1 疾患概要■ 概念・定義リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis: LAM）は、ほぼ女性に限って発症する性差の著しい疾患である。主として妊娠可能年齢の女性に発症するまれな疾患で、腫瘍抑制遺伝子（TSC遺伝子）の異常により腫瘍化した平滑筋様細胞（LAM細胞）が肺や体軸中心リンパ系（骨盤腔、後腹膜腔および縦隔にわたる）で増殖し、慢性に進行する腫瘍性疾患である。肺では、多発性の嚢胞形成を認める。自然気胸を反復することが多く、女性自然気胸の重要な基礎疾患である。肺病変が進行すると拡散障害と閉塞性換気障害が出現し、労作性の息切れ、血痰、咳嗽などを認める。肺病変の進行の速さは症例ごとに多様であり、比較的急速に進行して呼吸不全に至る症例もあれば、年余にわたり肺機能が保たれる症例もある。肺外では、体軸リンパ流路に沿ってリンパ脈管筋腫（lymphangioleiomyoma）を認めることがある。リンパ脈管筋腫はCT画像では、嚢腫様あるいはリンパ節腫大様に描出され、LAM細胞の増殖により拡張したリンパ管あるいはリンパ節と考えられている。腎臓には、血管筋脂肪腫（angiomyolipoma: AML）を合併する場合もある。常染色体優性遺伝性疾患である結節性硬化症（TSC）を背景として発症する例（TSC-LAM）、TSCとは関連なく発症する例（孤発性LAM）の2つのタイプがある。■ 病名や疾患概念の変遷本疾患は1940年前後から記載され始め、Frack ら（1968年）により初めてpulmonary lymphangiomyomatosis という言葉が用いられ、Corrin ら（1975年）により 28 例の臨床病理学的特徴がまとめられた。Pulmonary lymphangioleiomyomatosis という言葉は、Carrington ら（1977年）が、本疾患の生理学的、病理学的、画像の各所見の関連性を詳細に検討した際に使用された。現在では、主にlymphangioleiomyomatosisが用いられている。日本においては、山中、斎木（1970年）が 2 例の剖検例と 1 例の開胸肺生検例を検討し、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症として報告したのが最初である。一方、症例の集積に伴い、LAMは肺のみに限局した疾患ではなく全身性疾患として認識されるようになり、「肺」を病名から除いて「リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis）」という病名で呼ばれるようになった。すなわち、肺外病変としての後腹膜腔や骨盤腔のリンパ脈管筋腫が主体で、肺病変が軽微である症例の存在も認識されるようになったためである。■ 疫学まれな疾患であるため、有病率や罹患率などの正確な疫学データは得られていない。疫学調査の結果から、日本でのLAMの有病率は100万人当たり約1.9～4.5人と推測されている。米国などからの報告でも人口100万人当たり2～5人と推測されている。■ 病因腫瘍抑制遺伝子である TSC 遺伝子の変異が LAM 細胞に検出される。LAMは、Knudson の 2-hit 説が当てはまる腫瘍抑制遺伝子症候群のひとつである。TSC 遺伝子には TSC1 遺伝子と TSC2 遺伝子の2種類があり、TSCはどちらか一方の遺伝子の胚細胞遺伝子変異による遺伝性疾患である。TSC-LAM 症例はTSC1あるいはTSC2遺伝子のどちらの異常でも発生しうるが、sporadic LAM 症例ではTSC2遺伝子異常により発生する。TSC 遺伝子異常により形質転換した LAM 細胞は、病理形態学的にはがんといえる程の悪性度は示さないが、転移してリンパ節や肺にびまん性、不連続性の病変を形成する。　LAM病変に認められる豊富なリンパ管や乳び液中に検出されるLAM細胞クラスターは、LAMの病態進展におけるリンパ行性転移の重要性を示唆する所見である。片肺移植後のドナー肺に LAM が再発した症例では、レシピエントに残存する体内病変からドナー肺に LAM 細胞が転移して、再発したことを示唆する遺伝学的解析結果が報告されている。最近の研究では、必ずしもすべてのLAM細胞がTSC遺伝子変異を有するわけではなく、変異遺伝子のallelic frequencyは約20％前後と報告されている。TSC1、TSC2遺伝子は、それぞれハマルチン（約130kDa）、ツベリン（約180kDa）というタンパク質をコードし、両者は細胞質内で複合体を形成して機能する。ハマルチン/ツベリン複合体は、細胞内シグナル伝達に関与するさまざまなタンパク質からリン酸化を受けることにより、mTORの活性化を制御している。LAMでは、ハマルチン/ツベリン複合体が機能を失い、恒常的にmTORが活性化された状態となるため、LAM細胞の増殖を来す。そのため、mTOR阻害薬のシロリムス（国内未承認）は、LAM細胞増殖を抑制し病状の進行抑制に寄与すると考えられる。■ 症状以下のカッコ内の数値は、呼吸不全に関する調査研究班による平成18年度の全国調査集計において報告された、LAM診断時の頻度である。1）胸郭内病変に由来する症状労作性の息切れ（48％）や自然気胸（51％）で発症する例が最も多い。そのほかに、血痰（8％）、咳嗽（27％）、喀痰（15％）などがある。肺内でのLAM細胞の増殖により生じる肺実質破壊（嚢胞性変化）、気道炎症、などによると考えられる。労作性の息切れは、病態の進行とともに頻度が高くなる。進行例では、血痰、咳嗽・喀痰などの頻度も増加する。気胸は、診断後の経過中を含め患者の約7割に合併するとされる。LAMは、女性気胸の重要な原因疾患である。2）胸郭外病変に由来する症状腹痛・腹部違和感、腹部膨満感、背部痛、血尿など胸郭外病変に由来する症状（16％）がある。腎AML（41％）、後腹膜腔や骨盤腔のリンパ脈管筋腫（26％）、腹水、などによると考えられる。3）リンパ系機能障害による症状乳び胸水（8％）、乳び腹水（8％）、乳び喀痰、乳び尿、膣や腸管からの乳び漏などがある。