新規診断または再発/難治性のフィラデルフィア染色体（Ph）陽性急性リンパ性白血病（ALL）に対し、BCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）ポナチニブ＋二重特異性T細胞誘導抗体ブリナツモマブ併用の有効性と安全性を評価した第II相単群試験の結果を、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのNicholas J. Short氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。忍容性は良好で、ほとんどの患者で化学療法および自家造血幹細胞移植（AHSCT）を必要とせず、とくに初発患者に有望な治療であることを報告した。　初発Ph陽性ALLにおいて標準療法とされる化学療法＋第1・第2世代TKIの5年全生存率（OS）は30～50％であり、T315I変異例では最大75％で再発を認める。一方で、ポナチニブおよびブリナツモマブは、それぞれ高い奏効が報告されており、ポナチニブ＋ブリナツモマブ併用の評価が行われた。・対象：18歳以上、新規診断または再発/難治性のPh陽性ALL患者、リンパ性移行期または急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML-LBC）患者、PS≦2、35例・介入：［導入期：5サイクル］ブリナツモマブ（標準用量、4週投与2週休薬）＋ポナチニブ（1サイクル目 30mgx1/1、2サイクル目以降はCMR達成後15mgに減量）［維持期］ポナチニブ15mgを少なくとも5年間、予防的髄腔内化学療法（メトトレキサート/シタラビン）12回・評価項目：［主要評価項目］初発患者：CMR、再発/難治性患者：ORR（完全奏効/不完全奏効［CR/CRp］）［副次評価項目］無イベント生存率（EFS）、OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・治療を受けた35例（年齢中央値59歳、66％でBCR-ABL1転写産物p190確認）の内訳は、初発患者20例（62歳、77％）、再発/難治性患者10例（36歳、90％）、CML-LBC患者5例（70歳、0％）であった。・CR/CRp率は、全患者96％、初発患者100％、再発/難治性患者89％、CML-LBC患者100％であった。・CMRは、全患者79％、初発患者86％、再発/難治性患者88％、CML-LBC患者40％であった。・観察期間中央値12ヵ月における1年EFS率は、全患者で76％、初発患者93％、再発/難治性患者61％、CML-LBC患者60％であった。2年EFS率は、それぞれ70％、93％、41％、60％であった。・1年OS率は、93％、93％、80％、100％、2年OS率は80％、93％、53％、100％であった。・忍容性は良好で、ほとんどの有害事象はGrade1/2であった。Grade3の治療関連有害事象は、ポナチニブ関連ではリパーゼ上昇が2例（6％）、ALT情報、脳虚血、高血圧、膵炎、深部静脈血栓症がそれぞれ1例（3％）であり、ブリナツモマブ関連では脳症1例（3％）であった。　Short氏は、「Ph陽性ALLに対するポナチニブ＋ブリナツモマブ併用療法の安全性、有効性が示された。化学療法やAHSCTを必要としないレジメンとして有望である」とまとめた。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスSARS-CoV-2に対するChAdOx1 nCoV-19ワクチン（アストラゼネカ製）の接種により、因果関係は確定されていないものの、血液凝固異常（主に脳静脈血栓症と血小板減少症）に関連する、まれだが重篤な有害事象が引き起こされる可能性が示唆されている。英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのMarie Scully氏らは、同ワクチン接種後に、ヘパリン療法の有無とは無関係に、血小板第4因子（PF4）依存性症候群が発現する可能性を示し、このまれな症候群の迅速な同定は、治療との関連で重要であることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年4月16日号に掲載された。23例の1回接種後の臨床的特徴、検査値を評価　研究グループは、ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種後6～24日の期間に血栓症と血小板減少症（ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症［VITT］）を発症した患者の臨床的特徴と検査値に基づき、これらの病態の新たな基本的発症機序を検討し、その治療上の意義について評価した。　23例が登録された。平均年齢は46歳（範囲：21～77歳）、16例（70％）が50歳未満であり、14例（61％）が女性であった。深部静脈血栓症の既往歴のある1例と、配合経口避妊薬を服用している1例を除き、血栓症を引き起こす可能性のある病態や薬剤の使用歴のある患者はいなかった。　全例が、血栓症と血小板減少症の発症前6～24日（中央値12日）に、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの1回目の接種を受けていた。23例中22例が、急性血小板減少症を伴う血栓症（主に脳静脈血栓症）で、残りの1例では孤立性の血小板減少症を伴う出血性症状が認められた。23例中22例で抗PF4抗体陽性　全例が、発症時のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法による検査でSARS-CoV-2陰性であった。また、血清学的検査用の検体が得られた10例は、いずれもヌクレオカプシドタンパク質に対する抗体が陰性であったことから、最近、SARS-CoV-2に曝露された可能性は低いと考えられた。　全例で、発症時のフィブリノゲンは低～正常値で、Dダイマー値は急性血栓塞栓症患者で予測される値に比べ大きく上昇していた。また、血栓性素因やその原因となる前駆的要因の証拠はなかった。　全例で、ヘパリンベースの治療の施行前に採取された検体を用いてELISA法によるPF4に対する抗体検査が実施され、23例中22例が陽性（1例は不確定）、1例は陰性であった。また、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の検査を受けた9例は、全例が陰性だった。　著者は、「これらの患者で観察された病態生理学的特徴に基づき、血栓性症状の進行のリスクがあるため、血小板輸血治療は回避し、血栓性症状の初回発現時には、非ヘパリン系抗凝固薬と、免疫グロブリンの静注を検討することが推奨される」としている。

　接種後に血栓などの報告があり、一部の国で接種が中止されていたアストラゼネカ製COVID-19ワクチン（AZD1222、日本では承認申請中）について、2021年3月18日、英国医薬品・医療製品規制庁（The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency：MHRA）および欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）は、ベネフィットがリスクを上回ることを再確認した。同日、英国アストラゼネカ社が発表した。　MHRA・EMAの報告によると、ワクチン接種後の静脈血栓の発症率は、ワクチン接種を受けていない場合に想定される発症率を上回るという根拠はなく、接種のベネフィットがリスクを上回るとした。一方で、稀な血栓症である血小板の減少を伴う脳静脈洞血栓症（CVST）に関する5件の症例と関連する可能性は残され、ワクチンとの因果関係は確立されていないものの、さらなる分析に値する、としている。　世界保健機構（WHO）も、WHOワクチン安全性諮問委員会（GACVS）による安全性レビューを行い、ワクチンの投与後の深部静脈血栓症や肺塞栓症などの凝固状態の増加はなく、接種後に報告された血栓塞栓性イベントの発生率は自然発生の予想数と一致している、とした。また、CVSTなど血小板減少症と組み合わせた稀な血栓塞栓性イベントも報告されているものの、それらとワクチン接種の関係は不明だとした。　アストラゼネカのワクチンは英国では約1,100万回接種し、5例のCVSTが報告され、欧州全体では計2,000万回以上接種し、18例のCVSTが報告されていた。

