敗血症にはさまざまな症例が含まれ、臨床症状・徴候のスペクトラムは幅広い。このため臨床病型を分別し、より精確なマネジメントにつなげようとする試みはこれまで長く続けられてきた。2016年には「敗血症および敗血症性ショックの国際コンセンサス定義 第3版（Sepsis-3）」が発表され、定義も新しくなり、SOFA（PaO2/FiO2、血小板数、ビリルビン、平均動脈圧、Glasgow Coma Scale［GCS］、クレアチニン）・qSOFA（収縮期血圧、呼吸数、GCS）が導入されたが、このような試みはそれ以前からのものである。今回3個の観察コホート研究と3個のランダム化臨床試験（合計6個）から得られたデータを後方視的に解析することで、病型自体導出できるのか、できるならば病型はいくつか、導出された病型の妥当性・再現性はどうか、検討が行われた。　本研究はピッツバーグ大学を中心として行われたもので、この中にはSOFA・qSOFAの提唱に使われたSENECA試験も含まれている。6試験はそれぞれ特色を有するが、最も影響する因子は組み入れ基準（inclusion criteria：Sepsis-3のものもあれば、以前のSIRSを用いたものも、重症敗血症を来した肺炎のものもある）と場所（Emergency departmentのほか、ICUのみならず内科病棟も）であろう。導出されたタイプはα、β、γ、δの4種類であり、概して、αは異常値が少なく、臓器障害が少ないタイプ、βは慢性疾患を有する高齢者に多いタイプ、γは炎症関連バイオマーカーの上昇が大きなタイプ、δは乳酸値やトランスアミナーゼの上昇と低血圧を特徴とするタイプであった。炎症マーカーの上昇と凝固異常・血管内皮細胞の異常はγ・δで、腎障害のマーカーの異常はβ・δで、心血管および肝臓のマーカーの異常はδで多く、来院時のSOFAスコアと死亡率もやはりδで最も高かった。　興味深いのは、これら4タイプは生体側の免疫反応と深く関連している一方で、それぞれがさまざまな感染巣（focus）の患者を含んでおり、タイプの導出にも、菌血症の証明や、原因微生物の分類・種類、菌の侵入門戸を問うていない点である。微生物側の詳しい因子を含めることなく、導出されたこれら4タイプによる成績に、もし微生物側の因子も加えて解析したら、結果はどうであろうか。今回のような複数の大規模試験の集合であっても、どれほどの差が認められるか予測し難いところがあるが、それこそが臨床医が日常的に敗血症・菌血症例を診療する際に、「感染臓器」・「微生物」・「患者個々の背景・基礎疾患」の3因子を重ね合わせて考え、評価する、その思考プロセスに似てはいないだろうか。　本検討で得られた結論は、背景と重症度が異なる集団であっても、27以上のバイオマーカーから導出された4表現型が、再現性よく臨床的重症度・予後と相関するというものであった。臨床応用にはまだ距離はあろうが、たとえばバイオマーカーから4タイプを導出するプログラムを電子カルテに実装しておき、敗血症疑い例の初期評価の進行に同期させつつ、自動的に表示させるようにするのも、有用かもしれない。本検討の所見のさらなる評価の継続とともに、実用にもまた期待したいところである。

　敗血症関連凝固障害はINR延長や血小板数低下で定義され、28日死亡率と相関することが報告されている。遺伝子組み換えヒト可溶性トロンボモジュリン（rhsTM）製剤は、播種性血管内凝固（DIC）が疑われる敗血症患者を対象とした第IIb相ランダム化試験の事後解析において、死亡率を下げる可能性が示唆されていた。　今回、敗血症関連凝固障害に対するrhsTM製剤の有効性を検討した第III相試験（SCARLET試験）の結果が発表された。本試験は、26ヵ国159施設が参加した二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験であり、集中治療室に入室した心血管あるいは呼吸器障害を伴う敗血症関連凝固障害患者を対象とした。プライマリアウトカムに設定した28日全原因死亡率は、rhsTM投与群が26.8%（106/395例）、プラセボ投与群は29.4%（119/405例）であり、両群間に有意差を認めなかった（p=0.32）。絶対リスク差は2.55%（95%信頼区間：－3.68～8.77）だった。重篤な出血有害事象の発生率は、rhsTM投与群が5.8%、プラセボ投与群は4.0%だった。　本試験では、敗血症関連凝固障害に対するrhsTM製剤の投与は、28日全原因死亡率を有意に低下させることができなかった。有効性を示せなかった要因として、（1）約20%の患者がベースライン時に凝固障害の基準を満たしていなかったこと、（2）プラセボ投与群の死亡率が予想より高かったこと、（3）深部静脈血栓症予防に用いたヘパリンがrhsTMの効果を弱めた可能性があること、（4）試験に参加した159施設中55施設では登録患者数が1例であり、有効性の結果に影響した可能性があることが挙げられている。　サブグループ解析では、ベースラインのAPACHE IIスコア25点未満の患者（439例）は28日全原因死亡率がrhsTM投与群で低く（リスク差：4.66%）、25点以上の患者（283例）はrhsTM投与群で高かった（リスク差：－1.45%）。また、ヘパリンを投与された患者（416例）は28日全原因死亡率がrhsTM投与群で高く（リスク差：－0.87%）、ヘパリンを投与されなかった患者（384例）はrhsTM投与群で低かった（リスク差：6.25%）。敗血症患者の病態は不均一であり、敗血症関連凝固障害に対して一律にrhsTMを投与しても有効性を見いだせないかもしれない。しかしながら、サブグループ解析や事後解析の結果はrhsTM投与が有効な病態が存在することを示唆しており、今後の研究結果を待ちたい。

　敗血症関連凝固障害がみられる重症患者の治療において、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモデュリン（rhsTM）製剤ART-123はプラセボと比較して、28日以内の全死因死亡率を改善しないことが、ベルギー・Universite Libre de BruxellesのJean-Louis Vincent氏らが実施した「SCARLET試験」で示された。研究の詳細はJAMA誌オンライン版2019年5月19日号に掲載された。rhsTMは、播種性血管内凝固症候群（DIC）が疑われる敗血症患者を対象とする無作為化第IIb相試験の事後解析において、死亡率を抑制する可能性が示唆されていた。26ヵ国159施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む26ヵ国159施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2012年10月～2018年3月の期間に患者登録が行われた（Asahi-Kasei Pharma America Corporationの助成による）。　対象は、心血管あるいは呼吸器の障害を伴う敗血症関連凝固障害で、集中治療室に入室した患者であった。被験者は、rhsTM（0.06mg/kg/日、最大6mg/日、静脈内ボーラス投与または15分注入）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、1日1回、6日間の治療が行われた。　主要エンドポイントは、28日時の全死因死亡であった。28日全死因死亡率：26.8％ vs.29.4％　816例が登録され、このうち800例（平均年齢60.7歳、男性54.6％）が試験を完遂し、最大の解析対象集団（FAS）に含まれた。rhsTM群が395例、プラセボ群は405例であった。　28日全死因死亡率は、両群間に有意な差は認めなかった（rhsTM群26.8％［106/395例］vs.プラセボ群29.4％［119/405例］、p＝0.32）。絶対リスク差は2.55％（95％信頼区間[CI]：－3.68～8.77）だった。　サブグループ解析では、ヘパリンの投与を受けた患者（416例）は、28日全死因死亡率がrhsTM群で低かった（差：－0.87％、95％CI：－9.52～7.77）のに対し、ヘパリンの投与を受けていない患者（384例）は、rhsTM群のほうが高かった（6.25％、－2.72～15.22）。　重篤な出血有害事象（頭蓋内出血、生命に関わる出血、担当医が重篤と判定した出血イベントで、赤血球濃厚液1,440mL［典型的には6単位］以上を2日で輸血した場合）の発生率は、rhsTM群が5.8％（23/396例）、プラセボ群は4.0％（16/404例）であった。　なお著者は、これらの知見に影響を及ぼした可能性のある原因として、次のような諸点を挙げている。（1）患者の約20％が、ベースライン時に凝固障害の基準を満たさなかった、（2）プラセボ群の死亡率が、試験開始前にサンプルサイズの算出に使用した予測値よりも高かった、（3）深部静脈血栓症の予防に用いたヘパリンが、rhsTMの効果を減弱させた可能性がある、（4）無作為化の際に施設で層別化したが、159施設中55施設は登録患者が1例のみであり、効果の結果に影響を及ぼした可能性がある。

　敗血症は異質性の高い症候群だという。米国・ピッツバーグ大学のChristopher W. Seymour氏らは、患者データを後ろ向きに解析し、宿主反応パターンや臨床アウトカムと相関する敗血症の4つの新たな臨床病型を同定した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2019年5月19日号に掲載された。明確に分類された臨床病型が確立されれば、より精確な治療が可能となり、敗血症の治療法の改善に結び付く可能性があるため、検討が進められていた。敗血症の4つの臨床病型の頻度、臨床アウトカムとの相関、死亡率などを評価　研究グループは、臨床データから敗血症の臨床病型を導出し、その再現性と、宿主反応バイオマーカーや臨床アウトカムとの相関を検討し、無作為化臨床試験（RCT）の結果との潜在的な因果関係を評価する目的で、後ろ向きにデータ解析を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　敗血症の臨床病型は、ペンシルベニア州の12の病院（2010～12年）を受診し、6時間以内にSepsis-3の判定基準を満たした2万189例（1万6,552例のunique patientを含む）のデータから導出した。　再現性と、生物学的パラメータおよび臨床アウトカムとの相関性の解析には、2次データベース（2013～14年、全4万3,086例、3万1,160例のunique patientを含む）、肺炎に起因する敗血症の前向きコホート研究（583例）および3件の敗血症のRCT（4,737例）のデータを用いた。　評価項目は、導出された臨床病型（α、β、γ、δ）の頻度、宿主反応バイオマーカー、28日および365日時点の死亡率、RCTのシミュレーション出力とした。敗血症の臨床病型の実臨床における効用性確立には、新たな研究が必要　解析コホートには、敗血症患者2万189例（平均年齢64［SD 17］歳、男性1万22例［50％］、SOFAスコアの最長24時間平均値3.9［2.4］点）が含まれた。検証コホートは、4万3,086例（67［17］歳、男性2万1,993例［51％］、3.6［2.0］点）であった。　導出された敗血症の4つの臨床病型のうち、α型の頻度が最も高く（6,625例、33％）、この型は入院中の昇圧薬の投与日数が最も短かった。β型（5,512例、27％）は高齢で慢性疾患や腎不全の罹患者が多く、γ型（5,385例、27％）は炎症の測定値が上昇した患者や肺機能不全の患者が多く、δ型（2,667例、13％）は肝不全や敗血症性ショックの頻度が高かった。　検証コホートでも、敗血症の臨床病型の分布はほぼ同様であった。また、臨床病型によるバイオマーカーのパターンには、一貫した違いが認められた。　解析コホートの累積28日死亡率は、α型が5％（unique patient、287/5,691例）、β型が13％（561/4,420例）、γ型が24％（1,031/4,318例）、δ型は40％（897/2,223例）であった。すべてのコホートと試験における28日および365日死亡率は、δ型が他の3つの型に比べ有意に高かった（p＜0.001）。　シミュレーションモデルでは、治療に関連するアウトカム（有益、有害、影響なし）は、これら敗血症の臨床病型の分布の変化と強く関連した（たとえば、早期目標指向型治療［EGDT］のRCTで臨床病型の頻度を変化させると、＞33％の有益性から＞60％の有害性まで、結果の可能性が変動した）。　著者は、「実臨床におけるこれら臨床病型の有用性を確定し、試験デザインやデータの解釈に有益な情報をもたらすには、さらなる研究を要する」としている。