約3％の症例では、診断時あるいは経過中に下肢のリンパ浮腫を認める。4）無症状人間ドックなどの健診を契機に、偶然発見される場合もある。自覚症状はないが、腹部超音波検査や婦人科健診において腎腫瘍、後腹膜腫瘤、腹水などを指摘され、これを契機としてLAMと診断される例がある。■ 経過と予後LAMは、慢性にゆっくりと進行する腫瘍性疾患であるが、進行の早さには個人差が大きく、その予後は多様である（図1）。わが国での全国調査によると、初発症状や所見の出現時からの予測生存率は、5年後が91％、10年後が76％、15年後が68％であった。予後は診断の契機となった初発症状・所見によって異なり、息切れを契機に診断された症例は、気胸を契機に診断された症例より診断時の呼吸機能が有意に悪く、また、予後が不良であった。画像を拡大する図1では、Aは重症例、Bは中等症例、Cは軽症例、Dは最軽症例と呼ぶ。Aは息切れ発症のLAMを想起すればよい。AにGnRH療法を行っても、A’では肺機能や生存期間の改善に寄与していない。A’’では、肺機能の低下スピードはやや軽減し、そのため生存期間は伸びている。C、Dは気胸発症例、あるいは偶然の機会に胸部CTで多発性肺嚢胞を指摘されたような症例を想起すればよい。これらの症例では、特別な治療を考える必要はないであろう。Bは中間の症例である。B’は、GnRH療法により肺機能の低下速度が緩徐となり、生命予後は延長することが明らかである。この図から読み取れる点は、治療的介入が肺機能の低下速度を緩徐にできるならば、ゆっくりと進行する慢性疾患では比較的長期間の生命予後の延長をもたらすことができる点である。後述するように、シロリムスによる分子標的療法は、肺機能の低下速度を軽減するのではなく、安定化ないしは治療前よりやや改善することが示されており、LAMの自然史を大きく変える治療として期待されるゆえんである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断にあたっては、特徴的な臨床像と胸部CT所見からLAMを疑い、図2のような手順に沿って診断する。画像を拡大する■ 画像診断診断には高分解能CT（HRCT）が推奨され、境界明瞭な数 mm～1 cm大の薄壁を有する嚢胞が、両肺野にびまん性に、比較的均等に散在しているのが特徴である（図3A）。通常の撮影条件では、肺気腫と鑑別が難しい場合がある（図3B）。診断にあたっては、HRCTで特徴的な所見を確認し、かつ慢性閉塞性肺疾患（COPD）やBirt-Hogg-Dubè（BHD）症候群など他の嚢胞性肺疾患を除外することが重要である。また、腎血管筋脂肪腫、後腹膜腔や骨盤腔のリンパ節腫脹、TSCに合致する骨硬化病変、腹水などの有無について、腹部～骨盤部のCT検査やMRI検査で確認することも診断にあたって有用である（図3C、3D）。可能であれば、経気管支肺生検あるいは胸腔鏡下肺生検により病理診断を得ることが推奨される。画像を拡大する■ 病理診断LAMの病理組織学的特徴は、LAM細胞の増殖とリンパ管新生である（図4）。画像を拡大するLAM細胞はやや未熟で肥大した紡錘形の平滑筋細胞様の形態を示し、免疫染色ではα-smooth muscle actinやHMB45陽性である。女性ホルモンレセプター（エストロゲンレセプターやプロゲステロンレセプター）を発現する。LAM細胞は、集簇して結節性に増殖し、肺では嚢胞壁、胸膜、細気管支・血管周囲、体軸リンパ流路などで不連続性に増殖している。ヘモジデリンを貪食したマクロファージが高頻度に認められ、LAMの肺実質では不顕性に肺胞出血を繰り返していると想像される。乳び胸水や腹水合併例では胸腹水中のLAM細胞クラスター（図5）を証明することで診断可能である。画像を拡大する■ 肺機能検査肺機能検査では、拡散能障害と閉塞性換気障害を認め、経年的に低下する。換気障害よりも拡散障害を早期から認める点が特徴である。MILES試験の偽薬群では、FEV1は－144 ± 24 mL/年の低下率であった。一方、閉経前と閉経後の症例では、平均－204 vs.－36 mL/年（p＜0.003）と有意に閉経後症例の低下率が低かった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）LAMに対する根治的治療法、すなわちLAM細胞を完全に排除し、破壊された肺を元に戻す治療法はない。MILES試験によりLAMの分子標的薬として確立されたmTOR阻害薬のシロリムスは、肺機能を安定化、乳び胸水・腹水・リンパ浮腫などのLAMに合併するリンパ系機能障害の病態の改善、合併する腎血管筋脂肪腫の縮小などの効果が報告されている。そして、その作用はLAM細胞に対して、殺細胞的ではなく静細胞的であると考えられている。すなわち、シロリムス内服を中止すると効果は消失し、元の病態が再来する。したがって、長期に内服することが必要であるが、免疫抑制薬でもあるシロリムスをLAM患者が長期内服した際の安全性についてのエビデンスはない。このような背景から、現時点では、LAMという疾患の自然史（図1）に照らして目の前の患者の状態を評価し、治療介入の利益と損益を熟考して治療方針を立てるべきである。以下に、LAMとその合併病態に対する治療を概説する。■ LAMに対する薬物療法1）シロリムス（国内未承認）肺機能が進行性に低下する場合（目安としてはFEV1＜70 ％pred）や内科的に管理困難な乳び胸水や腹水の合併例では、シロリムスの投与を考慮する。治験では血中トラフ値5 ～ 15 ng/mLを維持するように投与量が調節され、おおよそ2ないし3 mg/日（分1、朝食後）が必要となった。しかし、シロリムス1 mg/日の低用量（血中トラフ値＜5 ng/mL）でも、十分な治療効果が得られたとの報告がある。シロリムスはCYP3A4で代謝されるため、肝障害やCYP3A4活性に影響を与える薬剤との相互作用に注意する。2）GnRH療法（偽閉経療法）女性ホルモンはLAM細胞の増殖に関与するため、gonadotropin-releasing hormone（GnRH）誘導体を投与して偽閉経状態にすることが、従来は経験的に行われてきた。