　まず言葉の定義から考えていく。COPDの分野にあって、“急性増悪”という言葉が使用されなくなって久しい。現在では、単に“増悪（Exacerbation）”という言葉を使用する。さらに、増悪は“気道病変（炎症）の悪化を原因とする呼吸器症状の急性変化”と定義される（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006以降）。GOLD 2003では、増悪は狭義のもの（一次性原因）と広義のもの（二次性原因）の2種類に分類されたが、GOLD 2006以降では、気道病変（炎症）の悪化を原因とする“狭義の増悪”を“増悪”と定義し、それ以外の原因に起因する“広義の増悪”は増悪ではなく“増悪の鑑別診断/修飾因子”として考慮することになった（肺炎、肺血栓塞栓症、気胸、胸部外傷、胸水、心不全/不整脈、麻薬/鎮静剤、β blocker。GOLD 2011以降では、麻薬/鎮静剤、β blockerが鑑別から除外）。増悪の定義が厳密化されたのは、増悪様症状を示した症例のうち80％以上が感染性（気道感染）、非感染性（環境汚染など）による気道炎症の悪化に起因し、それに対してSteroid、抗菌薬を中心とした基本的治療法が確立されたためである。その意味で、肺血栓塞栓症（PTE：Pulmonary thromboembolism）は増悪を惹起する原因ではなく、増悪の鑑別診断となる病態であることをまず理解していただきたい。　COPDとPTEの合併に関しては古くから多くの検討がなされ、COPD患者におけるPTEの合併率は、19％（Lesser BA, et al. Chest. 1992;102:17-22.）から23％（Shetty R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2008;26:35-40.）と報告されている。これらのPTE合併頻度は本邦の一般人口におけるPTEの発症頻度（剖検例での検討：無症候性の軽症を含め18～24％）とほぼ同等であり、COPD自体がPTE発症を助長しているわけではない。しかしながら、原因不明のCOPD増悪（一次性原因と二次性原因を含む）症例を解析した論文では、その3.3％（Rutschmann OT, et al. Thorax. 2007;62:121-125.）から25％（Tillie-Leblond I, et al. Ann Intern Med. 2006;144:390-396.）にPTEの合併を認めたと報告された。本論評で取り上げたCouturaudらの論文では、COPD増悪様症状を呈した症例の5.9％にPTEの合併を認めたと報告されている（Couturaud, et al. JAMA. 2021;325:59-68.）。これら3論文を合わせて考えると、増悪様症状を呈したCOPD患者のうち少なくとも10％前後に、二次性原因としてのPTEが合併しているものと考えなければならない。以上の解析結果は、安定期COPDはPTEの発生要因にはならないが、COPDの増悪様症状を呈した患者にあってはPTEに起因するものが少なからず含まれ、COPDの真の増悪（一次性増悪）の鑑別診断としてPTEは重要であることを示唆する。PTEの合併はCOPD患者のその後の生命予後を悪化させ、1年後の死亡率はPTE合併がなかったCOPD患者の1.94倍に達する（Carson JL, et al. Chest. 1996;110:1212-1219.）。　Couturaudらのものを含め現在までに報告された論文からは、COPDの真の増悪とPTEとの関連を明確には把握できない。COPDの増悪がPTEの危険因子となる、あるいは、逆にPTEの合併がCOPDの真の増悪をさらに悪化させるかどうかを判定するためには、増悪様症状を呈したCOPD患者を真の増悪（一次性原因）とそうでないもの（二次性原因）に分類し、各群でPTEの発症頻度を評価する必要がある。COPDの真の増悪は、一秒量（FEV1）関連の閉塞性換気指標の悪化、喀痰での好中球、好酸球の増加、喀痰中の微生物の変化などから簡単に判定できる。これらの変化は、PTEなどの二次性原因では認められないはずである。以上のような解析がなされれば、COPDの真の増悪とPTE発症の関係が正確に把握でき、COPDの真の増悪がPTE発症の危険因子として作用するか否かの問題に決着をつけることができる。今後、このような解析が世界的になされることを念願するものである。本邦のPTEガイドライン（cf. 10学会合同の『肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症［静脈血栓塞栓症］予防ガイドライン』［2004］）では、COPDの増悪がPTEの危険因子の1つとして記載されているが、この場合の増悪がいかなる意味で使用されているのか、再度議論される必要がある。

　バイエル薬品株式会社は、選択的直接作用型第Xa因子阻害剤（経口抗凝固剤）リバーロキサバン（一般名）の新剤形として、「（商品名）イグザレルトOD錠 10mg」・「同 15mg」を1月18日に発売した。　リバーロキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制や、深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の治療・再発抑制の成人への適応として承認され、2012年よりわが国で販売、広く処方されている。　今回新たに発売されたリバーロキサバンの新剤形は、嚥下力の低下、複数の薬剤の服用といった高齢者が抱える服薬上のニーズに応えるため、日本向けの製剤としてわが国で独自に開発したもので、唾液で速やかに崩壊するため、水なしでも服用ができる。製品概要製品名：イグザレルトOD錠 10mg、同OD錠 15mg一般名：リバーロキサバン効能・効果：非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制用法・用量：［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制］通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg 1日1回に減量する。［深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制］通常、成人には深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し、その後は15mgを1日1回食後に経口投与する。製造発売承認日：2020年8月6日発売日：2021年1月18日薬価：イグザレルトOD錠 10mg：364.10 円/錠、同15mg：517.00 円/錠

　呼吸器症状の急性増悪で入院した慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、あらかじめ定めた診断アルゴリズムを用いると、5.9％の患者に肺塞栓症が検出された。フランス・Centre Hospitalo-Universitaire de BrestのFrancis Couturaud氏らが、同国内の病院7施設で実施した前向き多施設共同横断研究「prevalence of symptomatic Pulmonary Embolism in Patients With an Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease study：PEP研究」の結果を報告した。COPDで呼吸器症状が急性増悪した患者における肺塞栓症の有病率はこれまで明らかになっておらず、COPDの急性増悪で入院した患者に対していつどのように肺塞栓症のスクリーニングをするかが課題であった。JAMA誌2021年1月5日号掲載の報告。COPD急性増悪による入院患者を肺塞栓症診断アルゴリズムで評価　研究グループは、2014年1月～2017年5月の間に呼吸器症状の急性増悪のため入院したCOPD患者を対象に、あらかじめ定めた肺塞栓症診断アルゴリズム（改訂ジュネーブスコアによる検査前確率判定、Dダイマー検査、スパイラルCT肺血管造影＋下肢圧迫超音波検査）を入院48時間以内に適用し、3ヵ月間追跡調査した（追跡調査最終日は2017年8月22日）。　主要評価項目は、入院48時間以内に診断された肺塞栓症であった。主な副次評価項目は、入院時に静脈血栓塞栓症を有していないとして抗凝固療法を受けなかった患者における3ヵ月間の肺塞栓症とした。その他の評価項目は、入院時および3ヵ月間の静脈血栓塞栓症（肺塞栓症または深部静脈血栓症）、ならびに3ヵ月間の死亡（静脈血栓塞栓症が臨床的に疑われるかどうかにかかわらない）とした。COPD急性増悪で入院後、2日以内に約6%で肺塞栓症が確認　COPD急性増悪のため入院した患者の計740例（平均［±SD］年齢68.2±10.9歳、女性274例［37.0％］）が登録された。このうち、入院48時間以内に肺塞栓症が確認されたのは44例（5.9％、95％信頼区間[CI]：4.5～7.9％）であった。　COPD急性増悪による入院時に静脈血栓塞栓症を有していないと判定され抗凝固療法を受けなかった患者670例において、3ヵ月間の追跡期間中に肺塞栓症が確認されたのは5例（0.7％、95％CI：0.3～1.7％）で、このうち3例は肺塞栓症に関連して死亡した。　全例における3ヵ月死亡率は、6.8％であった（50/740例、95％CI：5.2～8.8％）。追跡期間中に死亡した患者の割合は、入院時静脈血栓塞栓症有病者が非有病者と比較して高かった（25.9％［14/54例］vs.5.2％［36/686例］、リスク差：20.7％、95％CI：10.7～33.8％、p＜0.001）。　静脈血栓塞栓症の有病率は、肺塞栓症が疑われた患者（299例）で11.7％（95％CI：8.6～15.9％）、肺塞栓症が疑われなかった患者（441例）で4.3％（95％CI：2.8～6.6％）であった。　著者は、研究の限界として、呼吸器症状の急性増悪が軽度であった患者や重度呼吸不全患者は過小評価されている可能性があること、17.6％の患者は肺塞栓症の初回評価を完遂できていないことなどを挙げたうえで、「COPD患者における肺塞栓症の体系的なスクリーニングが果たしうる役割について、さらなる研究により理解する必要がある」とまとめている。