　ABO血液型不適合腎移植（ABOi-rTx）は、脱感作プロトコルや最適化に進展がみられるものの、3年以内の死亡率や移植腎の非生着率がABO血液型適合腎移植（ABOc-rTx）を上回ることが、ドイツ・オットー・フォン・ゲーリケ大学マクデブルクのFlorian G. Scurt氏らによるメタ解析で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年4月18日号に掲載された。ABOi-rTxは、提供臓器不足の打開策としてその使用が増加しているが、早期および長期のABOc-rTxに対する非劣性のエビデンスが求められている。ABOc-rTxを対照とし追跡期間1年以上の観察研究のメタ解析　研究グループは、ABOi-rTxとABOc-rTxのアウトカムを比較した観察研究を系統的にレビューし、メタ解析を行った。2017年12月31日までに発表され、ABOc-rTxを対照として移植術後1年以上のフォローアップが行われ、移植腎および移植を受けた患者の生存に関するデータを含む論文を選出した。死体腎ABOc-rTxは除外した。　主要エンドポイントは、術後1、3、5年および8年以降の全死因死亡、および移植腎の生着率とした。メタ解析では、I2が0の場合は固定効果モデルを、I2が0以上の場合は固定効果と変量効果モデルの双方を用いた。　1998年1月～2017年9月に発表された40件（日本の12件を含む）の試験に参加した6万5,063例を解析の対象とした。ABOi-rTx群が7,098例（平均年齢：44.9歳［範囲：34～56］）、ABOc-rTx群は5万7,965例（43.1歳［31～55］）であった。長期的な生存、生着には差がない、組み直し腎臓提供の強化を　ABOi-rTx群はABOc-rTx群に比べ、移植後の1年死亡率（オッズ比[OR]：2.17、95％信頼区間[CI]：1.63～2.90、p＜0.0001、I2＝37％）、3年死亡率（1.89、1.46～2.45、p＜0.0001、I2＝29％）および5年死亡率（1.47、1.08～2.00、p＝0.010、I2＝68％）が有意に高かったが、8年以降の死亡率に有意差は認めなかった（1.18、0.92～4.51、p＝0.19、I2＝0％）。　移植腎生着率（death-censored graft survival）については、ABOi-rTx群はABOc-rTx群に比べ、1年時（OR：2.52、95％CI：1.80～3.54、p＜0.0001、I2＝61％）および3年時（1.59、1.15～2.18、p＝0.0040、I2＝58％）は有意に低く、5年時（1.31、0.96～179、p＝0.09、I2＝75％）および8年以降（1.07、0.64～1.80、p＝0.79、I2＝66％）は有意な差がなかった。　移植腎喪失の割合は、5年時および8年以降は両群で同等であった。一方、ABOi-rTx群で敗血症の割合が高かったが、尿路感染症やサイトメガロウイルス感染症には有意な差はなかった。また、ABOi-rTx群は出血や血腫、リンパ嚢腫の頻度が高かった。拒絶反応の割合は、全体、境界領域、T細胞関連型には両群で差はなかったが、急性抗体関連型の拒絶反応はABOi-rTx群で高かった。　リツキシマブベースの脱感作プロトコルは、これを用いた場合および用いなかった場合の死亡率が、初回脱感作プロトコルの有無にかかわらず、1年時（リツキシマブ不使用［OR：2.70、95％CI：1.74～4.18、I2＝27％、pheterogeneity＝0.23］、リツキシマブ使用［1.97、1.14～3.42、I2＝45％、pheterogeneity＝0.02］）および3年時（リツキシマブ不使用［2.37、1.04～5.42、I2＝47％、pheterogeneity＝0.11］、リツキシマブ使用［1.77、1.20～2.60、I2＝11％、pheterogeneity＝0.33］）ともに、ABOi-rTx群がABOc-rTx群よりも高かった。　出版バイアスは検出されなかった。また、移植後5年までの結果は頑健であったが、それ以降のデータは無効または非結論的だった。　著者は、「これらの知見は、ABO血液型不適合腎移植を進めるのではなく、組み直し腎臓提供（kidney paired donation）を支持するものであり、腎臓交換プログラムのネットワークを拡大し、その活用を強化する行動を求めるものである」としている。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──3家族の到着後、医師・訪問看護師、施設の職員とあなたは、家族とよく相談して、近隣の救急病院に救急搬送することにしました。その晩、帰宅したあなたは、SIRSと敗血症について調べてみました。「サーズ、サーズっと。あら？SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome；重症急性呼吸器症候群）とは違うのね？」教科書を読むと、細菌毒素などにより様々なサイトカインや血管拡張物質が放出されて末梢血管抵抗が低下し、相対的に循環血液量が減少することで血圧が低下、臓器への低灌流や臓器障害を来すことが書かれていました。臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は重症敗血症（severe sepsis）」と呼ばれ、適切な補液を行っても改善しない血圧低下があること、血圧を維持するためにドパミンやノルアドレナリンなどの昇圧薬を必要とする場合には「敗血症性ショック（septic shock）」といわれること、さらに循環動態を安定化させるための初期治療（Early Goal Directed Therapy; EGDT）について学びました。「すぐに点滴を始めたのは、このためだったのね」敗血症診療ガイドライン2016（J-SSCG2016）と新しい敗血症の定義つい最近、敗血症診療ガイドラインが新しくなったのをご存知ですか？新しいガイドラインでは敗血症の定義は「感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態」と変更されました。敗血症の病態について、「感染症による全身性炎症反応症候群」という考え方から、「感染症による臓器障害」に視点が移されたわけです（図2）。本文の「経過3」には「臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は『重症敗血症』と呼れ・・・」とありますが、この以前の重症敗血症が今回の敗血症になりました。また、敗血症性ショックの診断基準は、「適切な輸液にもかかわらず血圧を維持するために循環作動薬を必要とし、『かつ血清乳酸値>2mmol/Lを認める』」となりました。そこで何か感じませんか？そうなんです、敗血症の定義からSIRSがなくなったんです。SIRSは体温・脈拍数・呼吸数・白血球数から診断できますね。新しい敗血症はバイタルサインからその徴候に気付くことができるのでしょうか・・・。敗血症の診断「感染症によって臓器障害が引き起こされた状態」が新しい敗血症の定義でしたね。そこで、どうしたら臓器障害がわかるんだろうという疑問が出てきます。臓器障害は「SOFA（sequential organ failure assessment）スコア」によって判断します（表4）。感染症があり、SOFAスコアが以前と比べて２点以上上昇していた場合に臓器障害があると判断して、敗血症と診断します。この表をみるとすぐに点数を付けるのは難しいな・・・と思いますよね。そこで、救急外来などではqSOFA（quick SOFA）を使用します（表5）。意識の変容・呼吸数（≧22回/分）・収縮期血圧（≦100mmHg）の3項目のうち2項目以上を満たすときに敗血症を疑います。ガイドラインが新しくなったといっても、やはりバイタルサインによって敗血症かどうか疑うことができますね。敗血症が疑われたら、その次にSOFAスコアを評価して、敗血症と診断するわけです。具体的な診断の流れを図に示します（図3）。スライドを拡大するスライドを拡大するEGDT（Early Goal Directed Therapy）についてEGDTは、中心静脈圧・平均動脈圧などを指標にしながら、補液・循環作動薬などを使用して、尿量・血中乳酸値などを早期に改善しようとする治療法ですが、近年の臨床試験ではEGDTを遵守しても有益性は見いだせなかったという結果が得られました。ただ、敗血症性ショックに対する初期治療の一つは補液であることにかわりはありません。時の流れでガイドラインが変わっても患者さんを診るときにバイタルサインが重要なことは変わっていないようですね。エピローグ救急搬送先の病院で細菌学的検査、抗菌薬の投与、およびドブタミン、ノルアドレナリンによる治療が行われました。敗血症性ショックでした。約3週間が経ち、退院後にあなたが訪問すると、その91歳の女性は以前と同じようにベッドの上に寝ていました。以前と同じように寝たきりの状態で、以前と同じように職員の介助で何とか食事をしていました。本人の家族（長男）に新しく処方された薬について説明する機会がありました。ベッドサイドで長男と話をしていると、普段無表情な本人が、長男が来ているところを見て少しニコッと微笑んだように見えました。五感を駆使して、患者さんの状態を感じとる今回のポイントは、敗血症とSIRSの概念を知り、急を要する発熱を見極めることができるようになることでした。それともう1つ、今回のあなたは五感を駆使して患者さんの状態を知ろうとしました。ぐったりしているところや呼吸の状態を"視て"、呼吸が速い様子（息づかい）を耳で"聴き"ながら、手や手首を"触れて"体温や脈の状態を確認しました（味覚と嗅覚が入っていないなんて言わないでくださいね）。緊急度を素早く察知する手段のひとつですから、バイタルサインと併せて患者さんを注意して観察するとよいと思います。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──2 の続き観察とバイタルサインより今回の患者さんは、すべてのバイタルサインに異常があります。病態を知るためのヒントは数日間続いた発熱です。何らかの感染症（今回は尿路感染症）が増悪して、ABCのうちの呼吸や循環、さらに意識の状態にも異常を来したと考えられます。全身性炎症反応症候群（SIRS）と敗血症敗血症は、感染症によって生じた全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome; SIRS）と定義されます。と、いわれてもピンとこない人が多いと思いますので、図1をご覧ください。図1の右側の大きな円がSIRSで、感染症・外傷・熱傷・膵炎・その他の原因により、全身性に炎症反応を来した状態です。何らかの生体侵襲が加わると、まずは局所でサイトカインが産生されて炎症反応が起こります。さらに炎症が進むと炎症は局所に留まらず全身に広がります。そして、本来は有益であるはずの炎症反応が生体への破壊因子として働き、循環動態が悪くなり臓器不全が生じます。このように炎症反応は進行していきますが、表3の診断基準を満たすとき、私たちはSIRSと判断します。図1の左側の大きな円が感染症ですから、感染症によってSIRSを生じた場合（左右の大きな円が重なる部分です）、敗血症と診断されるわけです。ここで強調したいことは、SIRS診断基準の4項目〈表3〉のうち白血球数を除く3項目がバイタルサインであることです。詳しい診察や手間のかかる検査は必要なしにSIRSを見つけることができ、感染症があれば敗血症と診断できます。敗血症であれば一刻も早い抗菌薬の投与が必要になります。通常、補液（生理食塩液、乳酸リンゲル液）を開始しながら各種培養検査（細菌学的検査）を提出し、抗菌薬を開始しますが、この女性の場合は施設内での訪問診療なのでまずは補液を行いました。抗菌薬は広域の抗菌スペクトラムを持つ抗菌薬で開始し、細菌検査結果より狭域の抗菌薬にスイッチします。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──191歳、女性。脳梗塞による後遺症のため寝たきりの生活で、施設に入所しています。自力では起き上がることができず、介助により車いすに移乗します。食事も介助を必要とします。自分でトイレに行くことができないのでオムツを使用しています。本日、あなたが施設に薬を届けに行くと、いつもは車いすに座っているのですが、今日はぐったりした様子でベッドに横になっていました。「少し熱があるみたいなんです」と施設の職員が言いました。「そうですか...」あなたは本日嘱託医が処方した内服薬に、解熱鎮痛薬が含まれていることに気が付きました。その日のバイタルサインは、表1のとおりです。体温の調節と発熱私たちの体温は、脳の視床下部にある体温調節中枢で調節されており、病原体に感染したりして侵襲を受けると上昇します。これが発熱です。猛暑のときの高体温（熱中症）とは機序が異なり、治療法も異なることは知っておくべきです。また、体温が１℃上昇すると、脈拍数が約20回/分上昇することも、思い出しておいてくださいね。◎経過──2数日後、たまたま別の用件でその施設を訪れたあなたは、施設の職員に先日発熱していた女性が具合悪そうだと聞きました。昨日の夜から食事も摂れない状態でした。もともと元気のある方ではないのですが、先日よりぐったりして呼びかけても眼を開けません。呼吸は速いように見えます。手をとると体温がとても高いことがすぐにわかりました。手首の動脈（橈骨動脈）を触れると脈は速くて弱く、毛細血管再充満時間（capillary refilling time; CRT）は3秒にまで延長していました。あなたは「ショックの徴候がある...」と考えました。「先生への連絡は？」とあなたが職員に尋ねると、「先ほど連絡しましたから、もうそろそろ着く頃と思うのですが...」と言われました。あなたが確認したバイタルサインは、表2のとおりです。到着した医師・看護師は診察を行い、導尿（尿道に管を入れて尿を排出させること）すると、膿のような濁った尿が排出されました。「尿路感染による（敗血症）だ」医師はそうつぶやくと、職員に家族を呼ぶよう依頼しました。看護師は生理食塩液の点滴を末梢静脈から速い速度で開始しました。