リュープロレリン（商品名: リュープリン）1.88 mg 皮下注/4週ごと（保険適用外）、ゴセレリン（同: ゾラデックス）1.8 mg 皮下注/4週ごと（保険適用外）、ブセレリン（同: スプレキュア）1.8 mg皮下注/4週ごと（保険適用外）などの皮下注薬剤は月1回の投与で利便性が高く、かつ、女性ホルモンを確実に低下させ偽閉経状態をもたらすことができ、点鼻製剤より有用である。シロリムスが何らかの理由により投与できない場合、あるいは乳び漏の管理に難渋するなどの場合にはGnRH療法を考慮する。投与に際しては、更年期症状や骨粗鬆症が生じうるため、これらの治療関連病態を念頭におく必要がある。■ LAMの病態あるいは併存疾患の治療1）気管支拡張療法閉塞性換気障害があり労作性に息切れを認める症例では、COPDと同様に、抗コリン薬チオトロピウム（同: スピリーバ レスピマット）あるいはβ2刺激薬インダカテロール（同: オンブレス）などの長時間作用性気管支拡張薬の吸入を処方する（保険適用外）。2）気胸気胸を繰り返すことが多いため、気胸病態に対する治療とともに再発防止策を積極的に検討する。酸化セルロースメッシュ（同: サージセル）とフィブリン糊による胸腔鏡下全肺胸膜被覆術（カバリング術）は癒着を起こさず、再発防止が可能である。技術的に実施困難な施設では、気胸手術時の胸膜焼灼・剥離術、内科的癒着術［自己血、OK432（同: ピシバニール）ほか］などが行われる。3）乳び漏（乳び胸水や腹水など）に代表されるリンパ系機能障害乳び胸水、乳び腹水、乳び心嚢液、乳び喀痰、乳び尿、膣や腸管からの乳び漏、後腹膜腔や骨盤腔のリンパ脈管筋腫、下肢のリンパ浮腫、肺内のリンパ浮腫像などはLAMにみられる特徴的なリンパ系の機能障害である。LAM細胞の増殖に伴うリンパ管の閉塞・破綻が原因と考えられているが、LAM細胞増殖に伴うリンパ管新生がその背景要因である。脂肪制限食は、腸管からの脂肪吸収に伴うリンパ液の産生を減少させ、結果として乳び漏出を減少させる。下半身の活動量が増加するとリンパ流も増加するため、活動量を制限して安静にすることはリンパ漏を減少させる。リンパ浮腫は後腹膜腔や骨盤腔のリンパ脈管筋腫を合併する症例にみられ、複合的理学療法（弾性ストッキング、リンパマッサージなど）が治療として有用である。これらの食事指導、生活指導、理学療法では乳び漏やリンパ浮腫の管理が困難な場合には、シロリムス投与を考慮する。何らかの理由でシロリムスを投与できない場合には、GnRH療法、胸膜癒着術（乳び胸水例に対して）、Denver® shunt（乳び腹水例に対して）などを適宜、考慮する。乳び漏を穿刺・排液し続けることは、栄養障害、リンパ球喪失に伴う二次性免疫不全状態を招来するので慎むべきである。4）腎血管筋脂肪腫AMLからの出血リスクを予測する因子は、腫瘤径よりもAMLに合併する動脈瘤の大きさのほうが感度・特異度ともに優れている。動脈瘤径≧5 mmでは出血のリスクが高まるため動脈瘤に対する塞栓術を考慮する。腫瘍径≧4 cmもひとつの目安であるが、4 cm以上であっても動脈瘤の目立たない例もあり、このような症例では腫瘍径≧4 cmであっても経過観察可能である。一般に、巨大なAMLを有していても腎機能は良好に保たれるため、安易な腎臓摘出術は慎むべきである。5）慢性呼吸不全在宅酸素療法、COPDに準じた呼吸リハビリテーションを行う。常時酸素吸入が必要な呼吸不全例、あるいはFEV1＜30 ％predでは肺移植を検討する。6）妊娠・出産妊娠・出産に伴う生理的負荷に耐えうる心肺機能を有することが前提となるが、妊娠・出産は必ずしも禁忌ではない。しかし、妊娠中の症状の増悪や病態の進行、気胸や乳び胸水を合併する可能性などのリスクを説明し、患者ごとの対応が必要である。妊娠・出産に際しては、気流制限が重症であるほどリスクが高い。4 今後の展望シロリムスは、二重盲検比較試験によりLAMに対して有効性が確認された薬剤であり、今後のLAMの自然史を大きく変える治療法として期待される。一方、長期投与による安全性は未確認であり、治療中は効果と有害事象のバランスを慎重に観察する必要がある。シロリムスは、LAM細胞に対して殺細胞的ではないため、シロリムスに他の薬剤を併用し、治療効果を高める基礎研究や臨床研究が考案されている。5 主たる診療科主たる診療科は呼吸器内科となる。また、連携すべき診療科は次のとおりである。産婦人科（妊娠・出産、合併あるいは併存する女性生殖器疾患）放射線科あるいは泌尿器科（腎血管筋脂肪腫の塞栓術）脳神経内科・皮膚科（結節性硬化症に関連したLAM）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　LAM（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）呼吸不全に関する調査研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）気胸・肺のう胞スタディグループ（医療従事者向けのまとまった情報）The LAM foundation（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった英文情報）患者会情報J-LAMの会（リンパ脈管筋腫症患者と支援者の会）※おもに若年女性に発症するため、仕事、結婚、妊娠・出産、育児などの諸問題に対して、患者のみならず家族を含めた心のケアやきめ細かな対応が望まれる。LAM患者と支援者によるJ-LAMの会は、医療者との連携、疾患についての情報提供や患者同士の交流促進の場として利用されている。1）Hayashida M, et al. Respirology. 2007; 12: 523-530.2）林田美江ほか. 日呼吸会誌. 2008; 46: 428-431.3）Johnson SR, et al. Eur Respir J. 2010; 35: 14-26.4）林田美江ほか. 日呼吸会誌. 2011; 49: 67-74.5）McCormack FX, et al. N Engl J Med. 2011; 364: 1595-1606.

