを目指した。　iFRには当初より批判的な意見も多い。iFRは血管抵抗が最小かつ一定になる（これにも議論が多いが）拡張末期の特定時相（wave free period）において、本研究にも助成しているVolcano社独自のアルゴリズム（未公開）で圧較差として算出されるが、その方法論の客観性・安定性に疑問符が投げかけられている。またFFR派・iFR派双方のグループがデータを出し合い第三者機関で解析したRESOLVE study4）では、iFRの診断精度は80％で、アデノシン非投与時の全時相の平均圧較差と同程度であった。さらにiFRのカットオフ値：0.90に明確な根拠はなく、これを基にiFR＋FFRハイブリッド法の精度を検証したVERIFY 2 study5）では約10％に誤分類が生じていた。【DEFINE-FLAIR試験について】　これだけの逆風の中、単なる数値の比較ではなく臨床的意義でFFRと初めて対峙したのがDEFINE-FLAIRである。虚血の判断に迷う40～70％狭窄の新規病変を対象とし、急性冠症候群症例では非責任病変について検討した。同じジャーナルに掲載されたiFR-SWEDEHEARTもほぼ同一のプロトコールで行われ、患者背景こそ異なるものの両試験は判で押したように同じ結論：MACEでは非劣性、手技時間や手技に伴う不快感・有害事象はiFRが優れる、であった。　果たして、20％程度の診断精度不良は臨床現場ではかき消されてしまうということなのだろうか？　同じくDES時代で、FFRのマイルストーンであるFAME試験（多枝病変、陽性率63％）6）やFAME II試験（陽性率76％）7）と比較すると、軽症病変で6割が一枝のみでの検討だったDEFINE-FLAIR試験の平均FFR：0.83は明らかに高く、両群とも虚血陽性率が低かった（FFR群：34.6％、iFR群：28.6％）。iFR群でより陽性率が低かったのはカットオフ値（0.89）を引き下げたためかもしれないが、いずれにしろFAME／FAME IIとは明らかに対象の重症度が異なっている。軽症例でPCIと薬物療法との差がつきにくいことは多くの臨床試験で指摘されており、したがって、DEFINE-FLAIR試験ではiFRの精度の低さがカモフラージュされた可能性が否定できない。【冠動脈病変の生理的・機能的検査に求められるもの】　FAME試験（2年次）6）において「治療不要」のDefer群で自然発症心筋梗塞：0.2％、血行再建率：3.2％（明らかな病変進行：1.9％）という数字に驚かされたことがある。しかし生理的・機能的検査はその瞬間を捉え虚血の有無や血行再建の適応を判定する手法であって、その後の病変の運命を予言できるとは限らない。一方、FAME II試験7）で示されたように、「治療すべき」と判定された場合、薬物療法だけでは予後もQOLも不良となる。　冠動脈の生理的・機能的検査は血行再建のappropriatenessに直結する。血管造影では判定できない有意病変を拾いだす一方で、不要なPCIを回避して無益な合併症やコストを削減するのが使命となる。本試験のように似て非なるモダリティーの優劣を比較するには、「是」とした症例・病変と「否」とした症例・病変の行く末を別々に検討する必要がある。診断精度・カットオフ値の議論は脇に置くとしても、本試験のように「是」と「否」をひとまとめにするのはいかにも乱暴であり、結論をミスリードする可能性がある。　面倒な手続きを省いたインスタントなこの新しい手法が、老舗であるFFRと肩を並べたと声高に叫ぶのは、本試験の結果だけではいささか早計であろう。いうなれば、バイアスのかかったアンテナショップで好評を得た程度の感じである。今後、FAME／FAME IIのような重症群のそろうリアルワールドで、より丁寧な比較検討が必要と思われる。参考文献1）Sen S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59;1392-1402.2）Berry C, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61;1421-1427.3）Escaned J, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2015;8;824-833.4）Jeremias A, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63;1253-1261.5）Hennigan B, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2016;9;e004016.6）Pijls NH, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56;177-184.7）Bruyne BD, et al. N Engl J Med. 2014;371;1208-1217.

　冠動脈疾患（CAD）患者では、体重の変動は従来の心血管リスク因子とは独立に、死亡や心血管イベントの発生割合を高めることが、米国・ニューヨーク大学医学部のSripal Bangalore氏らが実施したTreating to New Targets（TNT）試験の事後解析で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された。体重変動は、心血管疾患（CVD）のない患者の死亡や冠動脈イベントのリスク因子であることが知られているが、CAD患者のアウトカムへの影響は不明とされていた。 9,509例を低変動群と高変動群に分けて比較　TNT試験は、臨床的に明らかなCADを有し、LDLコレステロール（LDL-C）値が130mg/dL未満の患者1万1例を対象に、アトルバスタチン（商品名：リピトールほか）10mg/日と80mg/日の心血管イベントの発生を比較する無作為化試験である（Pfizer社の助成による）。今回の研究は、この試験の事後解析として、体重の変動と心血管イベントのリスクの関連を探索するために行われた。　体重変動は、個々の患者の各受診時の体重の変化と定義し、連続測定値の平均絶対差（average successive variability：ASV）を用いて評価した。　主要評価項目は冠動脈イベント（冠動脈性心疾患[CHD]による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建術、狭心症の複合エンドポイント）とし、副次評価項目は心血管イベント（冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全）、死亡、心筋梗塞、脳卒中であった。　9,509例が事後解析の適格基準を満たし、ベースラインの平均体重は84.7±15.4kgであった。初回から最後の体重測定までの期間中央値は4.7年、測定回数中央値は12回（範囲：2～14）だった。ASVによる体重変動中央値は1.76kgであり、中央値未満を低変動群、中央値以上を高変動群とした。 過体重・肥満の高変動例はリスクが高い　ベースラインの背景因子は、低変動群は高変動群に比べ高齢で（年齢中央値：63.4 vs.60.4歳）、65歳以上の割合が高く（43.4 vs.32.6％）、男性の割合が低く（78.9 vs.83.2％）、平均体重が軽かった（79.4±12.6 vs.90.1±16.1kg）（すべてp＜0.001）。　リスク因子、ベースラインの脂質値、平均体重、体重の変化で完全補正したモデルでは、体重変動（ASVで測定し、時間依存性共変量とした場合）が1SD（1.5～1.9kg）増加するごとに、冠動脈イベント（イベント数：2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、心血管イベント（2,727件、1.04、1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、1.09、1.07～1.12、p＜0.001）のリスクが有意に増大し、心筋梗塞（HR：1.04、95％CI：0.98～1.09、p＝0.17）および脳卒中（1.05、0.97～1.13、p＝0.20）は、有意な差はないものの発生割合が増えていた。　五分位数による解析では、体重変動が第1五分位数（平均値：0.93kg）から第5五分位数（同：3.86kg）へと大きくなるに従って、冠動脈イベント、心血管イベント、死亡、心筋梗塞、脳卒中、新規糖尿病の発生割合が有意に増加した。また、第5五分位群は第1五分位群に比べ、冠動脈イベントのリスクが64％増加し（補正HR：1.64、95％CI：1.41～1.90）、心血管イベントは85％（1.85、1.62～2.11）、死亡は124％（2.24、1.74～2.89）、心筋梗塞は117％（2.17、1.59～2.97）、脳卒中は136％（2.36、1.56～3.58）、新規糖尿病は78％（1.78、1.32～2.40）増加した（すべてp＜0.001）。　ベースラインの体重が標準の患者では、高変動群は低変動群よりも冠動脈イベントが発生した患者の割合が高かったものの有意差は認めなかった（19.8 vs.17.7％、p＝0.17）のに対し、心血管イベントの割合は高変動群が有意に高かった（28.1 vs.23.4％、p＝0.01）。一方、ベースライン時に過体重と肥満の患者は、冠動脈イベント（過体重例：24.4 vs.18.0％、肥満例：28.9 vs.22.2％）および心血管イベント（32.0 vs.22.9％、36.7 vs.28.4％）の発生割合が、いずれも高変動群で有意に高率であった（すべてp＜0.001）。　著者は、「これらの関連性は、因果関係以外の原因による可能性がある」とし、「高度な体重変動は、より不良な予後をもたらす重篤な疾患がすでに存在することを示すマーカーとなる可能性がある」と指摘している。