●今回のPoint1）確定診断するまで思考停止しないこと！2）検査は答え合わせ！ 異常値だからといって、原因とは限らない！3）急性か慢性か、それが問題だ！ 検査結果は必ず以前と比較！【症例】68歳男性。数日前から発熱、倦怠感を認め、食事量が減少していた。自宅にあった解熱鎮痛薬を内服し様子をみていたが、来院当日意識朦朧としているところを奥さんが発見し救急要請。救急隊の観察では、明らかな構音障害や麻痺は認めず、積極的に脳卒中を疑う所見は乏しい。●搬送時のバイタルサイン意識10/JCS、E3V4M6/GCS血圧142/88mmHg脈拍78回/分（整）呼吸20回/分SpO295％（RA）体温38.2℃瞳孔3/3mm+/+既往歴高血圧（50歳〜）、脂質異常症（44歳〜）内服薬アムロジピン、アトルバスタチン今回は意識障害の最終回です。今までいろいろと述べてきましたが、復習しながら鑑別を進めていきましょう。意識障害の原因は“AIUEOTIPS”に代表されるように多岐にわたります。難しいのは、何か1つ意識障害の原因となりうるものを見いだしたとしても、それのみが原因とは限らないことです。脳出血＋痙攣、敗血症＋低血糖、アルコール＋急性硬膜下血腫、急性期疾患＋薬剤の影響、などはしばしば経験します。目の前の患者さんの症状は、自身が考えている原因できちんと説明がつくのか、矛盾点は本当にないのか、最終的に診断をつける際には必ず自問自答しましょう。救急外来での実際のアプローチ今回も10’s rule（表1）をもとに考えていきましょう。画像を拡大する患者さんは数日前から発熱を認め、徐々に状態が悪化しているようです。血圧はやや高めですが、CPSS※（構音障害、顔面麻痺、上肢の麻痺）陰性で、頭痛の訴えもなく脳卒中を積極的に疑う所見は認めませんでした。糖尿病の既往もなく、低血糖の検査前確率は低いですが、感染症（とくに敗血症）に伴う副腎不全や薬剤などの影響で、誰もが低血糖になりうるため、10’s ruleにのっとり低血糖は否定し、頭部CT検査を施行する方針としました。CTでは、予想通り明らかな異常は認めませんでした。qSOFAは意識障害以外該当しないものの、発熱も認め感染症の関与も考え、fever work upを施行する方針としましたが…。※ Cincinnati Prehospital Stroke Scale急性か慢性か、それが問題だ！採血（もしくは血液ガス）の結果でNa値が126mEq/Lを認めました。担当した研修医は、「低ナトリウム血症による意識障害の可能性」を考えました。これはOKでしょうか？採血以外にも、救急外来では心電図やX線、エコー、CTなどの検査を施行することは多々あります。その際、検査に何らかの異常を認めた際には、必ず「その異常はいつからなのか？」という視点を持つ必要があります。以前と異なる変化であれば、今後介入の必要はあるかもしれませんが、少なくとも急性の変化と比較し、緊急性はぐっと下がります。以前の結果と比較（問い合わせをしてでも）することを心掛けましょう。忙しい場合には面倒に感じるかもしれませんが、急がば回れです。不適切な介入や解釈を行わないためにも、その手間を惜しんではいけません。低ナトリウム血症は高齢者でしばしば認めますが、急性の変化でない限り、そして著明な変化でない限り、通常無症候性です。救急外来では120mEq/L台の低ナトリウム血症では、最低限の介入（塩分負荷または飲水制限）は原因に応じて行いますが、それのみで意識障害、痙攣、食思不振などの直接的な原因とは考えないほうがよいでしょう。慢性的な変化、もしくは何らかの急性疾患に伴う変化と考え対応する癖を持ちましょう。大切なのはHi-Phy-Vi！Rule 2にもありますが、やはり大切なのは病歴、身体所見やバイタルサイン（Hi-Phy-Vi：History、Physical、Vital signs）です。この患者さんは、急性の経過で発熱を伴っています。そして、熱のわりには心拍数は上昇していません。このような経過の患者さんに低ナトリウム血症を認めたわけです。何かピンッとくる疾患はあるでしょうか？急性の経過、そしてSIRSやqSOFAは満たさないものの、発熱を認め、呼吸回数も高齢者にしては多いという点からは、感染症の関与が考えられます。菌血症を疑わせる悪寒戦慄は認めませんでしたが、いわゆる細菌感染症として頻度が高いfocusは鑑別の上位に挙がります（参考に第6回　意識障害 その5）。肺炎、尿路感染症、皮膚軟部組織感染症、胆道系感染症などは意識して所見をとらなければ高齢者では容易に見逃してしまうものです。この患者さんは改めて聴診すると、右下葉で“coarse crackles”を聴取しました。同部位のX線所見も淡い浸潤影を認めました。しかし、喀痰のグラム染色では有意な菌は認められませんでした。もうおわかりですね？レジオネラ症（Legionella disease）意識障害などの肺外症状（表2）、グラム染色で優位な菌が認められないとなると、必ず鑑別に入れなければならない疾患が「レジオネラ症」です。レジオネラ肺炎は重症肺炎の際には必ず意識して対応しますが、本症例のように明らかな酸素化低下などの所見が認められない場合や肺外症状をメインに来院した場合には、意識しなければ、初診時に診断することは容易ではありません。しかし、レジオネラ肺炎（Legionella pneumophila）は、マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）やクラミドフィラ（Chlamydophila pneumoniae）など、そのほかの非定型肺炎とは異なり、初診時に疑い治療介入しなければ、予後の悪化に直結します。見逃してはいけないわけです。画像を拡大するレジオネラ症を疑う手掛かりとしては、私は表3を意識するようにしています2,3）。そのほか、検査結果では、電解質異常（低ナトリウム血症、低リン血症）、肝機能障害、CPK上昇を意識しておくとよいでしょう。絶対的なものではありませんが、レジオネラ症らしいか否かを判断するスコアもあるので一度確認しておきましょう4）。画像を拡大するさいごに意識障害の原因は多岐にわたります。自信を持って確定診断するまでは、常に「本当にこれが原因でよいのか？」と自問自答し、対応することが大切です。忙しいが故に検査結果などの異常値を見つけると、そこに飛びつきたくなりますが、そもそも何故その数値や画像の異常が出るのか、それは本当に新規異常なのか、症状は説明がつくのか、いちいち考える癖をつけましょう。その場での確定診断は難しくとも、イチロー選手のように「後悔などあろうはずがありません！」と断言できるよう、診断する際にはこれぐらいの覚悟で臨みましょう。1）Cunha BA. Infect Dis Clin North Am. 2010;24:73-105.2）坂本壮. 救急外来ただいま診断中！. 中外医学社;2015.p.280-303.3）坂本壮. 救急外来 診療の原則集―あたりまえのことをあたりまえに. シーニュ;2017.p.65-67.4）Gupta SK,et al. Chest. 2001;120:1064-1071.

　尿路感染症は高齢者における最も代表的な細菌感染症である。重症度は自然軽快する軽症のものから、死亡率が20～40％に至る重症敗血症まで幅広い。高齢者では典型的な臨床経過や局所症状を認めないことも多く、診断は困難である。そのうえ、65歳以上の女性の20％以上に無症候性細菌尿を認めることが尿路感染症の診断をさらに困難にする。　現在、薬剤耐性菌を減らすための対策として世界中で抗菌薬の適正使用を推進する動きがある。最近の英国からの報告によると、2004年～2014年の間にプライマリケアにおける高齢者の尿路感染症に対する広域抗菌薬の処方は減少していたが、その一方でグラム陰性菌による血流感染症が増加しており、その関連性が議論されている。　本研究は、高齢者の下部尿路感染症患者に対する抗菌薬治療介入の方法と治療成績の関係を検討した後ろ向きコホート研究である。英国のプライマリケアを受診した65歳以上の患者のうち、下部尿路感染症と確定診断、あるいは疑われた全患者を対象とした。無症候性細菌尿、複雑性尿路感染症、入院例などは除外された。抗菌薬の処方タイミングによって、即時処方群（初回診断日に処方）、待機処方群（初回診断日から7日以内に処方）、処方なし群の3群に分類し、診断から60日以内の血流感染症、全死亡率などを比較した。その結果、60日以内の血流感染症の発生率は即時処方群が0.2％だったのに対し、待機処方群は2.2％、処方なし群は2.9％と有意に高率だった（p=0.001）。共変量で補正すると、即時処方群と比較した待機処方群の血流感染症のオッズ比は7.12（95％信頼区間：6.22～8.14）、処方なし群のオッズ比は8.08（同：7.12～9.16）だった。60日以内の全死亡率は、即時処方群が1.6％、待機処方群が2.8％、処方なし群が5.4％だった。多変量Cox回帰モデルで解析した結果、高齢、男性、Charlson併存疾患指数、喫煙などが60日以内の死亡と関連があった。特に、85歳以上の男性において死亡リスクが高かった。　本研究において、高齢者の下部尿路感染症に対して抗菌薬を即時処方することで、その後の血流感染症発生率や死亡率を減らすことが示された。後ろ向き研究であるものの、英国のデータベースを用いた非常に患者数の大きい研究であり、結果の信頼度は高い。研究のlimitationとして、菌名や耐性菌の割合など原因微生物の情報がないこと、患者の服薬遵守率が不明なこと、続発した血流感染症の侵入門戸が尿路かどうか不明なことなどが挙げられる。耐性菌を蔓延させないために抗菌薬の使用量を減らす努力は重要であるが、高齢者の尿路感染症に対して抗菌薬を投与することは妥当と考える。ただし、無症候性細菌尿に対して抗菌薬を投与することは厳に慎まなければならない。　本研究の結果をみると即時処方群が86.6％を占めていたが、本邦では高齢者の尿路感染症に対してもっと高率に抗菌薬を処方していると思われる。処方された抗菌薬をみてみると、トリメトプリム、ニトロフラントインがセファロスポリンやペニシリン系より多かった。キノロン系抗菌薬の割合が4.4％と少なかったことは、日本のプライマリケアの現場でも大いに見習うべき点であろう。