　季節性インフルエンザ入院患者と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者は肺外臓器障害・死亡リスクの上昇（死亡リスクは約5倍）、および医療資源使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間など）の増加と関連していることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究で明らかとなった。研究グループは、先行研究での季節性インフルエンザとCOVID-19の臨床症状や死亡率の比較は、それぞれ異なるデータおよび統計的手法を用いて行われ、「リンゴとリンゴ」での比較ではなかったとして、米国退役軍人省の入院データを用いて評価を行ったという。結果を踏まえて著者は、「本調査結果は、COVID-19と季節性インフルエンザの比較リスクに関する世界的な議論への情報提供になるとともに、COVID-19パンデミックへの継続的な対策に役立つ可能性があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。米国退役軍人の医療データを用いて違いを検証　研究グループは、米国退役軍人省の電子医療データベース（1,255のヘルスケア組織［170の医療センター、1,074の外来クリニックなど］を含む）を用いて、コホート研究を行った。　2020年2月1日～6月17日にCOVID-19で入院した患者（3,641例）と、2017～19年に季節性インフルエンザで入院した患者（1万2,676例）に関するデータを用いて、両者の臨床症状と死亡のリスクの違いを比較した。　主要評価項目は、臨床症状、医療資源の使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間）、死亡のリスクで、doubly robust法を用いて傾向スコアを構築し、また、共変量を用いてアウトカムモデルを補正して評価を行った。死亡率の違いは、CKDまたは認知症の75歳以上、黒人の肥満、糖尿病、CKDで顕著　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、急性腎障害（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.37～1.69）、腎代替療法（4.11、3.13～5.40）、インスリン使用（1.86、1.62～2.14）、重度の敗血症性ショック（4.04、3.38～4.83）、昇圧薬使用（3.95、3.46～4.51）、肺塞栓症（1.50、1.18～1.90）、深部静脈血栓症（1.50、1.20～1.88）、脳卒中（1.62、1.17～2.24）、急性心筋炎（7.82、3.53～17.36）、不整脈および心突然死（1.76、1.40～2.20）、トロポニン値上昇（1.75、1.50～2.05）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値上昇（3.16、2.91～3.43）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（2.65、2.43～2.88）、横紋筋融解症（1.84、1.54～2.18）のリスクが高かった。　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、死亡（ハザード比[HR]：4.97、95％CI：4.42～5.58）、人工呼吸器の使用（4.01、3.53～4.54）、ICU入室（2.41、2.25～2.59）および入院日数の増加（3.00、2.20～3.80）のリスクも高かった。　COVID-19入院患者と季節性インフルエンザ入院患者100人当たりの死亡率の違いは、慢性腎臓病または認知症の75歳以上の高齢者と、黒人種の肥満、糖尿病または慢性腎臓病で最も顕著だった。

　合同COVID-19関連血栓症アンケート調査チームによる『COVID-19関連血栓症に関するアンケート調査』の結果が12月9日に発表された。それによると、日本人での新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連血栓症の発症率は、全体では1.85％であることが明らかになった。　この調査は、COVID-19の病態の重症化に血栓症が深く関わっていることが欧米の研究で指摘されていることを受け、日本人COVID-19関連血栓症の病態及び診療実態を明らかにすることを目的として行われたもの。2020年8月31日までに入院したCOVID-19症例を対象とし、全国の病院399施設のうち109施設からCOVID-19患者6,082例に関する回答が寄せられた。なお、合同調査チームは厚生労働省難治性疾患政策研究事業「血液凝固異常症等に関する研究」班、日本血栓止血学会、日本動脈硬化学会の3組織合同によるもの。　主な調査結果は以下のとおり。・Dダイマーは症例全体の72％で測定され、入院中に基準値の3～8倍の上昇を認めたのはそのうちの9.5%、8倍以上の上昇を認めたのは7.7％と、多くの症例で血栓傾向がみられた。・血栓症は1.85％（血栓症に関する回答のあった5,687例のうち105例）に発症し、発症部位は（重複回答を可として）、症候性脳梗塞22例（血栓症症例の21.0％）、心筋梗塞7例（同6.7％）、深部静脈血栓症41例（同39.0％）、肺血栓塞栓症29例（同27.6％）、その他の血栓症21例（同20.0％）であった。・血栓症は、軽/中等症の症例での発症が31例（軽/中等症症例の0.59％）、人工呼吸器/ECMO使用中の発症が50例（人工呼吸/ECMO症例まで要した重症例の13.2％）であった。・症状悪化時に血栓症を発症したのは64例だったが、回復期にも26例が血栓症を発症していた。・抗凝固療法は、76病院で6,082例のうち880例（14.5%）に実施された。治療法の主な内訳は、未分画ヘパリン591例（880例中の67.2%）、低分子量ヘパリン111例（同13.0%）、ナファモスタット234例（同26.6％）、トロンボモジュリンアルファ42例（同4.8%）、前述の薬剤併用138例（同15.7％）、直接経口抗凝固薬［DOAC］91例（同10.3％）、その他42例（同4.8%）だった。・予防的抗凝固療法の実施について回答した49施設によると、予防的投与を行った患者背景として、Dダイマー高値、NPPV（非侵襲的陽圧換気）/人工呼吸患者、酸素投与患者などが挙げられた。

双極性障害のうつ症状の適応も有する非定型抗精神病薬「ラツーダ錠20mg/40mg/60mg/80mg」今回は、抗精神病薬/双極性障害のうつ症状治療薬「ルラシドン塩酸塩（商品名：ラツーダ錠20mg/40mg/60mg/80mg、製造販売元：大日本住友製薬）」を紹介します。本剤は、長期間の治療が必要な統合失調症や双極性障害のうつ症状の患者に対し、忍容性を保ちながら適切な治療効果を維持することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、統合失調症および双極性障害におけるうつ症状の改善の適応で、2020年3月25日に承認され、2020年6月11日より発売されています。＜用法・用量＞《統合失調症》通常、成人にはルラシドン塩酸塩として40mgを1日1回、食後に経口投与します。なお、年齢、症状により適宜増減しますが、1日量は80mgを超えることはできません。《双極性障害におけるうつ症状の改善》通常、成人にはルラシドン塩酸塩として20mgから開始し、1日1回、食後に経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、増量幅は20mgとして、1日量60mgを超えることはできません。＜安全性＞国内で実施された臨床試験において、安全性評価対象876例中338例（38.6％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、アカシジア75例（8.6％）、悪心40例（4.6％）、統合失調症29例（3.3％）、傾眠28例（3.2％）、頭痛、不眠症各25例（2.9％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、遅発性ジスキネジア、高血糖、白血球減少（いずれも1％未満）、悪性症候群、痙攣、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、肺塞栓症、深部静脈血栓症、横紋筋融解症、無顆粒球症（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、脳内のドパミン、セロトニンなどのバランスを整えることで、幻覚、幻聴、妄想、不安、緊張、意欲低下などの症状を和らげ、また、双極性障害におけるうつ症状を改善します。2.薬の飲み始めや増量した時期に低血圧が起こることがあります。眠気が出たり、注意力・集中力・反射運動能力が低下したりすることもあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作はしないでください。3.薬を飲み始めてから、じっとしていられない、興奮が強くなる、ちょっとしたことで怒りっぽくなるなど、普段と異なる様子がみられた場合は、医師または薬剤師に相談してください。4.血糖値が上がることがあるので、本剤を服用後に激しい喉の渇きを感じたり、尿の回数や量が増えたりしたら連絡してください。5.動きが遅い、手足の震えやこわばり、呼吸回数の減少、低血圧などが現れたらご相談ください。6.アルコールは薬の効果を強めることがあるので、本剤を服用中は飲酒を控えてください。また、グレープフルーツを含む飲食物によっても、薬の作用が強く現れることがあるので、本剤を服用中は摂取しないよう気を付けてください。＜Shimo's eyes＞本剤は第2世代の抗精神病薬（非定型抗精神病薬）で、SDA（セロトニン・ドパミン拮抗薬）に分類されます。既存のSDA内服薬としては、リスペリドン（商品名：リスパダール）、ペロスピロン（同：ルーラン）、ブロナンセリン（同：ロナセン）、パリペリドン（同：インヴェガ）の4剤があり、本剤が5番目となります。本剤は、ドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A受容体および5-HT7受容体に対してはアンタゴニスト、5-HT1A受容体に対してはパーシャルアゴニストとして作用する一方で、抗ヒスタミン作用や抗コリン作用は少ないと考えられています。そのため、本剤は既存のSDAにはない、統合失調症における幻聴や妄想といった陽性症状、意欲減退や感情鈍麻といった陰性症状の改善のほか、不安や落ち込みといったうつ症状の改善も期待できます。統合失調症患者もしくは双極I型障害うつ患者を対象とした国際共同第III相試験において、本剤の忍容性に関して大きな問題は認められませんでした。また、長期投与試験において、統合失調症患者の精神症状に対する効果および双極性障害患者のうつ症状に対する効果は、それぞれ52週にわたり維持されたことが確認されています。2020年5月現在、統合失調症治療薬として、欧米を含む47の国と地域で承認されており、また、双極I型障害のうつ症状治療薬としては米国を含む7つの国と地域で承認されています。海外の最新治療ガイドラインでは、体重増加、糖代謝異常などの代謝系副作用が少ないなどの観点から統合失調症に対して推奨され、双極性障害におけるうつ症状では第一選択薬の1つとして推奨されています。処方時の注意点として、中等度以上の腎機能・肝機能障害のある患者では、投与量の制限があるため、投与量を適宜減量し、慎重に投与することとされています。また、本剤は、1日1回食後に服用することで最高血中濃度が引き上げられ、効果が継続するため、食後投与を厳守する必要があります。なお、本剤と同様に「双極性障害におけるうつ症状」の適応を有するクエチアピンフマル酸塩徐放錠（商品名：ビプレッソ）は就寝前投与なので、服用時点を混同しないように注意しましょう。相互作用としては、CYP3A4の基剤であるため、クラリスロマイシン、アゾール系抗真菌薬などのCYP3A4を強く阻害する薬剤や、リファンピシンなどのCYP3A4を強く誘導する薬剤は禁忌です。アルコールやグレープフルーツ含有食品も併用注意になっており、摂取には注意が必要であることを伝えましょう。参考1）PMDA 添付文書　ラツーダ錠20mg／ラツーダ錠40mg／ラツーダ錠60mg／ラツーダ錠80mg