　2017年4月4日、サノフィ株式会社主催のメディアラウンドテーブルにて東邦大学 医療センター大橋病院 中村正人氏が、急性冠症候群（ACS）患者における脂質リスクとコントロールに関する前向き観察研究「EXPLORE-J試験」のベースラインデータについて紹介した。ACS患者の3割がスタチンを使用　EXPLORE-J試験は、2015年4月～2016年8月まで59施設から2,016例の登録が終了した。患者の平均年齢は66.0歳、男性が80.4％、BMIは24.2であった。ACSの病型はST上昇型心筋梗塞（STEMI）が61.8％、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）が16.1％、不安定狭心症が22.0％であった。危険因子は脂質異常症77.6％、高血圧72.9％、糖尿病34.7％、虚血性心疾患18.0％、現喫煙者37.8％、過去喫煙27.8％であった。26.9％がスタチンを服用（高力価スタチン服用は2.3％）していた。2次予防例の半数がLDL-C目標値100未満を達成できず　ACS患者の入院時のLDL-C値（n＝1,859）の分布をみると、対象者の平均値は121.7mg/dLであった。そのうち100未満は29.6％、FH診断の基準である180以上は7.9％であった。一方、虚血性心疾患の既往患者（n＝333）のLDL-Cは103mg/dLであった。動脈硬化予防疾患ガイドラインの2次予防の管理目標値100未満の患者は52.0％であり、半数は目標値に達していなかった。　アキレス腱肥厚の測定結果（n＝1,787）をみると、中央検定の中央値は6.7mm、基準値の9mm以上は6.4％であった。　家族歴を収集できた患者（n＝1,412）から早発性冠動脈疾患の家族歴を調べた結果、家族歴はありは10％という結果だった。家族性高コレステロール血症（FH）の基準を満たす患者は3%、実臨床ではそれ以上か　本邦では、ヘテロ型FH が200～500人に1人、ホモ型FHは100万人に1人といわれているが、ASCを対象としたEXPLORE-Jでの結果はどうか、アキレス腱肥厚を利用した1,391例からの中間解析を行った。結果、成人FHの診断基準（1.未治療のLDL-C180以上、2.腱黄色腫、アキレス腱肥厚あるいは皮膚結節性黄色腫、3.FHまたは若年性冠動脈疾患の二親等以内の家族歴、のうち2項目以上該当）を満たす患者は全体で3.0％、55歳未満では5.9％であった。実際には、スタチンの服用で調査時すでにLDL-Cが低下している患者もあり、実臨床ではこれ以上のFH患者がいると推定される。ASC患者のLDL-C管理状況、病態は10年前と変わらず　EXPLORE-Jでは、2008～09年に本邦で行ったPACIFIC試験と比較し、ASC患者のLDL-C管理状況、病態の変化を評価した。結果、LDL-C平均値120、6割というSTEMIの割合は、共にPACIFIC試験とほぼ同等で、10年前からほぼ変化していなかった。今後は絶対リスクの高い患者を明確にし、個別のLDL-C管理に　LDL-C70でもイベントを起こす人がいる一方、110でもイベントを起こさない人がいる。年齢、喫煙、糖尿病など複合的な要因が関連してリスクは変わる。一律のLDL-C基準値を決めるにとどまらず、今後は絶対リスクが高い患者を明確にしていき、患者に個別化されていくべきだと、中村氏は述べた。

　ST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）症例において、その責任病変に対して冠動脈形成術（PCI）による再灌流療法を施行することによって予後が改善することは明らかであるが、責任病変以外の狭窄病変に対するPCIの有用性については明らかではない。　そこで、本研究では、多枝病変を持つSTEMI症例885例を、非責任病変に対する完全血行再建をFFRガイド下に行う群（295例）と、責任病変に対するPCIのみを行う群（590例）に、1：2の比率で割り付け、1年間の全死亡、心筋梗塞、再血行再建術、脳血管性イベントの複合エンドポイント発生頻度を群間で比較している。完全血行再建群では、冠動脈造影上50％以上の狭窄病変に対してFFRを施行し、FFRが0.80以下の場合に有意狭窄と判断してPCIを同入院中に施行している。バイアスを軽減するために、責任病変に対するPCIのみを行う群においてもFFRを施行し、その結果は術者にわからないようにしている。しかし、同群においても、臨床的に必要と判断されて45日以内に予定的にPCIを行うことは認められており、そのPCIはイベントとしてカウントされない。　結果は、複合エンドポイントの発生頻度が7.8％ vs.20.5％（p＜0.001）と完全血行再建群で有意に低値であった。ただし、エンドポイントの構成要素のうち、再血行再建術は6.1％ vs.17.5％（p＜0.001）と有意差を認めたが、他の構成要素に群間差はなかった。したがって、急性期の非責任病変に対する完全血行再建の施行は、その後のPCIを減少させたと結論している。　結論は非常に合理的ではあるが、背景にある本質的な問題に対する答えは得られていないように思われる。そもそも、本試験のデザイン自体が何を目的としているのか不明瞭なように思われる。急性期に非責任病変に対するPCIを施行すべきか否かは、慢性期にすべきPCIを前倒しで急性期に施行して、その後のPCIの手間を省くために検討されているわけではない。　PRAMI試験では、責任病変以外の50％以上の狭窄病変すべてに対してPCIを施行した群において、責任病変だけにPCIを施行した群よりも、複合エンドポイントだけでなく、心筋梗塞の発症頻度も低下しており、非責任病変に対するPCIによって、急性期～亜急性期における再梗塞など急性冠症候群の発症を未然に防ぐことができる可能性が示唆された。　この領域を専門とする研究者の大きな関心は、非責任病変の中から急性冠症候群を発症するリスクの高い病変を選別することができるか否かという問題と、その病変に対して事前にPCIを施行することで急性冠症候群の発症を予防できるか否かという2つの問題にある。本試験でも、後者の問いに答えるために群分けをしているが、前者の問いに対してはFFRによって高リスク病変を検出できるという前提に立っている。しかし、FFRはあくまでも計測時点での狭窄度の有意性を生理的に評価するデバイスであり、プラーク破綻と血栓形成によって生じる急性冠症候群の発症リスクを評価できるとは考え難い。　急性冠症候群を発症する可能性がある中等度狭窄病変すべてにPCIをしたのがPRAMI試験であるが、そこでは急性冠症候群予防目的のPCIの有用性が示されたのに対して、FFRで標的病変を選別した本試験では急性冠症候群予防目的のPCIの有用性は示されなかった。この結果は、FFRが適切な選別手段でないことを示唆しているように思われる。また、本試験では、症状などの臨床的必要性によって45日以内に施行されたPCIはイベントに含まれないが、これらの中には不安定狭心症を発症したためにPCIが施行され、その結果心筋梗塞の発症が防止された症例が含まれている可能性があり、イベントの評価方法にも問題があると思われる。試験デザインを考える際には、科学的モチベーションだけでなく、商業的モチベーションや政治的モチベーションも影響すると思われる。本試験のデザイン決定において、FFRの新たな使い道を示してその普及を図ろうとする意図が、背景にあるのか否かは気になるところである。