　1種以上の抗不整脈薬またはβ遮断薬に対し治療抵抗性を示す症候性心房細動（AF）患者に対して、カテーテルアブレーションの施行は、異なる抗不整脈薬を投与し薬物療法を続けた場合と比べ、12ヵ月後の生活の質（QOL）が大幅に改善したことが示された。スウェーデン・ウプサラ大学のCarina Blomstrom-Lundqvist氏らが、155例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2019年3月19日号で発表した。結果について著者は、「本試験は盲検化がなされていない点で限定的だが、カテーテルアブレーションはQOLに関しては優位な可能性がある」とまとめている。MOS SF-36で１年後のQOLを評価　研究グループは2008年7月～2013年5月に、スウェーデン4ヵ所、フィンランド1ヵ所の計5病院を通じて、6ヵ月以上のAFを認め、1種以上の抗不整脈薬またはβ遮断薬に対し治療抵抗性を示す30～70歳の患者155例を対象に試験を行い、4年間追跡した（試験終了は2017年9月28日）。主な除外基準は、駆出分画率35％未満、左心房径60mm超、心室ペーシング依存、アブレーション歴ありだった。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはカテーテルアブレーションを行い（79例）、もう一方には服用歴のない抗不整脈薬を投与した（76例）。　主要評価項目は、ベースラインと12ヵ月後の総合的健康状態（GH）サブスケールスコアで、MOS SF-36（Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey）を用いて非盲検下で評価した（範囲：0［最悪］～100［最良］）。副次評価項目は、植込み型心臓モニターで測定したベースラインから12ヵ月後のAF負荷（時間の割合［％］）の変化など26項目とした。なお当初3ヵ月間は、リズム分析から除外した。1年後GHスコア、アブレーション群で有意に増加　被験者155例は、平均年齢56.1歳、女性が22.6％を占め、97％が試験を完遂した。　アブレーション群79例のうち、実際にアブレーションを受けたのは75例だった。2例が抗不整脈薬群に移行した。アブレーション群75例のうちアブレーション再施行を受けたのは14例だった。抗不整脈薬群76例のうち、実際に薬を服用したのは74例だった（平均1.71剤を服用）。8例がアブレーション群に移行した。74例のうち、43例が服用1剤目で抵抗性を示した。　ベースラインから12ヵ月後のGHスコアは、抗不整脈薬群は62.7から65.4ポイントへの増加に対し、アブレーション群は61.8から73.9ポイントへ増加し、有意差が認められた（群間差：8.9ポイント、95％信頼区間[CI]：3.1～14.7、p＝0.003）。　26の副次評価項目のうち5項目について解析した結果、2項目については意義のある結果は示されなかったが、2項目について統計的に有意な結果が認められた。そのうち、ベースラインから12ヵ月後のAF負荷の変化は、抗不整脈薬群は23.3％から11.5％への減少に対し、アブレーション群は24.9％から5.5％へと減少した（群間差：－6.8ポイント、95％CI：－12.9～－0.7、p＝0.03）。また、MOS SF-36サブスケール7つのうち5つで有意な改善を認めた。　最も多くみられた有害イベントは、アブレーション群は尿路性敗血症（5.1％）、抗不整脈薬群は心房性頻脈（3.9％）だった。

今回は脈拍と血圧の異常について考えてみます。脈拍と血圧の異常からは循環の異常を察知します。バイタルサインに加え、患者さんを観察することにより循環の異常に気付くことがあるでしょう。循環の異常がある時、患者さんにはどのような変化が起こるのでしょうか。症例を通して考えたいと思います。患者さんBの場合経過──4「特に具合が悪くなったのは、今朝からでしたね」ショックと判断したあなたは、バイタルサインを記したメモを片手に、直ちに医師に連絡しました。連絡し終わった後、CRTを測定してみると、約3秒にまで延長していました。到着した訪問医師・看護師は、家族から今回の病歴を聴取し、バイタルサインを測定し、短時間で診察を終えた後、家族に説明し同意を得て救急車を要請しました。「循環」の3要素 プラス 「心臓外」の1要素ところで、循環に影響する要素は3つあります。それは「心臓」と「血液」と「血管」です。これらの3つは循環の3要素といわれていますが、さらにもう1つ「心臓外」の要素を加えると、ショックを4つに分類することができます。これら4つのいずれかまたは複数に異常を来すとショックとなるわけです。心臓：心原性ショック心臓のポンプ機能に何らかの異常があれば、循環動態は悪くなります。例：急性心筋梗塞血液：循環血液量減少性ショック心臓から送られる血液量が高度に減少すれば、いくら心臓のポンプ機能がよくても重要臓器には血液が行き渡りません。例：外傷による出血、消化管出血、熱中症による脱水血管：血液分布異常性ショック何らかの原因で血管が病的に拡張すると血圧は低下します。また、血管透過性が亢進して血管内にある水分が血管外に出てしまえば循環血液量が減少して循環不全となります。例：敗血症、アナフィラキシー心臓外：心外閉塞・拘束性ショック（閉塞性ショックともいわれます）心タンポナーデ※1など心臓の外から心臓の拡張が障害されたり、緊張性気胸※2など肺の異常により静脈灌流が障害されたりすると、循環動態が悪くなります。※1 心タンポナーデ心膜炎や急性心筋梗塞後の心破裂、外傷などにより心臓と心臓を覆う心外膜の間に体液・血液が貯留して心臓を圧迫し、血液を送り出す心機能が損なわれる状態。血圧低下、心拍動微弱、呼吸困難などの症状が現れる。※2 緊張性気胸肺胞の一部が破れて呼気が胸腔に漏れ出し、反対側の肺や心臓を圧迫している状態。呼吸しても息が吸えない。血圧低下、閉塞性ショックなどの重篤な状態に陥る。私たち（医師ら）は、一見して重症そうな患者さんを前にした時、バイタルサインのチェックとともにショックの徴候がないかをまず確認します。そして目の前の患者さんがショックであると察知した時、循環の3要素プラス心臓外の1要素（すなわちショックの分類です）を考えながらショックの原因を探り、ショックの状態から脱するように直ちに治療を開始します。経過──51週間後、訪問診療の医師と話をする機会がありました。「出血性胃潰瘍による、出血性ショック（循環血液量減少性ショック）でしたよ」あの日、救急車内で吐血したそうです。救急病院への搬送後、緊急内視鏡検査で大きな胃潰瘍から多量の出血が認められ、内視鏡を用いた止血術が行われました。いったんは集中治療室に入室しましたが、現在は一般病棟で落ち着いているそうです。みぞおちのあたりの痛みは胃潰瘍によるものだったのでしょう。黒色便は消化管出血の時にみられる所見です。抗血小板薬を内服中だったので、自然には出血が止まりにくかったと考えられました。エピローグ2週間後、退院の知らせを聞いてあなたが訪問すると、顔色の良くなった患者さんが笑顔で迎えてくれました。嬉しいひとときでした。ショックの徴候かも？と思ったら直ちに医師・看護師に連絡しましょう。とにかく、一人で判断しないこと、待たないことです。

今回は脈拍と血圧の異常について考えてみます。脈拍と血圧の異常からは循環の異常を察知します。バイタルサインに加え、患者さんを観察することにより循環の異常に気付くことがあるでしょう。循環の異常がある時、患者さんにはどのような変化が起こるのでしょうか。症例を通して考えたいと思います。患者さんBの場合経過──185歳、男性。75歳の時に急性心筋梗塞※1を発症し、当時カテーテル治療を受けました。その時から抗血小板薬を内服しています。81歳の時には、脳梗塞のため2週間入院しました。後遺症は軽く済み、自宅では、つたい歩きで過ごしていましたが、最近は訪問診療を受けていました。本日、薬剤師であるあなたがいつもの薬を届けるため患者さん宅を訪れると、そこにはぐったりとして顔色が真っ青になった患者さんがベッドのうえに横たわっていました。「いつもはもっと元気な方なのに...」とあなたが思っていると、家族（妻）から「今日は朝から特に具合が悪そうなんです。最近は調子が悪くて。いつもの薬はきちんと飲んでいたんですが...」と相談されました。※1 急性心筋梗塞冠動脈の狭窄や閉塞により心筋の血流が減少して起こる心筋壊死。冠動脈の動脈硬化に起因する場合が多い。本症例では、カテーテルを用いて狭窄病変を広げることで、直接的に再開通を図るカテーテル治療を行った。経過──2「顔色が真っ青でぐったりしている。そんなに暑くないのに額に汗もかいている。熱でもあるのかな？」そう思ったあなたは、バイタルサインをチェックしてみることにしました。「まず脈を測ってみよう」と患者さんの手をとると、その手はとても冷たくジットリと湿っていました。「まさか...」と思って額に手をあてたその時、「まさかショック!?」額にあてた手が感じ取ったのは、発熱ではなく、とても冷たい汗でした。ショックとはちまたで言う、びっくりして衝撃を受けることではありません（笑）。医療の場での「ショック」とは、「循環不全によって、重要臓器や細胞へ十分な血液が供給されなくなり、これらの機能異常が出現する臨床症候群」と定義されます。循環（circulation）は救急のABCのうちの「C」ですが、それが臓器の機能異常を来すほど悪くなっている状態です。経過──3「循環」に異常があるかもしれないと思ったあなたは、急いでバイタルサイン〈表1〉を確認してみました。脈は弱く110回/分の頻脈で、血圧も低下していました。「Bさん、大丈夫ですか？」と話しかけると眼を開けますが、すぐに疲れきったように眼を閉じてしまいます。家族（妻）の話では、この1週間ほどみぞおちのあたりの痛みがあり、あまり食事が摂れていなかったそうです。便はゆるく泥状で、真っ黒な状態が続いていました。観察とバイタルサインよりバイタルサインの異常は「頻呼吸・頻脈・血圧の低下・意識レベルの低下」でした。ABCで考えると、気道に異常はなく、呼吸については頻呼吸がありますがSpO2は良好な値ですので低酸素の状態ではなさそうです。頻脈と血圧の低下があり循環の異常があります。さて、循環不全・ショックの診断基準〈表2〉についてお話ししましょう。原因が何であれ、循環不全の状態になると診断基準にあるような徴候が見られます。大きな変化は血圧の低下（大項目）ですが、ショックの初期には身体の代償機転が働いて血圧が低下していない場合があるため、小項目にあるような所見を素早く察知することが重要です。心拍数増加・脈拍微弱血圧が低下すると脈拍は弱くなります。さらに重要臓器に血液を送ろうとするために多くの場合、頻脈となります。爪床毛細血管の refilling 遅延末梢循環不全のため、毛細血管再充満時間が延長します。自分の爪を押してみてください。爪の下にある皮膚がピンク色から白く変化しますね〈写真1〉。3秒以上圧迫してそれを解除するともとのピンク色に戻ります〈写真2〉。圧迫を解除してからもとのピンク色に戻るまでの時間を毛細血管再充満時間（capillary refilling time; CRT）といい、CRTが2秒以上のとき異常である（＝末梢循環不全がある）と判断します。これは救急隊が現場でよく使う手技の1つです。とても役に立つ手技ですが、外気温などの影響を受けやすいので注意が必要です。意識障害または不穏・興奮、乏尿・無尿脳や腎臓への循環不全の結果、意識障害または不穏・興奮、乏尿・無尿の所見がみられます。皮膚蒼白と冷汗、または39℃以上の発熱血圧が低下し、交感神経が過緊張の状態となると、末梢の血管は収縮し冷汗が出ます。これは末梢血管を収縮させて重要臓器の血流を維持しようとする生体反応といえます。また、敗血症性ショックとなると感染症ですから当然高熱となります。診断基準からわかるように、ショックの状態か否かは、バイタルサインと身体の観察により判断できます。