自己免疫疾患最終判決判例時報 1166号116-131頁概要約10年来気管支喘息と診断されて不定期に大学病院などへ通院していた男子高校生の症例。しばらく喘息発作は落ち着いていたが、早朝から喘息発作が出現したため、知人から入手した吸入器を用いて気管支拡張薬を吸入した。ところがあまり改善がみられないため某大学病院小児科を受診。診察時チアノーゼ、肩呼吸がみられたため、酸素投与、サルブタモール（商品名：ベネトリン）の吸入を行った。さらにヒドロコルチゾン（同：ソル・コーテフ）の静注を行おうとした矢先に突然心停止・呼吸停止となり、ただちに救急蘇生を行ったが低酸素脳症となり、約10日後に脳死と判定された。詳細な経過患者情報約10年来気管支喘息と診断されて不定期に大学病院などへ通院していた男子高校生経過1978年（4歳）頃 気管支喘息を発症し、病院を転々として発作が起きるたびに投薬を受けていた。1988年（14歳）8月19日某大学病院小児科受診。8月20日～8月27日ステロイド剤からの離脱と発作軽減の目的で入院。診断は気管支喘息、アトピー性皮膚炎。IgE RAST検査にて、ハウスダスト（3＋）、ダニ（3＋）、カモガヤ（3＋）、小麦（1＋）、大豆（1＋）であったため、食事指導（小麦・大豆除去食）、アミノフィリン（同：ネオフィリン）静注により発作はみられなくなり、ネオフィリン®、オキサトミド（同：セルテクト（抗アレルギー剤））経口投与にて発作はコントロールされた。なお、経過中に呼吸機能検査は一度も施行せず。また、簡易ピークフローメーターも使用しなかった。10月20日喘息発作のため2日間入院。11月20日喘息発作のため救急外来受診。吸入用クロモグリク（同：インタール）の処方を受ける（途中で中止）。12月14日テオフィリン（同テオドール）の処方開始（ただし患者側のコンプライアンスが悪く不規則な服用）。1989年4月22日喘息発作のため4日間入院。6月6日プロカテロール（同：メプチン）キッドエアーを処方。1990年3月9日メプチン®キッドエアーの使用法に問題があったので中止。4月高校に入学と同時に発作の回数が徐々に少なくなり、同病院への通院回数・投薬回数は減少。母親は別病院で入手した吸入器を用いて発作をコントロールしていた。1991年6月7日同病院を受診し小発作のみであることを申告。ベネトリン®、ネオフィリン®、インタール®点鼻用などを処方された。8月17日07:30「喘息っぽい」といって苦しそうであったため知人から入手していた吸入器を用いて気管支拡張薬を吸入。同時に病院からもらっていた薬がなくなったため、大学病院小児科を受診することにした。09:00小児科外来受付に独歩にて到着。09:10顔色が悪く肩呼吸をしていたため、順番を繰り上げて担当医師が診察。診察時、喘息発作にあえぎながらも意識清明、自発呼吸も十分であったが、肺野には著明なラ音が聴取された。軽度のチアノーゼが認められたため、酸素投与、ベネトリン®の吸入を開始。09:12遅れて到着した母親が「大丈夫でしょうか？」と尋ねたところ、担当医師は「大丈夫、大丈夫」と答えた。09:15突然顔面蒼白、発汗著明となり、呼吸停止・心停止。ただちにベッドに運び、アンビューバック、酸素投与、心臓マッサージなどの蘇生開始。09:20駆けつけた救急部の医師らによって気管内挿管。アドレナリン（同：ボスミン）静注。09:35心拍再開。10:15人工呼吸を続けながら救急部外来へ搬送し、胸部X線写真撮影。10:38左肺緊張性気胸が確認されたため胸腔穿刺を施行したところ、再び心停止。ただちにボスミン®などを投与。11:20ICUに収容したが、低酸素脳症となり意識は回復せず。8月27日心停止から10日後に脳死と判定。10月10日11:19死亡確認。当事者の主張患者側（原告）の主張1.大学病院小児科外来に3年間も通院していたのだから、その間に呼吸機能検査をしたり、簡易ピークフローメーターを使用していれば、気管支喘息の潜在的重症度を知り、呼吸機能を良好に維持して今回のような重症発作は予防できたはずである2.発作当日も自分で歩いて受診し、医師の目前で容態急変して心停止・呼吸停止となったのだから、けっして手遅れの状態で受診したのではない。呼吸停止や心停止を起こしても適切な救急処置が迅速に実施されれば救命できたはずである病院側（被告）の主張1.日常の療養指導が十分であったからこそ、今回事故前の1年半に喘息発作で来院したのは1度だけであった。このようにほとんど喘息発作のない患者に呼吸機能検査をしたり、簡易型ピークフローメーターを使用する必要性は必ずしもなく、また、困難でもある2.小児科外来での治療中に急激に症状が増悪し、来院後わずか5分で心停止を起こしたのは、到底予測不可能な事態の展開である。呼吸停止、心停止に対する救急処置としては時間的にも内容的にも適切であり、また、心拍動が再開するまでに長時間を要したのは心衰弱が原因として考えられる裁判所の判断1.当時喘息発作は軽快状態にあり、ほとんど来院しなくなっていた不定期受診患者に対し呼吸機能検査の必要性を改めて説明したうえで、発作のない良好な時期に受診するよう指導するのは実際上困難である。簡易型ピークフローメーターにしても、不定期に受診したり薬剤コンプライアンスの悪い患者に自己管理を期待し得たかはかなり疑問であるので、慢性期治療・療養指導に過失はない2.小児科外来のカルテ、看護記録をみると、容態急変後の各処置の順序、時刻なども不明かつ雑然とした点が多く、混乱がみられる点は適切とはいえない。しかし、急な心停止・呼吸停止など救急の現場では、まったく無為無能の呆然たる状態で空費されているものではないので、必ずしも血管ルート確保や気道確保の遅延があったとはいえない患者側7,080万円の請求を棄却（病院側無責）考察このケースは結果的には「病院側にはまったく責任がない」という判決となりましたが、いろいろと考えさせられるケースだと思います。そもそも、喘息発作を起こしながらも歩いて診察室まできた高校生が、医師や看護師の目の前で容態急変して救命することができなかったのですから、患者側としては「なぜなんだ」と考えるのは十分に理解できますし、同じ医師として「どうして救えなかったのか、もしやむを得ないケースであったとしても、当時を振り返ってみてどのような対処をしていれば命を助けることができたのか？」