　日本における静脈血栓塞栓症（VTE）患者は欧米ほど多くないが、増加傾向にある。VTE治療および再発抑制に対して、直接作用型第Xa因子阻害薬リバーロキサバンが2015年に承認され使用されているが、その実臨床データは十分ではない。VTE治療における日本の実臨床でのリバーロキサバンの有効性と安全性を前向きに評価したJ'xactly Studyの結果を、日本大学の奥村 恭男氏が、第84回日本循環器学会学術集会（2020年7月27日～8月2日）で発表した。　J'xactly Studyは、深部静脈血栓症（DVT）および肺血栓塞栓症（PE）患者を対象に、リバーロキサバンの有効性と安全性を検討した多施設共同前向き観察コホート研究。国内の152施設が参加した。・対象：［登録基準］VTEの治療および再発抑制を目的に、リバーロキサバンが処方された症候性または無症候性のVTE（DVTおよびPE）患者［除外基準］リバーロキサバンの禁忌に該当する患者、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の患者、活動性出血を認める患者・評価項目：［主要有効性評価項目］ITT解析集団における症候性VTEの再発/増悪［主要安全性評価項目］on treatment解析集団におけるISTH大出血基準による重大な出血事象［副次評価項目］症候性DVTおよびPEの再発/増悪、全死因死亡、VTE関連死、心血管死、出血事象、致死的出血など　主な結果は以下のとおり。・2016年12月～2018年4月、全体で1,039例が組み入れられた（ITT解析集団：1,016例、on treatment解析集団：1,017例）。観察期間中央値は21.3ヵ月。・ITT解析集団におけるベースライン時の患者特性は、平均年齢68.0歳、女性が59.0％、平均体重60.3kg（＜50kg：22.6％）、外来患者41.5％、担がん患者19.0％、腎機能低下（CrCl＜50mL/min）症例22.4％、抗血小板薬服用10.2％であった。・DVTのみを有する患者が58.8％（597例）、（DVTの有無にかかわらず）PEを有する患者が41.2%（419例）であった。・DVTのみを有する患者では、66.0％（394例）が症候性、近位DVTが51.8％、遠位DVTが48.2％であった。21.9％（131例）に治療歴があり、抗凝固療法（15.6％）、下大静脈フィルター（7.9％）、血栓溶解療法（2.3％）、カテーテル法（1.3％）などを受けていた。・PEを有する患者では、53.0％（222例）が症候性、非広範型が59.2％、亜広範型が29.4％を占めた。48.4％（203例）に治療歴があり、抗凝固療法（40.8％）、下大静脈フィルター（9.5％）、血栓溶解療法（7.9％）、カテーテル法（1.0％）、PCPS（0.7％）などを受けていた。・DVTのみを有する患者では、初期用量30mg/日が54.6％、15mg/日が36.5％であった。20.9％は3週間以上30mg/日の投与を続けていた。30mg/日投与群と10～20mg/日投与群を比較すると、30mg/日投与群でより若く（75歳以上が35.3％ vs. 50.9％）、体重が標準的で（＜50kgが20.2％ vs. 28.0％）、CrCl値が良好（＜50mL/minが20.9％ vs. 33.2％）、近位DVT（62.3％ vs. 39.1％）および症候性（72.4％ vs. 58.3％）が多い傾向がみられた。・PEを有する患者では、初期用量30mg/日が81.4％を占め、17.3％は3週間以上30mg/日の投与を続けていた。30mg/日投与群でより若く（75歳以上が30.8％ vs. 41.0％）、体重が標準的で（＜50kgが17.6％ vs. 25.6％）、CrCl値が良好（＜50mL/minが15.0％ vs. 25.7％）、広範型（4.4％ vs. 1.3％）および亜広範型（31.7％ vs. 19.2％）が多い傾向がみられた。・主要有効性評価項目である症候性VTEの再発/増悪は、観察期間中に43例（4.2％）発生し、その発生率は2.6/100人年であった。・主要安全性評価項目である重大な出血事象は、観察期間中に29例（2.9％）発現し、その発現率は2.9/100人年であった。重大出血事象は、初期治療期間中の3週間で多く発現し、その後は段階的に増加した。・症候性DVTおよびPEの再発/増悪の発生率に差はなく（1.5/100人年 vs. 1.2/100人年）、全死因死亡の発生率は5.5/100人年。致死的出血は0.3/100人年と非常に少なかった。

　麻酔導入時から24時間継続するデクスメデトミジンの持続注入は、心臓手術の回復過程にある患者の術後の心房細動やせん妄を減少しないことが明らかになった。米国・クリーブランドクリニックのAlparslan Turan氏らが、多施設共同無作為化プラセボ対照試験「DECADE試験」の結果を報告した。心房細動とせん妄は心臓手術後の一般的な合併症であり、デクスメデトミジンは鎮静剤としてユニークな特性を有しており、これら合併症のリスクを減少させる可能性があった。著者は、「デクスメデトミジンは、心臓手術を受ける患者の心房細動やせん妄の減少のために投与すべきではない」とまとめている。Lancet誌2020年7月18日号掲載の報告。術後の心房細動とせん妄の発生率を、デクスメデトミジンとプラセボで比較　研究グループは、米国の大学病院6施設において、心拍数が50回/分以上で人工心肺を用いた心臓手術を予定している18～85歳の患者を登録し、デクスメデトミジン群またはプラセボ（生理食塩水）群のいずれかに、1対1の割合に施設で層別化し無作為に割り付けた。　患者、看護に携わる者、評価者は治療に関してすべて盲検化され、治験薬は薬局または本試験に参加していない他の研究協力者が準備し、治験責任医師および担当医師は割付について完全に盲検化された。　投与は、0.1μg/kg/時で外科切開前に開始し、人工心肺終了時に0.2μg/kg/時へ増量した後、術後は0.4μg/kg/時で術後24時間まで維持投与とした。　主要評価項目は、集中治療室入室から術後5日または退院のどちらか早いほうまでの期間における心房細動およびせん妄の発生で、intention-to-treat解析を実施した。有意差はないが、心房細動をわずかに減らすもせん妄はわずかに増加　2013年4月17日～2018年12月6日の期間に患者が登録された。予定患者の83％が登録された時点で実施した5回目の中間解析で無益性（futility）が認められたため、本試験は早期中止となった。798例が無作為化を受けたが（デクスメデトミジン群400例、プラセボ群398例）、各群2例が同意を撤回したため解析対象は794例となった。　心房細動の発生率は、デクスメデトミジン群30％（121/397例）、プラセボ群34％（134/395例）であり、有意差はなかった（相対リスク[RR]：0.90、97.8％信頼区間[CI]：0.72～1.15、p＝0.34）。また、せん妄の発生率は、プラセボ群12％に対し、デクスメデトミジン群で17％と増加したが、有意差は認められなかった（1.48、0.99～2.23）。　安全性の評価項目は、治療を要する臨床的に重要な徐脈と低血圧症、心筋梗塞、脳卒中、創部感染、肺塞栓症、深部静脈血栓症、および死亡であった。デクスメデトミジン群で394例中21例（5％）、プラセボ群で396例中8例（2％）に重篤な有害事象が報告され、死亡はデクスメデトミジン群1例（＜1％）、プラセボ群1例（＜1％）であった。