　FFRやiFRという技術がなぜ開発されたのかを、まず考えなければならないと思う。これらの技術は血行再建が必要な患者とそうでない患者を根拠をもって識別し、不必要なPCIが行われることを防止する、つまり根拠をもって施術中止（defer）を判断するために開発されたデバイスであると思う。なぜなら、その逆のケース、つまり血行再建が必要なのに術者の誤った判断により施術されなかったというケースは、実際には考え難いからだ。また、上述したようにこれらは中等度狭窄を対象として、施術の適応を決定するためのデバイスであるから、不安定狭心症や心筋梗塞のように、どのような原因にしろ、そこに虚血があることがすでにわかっている症例を対象とすることは本来あり得ない。　PCIというのは、施行するといったん決まったならば、開大に失敗したケースなどを除いてFFRやiFRは必要ないはずである。一連の開大のためのデバイスのほかに必要なものは、IVUSを代表とする観察機器であって、血流測定（実際には圧測定だが）機器は必要とされない。かつ、術成績はどのような合併症を有していたか、どのような病型であったかといった患者側の条件と術者の技量で決定される。つまり、施術すると決定して施術された場合は、それがFFRによって決定されたものであっても、iFRによって決定されたものであっても、施術そのものに本質的な違いはない。論文中に、血流測定機器を利用したPCIのほうが成績がよいといった記述がみられるが、理解できない。術者の勇み足から不必要なPCIが行われてしまったという議論ならば納得できるが、いったん施術されたものの間に差が出たとなると、正直技術的に拙劣なのではないかと疑いたくなるといったら失礼だろうか。　議論されなければならないとすると、それらのデバイスによりdeferされた症例がその後どのような経過をたどったかではないだろうか。この論文では、すべての患者をひとまとめにして追跡しており、deferされた患者を独立して観察することは行われていない。もう一度繰り返すが、いったん施術されてしまえば、その成績に術前の血流測定機器が影響を与えるとは考えられない。さらに繰り返しになるが、不安定狭心症や心筋梗塞患者が対象として含まれていることにも納得できない。　このような論文評であまり強い言葉を使用することは適当でないことは十分承知しているが、あまり臨床に詳しくない統計の専門家が無理やりにrandomizeしたデザインとしか思えず、臨床的価値が見いだせない。

　前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）は、スタチン治療でLDLコレステロール（LDL-C）値のコントロールが不良なアテローム動脈硬化性心血管疾患患者のLDL-C値を30mg/dLまで低下させ、心血管イベントのリスクを有意に低減することが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMarc S Sabatine氏らが行ったFOURIER試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月17日号に掲載された。本薬は単剤でLDL-C値を約60％低下させることが報告されているが、心血管イベントを予防するかは不明であった。2万7,564例を対象とするプラセボ対照無作為化試験　FOURIER試験は、エボロクマブのスタチンへの上乗せによる心血管イベントの予防の改善効果を検証する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化試験（Amgen社の助成による）。　対象は、年齢40～85歳、アテローム動脈硬化性心血管疾患でスタチンの投与を受けているが、LDL-C値が≧70mg/dLの患者であった。被験者は、エボロクマブ（患者の好みで、2週ごとに140mgまたは1ヵ月ごとに420mgから選択）またはプラセボを皮下投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建術の複合エンドポイントであった。主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントとした。　2013年2月～2015年6月に、49ヵ国1,242施設で2万7,564例が登録され、エボロクマブ群に1万3,784例、プラセボ群には1万3,780例が割り付けられた。追跡期間中央値は2.2年だった。LDL-C値が59％低下、主要評価項目が15％改善　ベースラインの全体の平均年齢は63歳、女性が24.6％含まれた。心筋梗塞の既往が81.1％、非出血性脳卒中の既往が19.4％、症候性末梢動脈疾患が13.2％に認められた。スタチン治療は、ACC/AHAガイドラインのhigh-intensityが69.3％、moderate-intensityが30.4％に行われ、5.2％にはエゼチミブも投与されていた。　ベースラインのLDL-C値中央値は92mg/dL（IQR：80～109）であった。48週時に、エボロクマブ群のLDL-C値中央値は30mg/dL（IQR：19～46）に低下し、プラセボ群との絶対差は56mg/dL（95％信頼区間[CI]：55～57）であった。LDL-C値の減少率の最小二乗平均値は59％（95％CI：58～60、p＜0.001）であり、エボロクマブ群が有意に良好であった。　主要評価項目の発生は、エボロクマブ群が9.8％（1,344例）と、プラセボ群の11.3％（1,563例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.85、95％CI：0.79～0.92、p＜0.001）。主な副次評価項目の発生も、エボロクマブ群が有意に良好だった（5.9％[816例] vs.7.4％[1,013例]、HR：0.80、95％CI：0.73～0.88、p＜0.001）。　また、エボロクマブ群はプラセボ群に比し、心筋梗塞（3.4 vs.4.6％、HR：0.73、95％CI：0.65～0.82、p＜0.001）、脳卒中（1.5 vs.1.9％、0.79、0.66～0.95、p＝0.01）、冠動脈血行再建術（5.5 vs.7.0％、0.78、0.71～0.86、p＜0.001）、虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作（1.7 vs.2.1％、0.77、0.65～0.92、p＝0.003）を有意に改善した。一方、心血管死、全死因死亡、不安定狭心症による入院、心血管死/心不全の増悪による入院には差がなかった。　主要評価項目と主な副次評価項目に関するエボロクマブ群のベネフィットは、年齢、性、アテローム動脈硬化性血管疾患のタイプなどの主要なサブグループのほとんどに一貫して認められた。さらに、ベネフィットは、ベースラインのLDL-C値の最高四分位群（中央値：126mg/dL、IQR：116～143）から最低四分位群（74mg/dL、69～77）まで、一貫してみられた。　有害事象（77.4 vs.77.4％）、重篤な有害事象（24.8 vs.24.7％）、治験薬関連と考えられる有害事象の発現および治験レジメンの中止（1.6 vs.1.5％）は、両群に有意な差はなかった。また、筋関連イベント（5.0 vs.4.8％）、白内障（1.7 vs.1.8％）、新規糖尿病（8.1 vs.7.7％）、神経認知有害事象（1.6 vs.1.5％）にも、両群に差はなかったが、注射部位反応（2.1 vs.1.6％、p＜0.001）はエボロクマブ群で有意に多くみられた。　著者は、「これらの知見は、アテローム動脈硬化性心血管疾患患者は、LDL-C値を現在の目標値よりも、さらに下げることでベネフィットが得られることを示すもの」と指摘している。

　多枝病変を有する急性期ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者の治療において、梗塞責任動脈へのプライマリPCI施行時に、非責任動脈へ冠血流予備量比（FFR）ガイド下に完全血行再建術を行うと、責任病変のみの治療に比べ心血管リスクが低減することが、オランダ・マーススタト病院のPieter C Smits氏らが行ったCompare-Acute試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年3月30日号（オンライン版2017年3月18日号）に掲載された。STEMI患者の責任病変へのPCIは血流を回復して転帰を改善するが、非責任病変へのPCIの追加の意義については議論が続いている。非責任動脈への介入の有無別のMACCEを評価　本研究は、欧州とアジアの24施設が参加した医師主導の前向き無作為化試験であり、2011年7月～2015年10月に患者登録が行われた（Maasstad Cardiovascular Researchなどの助成による）。　梗塞責任動脈へのプライマリPCIが施行された多枝病変を有するSTEMI患者885例が、非責任動脈へFFRガイド下血行再建術を追加する完全血行再建群（295例）またはこれを追加しない梗塞動脈単独治療群（590例）に無作為に割り付けられた。　PCIはエベロリムス溶出ステントが望ましいとされた。完全血行再建群では、非責任動脈への介入は全般に責任動脈への介入時に行われたが、担当医の裁量で遅延も可とされた（72時間以内が望ましい）。梗塞動脈単独治療群にも、完全血行再建群と同様のFFR測定が行われたが、その後の処置は行われず、測定結果は患者および担当医には知らされなかった。　主要評価項目は、12ヵ月時の全死因死亡、非致死的MI、血行再建術（PCI、CABG）、脳血管イベントの複合エンドポイント（MACCE）とした。梗塞動脈単独治療群では、プライマリPCI施行後45日以内に臨床所見に基づいて行われた待機的血行再建術はイベントに含めなかった。MACCEが65％低下、血行再建術は約3分の1に　ベースラインの平均年齢は、完全血行再建群が62±10歳、梗塞動脈単独治療群は61±10歳、男性がそれぞれ79.0％、76.3％を占めた。喫煙者が梗塞動脈単独治療群で多かった（40.8 vs.48.7％、p＝0.03）が、これ以外の背景因子には両群に差はなかった。　1年時のMACCEは、完全血行再建群が23例、梗塞動脈単独治療群は121例に発現し、100例当たりのイベント発生はそれぞれ8例、21例と、完全血行再建群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.35、95％信頼区間[CI]：0.22～0.55、p＜0.001）。　死亡率は完全血行再建群が1.4％（4例）、梗塞動脈単独治療群は1.7％（10例）（HR：0.80、95％CI：0.25～2.56）、MIの発生率はそれぞれ2.4％（7例）、4.7％（28例）（0.50、0.22～1.13）であり有意な差を認めなかったが、血行再建術は6.1％（18例）、17.5％（103例）（0.32、0.20～0.54、p＜0.001）と、完全血行再建群が有意に優れた。脳血管イベントの発生率は、それぞれ0％（0例）、0.7％（4例）だった。　副次評価項目のうち、心臓死、MI、血行再建術、脳卒中、大出血の複合エンドポイント（NACE：8.5 vs.29.5％、HR：0.25、95％CI：0.16～0.38、p＜0.001）、心不全、不安定狭心症、胸痛による入院（4.4 vs.8.0％、0.54、0.29～0.99、p＝0.04）、1年以内に行われた待機的または緊急の初回血行再建術（6.4 vs.27.3％、0.47、0.29～0.76、p＝0.002）が、完全血行再建群で有意に良好だった。　FFR関連の重篤な有害事象が梗塞動脈単独治療群の2例（0.2％）に発現した。1例は、FFRワイヤーにより非梗塞右冠動脈に解離が生じ、結果として閉塞を来し、梗塞が引き起こされて院内で死亡した。もう1例は、FFR抜去後に非梗塞左冠動脈前下行枝が閉塞したため、ST上昇を来し、胸痛が再発した（PCIは成功）。　著者は、「この完全血行再建群のリスク低減は、主に血行再建術の必要性が低下したことによる」と指摘している。