●今回のPoint1）原因不明の意識障害では“痙攣”の可能性を考えよう！2）“痙攣”の始まり方に注目し、てんかんか否かを見極めよう！3）バイタルサイン安定＋乳酸値の上昇をみたら、痙攣の可能性を考えよう！【症例】80歳男性。息子さんが自宅へ戻ると、自室の机とベッドとの間に挟まるようにして倒れているところを発見した。呼び掛けに対して反応が乏しいため救急要請。●搬送時のバイタルサイン意識100/JCS血圧142/88mmHg脈拍90回/分（整）呼吸18回/分SpO295％（RA）体温36.2℃瞳孔3/3mm＋/＋今回は“痙攣”による意識障害に関して考えていきましょう。痙攣というと、目の前でガクガク震えているイメージがあるかもしれませんが、臨床の現場ではそう簡単ではありません。初療に当たる時には、すでに止まっていることが多く、痙攣の目撃がない場合には、とくに診断が難しいのが現状です。そのため、意識障害の原因が「痙攣かも？」と疑うことができるかが、初療の際のポイントとなります。痙攣の原因として、大きく2つ（てんかんor急性症候性発作）があります。ここでは、わが国でも100人に1人程度認める、てんかん（症候性てんかん含む）の患者さんの痙攣をいかにして見抜くかを中心に考えていきましょう。いつ痙攣を疑うのか？皆さんは、いつ意識障害の原因が痙攣と疑うでしょうか？ 今まで述べてきたとおり、意識障害を認める場合には、ABCの安定をまずは目標とし、その後は原則として、低血糖、脳卒中、敗血症を念頭に対応していきます。これらは頻度が高いこと、血糖測定や画像検索で比較的診断が容易なこと、緊急性の高さが故の順番です。痙攣も今まさに起こっている場合には、早期に止めたほうがよいですが、明らかな痙攣を認めない場合には時間的猶予があります。痙攣の鑑別は10's rule（表）の9）で行います1）。●Rule9　疑わなければ診断できない！ AIUEOTIPSを上手に利用せよ！AIUEOTIPSを意識障害の鑑別として上から順に鑑別していくのは、お勧めできません。なぜなら、頻度や緊急度が上から順とは限らないからです。また、患者背景からも原因は大きく異なります。そのため、AIUEOTIPSは鑑別し忘れがないかを確認するために用いるのがよいでしょう（意識障害 その2参照）。見逃しやすい原因の1つが痙攣（AIUEOTIPSの“S”）であり、採血や画像検査で特異的な所見を必ずしも認めるわけではないため、原因が同定できない場合には常に考慮する必要があるのです。「原因不明の意識障害を診たら、痙攣を考える」、これが1つ目のポイントです。画像を拡大する目撃者がいない場合痙攣を疑う病歴や身体所見としては、次の3点を抑えておくとよいでしょう。「（1）舌咬傷、（2）尿失禁、（3）不自然な姿勢で倒れていた」です。絶対的なものではなく、その他に認める所見もありますが、実際に救急外来で有用と考えられるトップ3かと思いますので、頭に入れておくとよいでしょう。（1）舌咬傷てんかんによる痙攣の場合には、20％程度に舌外側の咬傷を認めます。心因性の場合には、舌咬傷を認めたとしても先端のことが多いと報告されています2）。（2）尿失禁心因性や失神でも認めるため絶対的なものではありませんが、尿失禁を認める患者を診たら、「痙攣かも？」と思う癖を持っておくと、鑑別し忘れを防げるでしょう3）。（3）不自然な姿勢で倒れていたてんかん、とくに高齢者のてんかんは局在性であるため、痙攣は左右どちらかから始まります。左上肢の痙攣が始まり、その後全般化などが代表的でしょう。意識消失の鑑別として、失神か痙攣かは、鑑別に悩むこともありますが、失神は瞬間的な意識消失発作で姿勢保持筋が消失するため、素直に倒れます。脳血流が低下し、立っていられなくなり倒れるため、崩れ落ちるように横になってしまうわけです。それに対して、痙攣を認めた場合には、左右どちらかに引っ張られるようにして倒れることになるため、素直には倒れないのです。仰向けで倒れているものの、片手だけ背部に回っている、時には肩の後方脱臼を認めることもあります。「なんでこんな姿勢で？ なんでこんなところで？」というような状況で発見された場合には、痙攣の関与を考えましょう。その他、痙攣を認める前に、「あー」と声を出す、口から泡を吹いていたなどは痙攣らしい所見です。そして、時間経過と共に意識状態が改善するようであれば、らしさが増します。目撃者がいる場合患者が倒れる際に目撃した人がいた場合、（1）どのように痙攣が始まったのか、（2）持続時間はどの程度であったか、（3）開眼していたか否かの3点を確認しましょう。（1）痙攣の始まり方この点はきわめて大切です。失神後速やかに脳血流が回復しない場合にも、痙攣を認めることがありますが、その場合には左右差は認めません。これに対して、てんかんの場合には、異常な信号は左右どちらかから発せられるため、上下肢左右どちらかから始まります。「痙攣は右手や左足などから始まりましたか？」と聞いてみましょう。（2）持続時間一般的に痙攣は2分以内、多くは1分以内に止まります。これに対して心因性の場合には2分以上続くことが珍しくありません。（3）開眼か閉眼かてんかんの場合には、痙攣中は開眼しています。閉眼している場合には心因性の可能性が高くなります4,5）。痙攣を示唆する検査所見痙攣の原因検索のためには、採血や頭部CT検査、てんかんの確定診断のためには脳波検査が必須の検査です。ここでは、救急外来など初療時に有用な検査として「乳酸値」を取り上げておきましょう。乳酸値が上昇する原因として、循環不全や腸管虚血の頻度が高いですが、その際は大抵バイタルサインが不安定なことが多いです。それに対して、意識以外のバイタルサインは安定しているにもかかわらず乳酸値が高い場合には、痙攣が起こったことを示唆すると考えるとよいでしょう。原因にかかわらず、乳酸値が高値を認めた場合には、初療によって改善が認められるか（低下したか）を確認しましょう。痙攣が治まっている場合には30分もすれば数値は正常化します。さいごに痙攣の原因はてんかんとは限りません。脳卒中に代表される急性症候性発作、アルコールやベンゾジアゼピン系などによる離脱、ギンナン摂取なんてこともあります。痙攣を認めたからといって、「てんかんでしょ」と安易に考えずに、きちんと原因検索を忘れないようにしましょう。ここでは詳細を割愛しますが、てんかんを適切に疑うためのポイントは理解しておいてください。本症例では、病歴や経過から痙攣の関与が考えられ、画像診断では陳旧性の脳梗塞所見を認めたことから、症候性てんかん後のpostictal stateであったと判断し対応、その後脳波など精査していく方針としました。次回は「原因が1つとは限らない！ 確定診断するまでは安心するな！」を解説します。1）坂本壮. 救急外来 ただいま診断中！. 中外医学社;2015.2）Brigo F, et al. Epilepsy Behav. 2012;25:251-255.3）Brigo F, et al. Seizure. 2013;22:85-90.4）日本てんかん学会ガイドライン作成委員会. 心因性非てんかん性発作に関する診断・治療ガイドライン.てんかん研究. 2009;26:478-482.5）Chung SS, et al. Neurology. 2006;66:1730-1731.

事例25　敗血症でのプレセプシン定量検査で査定敗血症（細菌性）で、プレセプシン定量の検査を実施、請求した。●査定点プレセプシン定量が査定された。解説を見る●解説点数表の解釈に、プレセプシン定量は「敗血症（細菌性）を疑う患者を対象として測定した場合に算定できる」となっています。「敗血症（細菌性）の疑い」でプレセプシン定量を検査しましたが、その後、確定したため「疑いを削除」して、確定病名として保険請求をしたもようです。対応としては、プレセプシン定量の経緯を、簡単に症状詳記することが必要でした。事例26　甲状腺機能低下症検査の査定経過観察中で甲状腺機能が落ち着いた状態の患者に、甲状腺機能低下症によるTSH、FT3、FT4の検査を実施、請求した。●査定点FT3が査定された。解説を見る●解説甲状腺機能低下症の落ち着いた状態で、FT3（T3も同様に扱われる）の追加は、保険診療上、必要性が低いとして査定されることがあります。病名の診療開始日によって、査定の対象になるので注意が必要です。事例27　末梢神経障害で処方したリリカの査定末梢神経障害でプレガバリン（商品名：リリカ）OD錠75mg 3錠 30日分を処方した。●査定点リリカOD錠75mg 3錠 30日分が査定された。解説を見る添付文書の「効能・効果」では、「神経障害性疼痛」「線維筋痛症に伴う疼痛」となっています。レセプト審査側の審査はシステムによる「コンピュータチェック」を導入して、「コード」によるチェック方法を推進しています。「コンピュータチェック」により診療内容の適否を判断して査定対象を選別しているのです。そして、厚生労働省はこのような「コンピュータチェック」を、3年後には90％まで拡大する方針です。今後の医療機関の対策としては、本件のような事例では、添付文書に記載された病名で保険請求することが求められます。事例28　尿意切迫で処方したトビエースの査定尿意切迫感で紹介された患者に尿検査をしてフィソテロジン（商品名：トビエース）錠4mg 1錠 30日分を処方した。●査定点トビエース錠4mg 1錠 30日が査定された。解説を見る●解説添付文書の「効能・効果」では、「過活動膀胱における尿意切迫感」となっています。本件では「過活動膀胱」「尿意切迫感」の病名が必要でした。