　急性期消化管出血の治療において、トラネキサム酸はプラセボに比べ死亡を抑制せず、静脈血栓塞栓症イベント（深部静脈血栓症または肺塞栓症）の発生率が有意に高いことが、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のIan Roberts氏らが実施した「HALT-IT試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌2020年6月20日号に掲載された。トラネキサム酸は、外科手術による出血を低減し、外傷患者の出血による死亡を抑制することが知られている。また、本試験開始前のCochraneの系統的レビューとメタ解析（7試験、1,654例）では、消化管出血による死亡を低下させる可能性が示唆されていた（統合リスク比[RR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.42～0.89、p＝0.01）。一方、メタ解析に含まれた試験はいずれも小規模でバイアスのリスクがあるため、大規模臨床試験による確証が求められていた。トラネキサム酸の死亡抑制効果を15ヵ国164施設で評価　本研究は、消化管出血の治療におけるトラネキサム酸の死亡抑制効果を評価する国際的な無作為化プラセボ対照比較試験であり、15ヵ国164施設の参加の下、2013年7月～2019年6月の期間に患者登録が行われた（英国国立衛生研究所医療技術評価［NIHR HTA］プログラムの助成による）。　対象は、参加各国の成人の最小年齢（16歳または18歳）以上の上部または下部消化管出血で、臨床的に重篤な出血がみられる患者であった。重篤な出血は、死亡に至るリスクがある出血と定義され、低血圧、頻脈、ショック徴候のある患者、または輸血や緊急内視鏡検査、手術が必要となる可能性が高い患者が含まれた。　被験者は、トラネキサム酸またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。トラネキサム酸は、負荷投与量1gを10分間かけて緩徐に静脈内投与した後、維持用量3gを125mg/時で24時間かけて投与された。　主要アウトカムは、無作為割り付けから5日以内の出血による死亡とした。割り付けられた治療薬の投与を受けなかった患者、および死亡に関するアウトカムデータが得られなかった患者は、トラネキサム酸の死亡抑制効果の解析から除外された。トラネキサム酸群の静脈血栓塞栓症0.8％ vs. プラセボ群0.4％　1万2,009例が登録され、トラネキサム酸群に5,994例（平均年齢58.1［SD 17.0］歳、女性36％）、プラセボ群には6,015例（58.1［SD 17.0］歳、35％）が割り付けられた。1万1,952例（99.5％）が、割り付けられた治療薬の1回以上のトラネキサム酸またはプラセボの投与を受けた。　試験期間中に1,112例が死亡し、無作為割り付けから死亡までの期間中央値は55時間（IQR：18.2～161.8）だった。　5日以内に出血によって死亡した患者は、トラネキサム酸群が5,956例中222例（3.7％）、プラセボ群は5,981例中226例（3.8％）であり（RR：0.99、95％CI：0.82～1.18）、両群間に有意な差は認められなかった。ベースラインの共変量を補正した場合（0.98、0.82～1.17）およびper-protocol解析（0.94、0.71～1.23）でも、結果はほぼ同様であった。　24時間以内の出血による死亡（トラネキサム酸群2.1％ vs.プラセボ群2.0％、RR：1.04、95％CI：0.81～1.33）および28日以内の出血による死亡（4.2％ vs.4.4％、0.97、0.82～1.15）にも、両群間に有意な差はみられなかった。　28日以内の全死因死亡率（9.5％ vs.9.2％、RR：1.03、95％CI：0.92～1.16）に有意な差はなく、再出血率（24時間、5日、28日）も両群間でほぼ同等であった。また、手術、放射線治療、血液製剤の輸注を受けた患者の割合にも有意な差はなかった。　合併症については、動脈血栓塞栓イベント（心筋梗塞、脳卒中）の発生率は両群でほぼ同等であった（0.7％ vs.0.8％、RR：0.92、95％CI：0.60～1.39）。一方、静脈血栓塞栓症イベントの発生率は、トラネキサム酸群で有意に高かった（0.8％ vs.0.4％、1.85、1.15～2.98）。　著者は、「最新のCochraneレビュー（8試験、1,701例）では、トラネキサム酸の消化管出血による死亡の抑制効果が示されている（RR：0.60、95％CI：0.42～0.87）。今回の知見により、小規模試験のメタ解析は、信頼性が低いことが浮き彫りとなった」と指摘し、「静脈血栓塞栓症のリスク増大が明確となったことから、トラネキサム酸は無作為化試験以外では消化管出血の治療に使用すべきではない」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症患者では、Dダイマーと凝固系での凝固促進変化、この感染症に関連する静脈および動脈血栓症の上昇率が報告されている。現時点でのさまざまな論文報告によると、ICUに入室したCOVID-19患者の死亡率は50％と高い。とくに動脈・静脈での血栓イベント発症の報告は多く、末梢静脈血栓塞栓症は27～69％、肺塞栓症は最大23％も発生している。　フランス・CCN（centre cardiologique du nord saint denis）のJulien Nahum氏らが観察研究を行った結果、深部静脈血栓症の発症割合は79％と高く、早期発見と抗凝固療法を迅速に開始することで予後を改善する可能性が示唆された。また、抗凝固薬を予防投与したにもかかわらず、ICU入室後わずか2日で患者の15％が深部静脈血栓症を発症したことから、COVID-19のICU患者すべてにおいて系統的に抗凝固療法を評価する必要があるとしている。JAMA Network Open 2020年5月29日号のリサーチレターに報告した。　研究者らは、2020年3月中旬～4月初旬、フランス・パリ郊外にある病院の集中治療室（ICU）に入室したCOVID-19重症患者（急性呼吸窮迫症候群を起こし、人工呼吸を要した）を対象に深部静脈血栓症の系統的な評価を行う目的で観察研究を実施した。　研究者らは、ICU入室時、過去に炎症マーカー値の上昇を示したデータや入院時の静脈血栓症の発症率が高いことを考慮し、COVID-19患者全症例に対して下肢静脈エコーを実施。入院時の検査値が正常でも48時間後に下肢静脈エコーを行い、COVID-19の全入院患者に抗凝固療薬の予防投与を推奨した。統計分析はグラフパッドプリズム（ver.5.0）とExcel 365（Microsoft Corp）を用い、両側検定を有意水準5％として行った。　主な結果は以下のとおり。・計34例が組み込まれ、平均年齢±SDは62.2±8.6歳で、25例（78％）が男性だった。・COVID-19患者のうち26例（76％）がPCR法で診断された。 ・8例（24％）はPCR法で陰性だったが、CT画像でCOVID-19肺炎の典型的なパターンを示した。・主な併存疾患は、糖尿病（15例[44％]）、高血圧症（13例[38％]）、肥満（平均BMI±SD：31.4±9.0）で、深部静脈血栓症を最も発症していたのは、糖尿病（12例/15例）、次いで高血圧（9例/13例）だった。・ 26例（76％）は入院時にノルアドレナリンを、16例（47％）は腹臥位管理を、4例（12％）は体外式膜型人工肺（ECMO）を必要とした。・入院前に抗凝固療法を受けていた患者はわずか1例（3％）だった。・深部静脈血栓症は、入院時に22例（65％）、ICU入室48時間後に下肢静脈エコーを行った際5例（15％）で見られ、入院から48時間経過時点で計27例（79％）に認められた。 ・血栓症の発症部位は、両側性が18例（53％）、遠位が23例（68％）で、近位が9例（26％）だった。 ・過去に報告されたデータと比較して、今回の集団ではDダイマー（平均±SD：5.1±5.4μg/mL）、フィブリノーゲン（同：760±170mg/dL）およびCRP（同：22.8±12.9mg/dL）の値が高かった。一方、プロトロンビン活性（同：85±11.4％）と血小板数（同：256×103±107×103/μL）は正常だった。