　急性冠症候群（ACS）患者に対する低用量経口抗凝固薬リバーロキサバンとP2Y12阻害薬との併用、すなわちデュアル・パスウェイ抗血栓療法は、従来のアスピリンとP2Y12阻害薬との併用（抗血小板薬2剤併用療法：DAPT）と比較し、臨床的に重大な出血リスクに差はないことが示された。米国・デューク大学医学部のE Magnus Ohman氏らが、P2Y12阻害薬との併用薬はアスピリンより低用量リバーロキサバンが安全かを検証したGEMINI-ACS-1試験の結果を報告した。ACS後のDAPTに第Xa因子阻害薬であるリバーロキサバンを追加すると、死亡と虚血イベントは減少するが、出血が増加する恐れがあることが示唆されている。しかし、アスピリンの代わりに低用量リバーロキサバンをP2Y12阻害薬と併用する抗血栓療法の安全性は、ACS患者でこれまで評価されていなかった。Lancet誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。CABGに関連しない臨床的に重大な出血を評価　GEMINI-ACS-1試験は、多施設共同無作為化二重盲検比較第II相試験として、21ヵ国371施設で実施された。対象は、不安定狭心症、心電図上の虚血変化または血管造影で確認されたアテローム性責任病変のいずれかを伴う心臓バイオマーカー陽性の、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）またはST上昇型心筋梗塞（STEMI）の18歳以上の患者であった。　ACS発症による入院後10日以内に、置換ブロック法（ブロックサイズ4）を用いて、使用予定のP2Y12阻害薬で層別化し、アスピリン（100mg/日）群またはリバーロキサバン（2.5mg、2回/日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、二重盲検下で180日以上治療を行った。P2Y12阻害薬（クロピドグレルまたはチカグレロル）の選択については、無作為化はせず、研究者の好みや各国の利用状況（試験期間中、日本では未承認）に基づいて選択された。　主要評価項目は、390日目までの冠動脈バイパス術（CABG）に関連しない臨床的に重大な出血（TIMI出血基準の大出血、小出血、治療を要する出血）で、intention-to-treat解析で評価した。低用量リバーロキサバン群とアスピリン群で同等　2015年4月22日～2016年10月14日に、ACS患者3,037例が無作為化された（アスピリン群1,518例、リバーロキサバン群1,519例）。1,704例（56％）はチカグレロル、1,333例（44％）はクロピドグレルが用いられた。　治療期間中央値は291日（IQR：239～354）であった。TIMI出血基準のCABGに関連しない臨床的に重大な出血は、全体で154例（5％）、リバーロキサバン群とアスピリン群の頻度は80/1,519例（5％） vs.74/1,518例（5％）で、同程度であった（HR：1.09、95％信頼区間[CI]：0.80～1.50、p＝0.5840）。　著者は研究の限界として、患者は無作為化前に安定したDAPTを受ける必要があったりACS発症から無作為化までに約5日の遅れが生じたこと、対象患者の多くが白人であったことなどを挙げながら、「この新しい抗血栓療法の有効性と安全性を検証するため、さらに大規模で十分な検出力のある治験が必要である」とまとめている。

　安定狭心症または急性冠症候群（ACS）の患者に対し、iFR（instantaneous wave-free ratio：瞬時血流予備量比）ガイド下の血行再建術は、FFR（fractional flow reserve：冠血流予備量比）ガイド下に比べ、術後12ヵ月以内の主要有害心イベント（MACE）発生リスクは非劣性であることが示された。スウェーデン・ルンド大学のMatthias Gotberg氏らが、2,037例の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果、明らかにした。これまでに、小規模試験でiFRとFFRの診断精度が同等であることは明らかになっているものの、iFRとFFRガイド下での血行再建術に関する臨床アウトカムについては不明であった。NEJM誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。12ヵ月以内のMACE発生率を比較　研究グループは、Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry（SCAAR）から、安定狭心症またはACSで、冠状動脈狭窄の生理学的ガイド下評価が適応の2,037例を対象に、非盲検多施設共同無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはiFRガイド下で、もう一方にはFFRガイド下で、それぞれ血行再建術を実施した。　主要エンドポイントは、全死因死亡・非致死的心筋梗塞・術後12ヵ月以内の予定外の血行再建術の複合だった。　術中の胸部不快感はiFR群で大幅に減少　主要エンドポイントの発生は、iFR群1,012例中68例（6.7％）、FFR群の1,007例中61例（6.1％）であり、イベント発生率差の95％信頼区間の上限値が、非劣性マージンとして事前に規定した3.2ポイント以内で、iFR群の非劣性が示された（イベント発生率差：0.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－1.5～2.8、非劣性のp＝0.007、ハザード比：1.12、95％CI：0.79～1.58、p＝0.53）。この結果は、主なサブグループの検討でも同様に認められた。また、心筋梗塞、標的血管血行再建術、再狭窄、ステント血栓症の発生率も、両群で同等だった。　なお、術中に胸部不快感を訴えた患者の割合は、FFR群が68.3％だったのに対し、iFR群では3.0％と有意に低率だった（p＜0.001）。