●今回のPoint1）バイタルサイン、とくに呼吸数に着目し、重篤な病態を見逃すな！2）アルコール性ケトアシドーシスを知ろう！3）ビタミンB1は「不足しているかも？」と思った段階で忘れずに投与しよう！【症例】60歳男性の意識障害：これまた良く出会う症例60歳男性。アルコール性肝硬変、2型糖尿病、慢性腎臓病で内服治療中の方。来院前日から労作時の呼吸困難を認めた。自宅で様子をみていたが、大好きなお酒も飲むことができなくなった。病院にいこうと家を出たが、路上で嘔吐を認め、動けなくなり、目撃した通行人が救急要請。●搬送時のバイタルサイン意識3/JCS血圧132/98mmHg脈拍118回/分（整）呼吸30回/分SpO294％（RA）体温35.0℃瞳孔3/3mm＋/＋今回の意識障害の原因は何でしょうか。救急外来で診療していると、しばしば出会う病態です。アルコール関連の意識障害は、単純な酩酊から外傷、痙攣などなど、さまざまです。では、明らかな外傷を認めない場合、アルコール多飲患者で考えておくべき病態はどのようなものがあるでしょうか？その場で判断ができないことも多く、具体的な着眼点を追って解説していきます。頻呼吸に出会ったらこの患者さんのように、呼吸回数が上昇している患者さんをみたら、どのような病態、病気を考えるべきでしょうか。「過換気」とまず考えてしまうのは御法度です。もちろんその可能性もありますが、それよりも急を要する状態である「代謝性アシドーシスの代償」の可能性を、まずは考えましょう。ヘンダーソンの式（pH＝6.1+log[HCO3−]/0.03×[PaCO2]）からもわかるように、代謝性アシドーシス（HCO3−が低下）となれば、それを代償しようと（PaCO2を低下させようと）呼吸回数が上昇するのです。表の10’s Ruleでも、まずは具体的な疾患よりもABCの安定、バイタルサイン、病歴、身体所見の重要性を強調してきました。バイタルサインの中でも呼吸数は軽視されがちです。とくに意識障害患者が頻呼吸を認めた場合は、いわゆる「まずい」状態です。qSOFA（意識、呼吸、収縮期血圧の3項目）の2項目満たしているわけですからね。画像を拡大する代謝性アシドーシス？と思ったら血液ガスを確認しましょう。10’s Ruleでは「5）何が何でも低血糖の否定から！」の部分で、簡易血糖測定（デキスタ）とともに確認するとよいでしょう。その場で血液ガスが測定できれば、数分以内に確認可能ですね。血液ガスは動脈から採取する必要があるでしょうか？ 具体的な酸素・二酸化炭素分圧を確認する場合には、動脈血で確認しますが、静脈血でもわかることがたくさんあります。pHやHCO3−は静脈血でも動脈血でも大きな差がないことがわかっており、静脈血で代謝性アシドーシスを認める場合には、その時点でまずいことがわかります。と同時に血糖値、カリウムなどの電解質、CO-Hb（カルボキシヘモグロビン）、MetHb（メトヘモグロビン）、そして乳酸値もわかる血液ガスは、緊急性、重症度の判断にきわめて有用な検査です。実際にこの症例では、pH7.15、HCO3−12.1mmol/L、base excess-16.6mmol/L、乳酸9.8mmol/Lと著明なアシドーシスを認めていました。血糖値は100mg/dL、電解質異常は認めませんでした。原因は何でしょうか？ どのように対応するべきでしょうか？乳酸アシドーシスに出会ったら乳酸が上昇していたら焦りましょう。正常値は2mmol/L（18mg/dL）以下です。4mmol/L（36mg/dL）以上を一般的に上昇と捉え、その場合には必ず原因を考えましょう。乳酸アシドーシスの鑑別は、「（1）ショック、（2）腸管虚血、（3）けいれん、（4）ビタミンB1欠乏、（5）薬剤、（6）その他」と覚えておきましょう1）。とくに本症例のような、アルコール関連疾患が想起される場合には、必ずビタミンB1欠乏を鑑別の上位に挙げ、対応する必要があります。ビタミンB1欠乏の症状と対応ビタミンB1の欠乏というとウェルニッケ脳症や末梢神経障害が有名ですが、その他に乳酸アシドーシス、脚気心（高拍出性心不全：wet beriberi）も重要です。原因がよくわからない乳酸アシドーシスや心不全では、ビタミンB1の欠乏を意識して対応する癖を持つとよいと思います。ビタミンB1は即結果が出るわけではなく、その場で欠乏の有無を判断することはできませんが、安価で副作用もほとんどないため、「必要かな？」と思ったら投与しましょう。欠乏のリスクが少しでもあると判断した段階でビタミンB1は100mg静注、アルコール多飲や妊娠悪阻、担がん患者などで寝たきり・低栄養状態でリスクが高いと判断した場合には200mgは静注しましょう。また、ウェルニッケ脳症の可能性があると判断した場合には、初回500mgの投与（1,500mg/日）が推奨されています。（意識障害 その3参照）本症例では、心機能評価目的にエコーを行うと、心収縮力の低下を認めました。乳酸アシドーシス、心機能低下からビタミンB1の欠乏が考えられます。DKAだけでなくAKAも覚えておこう！DKAは糖尿病ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis）として有名ですが、AKAはご存じでしょうか？ アルコール性ケトアシドーシス（alcoholic ketoacidosis：AKA）です。アニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスをみたら鑑別に挙げ、患者が慢性アルコール依存患者（アルコール多飲者）であった場合には、積極的に鑑別に挙げ介入する必要があります。「体調が悪く、お酒すら飲むことができなくなった」という病歴が「らしい」ことを示唆しています。ただ、AKAの確定診断をその場で行うことは難しく、疑い症例に対して介入し、その後の経過やβ-ヒドロキシ酪酸などのケトン体分画の結果で診断します。初療において重要なことは、AKAの治療として細胞外液・ビタミンB1の投与、血糖が低めの場合にはブドウ糖の投与を行い、それとともにAKA以外のアシドーシスの原因となりうる病態がないかを検索することです。急性膵炎、消化管出血はAKA同様にアルコール関連疾患として頻度も高く、合併していることもあります。また、アルコール離脱によって痙攣し、乳酸値が上昇することもあります。いろいろと考えることがあるのです。アルコール？と思ったら病歴や既往から、意識障害の原因としてアルコールの影響を考えた場合には、具体的にどうするべきでしょうか？いつ何時でもABCの安定が大切であるため、原因をアルコールによる酩酊とは決めつけず、バイタルサインや血液ガス所見から重症度を判断し、対応します。●Rule8　電解質異常、アルコール、肝性脳症、薬物、精神疾患による意識障害は除外診断！アシドーシスや低血糖を伴う場合には、迷わず検体採取後に速やかにビタミンB1を静注し、細胞外液を投与しつつ全身管理を行いながら、鑑別を進めます。本症例では、初療時には敗血症、AKA、ビタミンB1欠乏などを考え対応しました。集中治療を要しましたが、数日後には状態は改善しました。後日判明したビタミンB1値は著明に低下していました。確定診断することは大切です。しかし、初療時にすべてが判明するわけではありません。疑い、そして否定できなければ、あるものとして対応することが必要な場合もあるのです。“AIUEOTIPS”の“S”にSupplementを追加し、ビタミン欠乏を見逃さないように心掛けましょう！（意識障害 その2参照）次回は、「AIUEOTIPS」の活用法を学びましょう。1）Kraut JA,et al. N Engl J Med. 2014;371:2309-2319.

　アトピー性皮膚炎（AD）は、皮膚への細菌定着や感染の増加、皮膚以外の感染症の多数のリスク因子に関連している。しかし、ADが皮膚以外の感染症の増加と関連しているかどうかについては、これまでの研究では相反する結果が得られていた。米国・ノースウェスタン大学のLinda Serrano氏らはシステマティックレビューおよびメタ解析を実施。その結果、AD患者は、皮膚以外の感染症リスクが高いことが明らかとなった。著者は「今後、これらの関連を確認し、その機序を明らかにする必要がある」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年11月21日号掲載の報告。　研究グループは、ADにおいて、皮膚以外での細菌感染およびマイコバクテリア感染が増加するかどうかを検討した。　MEDLINE、EMBASE、GREAT、CochraneおよびWeb of Scienceにおいて、AD患者に対する皮膚以外の感染症に関する、すべての比較対照試験を特定し、システマティックレビューを行うとともに、ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った。ただし、個々の情報は入手できなかった。　主な結果は以下のとおり。・7件の研究が選択基準を満たし、解析に組み込まれた。・7件すべてにおいて、ADで1つ以上の皮膚以外の感染症（心内膜炎、髄膜炎、脳炎、骨・関節の感染症、敗血症）の可能性が高まることが認められた。・メタ解析の結果、小児および成人のADは、耳感染症（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.16～1.43）、レンサ球菌咽頭炎（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）、尿路感染症（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）の発症と関連していた。・肺炎（OR：1.72、95％CI：0.75～3.98）とは、関連していなかった。・出版バイアスは検出されなかった。

　症状および心機能が回復した拡張型心筋症患者では、薬物療法を中止すべきか否かが問題となる。英国・王立ブロンプトン病院のBrian P. Halliday氏らは、治療を中止すると再発のリスクが高まるとの研究結果（TRED-HF試験）を示し、Lancet誌オンライン版2018年11月11日号で報告した。拡張型心筋症患者のアウトカムはさまざまで、多くは良好な経過をたどる。回復した患者における治療中止を前向きに調査したデータはないため、専門家のコンセンサスは得られておらず、明確な推奨を記載したガイドラインはないという。中止と継続の再発リスクを比較する無作為化パイロット試験　本研究は、回復した拡張型心筋症患者における治療中止の安全性を評価する非盲検無作為化パイロット試験（英国心臓財団などの助成による）。　対象は、現在は無症状の拡張型心筋症で、左室駆出率が40％未満から50％以上に改善し、左室拡張末期容積（LVEDV）が正常化し、NT-pro-BNP濃度が250ng/L未満の患者であった。患者登録は、英国の病院ネットワークを通じて行われた。被験者は、治療を中止する群または継続する群に無作為に割り付けられた。　治療中止群は、4週ごとに臨床評価を行い、ループ利尿薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、β遮断薬、ACE阻害薬/ARBの順に投与を中止した。治療継続群は、6ヵ月後から同様の方法で治療を中止した。6ヵ月までを無作為割り付け期、6ヵ月以降は単群クロスオーバー期とした。　主要エンドポイントは、6ヵ月以内の拡張型心筋症の再発であった。再発の定義は、次の4つのうち1つ以上を満たす場合とした。1）LVEFの10％以上の低下かつLVEF＜50％、2）LVEDVの10％以上の上昇かつ正常範囲を超える、3）NT-pro-BNP濃度がベースラインの2倍に上昇かつ400ng/L以上、4）徴候および症状に基づく心不全の臨床的エビデンス。全体の再発率は40％、再発予測因子の確立までは治療継続を　2016年4月21日～2017年8月22日の期間に51例が登録され、治療中止群に25例（年齢中央値：54歳［IQR：46～64］、男性：64％）、治療継続群には26例（56歳［45～64］、69％）が割り付けられた。　6ヵ月までに、治療中止群の11例（44％）が再発したのに対し、治療継続群では再発は認めなかった。Kaplan-Meier法による6ヵ月時の治療中止群のイベント発生率は45.7％（95％信頼区間[CI]：28.5～67.2、p＝0.0001）であった。　6ヵ月以降、治療継続群は26例中25例（96％）で治療を中止した（1例は発作性心房細動が疑われたため中止できなかった）。このうち、単群クロスオーバー期の6ヵ月のフォローアップ期間中に9例が再発し、イベント発生率は36.0％（95％CI：20.6～57.8）であった。　したがって、治療を中止した50例中20例（40％）が再発したことになる。再発の原因は、LVEF低下が12例（60％）、LVEDV上昇が11例（55％）、NT-pro-BNP濃度上昇が9例（45％）、末梢浮腫の発現が1例（5％）であった。　両群とも死亡例の報告はなく、心不全による予定外の入院や主要有害心血管イベントもみられなかった。治療中止群で重篤な有害事象3件（非心臓性胸痛、尿路性敗血症、既存疾患への待機的手技のための入院）が認められた。　無作為割り付け期では、治療中止との関連が認められた因子として、LVEF低下（p＝0.0001）、心拍数増加（p＜0.0001）、拡張期血圧上昇（p＝0.0083）、KCCQ（カンザスシティー心筋症質問票）スコア低下（p＝0.0354）が挙げられた。　著者は、「再発の頑健な予測因子が確立されるまでは、期限を設けずに治療を継続すべきと考えられるが、患者が治療中止を希望する場合は、注意深く、かつさらなる情報を得るまでは無期限に、心機能の監視を行う必要がある」とし、「今後、心不全の薬物療法を安全に中止可能な患者や、一部の薬剤のみの継続投与によって心機能の恒久的な回復が維持できる患者のサブグループを同定する検討が必要である」と指摘している。