　がん患者の静脈血栓塞栓症（VTE）の治療において、直接経口抗凝固薬（DOAC）アピキサバンは、低分子ヘパリン（LMWH）ダルテパリン皮下投与と比較して、VTE再発に関して非劣性で、消化管の大出血のリスクを増加させないことが、イタリア・ペルージャ大学のGiancarlo Agnelli氏らが行った「Caravaggio試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月29日号に掲載された。現行の主要なガイドラインでは、がん患者のVTE治療にはLMWHが推奨され、最近、DOACであるエドキサバンとリバーロキサバンの使用の考慮が追加されたが、これらのDOACは出血のリスクが高いため有益性は限定的だという。LMWHと比較する無作為化非劣性試験　本研究は、がん患者のVTE治療におけるアピキサバンのダルテパリンに対する非劣性を検証する医師主導の非盲検無作為化非劣性試験である（Bristol-Myers SquibbとPfizerの提携組織の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、症候性または急性の近位型深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症（PE）を有するがん患者であった。これらの患者が、アピキサバン群（10mg［1日2回］、7日間経口投与後、5mg［1日2回］を投与）、またはダルテパリン群（200 IU/kg［1日1回］、1ヵ月皮下投与後、150 IU/kg［1日1回］を投与）に無作為に割り付けられ、6ヵ月の治療が行われた。　有効性の主要アウトカムは、試験期間中に客観的に確定されたVTE再発（症候性のDVTまたはPEの再発）とした。安全性の主要アウトカムは大出血であった。事前に規定された非劣性マージンは、ハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）上限値2.00とした。VTE再発：5.6％ vs.7.9％、大出血：3.8％ vs.4.0％　2017年4月～2019年6月までに、欧州9ヵ国、イスラエル、米国の119施設に1,155例が登録された。アピキサバン群が576例（平均年齢67.2［SD 11.3］歳、男性292例［50.7％］）、ダルテパリン群は579例（67.2［10.9］歳、276例［47.7％］）であった。治療期間中央値は、アピキサバン群が178日（IQR：106～183）、ダルテパリン群は175日（79～183）だった（p＝0.15）。　ベースラインのPE±DVTは、アピキサバン群が52.8％、ダルテパリン群は57.7％、DVTはそれぞれ47.2％、42.3％、症候性DVTまたはPEは、79.9％、80.3％であった。また、活動性のがんは、アピキサバン群が97.0％、ダルテパリン群は97.6％、局所進行・再発または転移を有するがんは、それぞれ67.5％、68.4％だった。　VTE再発は、アピキサバン群が576例中32例（5.6％）、ダルテパリン群は579例中46例（7.9％）で認められ、アピキサバン群のダルテパリン群に対する非劣性が確認され、優越性は示されなかった（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.37～1.07、非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.09）。　このうち、DVT再発は、アピキサバン群が576例中13例（2.3％）、ダルテパリン群は579例中15例（2.6％）で発生し（HR：0.87、95％CI：0.34～2.21）、PE再発はそれぞれ576例中19例（3.3％）および579例中32例（5.5％）で発生した（0.54、0.29～1.03）。　大出血は、アピキサバン群が576例中22例（3.8％）、ダルテパリン群は579例中23例（4.0％）で発生し、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.82、95％CI：0.40～1.69、p＝0.60）。消化管大出血は、アピキサバン群が576例中11例（1.9％）、ダルテパリン群は579例中10例（1.7％）で発生した（1.05、0.44～2.50）。　また、臨床的に重要な非大出血（アピキサバン群576例中52例［9.0％］vs.ダルテパリン群579例中35例［6.0％］、HR：1.42、95％CI：0.88～2.30）や、全死因死亡（576例中135例［23.4％］vs.579例中153例［26.4％］、0.82、0.62～1.09）の発生にも、両群間に差はなかった。　著者は、「これらのがん患者におけるアピキサバンの良好な安全性プロファイルは、一般集団のVTE治療におけるアピキサバンの無作為化試験の結果と一致する。これらの知見を合わせると、消化器がんを含め、アピキサバンが適応となるVTEを有するがん患者の割合が拡大する可能性がある」と指摘している。

　下肢の整形外科非大手術を受けた患者では、固定期間中の静脈血栓塞栓症イベントの予防において、リバーロキサバンはエノキサパリンに比べ有効性が優れることが、フランス・パリ大学コシャン病院のC. Marc Samama氏らの検討「PRONOMOS試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月29日号に掲載された。下肢の整形外科非大手術後は、一過性に移動能力が低下するため、患者には静脈血栓塞栓症のリスクが生じる。直接作用型第Xa因子阻害薬リバーロキサバンは、エノキサパリンと比較して、選択的人工膝関節全置換術または人工股関節全置換術後の症候性静脈血栓塞栓症と全死因死亡の複合のリスクが低いと報告されている。10ヵ国200施設が参加した無作為化非劣性試験　本研究は、欧州9ヵ国とチュニジアの200施設が参加した二重盲検無作為化非劣性試験であり、2015年12月～2018年4月の期間に患者登録が行われた（フランスCentre Hospitalier Universitaire de Saint-EtienneとBayerの助成による）。　対象は、下肢の整形外科非大手術を受け、担当医により静脈血栓塞栓症のリスクがあると判定され、2週間以上の血栓予防治療が可能な成人患者であった。非大手術には、アキレス腱修復、膝の手術、脛骨プラトーや大腿骨の手術、脛骨骨切り術、脛骨粗面転位術などが含まれた。　被験者は、リバーロキサバン（10mgを経口投与）＋プラセボ（皮下投与）を受ける群、またはエノキサパリン（40mgを皮下投与）＋プラセボ（錠剤を経口投与）を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要アウトカムは、治療期間中の症候性の遠位型/近位型深部静脈血栓症、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症関連死と、治療終了時の無症候性近位型深部静脈血栓症の複合とした。リバーロキサバンの非劣性が確定された場合は、優越性の評価が計画された。安全性アウトカムには、大出血（致死的、危機的、臨床的顕性出血、手術部位の介入を要する出血）および臨床的に重要な非大出血が含まれた。　非劣性マージンは、リスク比（RR）の95％信頼区間（CI）上限値1.30に設定した。主要アウトカム：0.2％ vs.1.1％、リスクを75％低減　3,604例が登録され、リバーロキサバン群に1,809例（年齢中央値41歳［IQR：29～54］、男性66.0％）、エノキサパリン群には1,795例（41歳［IQR：29～54］、男性64.0％）が割り付けられた。　主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が0.2％（4/1,661例）、エノキサパリン群は1.1％（18/1,640例）であり、リバーロキサバン群の非劣性とともに優越性が示された（データ補完済みのRR：0.25、95％CI：0.09～0.75、非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.01）。　主要複合アウトカムの構成要素のうち、リバーロキサバン群では症候性深部静脈血栓症（0.2％ vs.0.6％、RR：0.28、95％CI：0.08～1.00）のリスクが低かった。　出血の発生には、両群間に統計学的に有意な差は認められなかった（大出血/臨床的に重要な非大出血：リバーロキサバン群1.1％ vs.エノキサパリン群1.0％、大出血：0.6％ vs.0.7％、臨床的に重要な非大出血：0.5％ vs.0.3％）。　著者は、「リバーロキサバンの優越性は、主に症候性深部静脈血栓症の発生率が低いことによってもたらされた。これは、本試験には、以前の研究に比べリスクが高い患者が含まれることを反映している可能性がある」と指摘している。