　エボロクマブ（商品名：レパーサ）の心血管イベントの大規模研究であるFOURIER試験の結果が、米国心臓病学会（ACC.17）のLate Breaking Clinical Trialセッションで発表された。PCSK9阻害薬の追加による、主要心血管有害事象（MACE）の抑制を初めて示したこの結果は、同時にNew England Journal of Medicineにも掲載された。実臨床を反映し、高リスク患者を対象にした2万7千例の試験　FOURIERは、エボロクマブの効果と安全性を評価した無作為化プラセボ対照二重盲検第III相試験。対象は、アテローム性心血管病変を有し、LDL70mg/dL以上でスタチン治療を受けている患者2万7,564例。81.1％に心筋梗塞、19.4％に非出血性脳卒中、13.2％に症候性の末梢動脈病変の既往があり、69.3％は高強度のスタチン療法を受けているなど高リスク集団である。患者は無作為にエボロクマブ（140mg/2週間または420mg/月 ）＋最適スタチン群（1万3,784例）と、プラセボ＋最適スタチン群（1万3,780例）の2群に無作為に割り付けられた。この研究はイベント・ドリブン型であり、主要副次的評価項目のイベント想定数1,630例を超えた時点で解析され、試験期間の中央値は2.2年である。評価委員会はTIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）試験グループで、データは試験スポンサーとは独立して解析された。2.2年で20％のMACEリスク低減　LDL-C中央値は、エボロクマブ群でベースラインの92mg/dLから48週目に30mg/dLまで低下し、その効果は試験期間を通して持続した。この2.2年の試験期間において、主要複合評価項目である心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、冠動脈再建術のイベント発生は、エボロクマブ群9.8％、プラセボ群11.3％と、エボロクマブで15％有意に減少した（HR：0.85、95％CI：0.79～0.92、p＜0.001）。また、一般的なMACEの指標で、試験の主要副次的複合評価項目である、心臓血管死、心筋梗塞または脳卒中の発症は、エボロクマブ群5.9%、プラセボ群7.4%と、エボロクマブ群で20％有意に減少した（HR：0.80、95% CI：0.73～0.88、p＜0.001）。単独の評価項目でも確認されたリスク抑制　イベント抑制は個別の評価項目でも確認され、心筋梗塞では27％（p＜0.001）、脳卒中では21％（p＝0.01）、冠動脈血行再建については22％（p＜0.001）、エボロクマブ群で有意な相対リスク減少がみられた。また、日本人患者429例を含む、Asia/Pacificサブグループでもイベント抑制が確認されており、主要評価項目は27％、副次的評価項目は33％、エボロクマブ群で相対リスク減少がみられた。また、このリスク低下は時間と共に増加し、Amgen社の発表によれば、致命的・非致死的心筋梗塞または脳卒中の相対リスク減少は1年目の19％（p＝0.003）から1年目以降は33％（p＜0.00001）に増加していた。　試験を主導したTIMI試験グループのChairで論文筆頭著者のMarc S. Sabatine氏（ブリガム＆ウィメンズ病院）は、ACCのインタビューで「この結果は、イベントリスクが高いアテローム性動脈硬化症患者にとっては非常に良いニュースであり、患者がLDL-Cを現在の目標値以上に低下させることで、より利益を得ることを強く示唆している」と述べている。（ケアネット　細田 雅之）参考ACC News StorySabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017 Mar 17. [Epub ahead of print]Amgen社（米国）：ニュースリリースFOURIER試験（Clinical Trials.gov）

　アムジェン社（THOUSAND OAKS, カリフォルニア）は2017年2月2日、アテローム硬化性心血管疾患（ASCVD）に対するエボロクマブ（商品名：レパーサ）のイベントリスク抑制を評価するFOURIER（Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）試験において、複合主要評価項目（心血管死、非致死心筋梗塞、非致死的脳卒中、不安定狭心症または冠動脈再建術の入院）および副次的評価項目（心血管死、非致死心筋梗塞または非致死的脳卒中）を達成し、新たな安全性の問題も認められなかった、と発表した。　また、FOURIER試験の被験者で行われた認知機能試験EBBINGHAUSにおいても、その主要評価項目を達成し、エボロクマブの認知機能への影響について、プラセボに対する非劣性を証明したことも明らかにした。　この2試験の結果は、2017年3月17日からワシントンD.C.で行われる第66回米国心臓病学会（ACC）学術集会で発表される（FOURIER試験は、3月17日のLate Breaking Clinical Trialセッション、EBBINGHAUS試験は、3月18日の Late Breaking Clinical Trialセッション）。　昨年（2016年）の米国心臓学会議（AHA）で発表されたGLAGOV試験では、最適なスタチン療法でLDLが適正値に保たれた患者における、エボロクマブのアテローム抑制効果を証明した。このFOURIER試験では、心筋梗塞に加え、虚血性脳卒中、症候性末梢動脈疾患といった、より重症な患者が含まれている。この実臨床に近い多様な対象に対してエボロクマブの心血管イベントリスク抑制を示した、同試験の詳細な発表が待たれる。 アムジェン社（米国）のニュースリリースはこちら

　心不全のない安定冠動脈疾患の患者に対するレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の投与は、プラセボとの比較では心血管イベント・死亡のリスクを低減するものの、Ca拮抗薬やサイアザイド系利尿薬などの実薬との比較では、同低減効果は認められなかった。また、対プラセボでも対照集団が低リスクの場合は、同低減効果は認められなかった。米国・ニューヨーク大学のSripal Bangalore氏らが、24の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにし、BMJ誌2017年1月19日号で発表した。心不全のない安定冠動脈疾患患者へのRAS阻害薬投与については、臨床ガイドラインでは強く推奨されているものの、最近の現行治療への上乗せを検討した試験結果では、対プラセボの有効性が示されなかった。非心不全・冠動脈疾患患者100例以上、追跡期間1年以上の試験を対象にメタ解析　研究グループは、PubMed、EMBASE、コクラン・ライブラリCENTRALを基に、2016年5月1日までに発表された、心不全のない（左室駆出分画率40以上または臨床的心不全なし）安定冠動脈疾患を対象に、RAS阻害薬とプラセボまたは実薬を比較した24の無作為化試験についてメタ解析を行い、RAS阻害薬の有効性を検証した。　対象とした試験は100例以上の該当患者を含み、また追跡期間は1年以上だった。アウトカムは死亡、心血管死、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、血行再建術、糖尿病発症、有害事象による服薬中止だった。RAS阻害薬は死亡率14.10/1,000人年超の集団で有効　分析対象とした試験の総追跡期間は、19万8,275人年だった。　RAS阻害薬群はプラセボ群に比べ、全死因死亡（率比：0.84、95％信頼区間[CI]：0.72～0.98）、心血管死（0.74、0.59～0.94）、心筋梗塞（0.82、0.76～0.88）、脳卒中（0.79、0.70～0.89）、また、狭心症（0.94、0.89～0.99）、心不全（0.78、0.71～0.86）、血行再建術（0.93、0.89～0.98）のリスクをいずれも低減した。一方で実薬との比較では、いずれのアウトカム発生リスクの低減は認められなかった。率比は全死因死亡1.05（95％CI：0.94～1.17、交互作用のp＝0.006）、心血管死1.08（0.93～1.25、p＜0.001）、心筋梗塞0.99（0.87～1.12、p＝0.01）、脳卒中1.10（0.93～1.31、p＝0.002）などだった。　ベイズ・メタ回帰分析の結果、RAS阻害薬による死亡・心血管死リスクの低減が認められたのは、対照群のイベント発生率が高値の集団（全死因死亡14.10/1,000人年超、心血管死7.65/1,000人年超）だった試験のみで、低値の集団だった試験では同低減効果は認められなかった。　著者は、「心不全のない安定冠動脈疾患患者において、RAS阻害薬の心血管イベントおよび死亡の抑制は、プラセボ対照群の試験でのみみられ、実薬対照群の試験ではみられなかった。またプラセボ対照群においても、RAS阻害薬の有益性は、主に対照群のイベント発生率が高かった試験では認められたものの、低い場合は認められなかった」と述べている。そのうえで、「その他の実薬対照を含めてRAS阻害薬が優れていることを支持するエビデンスはない」とまとめている。