と考えざるを得ません。そもそも、外来受診時に喘息重積発作まで至らなかった患者さんが、なぜこのように急激な容態急変となったのでしょうか。その医学的な説明としては、paradoxical bronchoconstrictionという病態を想定すればとりあえずは納得できると思います。これは気管支拡張薬の吸入によって通常は軽減するはずの喘息発作が、かえって死亡または瀕死の状態を招くことがあるという概念です。実際に喘息死に至ったケースを調べた統計では、むしろ重症の喘息とは限らず軽・中等症として経過していた症例に突然発症した大発作を契機として死亡したものが多く、死亡場所についても救急外来を含む病院における死亡例は全体の62.9％にも達しています（喘息死委員会レポート1995 日本小児アレルギー学会）。したがって、初診からわずか5分程度で容態が急変し、結果的に救命できなかったケースに対し「しょうがなかった」という判断に至ったのは、（同じケースを担当した場合に救命できたかどうかはかなり心配であるので）ある意味ではほっと胸をなで下ろすことができると思います。しかし、この症例を振り返ってみて次に述べるような問題点を指摘できると思います。1. 発作が起きた時にだけ来院する喘息患者への指導方針気管支喘息で通院している患者さんのなかには、決まったドクターを主治医とすることなく発作が起きた時だけ（言葉を換えると困った時にだけ）救急外来を受診するケースがあると思います。とくに夜間・深夜に来院し、吸入や点滴でとりあえずよくなってしまう患者さんに対しては、その場限りの対応に終始して昼間の外来受診がなおざりになることがあると思います。本来であればきちんとした治療方針に基づいて、適宜呼吸機能検査（本ケースでは経過中一度も行われず）をしたり、定期的な投薬や生活指導をしつつ発作のコントロールを徹底するべきであると思います。本件では、勝手に吸入器を入手して主治医の知らないところで気管支拡張薬を使用したり、処方した薬をきちんと飲まないで薬剤コンプライアンスがきわめて悪かったなど、割といい加減な受療態度で通院していた患者さんであったことが、医療側無責に至る判断に相当な影響を与えたと思います。しかし、もしきちんと外来受診を行って医師の指導をしっかり守っていた患者さんであったのならば、まったく別の判決に至った可能性も十分に考えられます（往々にして裁判官が患者に同情すると医師側はきわめて不利な状況になります）。したがって、都合が悪くなった時にだけ外来受診するような患者さんに対しては、「きちんと昼間の通常外来を受診し、病態評価目的の検査をするべきである」ことを明言し、かつそのことをカルテに記載するべきであると思います。そうすれば、病院側はきちんと患者の管理を行っていたとみなされて、たとえ結果が悪くとも責任を追及されるリスクは軽減されると思います。2. 喘息患者を診察する時には、常に容態急変を念頭におくべきである本件のように医師の目前で容態急変し、為すすべもなく死の転帰をとるような患者さんが存在することは、大変残念なことだと思います。判決文によれば心肺停止から蘇生に成功するまで、病院側の主張では20～25分程度、患者側主張（カルテの記載をもとに判断）では30～35分と大きな隔たりがありました。このどちらが正しいのか真相はわかりませんが（カルテには患者側主張に沿う記載があるものの、担当医は否定し裁判官も担当医を支持）、少なくとも10分以上は脳血流が停止していたか、もしくは不十分であった可能性が高いと思います。したがってもう少し早く蘇生に成功して心拍が再開していれば、低酸素脳症やその後の脳死状態を回避できた可能性は十分に考えられると思います。病院側が「その間懸命な蘇生努力を行ったが、不可抗力であった。時間を要したのは心衰弱が重篤だったからだ」と主張する気持ちは十分に理解できますが、本件では容態急変時に外来担当医がそばにいて（患者側主張では放置されたとなっていますが）速やかな気管内挿管が行われただけに、やりようによってはもう少し早期の心拍再開は可能であったのではないでしょうか。本件を突き詰めると、心臓停止の間も十分な換気と心臓マッサージによって何とか脳血流が保たれていれば、最悪の結果を免れることができたのではないかと思います。また、判決文のなかには触れられていませんが、本件で2回目の心停止を起こしたのは緊張性気胸に対する穿刺を行った直後でした。そもそも、なぜこのような緊張性気胸が発生したのかという点はとくに問題視されていません。もしかすると来院直後から気胸を起こしていたのかも知れませんし、その後の蘇生処置に伴う医原性の気胸（心臓マッサージによる損傷か、もしくはカテラン針によるボスミン®心腔内投与の際に誤って肺を穿刺したというような可能性）が考えられると思います。当時の担当医師らは、目の前で容態急変した患者さんに対して懸命の蘇生を行っていたこともあって、心拍再開から緊張性気胸に気付くまで約60分も要しています。後方視的にみれば、この緊張性気胸の状態にあった60分間をもう少し短縮することができれば、2回目の心停止は回避できたかもしれませんし、脳死に至るほどの低酸素状態にも陥らなかった可能性があると思います。病院側は最初の心停止から心拍再開まで20～25分要した原因もいったん再開した心拍動が再度停止した原因も「心衰弱の程度が重篤であったからだ」としていますが、それまでたまに喘息発作がみられたもののまったく普通に生活していた高校生にそのような「重篤な心衰弱」が潜在していたとは到底思えませんので、やはり緊張性気胸の影響は相当あったように思われます。3. 医師の発言裁判では病院側と患者側で「言った言わない」というレベルのやりとりが随所にみられました。たとえば、母親（顔色がいつもとまったく違うのに気付いたので担当医師に）「大丈夫でしょうか」医師「大丈夫、大丈夫」（そのわずか3分後に心停止となっている）母親（吸入でも改善しないため）「先生、もう吸入ではだめじゃないですか、点滴をしないと」医師「点滴をしようにも、血管が細くなっているので入りません」母親「先生、この子死んでしまいます。何とかしてください」（その直後に心停止）このような会話はどこまでが本当かはわかりませんが、これに近い内容のやりとりがあったことは否めないと思います。担当医は、患者およびその家族を安心させるために「大丈夫、大丈夫」と答えたといいますが、そのわずか数分後に心停止となっていますので、結果的には不適切な発言といわれても仕方がないと思います。医事紛争に至る過程には、このような医師の発言が相当影響しているケースが多々見受けられますので、普段の言葉使いには十分注意しなければならないと痛感させられるケースだと思います。自己免疫疾患