　nerinetideは、シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95）を阻害するエイコサペプチドで、虚血再灌流の前臨床脳梗塞モデルで有効性が確認されている神経保護薬である。この試験では、急性期脳梗塞患者での迅速血管内血栓回収療法（EVT）に随伴する虚血再灌流におけるnerinetideの有効性と安全性を評価する目的で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（ESCAPE-NA1）が行われた。　対象は、年齢18歳以上、脳主幹動脈閉塞後12時間以内の急性期脳梗塞で、無作為割り付け時に機能障害を伴う脳梗塞がみられ、発症前は地域で自立して活動しており、脳卒中早期CTスコア（ASPECTS）が＞4点、多相CT血管造影で中等度～良好な側副路充満が示されている患者であった。被験者はすべてEVTを施行され、適応がある場合は通常治療としてアルテプラーゼの静脈内投与よる血栓溶解療法が行われた。次いで、nerinetide 2.6mg/kg（最大270mg）を静脈内に単回投与する群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、90日時の良好な機能的アウトカム（mRSスコア：0～2点）とした。副次評価項目は、神経学的障害（NIHSS：0～2点）、日常生活動作の機能的自立（mBI：95～100点）、きわめて良好な機能的アウトカム（mRSスコア：0～1点）、死亡などであった。nerinetideは、急性期脳梗塞のEVT後の転帰を改善せず　2017年3月～2019年8月の期間に、8ヵ国の48の急性期治療病院で1,105例が登録され、nerinetide群に549例（年齢中央値71.5歳、女性48.8％）、プラセボ群には556例（70.3歳、50.5％）が割り付けられた。アルテプラーゼは、nerinetide群が549例中330例（60.1％）、プラセボ群は556例中329例（59.2％）に投与された。　90日時のmRSスコア0～2点は、nerinetide群が549例中337例（61.4％）で、プラセボ群は556例中329例（59.2％）で達成され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後RR：1.04、95％CI：0.96～1.14、p＝0.350）。NIHSS 0～2点の達成（nerinetide群58.3％ vs.プラセボ群57.6％、補正後RR：1.01、95％CI：0.92～1.11）、mBI 95～100点の達成（62.1％ vs.60.3％、1.03、0.94～1.12）、mRSスコア0～1点の達成（40.4％ vs.40.6％、0.98、0.85～1.12）および死亡（12.2％ vs.14.4％、0.84、0.63～1.13）にも、有意な差はなかった。nerinetideは、アルテプラーゼ非投与のEVT施行例で転帰を改善　アルテプラーゼ非投与例での90日mRSスコア0～2点の達成は、nerinetide群が219例中130例（59.3％）と、プラセボ群の227例中113例（49.8％）に比べ有意に良好であった（補正後RR：1.18、95％CI：1.01～1.38）。また、死亡もnerinetide群で有意に少なかった（0.66、0.44～0.99）。一方、アルテプラーゼ投与例では、このような差はみられなかった（90日mRSスコア0～2点達成の補正後RR：0.97［95％CI：0.87～1.08］、死亡の補正後RR：1.08［0.70～1.66］）。　重篤な有害事象の発生は両群でほぼ同等であった（nerinetide群33.1％ vs.プラセボ群35.7％、RR：0.92、95％CI：0.79～1.09）。また、進行性脳梗塞（stroke-in-evolution）、新規または再発脳梗塞、症候性頭蓋内出血、肺炎、うっ血性心不全、低血圧、尿路感染症、深部静脈血栓症/肺塞栓症、血管性浮腫の発生にも差はなかった。　以上より、nerinetideは、プラセボ群と比較して、急性期脳梗塞患者でのEVT施行後の良好な機能的転帰の達成割合を改善しなかったが、アルテプラーゼによる血栓溶解療法を併用しなかった集団では、これを改善するとともに、死亡を抑制する可能性があることが示された。EVTでは、アルテプラーゼ併用の有無で、nerinetide導入を選別すべきか？　一般に、急性期脳梗塞に対する早期の血流再開と神経保護の併用療法には、相加的・相乗的効果が期待される。しかし、今回のESCAPE-NA1試験では、アルテプラーゼ非併用群においてのみ、この効果が確認されたとされている。EVTでのアルテプラーゼ併用には、機械的な血栓回収時に末梢に飛散する血栓の溶解などにより、組織灌流を改善させる効果が期待されるが、その神経毒性が、nerinetideの神経保護効果を相殺する可能性も考えられる。今後、EVTが選択されたがアルテプラーゼは併用しない脳梗塞患者の治療へのnerinetide導入に関するさらなる知見が待たれる。

　大腿骨近位部骨折患者の人工骨頭置換術では、非セメント固定はセメント固定に比べ、無菌性再置換のリスクが高く、この差の主な原因は非セメント固定で人工関節周囲骨折の頻度が高いためであることが、米国・カイザーパーマネンテ（Hawaii Permanente Medical Group）のKanu Okike氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年3月17日号に掲載された。合意形成に基づくガイドラインや系統的レビューにより、転位型大腿骨頸部骨折の人工骨頭置換術では、セメント固定は非セメント固定よりも有効性が高いとされる。一方、これらの推奨は米国以外で実施された研究に基づくことを考慮すると、これらの知見が米国の経験を反映するかは不確実だという。60歳以上を対象とする米国の後ろ向きコホート研究　本研究は、米国の大規模な統合保健システムのデータを用いた後ろ向きコホート研究である。　対象は、年齢60歳以上、2009年1月1日～2017年12月31日の期間に、米国の大規模HMOカイザーパーマネンテの36の関連病院で、大腿骨近位部骨折の治療として人工骨頭置換術を受けた患者であった。　被験者は、人工骨頭置換術において、セメントを用いて大腿骨ステムの固定を行う群（セメント固定群）、または多孔質加工インプラントへの骨増殖によって大腿骨ステムの固定を行う群（非セメント固定群）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは無菌性再置換とし、感染以外の原因で既存のインプラントを置換するために、初回手術後に行われた再手術と定義された。副次アウトカムは、死亡（院内、退院後、全体）、90日の時点での内科的合併症（肺炎、急性心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症など）・救急診療部（ED）受診・予定外の再入院であった。1年後の再置換率、非セメント固定で1.7％高い　1万2,491例が対象となった。このうち、6,449例（51.6％）がセメント固定、6,042例（48.4％）は非セメント固定を受けていた。セメント固定例の割合の推移は経時的にほぼ一定していた。手術は36施設の481人の外科医によって行われた。　　ベースラインの全体の年齢中央値は83歳、69.3％が女性で、75.8％は米国麻酔科学会（ASA）分類の3（重篤な全身性疾患）以上であった。粗1年死亡率は20.9％（2,613/12,491例）で、追跡期間中央値は3.8年（範囲：1～9）だった。　潜在的な交絡因子を調整した多変量回帰分析では、手術後1年時の無菌性再置換の累積発生率は非セメント固定群が3.0％と、セメント固定群の1.3％に比べ有意に高率であった（絶対差：1.7％、95％信頼区間[CI]：1.1～2.2、ハザード比[HR]：1.77、95％CI：1.43～2.19、p＜0.001）。事後解析では、この差は主に1年後の人工関節周囲骨折（非セメント固定群1.6％ vs.セメント固定群0.2％）の頻度の差によるものだった。　事前に規定された6項目の副次アウトカムは、いずれも両群間に有意な差を認めなかった（全死亡：非セメント固定群20.0％ vs.セメント固定群22.8％［HR：0.95、95％CI：0.90～1.01、p＝0.08］、院内死亡：1.7％ vs.2.0％［0.94、0.73～1.21、p＝0.61］、退院後死亡：19.4％ vs.21.8％［0.96、0.90～1.01、p＝0.11］、内科的合併症：14.6％ vs.15.9％、［0.93、0.83～1.03、p＝0.16］、ED受診：20.9％ vs.20.0％［1.05、0.96～1.15、p＝0.29］、再入院：19.8％ vs.19.1％［1.04、0.94～1.14、p＝0.45］）。　著者は、「これらの知見により、米国の外科医は、禁忌がない場合、転位型大腿骨頸部骨折の人工骨頭置換術ではセメント固定を考慮すべきと示唆される」としている。