Q1　予想される原因菌は？Escherichia coli（大腸菌）･･･11名全員Staphylococcus saprophyticus（腐性ブドウ球菌）※1･･･8名Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）･･･3名Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）※2･･･2名※1 腐性ブドウ球菌は、主に泌尿器周辺の皮膚に常在しており、尿道口から膀胱へ到達することで膀胱炎の原因になる。※2 グラム陰性桿菌で、ヒトの腸内や土壌中、水中に生息している。尿路感染症、敗血症などの原因となる。大腸菌か腐性ブドウ球菌 清水直明さん（病院）若い女性の再発性の膀胱炎であることから、E.coli、S.saprophyticusなどの可能性が高いと思います。中でも、S.saprophyticusによる膀胱炎は再発を繰り返しやすいようです1）。単純性か複雑性か 奥村雪男さん（薬局）再発性の膀胱炎と思われますが、単純性膀胱炎なのか複雑性膀胱炎※3 なのか考えなくてはいけません。また、性的活動が活発な場合、外尿道から膀胱への逆行で感染を繰り返す場合があります。今回のケースでは、若年女性であり単純性膀胱炎を繰り返しているのではないかと想像します。単純性の場合、原因菌は大腸菌が多いですが、若年では腐性ブドウ球菌の割合も高いとされます。※3 前立腺肥大症、尿路の先天異常などの基礎疾患を有する場合は複雑性膀胱炎といい、再発・再燃を繰り返しやすい。明らかな基礎疾患が認められない場合は単純性膀胱炎といQ2　患者さんに確認することは？妊娠の可能性と経口避妊薬の使用 荒川隆之さん（病院）妊娠の可能性について必ず確認します。もし妊娠の可能性がある場合には、スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠（ST合剤）の中止、変更を提案します。妊婦の場合、抗菌薬の使用についても再度検討する必要がありますが、セフェム系薬の5～7 日間投与が推奨されています2）。ST合剤は相互作用の多い薬剤ですので、他に服用している薬剤がないか必ず確認します。特に若い女性の場合、経口避妊薬を服用していないかは確認すると思います。経口避妊薬の効果を減弱させることがあるからです。副作用歴と再受診予定 中堅薬剤師さん（薬局）抗菌薬の副作用歴と再受診予定の有無を確認し、医師からの指示がなければ、飲み切り後に再受診を推奨します。また、可能であれば間質性膀胱炎の可能性について医師から言われていないか確認したいところです。中高年女性だと過活動膀胱（OAB）が背景にあることが多いですが、私の経験では、若い女性では間質性膀胱炎の可能性が比較的あります。ストレス性やトイレを我慢してしまうことによる軽度の水腎症※4のようなケースを知っています。※4 尿路に何らかの通過障害が生じ、排泄されずに停滞した尿のために腎盂や腎杯が拡張し、腎実質に委縮を来す。軽症の場合は自然に軽快することが多いが、重症の場合は手術も考慮される。相互作用のチェック 奥村雪男さん（薬局）併用薬を確認します。若年なので、薬の服用は少ないかも知れませんが、ST合剤は蛋白結合率が高く、ワルファリンの作用を増強させるなどの相互作用が報告されています。併用薬のほか、初発日や頻度 ふな3さん（薬局）SU薬やワルファリンなどとの相互作用があるため、併用薬を必ず確認します。また、単純性か複雑性かを確認するため合併症があるか確認します。可能であれば、初発日と頻度、7日分飲みきるように言われているか（「3日で止めて、残りは取っておいて再発したら飲んで」という医師がいました）、次回受診予定日、尿検査結果も聞きたいですね。治療歴と自覚症状 わらび餅さん（病院）可能であれば、これまでの治療歴を確認します。ST合剤は安価ですし、長く使用されていますが、ガイドラインでは第一選択薬ではありません。処方医が20歳代の女性にもきちんと問診をして、これまでの治療歴を確認し、過去にレボフロキサシンなどのキノロン系抗菌薬を使ってそれでも再発し、耐性化や地域のアンチバイオグラムを考慮して、ST合剤を選択したのではないでしょうか。発熱がないとのことですが、自覚症状についても聞きます。メトトレキサートとの併用 児玉暁人さん（病院）ST合剤は妊婦に投与禁忌です。「女性を見たら妊娠を疑え」という格言（？）があるように、妊娠の有無を必ず確認します。あとは併用注意薬についてです。メトトレキサートの作用を増強する可能性があるので、若年性リウマチなどで服用していないか確認します。また、膀胱炎を繰り返しているとのことなので、過去の治療歴がお薬手帳などで確認できればしたいところです。Q3　疑義照会する？する･･･5人複雑性でない場合は適応外使用 中西剛明さん（薬局）疑義照会します。ただ、抗菌薬の使用歴を確認し、前治療があれば薬剤の変更については尋ねません。添付文書上、ST合剤の適応症は「複雑性膀胱炎、腎盂腎炎」で、「他剤耐性菌による上記適応症において、他剤が無効又は使用できない場合に投与すること」とあり、前治療歴を確認の上、セファレキシンなどへの変更を求めます。処方日数について 荒川隆之さん（病院）膀胱炎に対するST合剤の投与期間は、3日程度で良いものと考えます（『サンフォード感染症ガイド2016』においても3日）。再発時服用のために多く処方されている可能性はあるのですが、日数について確認のため疑義照会します。また、妊娠の可能性がある場合には、ガイドラインで推奨されているセフェム系抗菌薬の5～7日間投与2）への変更のため疑義照会します。具体的には、セフジニルやセフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチルです。授乳中の場合、ST合剤でよいと思うのですが、個人的にはセフジニルやセフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチルなど小児用製剤のある薬品のほうがちょっと安心して投薬できますね。あくまで個人的な意見ですが･･･妊娠している場合の代替薬 清水直明さん（病院）もしも妊娠の可能性が少しでもあれば、抗菌薬の変更を打診します。その場合の代替案は、セフジニル、セフカペンピボキシル、アモキシシリン/クラブラン酸などでしょうか。投与期間は7 日間と長め（ST合剤の場合、通常3 日間）ですが、再発を繰り返しているようですので、しっかり治療しておくという意味であえて疑義照会はしません。そもそも、初期治療ではまず選択しないであろうST合剤が選択されている段階で、これまで治療に難渋してきた背景を垣間見ることができます。ですので、妊娠の可能性がなかった場合、抗菌薬の選択についてはあえて疑義照会はしません。予防投与を考慮？ JITHURYOUさん（病院）ST合剤は3日間の投与が基本になると思いますが、7日間処方されている理由を聞きます。予防投与の分を考慮しているかも確認します。しない･･･6人再発しているので疑義照会しない 奥村雪男さん（薬局）ST合剤は緑膿菌に活性のあるニューキノロン系抗菌薬を温存する目的での選択でしょうか。単純性膀胱炎であれば、ガイドラインではST合剤の投与期間は3日間とされていますが、再発を繰り返す場合、除菌を目的に7日間服用することもある3）ので、疑義照会はしません。残りは取っておく！？ ふな3さん（薬局）ST合剤の投与期間が標準治療と比較して長めですが、再発でもあり、こんなものかなぁと思って疑義照会はしません。好ましくないことではありますが、先にも述べたように「3日で止めて、残りは取っておいて、再発したら飲み始めて～」などと、患者にだけ言っておくドクターがいます...。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？服用中止するケース 清水直明さん（病院）「この薬は比較的副作用が出やすい薬です。鼻血、皮下出血、歯茎から出血するなどの症状や、貧血、発疹などが見られたら、服用を止めて早めに連絡してください。」薬の保管方法とクランベリージュース 柏木紀久さん（薬局）「お薬は光に当たると変色するので、日の当たらない場所で保管してください」と説明します。余談ができるようなら、クランベリージュースが膀胱炎にはいいらしいですよ、とも伝えます。発疹に注意 キャンプ人さん（病院）発疹などが出現したら、すぐに病院受診するように説明します。処方薬を飲みきること 中堅薬剤師さん（薬局）副作用は比較的少ないこと、処方分は飲み切ることなどを説明します。患者さんが心配性な場合、副作用をマイルドな表現で伝えます。例えば、下痢というと過敏になる方もいますので「お腹が少し緩くなるかも」という感じです。自己中断と生活習慣について JITHURYOUさん（病院）治療を失敗させないために自己判断で薬剤を中止しないよう伝えます。一般的に抗菌薬は副作用よりも有益性が上なので、治療をしっかり続けるよう付け加えます。その他、便秘を解消すること、水分をしっかりとり、トイレ我慢せず排尿する（ウォッシュアウト）こと、睡眠を十分にして免疫を上げること、性行為（できるだけ避ける）後にはなるべく早く排尿することや生理用品をこまめに取り替えることも説明します。水分補給 中西剛明さん（薬局）尿量を確保するために、水分を多く取ってもらうよう1日1.5Lを目標に、と説明します。次に、お薬を飲み始めたときに皮膚の状態を観察するように説明します。皮膚障害、特に蕁麻疹の発生に気をつけてもらいます。Q5　その他、気付いたことは？地域の感受性を把握 荒川隆之さん（病院）ST合剤は『JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015』などにおいて、急性膀胱炎の第一選択薬ではありません。『サンフォード感染症ガイド2016』でも、耐性E.coli の頻度が20％以上なら避ける、との記載があります。当院においてもST合剤の感受性は80％を切っており、あまりお勧めしておりません。ただ、E.coli の感受性は地域によってかなり異なっているので、その地域におけるアンチバイオグラムを把握することも重要であると考えます。治療失敗時には受診を JITHURYOUさん（病院）予防投与については、説明があったのでしょうか。また、間質性膀胱炎の可能性も気になります。治療が失敗した場合は、耐性菌によるものもあるのかもしれませんが、膀胱がんなどの可能性も考え受診を勧めます。短期間のST合剤なので貧血や腎障害などの懸念は不要だと思いますが、繰り返すことを考えて、生理のときは貧血に注意することも必要だと思います。間質性膀胱炎の可能性 中堅薬剤師さん（薬局）膀胱炎の種類が気になるところです。間質性膀胱炎ならば、「効果があるかもしれない」程度のエビデンスですが、スプラタストやシメチジンなどを適応外使用していた泌尿器科医師がいました。予防投与について 奥村雪男さん（薬局）性的活動による単純性膀胱炎で、あまり繰り返す場合は予防投与も考えられます。性行為後にST合剤1錠を服用する4）ようです。性行為後に排尿することも推奨ですが、カウンターで男性薬剤師から話せる内容でないので、繰り返すようであれば処方医によく相談するようにと言うに留めると思います。後日談（担当した薬剤師から）次週も「違和感が残っているので」、ということで来局。再度スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠1回2錠　1日2回で7日分が継続処方として出されていた。その後、薬疹が出た、ということで再来局。処方内容は、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2mg錠1回1錠　1日3回　毎食後5日分。スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠は中止となった。1）Raz R et al. Clin Infect Dis 2005: 40(6): 896-898.2）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会．JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015．一般社団法人日本感染症学会、2016．3）青木眞．レジデントのための感染症診療マニュアル．第2版．東京、医学書院．4）細川直登．再発を繰り返す膀胱炎．ドクターサロン．58巻6月号、 2014．[PharmaTribune 2017年5月号掲載]