CareNet.comでは1月の花粉症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より花粉症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、後藤 穣先生にご回答いただきました。今回は残りの5問について回答を掲載します。点鼻用抗ヒスタミン薬の有効性について教えてください。使用するのはどのような症例でしょうか？一般的に、薬剤の即効性を高め副作用発現を減少させるためには、局所投与が必要です。抗ヒスタミン薬の内服によって副作用の問題がある症例では、点鼻抗ヒスタミン薬を使用します。内服薬や点鼻薬で効果が不十分な場合、どのような治療をすればよいでしょうか？薬物療法で効果不十分の場合、レーザー治療を含めた手術療法やアレルゲン免疫療法を考慮します。高度の鼻中隔弯曲症や鼻粘膜腫脹があると、薬剤の無効例が増えてきます。専門医で鼻腔内の診察を受け、他疾患の合併も含めて評価すべきです。初期治療はいつから開始すればよいのでしょうか？ また、花粉症予防のための点鼻薬、点眼薬は有効でしょうか？これまで初期療法は、花粉飛散開始日の2週間前からという方法が長く行われてきました。一般的にはそれで間違いないと思います。しかし、近年発売されている抗ヒスタミン薬や抗ロイコトリエン薬では即効性が向上しているので、必ずしも一律に2週間にこだわらず、花粉症症状が少し出始めてからでも、十分効果があると考えられています。初期療法は内服薬だけでなく、点鼻薬、点眼薬でも同様に有効だと考えます。レーザー治療、アレルゲン免疫療法（減感作療法）を適応する症例の選択基準について教えてください。 また、それぞれ何歳から実施可能でしょうか？レーザー治療は、外科手術のひとつですので、薬物療法無効例や鼻粘膜腫脹が高度な症例に行います。また、薬物の副作用があった方や、妊娠中で薬物療法を行えないケースも対象です。免疫療法は、軽症例から重症例まで適応になるので、薬物療法の効果が不十分で、定期的な治療が可能であれば適応になります。手術、注射に耐えられる年齢に行っているので、おおむねレーザーでは10歳以降、皮下免疫療法では4～5歳以降なら実施可能です。ステロイド筋注の是非について教えてください。ステロイド筋注は、決して推奨できる治療方法ではありません。正確な臨床的有効性のデータが少なく、薬剤の特性から副作用が発現した場合にはそれ自体も長く続きます。ステロイド筋注による訴訟のケースも散見されています。

CareNet.comでは1月の花粉症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より花粉症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、後藤 穣先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。非専門医が外来診療でできる有用な問診や検査法を教えてください。また、どの段階から耳鼻科にまかせたほうがよいでしょうか？　内科でも確定診断のうえ積極的に介入したほうがよいのでしょうか？問診では、症状がくしゃみ・鼻漏主体なのか、鼻閉主体なのか必ず聞き取るべきです。とくに小児では、鼻閉の訴えが乏しく、専門医でも正確に把握することが困難なケースもあるので注意が必要です。皮膚テストは結果が早く出るメリットはありますが、検査手技に慣れていない看護師では難しいと思いますので、血液検査でIgE抗体検査を行うのが最も標準的だと思います。また最近、ごく少量の血液を用いて、8種類のIgE抗体を20分で診断できる検査キットも発売されています。中等症の場合には、第2世代抗ヒスタミン薬と鼻噴霧用ステロイド薬の併用を行うケースが多いですが、それでも効果が不十分の場合には、耳鼻科で鼻内の検査を受けるべきだと思います。アレルギー性鼻炎は、喘息など、他疾患の増悪因子ですので、内科の先生方の治療介入は必要なことだと考えています。通年性のアレルギー性鼻炎で治療中の患者さんが花粉症を合併している場合、花粉症の時期の治療はどうすればよいでしょうか？　薬剤を増量または他剤を併用してもよいのでしょうか？花粉症の重症化を防ぐ意味でも、通年性アレルギー性鼻炎の治療は重要です。花粉症の時期に何らかの症状が悪化するのであれば、「くしゃみ・鼻漏」なら第2世代抗ヒスタミン薬、「鼻閉」なら抗ロイコトリエン薬か抗プロスタグランジンD2・トロンボキサンA2薬を追加します。鼻噴霧用ステロイド薬を頓用として使用しているケースが見受けられますが、これは定期的に使用すべき薬剤ですので、通年性アレルギー性鼻炎・花粉症を問わず、定期的に使用して症状を安定させるべきです。第2世代抗ヒスタミン薬の有効性の違い、使い分け、副作用やその対処法について教えてください。第2世代抗ヒスタミン薬の有効率は、治験時のデータをみるとほぼ同等です。しかし、脳内ヒスタミン受容体の占拠率や実験的な検討からは、副作用発現率や即効性に差があるという報告もあります。このような薬剤の特性だけでなく、個人差によっても、有効性、副作用発現に違いが生じる可能性もあります。明確な基準はありませんが、抗ヒスタミン薬を変更することによって症状が改善することも経験します。副作用で問題になりやすいのは眠気ですが、脳内に移行しないという薬剤でも眠いという訴えが聞かれることもあります。