　開発中の神経保護薬nerinetideは、急性期脳梗塞患者において、血管内血栓回収療法（EVT）施行後の良好な機能的転帰の達成割合を改善しないが、アルテプラーゼによる血栓溶解療法を併用しなかった集団では、これを改善するとともに、死亡を抑制する可能性があることが、カナダ・カルガリー大学のMichael D. Hill氏らによる「ESCAPE-NA1試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2020年2月20日号に掲載された。nerinetideは、シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95、disks large homolog 4とも呼ばれる）を阻害するエイコサペプチドで、虚血再灌流の前臨床脳梗塞モデルで有効性が確認されている神経保護薬である。良好な機能的転帰をプラセボと比較する無作為化試験　研究グループは、急性期脳梗塞患者において、迅速EVT施行後の虚血再灌流傷害におけるnerinetideの有効性と安全性を評価する目的で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験を行った（カナダ保健研究所［CIHR］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、大血管閉塞発症後12時間以内の急性期脳梗塞で、無作為割り付け時に後遺障害を伴う脳梗塞がみられ、発症前は地域で自立して活動しており、アルバータ脳卒中プログラム早期CTスコア（ASPECTS）が＞4点、多相CT血管造影で中等度～良好な側副路充満が示されている患者であった。　被験者はすべてEVT（ステント型血栓回収機器、吸引機器）を施行され、適応がある場合は通常治療としてアルテプラーゼの静脈内投与よる血栓溶解療法が行われた。次いで、nerinetide 2.6mg/kg（最大270mg）を静脈内に単回投与する群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、90日時の良好な機能的アウトカム（修正Rankinスケール［mRS］のスコア0～2点）とした。副次評価項目は、神経学的障害（NIHSS：0～2点）、日常生活動作の機能的自立（修正Barthelインデックス［mBI］95～100点）、きわめて良好な機能的アウトカム（mRSスコア0～1点）、死亡などであった。アルテプラーゼ非投与のEVT施行例で、さらなる研究の可能性　2017年3月～2019年8月の期間に、8ヵ国の48の急性期治療病院（カナダ14施設、米国19施設、ドイツ5施設など）で1,105例が登録され、nerinetide群に549例（年齢中央値71.5歳［IQR：61.1～79.7］、女性48.8％）、プラセボ群には556例（70.3歳［60.4～80.1］、50.5％）が割り付けられた。アルテプラーゼは、nerinetide群が549例中330例（60.1％）、プラセボ群は556例中329例（59.2％）に投与された。　90日時のmRSスコア0～2点は、nerinetide群が549例中337例（61.4％）で、プラセボ群は556例中329例（59.2％）で達成され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後リスク比[RR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.96～1.14、p＝0.350）。　NIHSS 0～2点の達成（nerinetide群58.3％ vs.プラセボ群57.6％、補正後RR：1.01、95％CI：0.92～1.11）、mBI 95～100点の達成（62.1％ vs.60.3％、1.03、0.94～1.12）、mRSスコア0～1点の達成（40.4％ vs.40.6％、0.98、0.85～1.12）および死亡（12.2％ vs.14.4％、0.84、0.63～1.13）にも、有意な差はなかった。　アルテプラーゼ非投与例での90日mRSスコア0～2点の達成は、nerinetide群が219例中130例（59.3％）と、プラセボ群の227例中113例（49.8％）に比べ有意に良好であった（補正後RR：1.18、95％CI：1.01～1.38）。また、死亡もnerinetide群で有意に少なかった（0.66、0.44～0.99）。一方、アルテプラーゼ投与例では、このような差はみられなかった（90日mRSスコア0～2点達成の補正後RR：0.97［95％CI：0.87～1.08］、死亡の補正後RR：1.08［0.70～1.66］）。　重篤な有害事象の発生は両群でほぼ同等であった（nerinetide群33.1％ vs.プラセボ群35.7％、RR：0.92、95％CI：0.79～1.09）。また、進行性脳梗塞（stroke-in-evolution）、新規または再発脳梗塞、症候性頭蓋内出血、肺炎、うっ血性心不全、低血圧、尿路感染症、深部静脈血栓症/肺塞栓症、血管性浮腫の発生にも差はなかった。　著者は、「この新たな知見が確証されれば、さらなる研究を行うことで、EVTが選択されたがアルテプラーゼは併用しない脳梗塞患者の治療へのnerinetide導入に関する詳細なデータがもたらされる可能性がある」としている。

　アキレス腱断裂で保存療法を受ける患者の管理では、早期の荷重負荷（アキレス腱断裂スコア［Achilles tendon rupture score：ATRS］で評価）において、従来の石膏ギプスは機能的装具に優越せず、資源利用の総費用はむしろ高い傾向にあることが、英国・オックスフォード大学のMatthew L. Costa氏らが行った無作為化試験「UKSTAR試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年2月8日号に掲載された。保存療法を受けるアキレス腱断裂患者では、従来、数週間にわたり石膏ギプスで腱を固定する治療が行われてきた。機能的装具は、より早期に運動を可能にする非手術的な代替療法であるが、有効性と安全性のエビデンスは十分ではないという。経済的評価を含む無作為化試験　研究グループは、保存療法を受けるアキレス腱断裂患者において、ギプスと機能的装具の機能・QOLアウトカムおよび資源利用の費用を比較する目的で、実用的な無作為化対照比較優越性試験を実施した（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術評価計画の助成による）。　対象は、年齢16歳以上、初発のアキレス腱断裂の患者であった。患者は外科医とともに、標準的な処置として保存療法が適切かを検討し、患者が手術をしないと決めた場合に、試験への参加が可能とされた。　被験者は、ギプスまたは機能的装具による治療を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。介入の期間は8週間だった。　主要アウトカムは、9ヵ月時の患者報告によるATRSとし、修正intention-to-treat（ITT）集団で解析した。ATRSは、アキレス腱関連の症状、身体活動性、疼痛を評価する10項目からなるスコア（0～100点、100点が最も良好）である。安全性アウトカムとして再断裂の評価を行った。また、患者は資源利用質問票に回答し、資源利用の値を費用に変換した。9ヵ月時ATRS：ギプス群74.4点vs.機能的装具群72.8点　2016年8月～2018年5月の期間に540例（平均年齢48.7［SD 13.8］歳、男性79％）が登録され、ギプス群に266例、機能的装具群には274例が割り付けられた。断裂の原因は70％がスポーツ活動であった。527例（98％）が修正ITT集団に含まれた。　受傷後9ヵ月時の平均ATRSは、ギプス群が74.4（SD 19.8）点、機能的装具群は72.8（20.4）点であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後平均群間差：－1.38点、95％信頼区間[CI]：－4.9～2.1、p＝0.44）。8週時のATRSは機能的装具群で優れた（ギプス群35.3点vs.機能的装具群40.3点、補正後平均群間差：5.53、95％CI：2.0～9.1、p＝0.0024）が、この差に臨床的な意義があるかは不明であった。また、3および6ヵ月時にも有意な差はなかった。　健康関連QOL（EQ-5D-5L）は、ATRSと同様のパターンを示し、受傷後8週時は機能的装具群で有意に良好であったが、それ以降は両群間に差はみられなかった。　合併症（腱再断裂、深部静脈血栓症、肺塞栓症、転倒、踵の痛み、足部周辺の感覚異常、圧迫創傷）の発現にも差はなかった。腱再断裂は、ギプス群が266例中17例（6％）、機能的装具群は274例中13例（5％）で発現した（p＝0.40）。　介入の直接費用の平均額は、ギプス群が36ポンドと、機能的装具群の109ポンドに比べ有意に安価であった（平均群間差：73ポンド、95％CI：67～79、p＜0.0001）。一方、医療と個別の社会サービスの総費用の平均額は、それぞれ1,181ポンドおよび1,078ポンドであり、機能的装具群でわずかに低いものの有意な差はなかった（平均群間差：103ポンド、95％CI：－289～84）。　著者は、「早期の荷重負荷において、ギプスの安全で費用効果が優れる代替法として、機能的装具を考慮してもよいと考えられる」としている。

　オーストラリアの6施設がROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の静脈および動脈血栓塞栓症（TE）の発生率、転帰に関するプール解析を行った。Lung Cancer誌オンライン版2020年1月22日号の掲載報告。　主な結果は以下のとおり。・登録患者42例の患者のうち、20例（48％）がTEを経験した。・TEの内訳は、動脈塞栓症1例（2％）、肺塞栓症13例（31％）、深部静脈血栓症12例（29％）であった。・TE患者のうち、6例（30％）が複数のイベントを経験した。・TEは診断期前・中・後いずれの時期にも発現した。・TEはまた治療戦略に関係なく発生した。・TE合併患者の全生存期間中央値は、TE合併患者21.3ヵ月、TE非合併患者では28.8ヵ月であった（HR：1.16、95％CI：0.43～3.15）。・化学療法1次治療群の全奏効率（ORR）は、TE合併患者で50％、TE非合併患者では44％であった。・標的治療薬1次治療群のORRは、TE合併患者で67％、TE非合併患者で50％であった。　ROS1融合遺伝子陽性肺がんでは、治療戦略に関係なく、診断期間を超えてTEリスクが持続的することがリアルワールドデータで示された。著者らは、ROS1融合遺伝子陽性肺がんでは、1次血栓予防の検討が推奨されると述べている。