1 疾患概要■ 概念・定義乳児血管腫（infantile hemangioma）は、ISSVA分類の脈管奇形（vascular anomaly）のうち血管性腫瘍（vascular tumors）に属し、胎盤絨毛膜の微小血管を構成する細胞と類似したglucose transporter-1（GLUT-1）陽性の毛細血管内皮細胞が増殖する良性の腫瘍である1,2）。出生時には存在しないあるいは小さな前駆病変のみ存在するが、生後2週間程度で病変が顕在化し、かつ自然退縮する特徴的な一連の自然歴を持つ。おおむね増殖期 （proliferating phase：～1.5歳まで）、退縮期（消退期）（involuting phase：～5歳ごろ）、消失期（involuted phase：5歳以降）と呼ばれるが、経過は個人差が大きい1,2）。わが国では従来ある名称の「いちご状血管腫」と基本的に同義であるが、ISSVA分類にのっとって乳児血管腫が一般化しつつある。なお、乳幼児肝巨大血管腫では、肝臓に大きな血管腫やたくさんの細かい血管腫ができると、血管腫の中で出血を止めるための血小板や蛋白が固まって消費されてしまうために、全身で出血しやすくなったり、肝臓が腫れて呼吸や血圧の維持が難しくなることがある。本症では、治療に反応せずに死亡する例もある。また、まったく症状を呈さない肝臓での小さな血管腫の頻度は高く、治療の必要はないものの、乳幼児期の症状が治療で軽快した後、成長に伴って、今度は肝障害などの症状が著明になり、肝移植を必要とすることがある。■ 疫学乳児期で最も頻度の高い腫瘍の1つで、女児、または早期産児、低出生体重児に多い。発生頻度には人種差が存在し、コーカソイドでの発症は2～12％、ネグロイド（米国）では1.4％、モンゴロイド（台湾）では0.2％、またわが国での発症は0.8～1.7％とされている。多くは孤発例で家族性の発生はきわめてまれであるが、発生部位は頭頸部60％、体幹25％、四肢15％と、頭頸部に多い。■ 病因乳児血管腫の病因はいまだ不明である。腫瘍細胞にはX染色体の不活性化パターンにおいてmonoclonalityが認められる。血管系の中胚葉系前駆細胞の分化異常あるいは分化遅延による発生学的異常、胎盤由来の細胞の塞栓、血管内皮細胞の増殖関連因子の遺伝子における生殖細胞変異（germline mutation）と体細胞突然変異（somatic mutation）の混合説など、多種多様な仮説があり、一定ではない。■ 臨床症状、経過、予後乳児血管腫は、前述のように他の腫瘍とは異なる特徴的な自然経過を示す。また、臨床像も多彩であり、欧米では表在型（superficial type）、深在型（deep type）および混合型（mixed type）といった臨床分類が一般的であるが、わが国では局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型という分類も頻用されている。superficial typeでは、赤く小さな凹凸を伴い“いちご”のような性状で、deep typeでは皮下に生じ皮表の変化は少ない。出生時には存在しないあるいは目立たないが、生後2週間程度で病変が明らかとなり、「増殖期」には病変が増大し、「退縮期（消退期）」では病変が徐々に縮小していき、「消失期」には消失する。これらは時間軸に沿って変容する一連の病態である。最終的には消失する症例が多いものの、乳児血管腫の中には急峻なカーブをもって増大するものがあり、発生部位により気道閉塞、視野障害、哺乳障害、難聴、排尿排便困難、そして、高拍出性心不全による哺乳困難や体重増加不良などを来す、危険を有するものには緊急対応を要する。また、大きな病変は潰瘍を形成し、出血したり、2次感染を来し敗血症の原因となることもある。その他には、シラノ（ド・ベルジュラック）の鼻型、約20％にみられる多発型、そして他臓器にも血管腫を認めるneonatal hemangiomatosisなど、多彩な病型も知られている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床像などから診断がつくことが多いが、画像診断が必要な場合がある。造影剤を用いないMRIのT1強調画像と脂肪抑制画像（STIR法）の併用は有効で、増殖期の乳児血管腫は微細な顆粒が集簇したような形状の境界明瞭なT1-low、T2-high、STIR-highの病変として、脂肪織の信号に邪魔されずに描出される。superficial typeの乳児血管腫のダーモスコピー所見では、増殖期にはtiny lagoonが集簇した“いちご”様外観を呈するが、退縮期（消退期）になると本症の自然史を反映し、栄養血管と線維脂肪組織の増加を反映した黄白色調の拡がりとして観察されるようになる。病理診断では、増殖期・退縮期（消退期）・消失期のそれぞれに病理組織像は異なるが、いずれの時期でも免疫染色でグルコーストランスポーターの一種であるGLUT-1に陽性を示す。増殖期においてはCD31と前述のGLUT-1陽性の腫瘍細胞が明らかな血管構造に乏しい腫瘍細胞の集塊を形成し、その後内皮細胞と周皮細胞による大小さまざまな血管構造が出現する。退縮期（消退期）には次第に血管構造の数が減少し、消失期には結合組織と脂肪組織が混在するいわゆるfibrofatty residueが残存することがある。鑑別診断としては、血管性腫瘍のほか、deep typeについては粉瘤や毛母腫、脳瘤など嚢腫（cyst）、過誤腫（hamartoma）、腫瘍（tumor）、奇形（anomaly）の範疇に属する疾患でも、視診のみでは鑑別できない疾患があり、MRIや超音波検査など画像診断が有用になることがある。乳児血管腫との鑑別上、問題となる血管性腫瘍としては、まれな先天性の血管腫であるrapidly involuting congenital hemangiomas（RICH）は、出生時にすでに腫瘍が完成しており、その後、乳児血管腫と同様自然退縮傾向をみせる。一方、non-involuting congenital hemangiomas（NICH）は、同じく先天性に生じるが自然退縮傾向を有さない。partially involuting congenital hemangiomas（PICH）は退縮が部分的である。これら先天性血管腫ではGLUT-1は陰性である。また、房状血管腫（tufted angioma）とカポジ肉腫様血管内皮細胞腫（kaposiform hemangioendothelioma）は、両者ともカサバッハ・メリット現象を惹起しうる血管腫であるが、乳児血管腫がカサバッハ・メリット現象を来すことはない。房状血管腫は出生時から存在することも多く、また、痛みや多汗を伴うことがある。病理組織学的に、内腔に突出した大型で楕円形の血管内皮細胞が、真皮や皮下に大小の管腔を形成し、いわゆる“cannonball様”増殖が認められる。腫瘍細胞はGLUT-1陰性である（図1）。カポジ肉腫様血管内皮細胞腫は、異型性の乏しい紡錘形細胞の小葉構造が周囲に不規則に浸潤し、その中に裂隙様の血管腔や鬱血した毛細血管が認められ、GLUT-1陰性である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多くの病変は経過中に増大した後は退縮に向かうものの、機能障害や潰瘍、出血、2次感染、敗血症の危険性、また将来的にも整容的な問題を惹起する可能性がある。これらの可能性を有する病変に対しては、手術療法（全摘・減量手術）、ステロイド療法（外用・局所注射・全身投与）、レーザー、塞栓/硬化療法、イミキモド、液体窒素療法、さらにはインターフェロンα、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンクリスチン、becaplermin、シロリムス、放射線療法、持続圧迫療法などの有効例が報告されている。しかし、自然消退傾向があるために治療効果の判定が難しいなど、臨床試験などで効果が十分に実証された治療は少ない。病変の大きさ、部位、病型、病期、合併症の有無、整容面、年齢などにより治療方針を決定する。以下に代表的な治療法を述べる。■ プロプラノロール（商品名：ヘマンジオル シロップ）欧米ですでに使われてきたプロプラノロールが、わが国でも2016年に承認されたため、本邦でも機能障害の危険性や整容面で問題となる乳児血管腫に対しては第1選択薬として用いられている3,4）。局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型などすべてに効果が発揮でき、表面の凹凸が強い部位でも効果は高い（図2）。用法・容量は、プロプラノロールとして1日1～3mg/kgを2回に分け、空腹時を避けて経口投与する。投与は1日1mg/kgから開始し、2日以上の間隔を空けて1mg/kgずつ増量し、1日3mg/kgで維持するが、患者の状態に応じて適宜減量する。画像を拡大する副作用として血圧低下、徐脈、睡眠障害、低血糖、高カリウム血症、呼吸器症状などの発現に対し、十分な注意、対応が必要である5）。また、投与中止後や投与終了後に血管腫が再腫脹・再増大することもあるため、投与前から投与終了後も患児を慎重にフォローしていくことが必須となる。その作用機序はいまだ不明であるが、初期においてはNO産生抑制による血管収縮作用が、増殖期においてはVEGF、bFGF、MMP2/MMP9などのpro-angiogenic growth factorシグナルの発現調節による増殖の停止機序が推定されている。また、長期的な奏効機序としては血管内皮細胞のアポトーシスを誘導することが想定されており、さらなる研究が待たれる。同じβ遮断薬であるチモロールマレイン酸塩の外用剤についても有効性の報告が増加している。■ 副腎皮質ステロイド内服、静注、外用などの形で使用される。内服療法として通常初期量は2～3mg/kg/日のプレドニゾロンが用いられる。ランダム化比較試験やメタアナリシスで効果が示されているが、副作用として満月様顔貌、不眠などの精神症状、骨成長の遅延、感染症などに注意する必要がある。その他の薬物治療としてイミキモド、ビンクリスチン、インターフェロンαなどがあるが、わが国では本症で保険適用承認を受けていない。■ 外科的治療退縮期（消退期）以降に瘢痕や皮膚のたるみを残した場合、整容的に問題となる消退が遅い血管腫、小さく限局した眼周囲の血管腫、薬物療法の危険性が高い場合、そして、出血のコントロールができないなど緊急の場合は、手術が考慮される。術中出血の危険性を考慮し、増殖期の手術を可及的に避け退縮期（消退期）後半から消失期に手術を行った場合は、組織拡大効果により腫瘍切除後の組織欠損創の閉鎖が容易になる。■ パルス色素レーザー論文ごとのレーザーの性能や照射の強さの違いなどにより、その有効性、増大の予防効果や有益性について一定の結論は得られていない。ただ、レーザーの深達度には限界がありdeep typeに対しては効果が乏しいという点、退縮期（消退期）以降も毛細血管拡張が残った症例ではレーザー治療のメリットがあるものの、一時的な局所の炎症、腫脹、疼痛、出血・色素脱失および色素沈着、瘢痕、そして潰瘍化などには注意する必要がある。■ その他のレーザー炭酸ガスレーザーは炭酸ガスを媒質にしたガスレーザーで、水分の豊富な組織を加熱し、蒸散・炭化させるため出血が少ないなどの利点がある。小さな病変や、気道内病変に古くから用いられている。そのほか、Nd:YAGレーザーによる組織凝固なども行われることがある。■ 冷凍凝固療法液体窒素やドライアイスなどを用いる。手技は比較的容易であるが、疼痛、水疱形成、さらには瘢痕形成に注意が必要で熟練を要する。深在性の乳児血管腫に対してはレーザー治療よりも効果が優れているとの報告もある。■ 持続圧迫療法エビデンスは弱く、ガイドラインでも推奨の強さは弱い。■ 塞栓術ほかの治療に抵抗する症例で、巨大病変のため心負荷が大きい場合などに考慮される。■ 精神的サポート本症では、他人から好奇の目にさらされたり、虐待を疑われるなど本人や家族が不快な思いをする機会も多い。前もって自然経過、起こりうる合併症、治療の危険性と有益性などについて説明しつつ、精神的なサポートを行うことが血管腫の管理には不可欠である。4 今後の展望プロプラノロールの登場で、乳児血管腫治療は大きな転換点を迎えたといえる。有効性と副作用に関して、観察研究に基づくシステマティックレビューとメタアナリシスの結果、「腫瘍の縮小」に関してプロプラノロールはプラセボと比較し、有意に腫瘍の縮小効果を有し、ステロイドに比しても腫瘍の縮小傾向が示された。また、「合併症」に関しては、2つのRCTでステロイドと比し有意に有害事象が少ないことが判明し、『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』ではエビデンスレベルをAと判定した。有害事象を回避するための対応は必要であるが、今後詳細な作用機序の解明と、既存の治療法との併用、混合についての詳細な検討により、さらに安全、有効な治療方法の主軸となりうると期待される。5 主たる診療科小児科、小児外科、形成外科、皮膚科、放射線科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）『血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017』（医療従事者向けのまとまった情報）日本血管腫血管奇形学会（医療従事者向けのまとまった情報）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）（医療従事者向けのまとまった情報：英文ページのみ）ヘマンジオル シロップ　医療者用ページ（マルホ株式会社提供）（医療従事者向けのまとまった情報）乳児血管腫の治療　患者用ページ（マルホ株式会社提供）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報混合型脈管奇形の会（患者とその家族および支援者の会）血管腫・血管奇形の患者会（患者とその家族および支援者の会）血管奇形ネットワーク（患者とその家族および支援者の会）1）「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班作成『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』2）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）3）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2008;358:2649-2651.4）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2015;372:735-746.5）Drolet BA, et al. Pediatrics. 2013;131:128-140.公開履歴初回2018年10月23日