この場合には、抗ロイコトリエン薬や鼻噴霧用ステロイド薬のようなまったく眠気の生じない薬剤・製剤への変更を試みます。常用量の抗ヒスタミン薬を処方しても、アレルギー症状がコントロール不十分の患者に対し、薬剤を増量することは有効でしょうか？ また抗ヒスタミン薬の併用による効果についても教えてください。第2世代抗ヒスタミン薬のなかには重症のケースで倍量処方できるものもあり、増量も一案だと考えます。しかし、このようなケースでは抗ヒスタミン薬だけではコントロールできない病態も存在するはずですので、他剤を併用するほうがより効果的だと思います。抗ヒスタミン薬どうしの併用は、同じ理由により効果がそれほど期待できないと考えます。鼻噴霧用ステロイド薬における違い、使い分け、副作用やその対処法について教えてください。近年、鼻噴霧用ステロイド薬はバイオアベイラビリティの低い、すなわち副作用が起こりにくい製剤が、次々に発売されました。1日1回投与、液剤、パウダー製剤などの選択肢があります。液剤よりもパウダー製剤のほうが刺激も少なく、アドヒアランスがよいという報告がある一方、患者によっては、液剤が使い慣れていてよいという声も聞きます。大切なのは、いずれの薬剤でも頓用使用ではなく、定期的に毎日使用することです。内服薬は毎日使用しても、点鼻薬はひどい時だけ使用すればよいと患者は勘違いしがちです。副作用として多いのは鼻出血ですが、鼻中隔弯曲症があるとデバイスの先端が鼻中隔に当たってしまい、その刺激で出血を起こすケースが多くあります。鼻中隔弯曲症がある側に点鼻する時は、先端を外側に向けて噴霧するように指導しています。鼻噴霧用ステロイド薬を第一選択薬として使用し、それで十分だと感じていますが、抗ヒスタミン薬は必要でしょうか？　ご指摘の処方の仕方は、海外のガイドラインでは推奨されている方法です。それで十分な症例には、鼻噴霧用ステロイド薬単独で治療可能と思います。

第4回「鼻炎」第5回「副鼻腔炎」第6回「薬物(前編)」第7回「薬物(後編)」 第4回「鼻炎」鼻炎治療は、基本治療の3段階(抗ヒスタミン薬→点鼻ステロイド→短期経口ステロイド)と2つの補助療法(点鼻抗アレルギー薬と鼻閉改善薬)をしっかりつかめば単純化されます。第4回は図表と国際的なガイドラインを用いて解説します。もちろん、くしゃみの数を数えたりする必要はありません。そこで患者さんによって違う鼻炎の主症状に応じた薬剤の選択が一目でわかる表にしました。これは必見です! また、実際の症例を用いて、種類の多い抗ヒスタミン・アレルギー薬、点鼻ステロイドを特徴に応じて使い分け、第1選択薬を例示します。ステロイドは点鼻でもちょっと…という方のために、強力ではないものの副作用の心配が少ないインタールなどの効果を最大限に引き出す工夫も紹介します。第5回「副鼻腔炎」第5回は、外来で問題となることが多い遷延性の咳嗽を、アレルギーのほかにも副鼻腔炎、胃食道逆流症、上気道感染後の気道反応性の亢進、百日咳、喘息、咳喘息、Vocal cord dysfunctionなどの鑑別診断から治療まで、症例に基づいて解説します。 また、急性細菌性副鼻腔炎の診断に役立つ、画像を使わない診断基準などを紹介。治療法の確立していない慢性副鼻腔炎に関しても、代表的な診断と治療の選択肢をそれぞれの特徴を含めて示します。 そして最後に、最近話題の自然免疫と獲得免疫に関して、単純明快な図を使用して解説。ストレスや睡眠の影響などの最新知見を含めたミニレクチャーもあります。第6回「薬物(前編)」薬物アレルギーは臨床医なら誰でも避けて通れない問題ですが、なかなか系統的に勉強する機会がないのではないでしょうか。岡田先生の著書『アレルギー疾患診療マニュアル』では薬物アレルギーについて84ページも割いています。第6回と第7回はこの中から、本当に必要なエッセンスを解説します。 前編は、アレルギーの基本である、アレルギーだった場合のの鑑別はもとより、薬物アレルギーの危険因子、抗生物質アレルギーの交差反応、再投与してよいアレルギー反応と再投与が絶対禁忌の反応について解説します。そして、局所麻酔薬アレルギーやアスピリン・NSAIDアレルギーなどのよくあるアレルギーから、稀ではあるが重篤なスティーブンス・ジョンソン症候群やDIHS(薬剤性過敏症症候群)まで、広く深く網羅してます。第7回「薬物(後編)」後編も、具体的な症例をもとに、ペニシリン系抗菌薬とセフェム系/カルバペネム系抗菌薬の交差反応、β-ラクタム系抗生物質経口減感作プロトコール、ST合剤過敏症とその脱感作療法スケジュール、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)と中毒性表皮壊死剥離症(TEN)の分類/薬剤別頻度、アスピリン喘息、COX-1とCOX-2の働き、局所麻酔薬アレルギーの検査法まで解説します。

シェリング・プラウ株式会社は5日、定量噴霧式アレルギー性鼻炎治療剤「ナゾネックス点鼻液50μg 112噴霧用」（一般名：モメタゾンフランカルボン酸エステル水和物）を発売した。ナゾネックスは、米国シェリング・プラウ・コーポレーションが創製し、昨年7月に国内で初めての1日1回投与が承認された鼻噴霧用ステロイド薬で、9月に56噴霧用を発売している。この発売から1年が経過し、14日間の投薬期間制限解除に伴うこの度の倍用量（112噴霧用）製剤の発売により、国内唯一、1日1回投与の28日用*鼻噴霧用ステロイド薬の登場となる。詳細はプレスリリースへhttp://www.schering-plough.co.jp/press/index.html