【はじめに】　CTCAは冠動脈狭窄の評価に加え、positive remodelingに隠されたプラークの検出（内腔のみを判定する冠動脈造影[CAG]では冠動脈硬化症の重症度が過小評価になってしまう）、胸痛を呈する非冠動脈疾患（肺梗塞・大動脈解離・心膜炎・肺炎胸膜炎・食道裂肛ヘルニアなど）の鑑別を非侵襲的に行える利点を有する。有意狭窄判定の感度・特異度は報告によりばらつきがあるが、陰性適中率については100％近い精度を示し虚血性心疾患のルールアウトに有用というのが共通認識となっている。これらの利点により、CTCAはすでに日本の津々浦々の循環器専門病院やクリニックで導入されているが、臨床現場でどう使っていくかについてのスタンスは施設ごとにまちまちであり、これからの課題と考えられる。　その指標となる本邦での直近の指針「冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン（JCS 2009）1）」を整理してみると、以下のようになる。（UAP；不安定狭心症、NSTEMI；非 ST上昇型急性心筋梗塞、STEMI；ST上昇型急性心筋梗塞） *：安定狭心症のリスク層別化は検査前有病予測を意味し、胸痛の性状や臨床所見から推測する急性冠症候群の短期リスク評価とは異なる。胸痛の特徴（1.胸骨後部に手のひらで押されたような圧迫感，重苦しさ、2.労作に伴って出現、3.安静により治まる）を満たす項目数により典型的狭心症・非典型的狭心症・非狭心症性胸痛に分類し、年齢・性別を加味して層別化するが、非典型的狭心症の大半と非狭心症性胸痛で男性（＞40歳）／高齢女性（＞60歳）が中リスク群に分類される2）。検査前有病予測ではDuke clinical score2）がよく知られている。 【CAD-Man試験について】　ドイツから報告された CAD-Man（Coronary Artery Disease Management）試験は、特定のクリニカルシナリオ（30歳以上の非典型的狭心症および非狭心症性胸痛；2つ以上の負荷試験陽性例を除く）を対象としたCTCAとCAGとの無作為比較試験である。中リスクが多い対象群であり、上記「IIa 安定狭心症」に重なる。　詳細は、別項（本ページ上部：オリジナルニュース）に譲るが、要約すると、CTCAを選択しても放射線被曝量・3年間の心血管イベントの発生頻度は変わらず、QOL（入院期間・満足度）が高かった。CTCA群で最終診断ツールであるCAGが実施された割合は14％であり、当然のことながらその正診率（75％）は高く、CAG群の5倍だった。さらに、一連の検査・治療による大合併症（1次エンドポイント）は不変、小合併症は有意に抑制された。　わずか329例、single centerでの研究がBMJ誌に掲載されたことに驚かされたが、これまでCTCAとCAGとの直接比較が少なかったことや、特定のシナリオを設定しその有用性を示した点が評価されたのだろう。　本研究への疑問点・課題をいくつか提示しておきたい。　まずは、有病率の低さ（CTCA群11％、CAG群15％）である。トロポニンI/T値や心電図変化を対象外とせず、したがって急性冠症候群（UAP/NSTEMI）を許容する一方、全症例の平均年齢は60歳、半数が女性で糖尿病合併率は20％未満、虚血性心疾患の既往症例は除外された。さらに非典型的狭心症も半数以下だったことから、実際にはCTCA・CAGの適応とならない低リスク群が多数含まれていたと推察される。Duke clinical scoreから34.3％と予測した筆者らにとっても誤算だったであろうが、対象症例の有病率の低さは、検査に伴う合併症や長期予後の点に関してCTCA群に有利に働いた可能性があるし、被曝の観点からも問題である。　次に、血行再建術適応基準が示されていない点が挙げられる。CTCA群のみMRIでの当該領域心筋バイアビリティー≧50％が次のステップ（CAG）に進む条件となっているが、血行再建術の適応はCAG所見のみで決定されている。負荷試験の洗礼を受けない対象症例達は生理的・機能的評価なしに解剖学的要件のみで“虚血”と判断されたことになり、一部overindicationになっている可能性がある。　さらに、研究施設の日常臨床の延長線上で行われた本研究では、CTCAはすべて入院下で施行された。この点は、外来で施行されることが多い本邦の現状とは異なる。同様の試験を日本で行えば、入院期間やコスト面で、CTCA群での有効性にさらなる上積みが期待される。【冠動脈診療の適正化とCTCA】　高齢化社会の到来や天井知らずに膨らみ続ける医療経済的観点から、諸外国では医療の標準化・適正化（appropriateness）が叫ばれて久しい。虚血性心疾患診療の分野でも、治療のみならず診断の段階から appropriateness criteriaが提示されている3）。翻って、日本はどうだろうか。循環器疾患診療実態調査報告書（2015年度実施・公表） 4）から2010年と2014年のデータを比較すると、CTCAが34.6万件から42.4万件へと増加しているのに対し、CAGはいずれも49.8万件であった。待機的PCI数やCABG数があまり変化していないことを考え合わせれば、CTCAを有効かつ適正には活用できていないことになる。　CAD-Man試験は、CTCAが“不要な”CAGを減少させる可能性を示し、また反面教師として、 症例選択の重要性も示唆した。一方、血行再建症例の適応基準が課題として残っている。　多少横道にそれるが、新時代を切り開く技術としてFFRCTが注目されている。FFRCT法は CTCAのボリュームデータを使い、数値流体力学に基づいて血行動態をシミュレーションし FFRを推定する方法で、解剖学的判定と生理的・機能的評価を非侵襲的に行うことができる理想的なモダリティーである。実臨床に普及するには多くのハードルがあるが、昨年Duke大学から報告された「FFRCT版CAD-Man試験」ともいうべきPLATFORM試験5）6）では、臨床転帰を変えることなくCAGの正診率向上やコスト低減・QOL改善効果が示された。 　日本でもappropriatenessの議論が始まっていると聞くが、CAD-Man試験が示したように現在のCTCAにはまだまだ課題が多い。適切な症例選択とFFRCT、これが融合すればCTCAが真のゲートキーパーとなる、と確信する。参考文献1）循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2007―2008年度合同研究班報告）―冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン（PDF）2）Pryor DB, et al. Ann Intern Med. 1993;118:81-90.3）Hendel RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1475-1497.4）循環器疾患診療実態調査報告書 （2015年度実施・公表）（PDF）5）Douglas PS, et al. Eur Heart J. 2015;36:3359-3367.6）Douglas PS, et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68:435-445.

【概要】背景　冠動脈バイパス術（CABG）は、左主冠動脈疾患（LM）に対する標準的な治療法と考えられてきたが、近年、LM病変に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）治療が増加している。本研究は、PCIとCABGのLM疾患治療における有効性を比較することを目的とした。方法　北欧の36心臓センターが参加し、LM症例を対象としてCABG群とPCI群を1：1に割り付けた前向き無作為、非盲検、非劣性試験を実施した。試験参加適格症例は、安定狭心症、不安定狭心症または非ST上昇心筋梗塞症例とした。除外基準は、24時間以内のST上昇型心筋梗塞、CABGやPCIのリスクが高すぎる症例、または1年の生命予後が期待できない症例とした。　主要評価項目は主要な有害心臓および脳血管イベント（MACCE）の複合（全死因死亡、心筋梗塞、冠動脈に対する再血行再建術、および脳卒中）とした。CABG群に対するPCI群の非劣性は、5年間の経過観察で1.35のハザード比（HR）を超えないことを必要条件とした。結果　2008年12月9日～2015年1月21日の間に、1,201例のLM症例を無作為にPCI群598例とCABG群603例に割り付け、各グループ592例を分析対象とした。　5年間カプランマイヤーカーブのMACCE推定値は、PCI群29％（121イベント）、CABG群19％（81イベント）で、HR：1.48でPCIが劣性の結果であった。CABG群の治療成績は、PCI群に対して有意に良好であった（p＝0.0066）。5年間のMACCEの発症推定値をPCI群 vs.CABG群で比較すると、全死因死亡率は12％ vs.9％（p＝0.77）、心筋梗塞は7％ vs.2％（p＝0.0040）、再血行再建術は16％ vs.10％（p＝0.032）、脳卒中は5％ vs.2％（p＝0.073）で有意水準まで到達していない項目もあるがいずれもCABG群のほうが成績良好であった。コメント　これまでのPCIに適したLM病変に対してPCIを推奨するとしたガイドラインは主に、SYNTAX試験結果に基づき作成されてきた。また、ガイドラインは無作為化試験であるLE MANS試験、PRECOMBAT試験、Boudriot試験などの結果も参照しているが、患者サンプル数が少ないため、PCIをunprotected LM病変の最良の治療法と決定するためにはエビデンスとしては弱いと考えられていた。　今回のNOBLE試験は、unprotected LM治療でCABG群と比較してPCI群は非劣性の臨床結果をもたらすと仮定して実施されたが、結果は逆にPCI群はCABG群に対して劣性であった。本研究の結果は、LM治療においてCABGの治療成績がPCIよりも優れている可能性を示唆している。

　アムジェン社は2016年11月15日、冠動脈疾患（CAD）患者に対して最適用量のスタチン療法にエボロクマブ（商品名：レパーサ）を上乗せした結果、統計学的に有意なアテローム性動脈硬化の退縮が確認されたことを発表した。この第III相プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（GLAGOV試験）の結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会での発表と同時に、Journal of the American Medical Association（JAMA）誌にも掲載された。　GLAGOV試験では、サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤エボロクマブの、最適用量のスタチン療法を受けている患者に対する冠動脈のアテローム性プラーク進展への影響をベースラインおよび78週目の血管内超音波（IVUS）測定により検証した。　この試験は主要評価項目を達成し、エボロクマブの治療が、動脈血管内に占めるプラークの割合であるアテローム体積率（PAV：Percent Atheroma Volume）をベースライン時から統計学的に有意に減少することを明らかにした。　最適用量スタチン＋エボロクマブ（エボロクマブ群）ではPAVがベースラインに対し0.95％の減少が認められたが、最適用量スタチン＋プラセボ群では0.05％の増加が認められた（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.78）。投与群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらに、エボロクマブ群ではプラセボ（プラセボ群）と比較し、より多くの患者でPAVの退縮が認められた（エボロクマブ群：64.3％、プラセボ群：47.3％、p＜0.0001）。　プラーク量測定のもう1つの基準である標準化した総アテローム体積（TAV：Total Atheroma Volume）の減少ついては、エボロクマブ群で平均5.8mm3、プラセボ群では0.9mm3で（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.45）、2群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。　ベースラインでは、いずれの群でも患者の平均LDL-C値は92.5mg/dLであり、両群で98％の患者が高用量から中用量のスタチン療法を受けていた。78週間の治療期間中、エボロクマブ群のLDL-C値の時間加重平均は36.6mg/dLで、プラセボ群の93.0mg/dLと比較し59.8％の低下が認められた。78週目において、エボロクマブ群の平均LDL-C値は29mg/dLで、プラセボ群が90mg/dLを示したのに対し、ベースラインから68.0％低下を認めた。 　この試験では、安全性に関する新たな所見は認められなかった。治療中の有害事象の発現率は両群で同等であった（エボロクマブ群：67.9％、プラセボ群：79.8％）。本試験で検討された臨床的に重要な有害事象は筋肉痛（エボロクマブ群：7.0％、プラセボ群：5.8％）、新たに診断された糖尿病（エボロクマブ群：3.6％、プラセボ群：3.7％）、神経認知機能関連の事象（エボロクマブ群：1.4％、プラセボ群：1.2％）、注射部位反応（エボロクマブ群：0.4％、プラセボ群：0.0％）であった。 GLAGOV試験では結合抗体はほとんど認められず（エボロクマブ群：0.2％［1例］）、中和抗体は検出されなかった。　また、心血管イベントへの影響を評価する目的では設計されていないものの、明確に主要心血管イベントと判定された事象の発現率はエボロクマブ群で12.2％、プラセボ群で15.3％であった。判定された事象の多くは、冠動脈血行再生術（エボロクマブ群：10.3％、プラセボ群：13.6％）、心筋梗塞（エボロクマブ群：2.1％、プラセボ群：2.9％）、その他の判定された心血管イベントの発現率はいずれの治療群でも0.8％以下であった。GLAGOV試験について　GLAGOV（GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound）試験は、臨床的に冠動脈造影が必要とされている最適用量のスタチン治療中の患者968例を対象に、冠動脈疾患における動脈硬化（プラーク）に対するエボロクマブの効果を評価するため設計された。患者は、最低4週間継続して定用量のスタチン療法を受けており、LDL-C80mg/dL以上か、60～80mg/dL の場合は、1件の重要な心血管リスク要因（冠動脈以外のアテローム性血管疾患、直前2年間における心筋梗塞または不安定狭心症による入院、もしくは2型糖尿病と定義）または3件の軽微な心血管リスク要因（現在喫煙している者、高血圧、HDLコレステロール低値、若年性冠動脈疾患の家族歴、2mg/dL以上の高感度C反応性タンパク質、50歳以上の男性、55歳以上の女性）があることが要件であった。被験者は、エボロクマブ420mg月1回またはプラセボに1：1で割り付けられた。最適用量のスタチン療法の定義は、20mg/日以上相当のアトルバスタチンを投与し、ガイドラインに沿ってLDL-Cを低下させられる投与用量とした。主要評価項目は、IVUS測定による、プラセボと比較した78週目におけるPAVのベースラインからの変化率。副次的評価項目は、PAVの減少（ベースラインからのすべての減少）、78週目におけるTAVのベースラインからの変化、およびTAVの減少（ベースラインからのすべての減少）であった。（ケアネット　細田 雅之）原著論文はこちらNicholls SJ, et al.JAMA. 2016 Nov 15. [Epub ahead of print]参考アムジェン社（米国）：ニュースリリースGLAGOV試験（ClinicalTrials.gov）

　左冠動脈主幹部病変の治療では、冠動脈バイパス術（CABG）が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）よりも良好な予後をもたらす可能性があることが、フィンランド・オウル大学病院のTimo Makikallio氏らが行ったNOBLE試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月31日号に掲載された。欧州では、従来、非保護左主幹部病変の標準的な血行再建術はCABGであるが、最近はPCIの使用が急増している。欧州心臓病学会（ESC）の現行ガイドラインでは、左主幹部病変や非複雑病変、非びまん性病変にはPCIが推奨されているが、その論拠とされる試験は症例数が少なく、最良の治療を決めるには検出力が十分でないという。約1,200例が参加したPCIの非劣性試験　NOBLEは、非保護左主幹部病変を有する患者において、薬剤溶出ステントを用いたPCIのCABGに対する非劣性を検証する非盲検無作為化試験（デンマーク・オーフス大学病院などの助成による）。　対象は、冠動脈造影で視覚的な狭窄度≧50％または冠動脈の入口部、midshaft、分岐部の冠血流予備量比≦0.80の病変を有する安定狭心症、不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞の患者であった。　主要評価項目は、主要な心脳血管有害事象（MACCE）の複合エンドポイント（全死因死亡、手技に伴わない心筋梗塞、再血行再建術、脳卒中）であった。非劣性マージンは1.35とした。　2008年12月9日～2015年1月21日までに、欧州9ヵ国36施設に1,201例が登録され、PCI群に598例、CABG群には603例が割り付けられた。両群とも592例ずつがITT解析の対象となった。全死因死亡に差はないが、5年MACCE発生率が高い　ベースラインの平均年齢は、PCI群が66.2歳（SD 9.9）、CABG群は66.2歳（9.4）で、女性がそれぞれ20％、24％（p＝0.0902）を占め、糖尿病を有する患者が両群とも15％含まれた。logistic EUROSCOREは両群とも2（IQR：2～4）、SYNTAXスコアはそれぞれ22.4（SD 7.8）、22.3（7.4）であった。　Kaplan-Meier法による5年MACCE発生率は、PCI群が29％（121イベント）、CABG群は19％（81イベント）で、HRは1.48（95％CI：1.11～1.96）であり、CABG群のPCI群に対する優越性が確認された（p＝0.0066）。　全死因死亡の5年発生率には有意な差はなかった（PCI群：12％ vs.CABG群：9％、HR：1.07、0.67～1.72、p＝0.77）が、手技に伴わない心筋梗塞（7 vs.2％、2.88、1.40～5.90、p＝0.0040）および血行再建術（16 vs.10％、1.50、1.04～2.17、p＝0.032）はPCI群で有意に多く、脳卒中（5 vs.2％、2.25、0.93～5.48、p＝0.073）はPCI群で多い傾向がみられた。　1年MACCE発生率は、2つの群で同じであり（7 vs.7％、リスク差：0.0、95％CI：－2.9～2.9、p＝1.00）、両群間の差は1年以降に生じていた。1年時の全死因死亡（p＝0.11）、手技に伴わない心筋梗塞（p＝0.49）、血行再建術（p＝0.27）、脳卒中（p＝0.16）にも差は認めなかった。　著者は、「これらの知見は、SYNTAX試験の左主幹部病変例とPRECOMBAT試験のメタ解析の結果（5年MACCE発生率、PCI群：28.3％ vs. CABG群：23.0％、p＝0.045）を追認するものである」としている。