株式会社 新日本科学は3日、偏頭痛薬「ゾルミトリプタン」の経鼻剤開発に着手したと発表した。これは同社が完成させた、患者が薬剤を鼻から容易に、そして確実に投与でき、且つ、薬物が効率よく吸収され薬効が速やかに発現する独自の製剤技術（μco system；ﾐｭｰｺ ｼｽﾃﾑ）と医療用具（ﾃﾞﾊﾞｲｽ）を利用するもの。既に、このμco systemを応用して、制吐作用を有するグラニセトロン経鼻剤（開発コード：TRG）の臨床第II相試験において、優れた薬効と高い安全性が確認されているとのこと。同社のゾルミトリプタン経鼻剤は粉末状の新しいﾀｲﾌﾟの製剤で、従来の点鼻液剤と比較して、吸収速度が極めて早く、非常に高い吸収率が得られることが動物実験で確認されているという。さらに、当社のゾルミトリプタン経鼻剤の投与では、新たに独自開発した携帯性に優れたディスポーザブルタイプの医療用デバイスを組み合わせて開発を進めるとのこと。今後、本製剤については、臨床第I相試験を速やかに完了させ、早期のライセンス導出を目指すという。詳細はプレスリリースへ(PDF)http://www.snbl.co.jp/pdf/ir/release090903.pdf

グラクソ・スミスクライン株式会社は19日、定量噴霧式アレルギー性鼻炎治療剤「アラミスト点鼻液27.5μg56噴霧用」（一般名：フルチカゾンフランカルボン酸エステル）が薬価収載されたことを受け、同日に販売を開始した。アラミストは、鼻噴霧用ステロイド薬としては効果の発現が早く、優れた症状改善効果が長時間持続することを特徴としており、1日1回の使用で、アレルギー性鼻炎の3大症状であるくしゃみ・鼻汁・鼻づまりに対する改善効果が使用1日目から得られることが確認されているという。また同剤は、鼻症状の改善に加えて、アレルギー性鼻炎に随伴する眼症状（眼のかゆみ、流涙、眼の赤み）に対しても海外臨床試験で改善効果が確認されているとのこと。同剤は2007年4月に米国で承認されて以来、世界66ヵ国で承認されている（2009年5月末日現在）。詳細はプレスリリースへhttp://glaxosmithkline.co.jp/press/press/2009_01/P1000558.html

グラクソ・スミスクライン株式会社は22日、定量噴霧式アレルギー性鼻炎治療剤「アラミスト点鼻液27.5μg56噴霧用」（一般名：フルチカゾンフランカルボン酸エステル）について、「アレルギー性鼻炎」を効能・効果として厚生労働省より製造販売承認を取得したと発表した。この製品は医師の処方が必要な医療用医薬品であり、今後薬価収載を待って発売される予定。アラミストの有効成分であるフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、鼻噴霧用ステロイド薬の新規化合物。従来品であるフルチカゾンプロピオン酸エステル（製品名：フルナーゼ）よりも効果の発現が速いことと、効果が持続するという特徴があり、1日1回の使用でアレルギー性鼻炎の3大症状であるくしゃみ・鼻汁・鼻づまりに対し、使用1日目から改善効果が得られることが臨床試験において示されている。また、アレルギー性鼻炎に付随する眼症状（眼のかゆみ、流涙、眼の赤み）に対しても、海外の臨床試験で有意な改善効果が確認されているという。アラミストは、人間工学に基づいて設計された握りやすい噴霧器を使用されており、鼻噴霧用薬では世界初の横押し型となっており、薬剤の残量が確認できる小窓もついている。また、薬剤が細かな霧状となって噴霧されるため、鼻からの液垂れが起こりにくくなると考えられるという。詳細はプレスリリースへhttp://glaxosmithkline.co.jp/press/press/2009_01/P1000548.html

医師限定コミュニティ「Dr'sVoice」で行ったアンケート「医師だってつらい花粉症！先生ご自身が飲む薬は何？」の結果によると、花粉症で飲む薬に対する意見は分かれた。アンケートは2009/03/13から2009/04/13まで行われ、480名の医師が参加した。それによると、「アレグラ」23％、「クラリチン」16％、「ジルテック」11％などの順となったが、意見はかなり分かれている。コメントでも点鼻ステロイドが良い、漢方などの意見が寄せられている。　●「医師だってつらい花粉症！先生ご自身が飲む薬は何？」の詳細結果はこちらhttp://www.carenet.com/click/voice/result.php?eid=17

急性副鼻腔炎はよくある臨床テーマで、抗生剤の投与に落ち着くのが一般的だが、その是非をめぐっては議論の余地が残っている。局所ステロイドのような抗炎症薬は有効性が期待されるものの、調査研究が十分に行われてはいないからで、英国サウサンプトン大学のIan G. Williamson氏らの研究グループが、急性副鼻腔炎に対するアモキシシリンとブデソニド（点鼻用）の有効性に関する臨床試験を行った。JAMA誌2007年12月5日号より。2剤を単独・併用の4群に無作為割り付けこの試験は、240例の成人患者（16歳以上）を対象とする二重盲検無作為化プラセボ対照試験。2001年11月から2005年11月までの間に58の家庭診療所（74人の家庭医）から、再発性でない急性副鼻腔炎患者（片側性の化膿性鼻漏、片側性の局所疼痛、両側性の化膿性鼻漏、鼻腔膿のうち2つ以上の診断を持つ）が集められ、抗生剤と点鼻用ステロイド、プラセボ抗生剤と経鼻ステロイド、抗生剤とプラセボ点鼻用ステロイド、プラセボ抗生剤とプラセボ点鼻用ステロイドの4つの投与群にランダムに割り付けられた。投与は、アモキシシリン500mgを1日3回7日間、ブデソニド200μg を1日1回10日間が繰り返された。主要評価項目は、症状経過、治癒に要した期間、症状の重症度を比較因子として10日目の治癒程度で比較した。抗生剤も点鼻用ステロイドも急性副鼻腔炎治療の有効性認められず症状が10日以上持続している患者の割合は、アモキシシリン投与群29%（100例中29例）、非アモキシシリン投与群33.6%（107例中36例）だった。補正オッズ比は0.99（95%信頼区間：0.57－1.73）。点鼻用ブデソニドについてもほぼ同様の結果で、投与群31.4%（102例中32例）、非ブデソニド投与群31.4%（105例中33例）で、補正オッズ比0.93（同0.54－1.62）だった。　二次解析の結果から、点鼻用ステロイドが有効なのはべースラインより症状が軽い患者であることが示唆された。これらから研究グループは、抗生剤も点鼻用ステロイドも、単独か併用かを問わず、日常診療における急性副鼻腔炎の治療には有効でないと結論づけている。（朝田哲明：医療ライター）