　冠動脈狭窄患者の治療において、エベロリムス溶出生体吸収性スキャフォールド（Absorb）はエベロリムス溶出金属ステント（Xience）と比較して、力学特性の指標である、血管運動の回復の結果としての内腔径の増加に寄与しないことが、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのPatrick W Serruys氏らが進めるABSORB II試験の中期的な検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月30日号に掲載された。循環器インターベンション医にとって、務めを終えたら消え去る一過性のスキャフォールドは、長い間の夢だという。生理学的には、固い金属製のケージがなければ、血管運動の堅調さや適応性のあるずり応力、遠隔期の内腔拡張などの回復が促進される可能性がある。約500例の3年時の解析結果　ABSORB IIは、生体吸収性スキャフォールドの導入を支持するエビデンスに基づくデータを生成することで、この技術の付加的な価値を評価する単盲検実対照比較試験（Abbott Vascular社の助成による）。今回は、3年時の中期的な解析の結果が発表された。　対象は、年齢18～85歳、心筋虚血および異なる心外膜血管に1または2個の新たな自然病変が確認された患者であった。被験者は、AbsorbまたはXienceを留置する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。　複合主要エンドポイントは、3年時の硝酸塩の冠動脈内投与後の冠動脈造影による血管運動反応性（投与前後の平均内腔径の変化）の優越性と、冠動脈造影による遠隔期損失径の非劣性（非劣性マージン：0.14mm）であった。　2011年11月28日～2013年6月4日までに、欧州とニュージーランドの46施設に501例が登録され、Absorb群に335例（364病変）、Xience群には166例（182病変）が割り付けられた。抗血小板薬2剤併用の長期投与が今後の研究トピックに　ベースラインの平均年齢は、Absorb群が61.5歳（SD 10.0）、Xience群は60.9歳（10.0）、女性がそれぞれ24％、20％含まれた。糖尿病は両群とも24％にみられ、安定狭心症は両群とも64％、不安定狭心症はそれぞれ20％、22％であり、一枝病変が83％、85％を占めた。　3年時の血管運動反応性は両群間に有意な差を認めず（Absorb群：0.047mm[SD 0.109] vs.Xience群：0.056mm[0.117]、優越性検定p＝0.49）、遠隔期損失径はAbsorb群のほうが大きい（0.37mm[0.45] vs.0.25mm[0.25]、非劣性検定p＝0.78）という結果であり、複合主要エンドポイントは達成されなかった。この内腔径の差は、最小血管面積の血管内エコー検査で確定された（4.32mm2[SD 1.48] vs.5.38 mm2[1.51]、p＜0.0001）。　患者志向の副次エンドポイントであるシアトル狭心症質問票（狭心症の頻度・安定性、身体機能制限、QOL、治療満足度）に「狭心症なしの患者数」を加えた指標、および運動負荷試験は、両群間に有意な差を認めなかった。　一方、デバイス志向の複合エンドポイント（心臓死、標的血管心筋梗塞、臨床的に標的領域の血行再建を要する場合）はAbsorb群で有意に高頻度であり（10％ vs.5％、ハザード比[HR]：2.17、95％信頼区間[CI]：1.01～4.69、log-rank検定p＝0.0425）、この差には主に周術期心筋梗塞（4 vs.1％、p＝0.16）を含む標的血管心筋梗塞（6 vs.1％、p＝0.0108）が寄与していた。　著者は、「今後の研究では、デバイスのサイズの決定やスキャフォールド留置術の最適化における血管内画像法の臨床的インパクトを検討すべきであり、留置後の長期の抗血小板薬2剤併用療法のベネフィットと必要性の検討もトピックとなるだろう」と指摘している。

　冠動脈疾患が疑われる患者への心臓CT検査は、冠動脈造影の施行率を抑制して診断率を改善するとともに、入院期間を短縮し、放射線被曝量や長期的なイベントを増加させないため、冠動脈造影の安全なゲートキーパーとなる可能性があることが、ドイツ・シャリテベルリン医科大学のMarc Dewey氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2016年10月24日号に掲載された。従来、閉塞性冠動脈疾患の最終診断は冠動脈造影で行われる。同時にステント留置が可能、CABGの計画が立てられるといった利点があるが、診断率が低いとのエビデンスがあり、過剰施行の可能性が指摘されている。CTは、正確で非侵襲的な選択肢とされるが、非定型的な胸痛のため冠動脈疾患が疑われ、冠動脈造影の適応となる患者におけるリスクおよび利点は知られていないという。329例を対象とする単施設無作為化試験　研究グループは、冠動脈疾患の中等度の可能性があり、冠動脈造影の適応とされる患者において、CTと侵襲的冠動脈造影の有用性を比較する単施設の前向き無作為化試験を行った（ドイツ研究振興協会[DFG]の助成による）。　非定型的狭心症または胸痛がみられ、冠動脈疾患の疑いで臨床的に冠動脈造影の適応とされた患者329例が対象となった。CT群に167例（平均年齢60.4歳［SD 11.3］、女性88例）、冠動脈造影群には162例（同60.4歳［11.4］、78例）が割り付けられた。　主要評価項目は、最後の手技から48時間以内のCTまたは冠動脈造影関連の重度の合併症（死亡、心筋梗塞、入院期間を24時間以上延長する他の合併症）の発現であった。重度合併症はまれ、軽度合併症はより少ない　CTにより冠動脈造影の必要性は14％（24/167例、95％信頼区間［CI］：9～20）に低下した。冠動脈造影による閉塞性冠動脈疾患の診断率は、CT群で冠動脈造影を要した患者の75％（18/24例、95％CI：53～90）であり、冠動脈造影群の15％（25/162例、95％CI：10～22）に比べ有意に優れた（p＜0.001）。　主要評価項目の発生率は全体で0.3％とまれであり、両群でほぼ同等であった（CT群：1例［心筋梗塞］ vs.冠動脈造影群：0例、p＝1.00）。一方、手技関連の軽度合併症（穿刺部の血腫・後出血、徐脈、梗塞を伴わない狭心症など）の発生率は、CT群が3.6％と冠動脈造影群の10.5％よりも良好であった（p＝0.014）。　入院期間中央値は、CT群が30.0時間（IQR：3.5～77.3）と冠動脈造影群の52.9時間（IQR：49.5～76.4）よりも22.9時間短かった（p＜0.001）。また、放射線被曝量は、CT群が5.0mSv（IQR：4.2～8.7）、冠動脈造影群は6.4mSv（IQR：3.4～10.7）であり、両群に差はなかった（p＝0.45）。　フォローアップ期間中央値3.3年における重度の心血管有害事象の発生率は、CT群が4.2％（7/167例）、冠動脈造影群は3.7％（6/162例）であった（p＝0.86）。内訳は、CT群では心筋梗塞が1例、不安定狭心症が2例、再血行再建/初回血行再建術が6例に、冠動脈造影群では心臓死が1例、脳卒中が1例、再血行再建/初回血行再建術が5例に認められた。　受容性に関する調査では、CTが好ましいと答えた患者が79％（219/278例）であったのに対し、冠動脈造影が好ましいと答えた患者は7％（20/278例）であった（p＜0.001）。CTが好ましいと答えた患者は、CT群で多かった（87 vs.70％、p＜0.001）。　著者は、「本試験は大学病院で行われたため、実臨床とはCTの施行能が異なる可能性がある。主要評価項目の発生数が予想よりも少なく、結果として検出力が低い試験となった」としている。【訂正のお知らせ】本文内の表記を、一部訂正いたしました（2016年11月8日）。