4日、先頃、発表されたONTARGET試験の発表を受けて、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社、アステラス製薬株式会社は、ARBテルミサルタン（販売名：ミカルディス）が心血管疾患のハイリスク患者に対して、既に心血管疾患の発症抑制効果が確立しているACE阻害薬ラミプリルと同等の効果を有することを発表し、同日、檜垣實男氏（愛媛大学大学院 病態情報内科学 教授）はその意義についてプレスセミナーにおいて講演した。ここではその内容を基にONTARGET試験に関していくつかの観点からレビューする。ONTARGET試験では心血管イベントハイリスク患者を対象にARB（ミカルディス、一般名：テルミサルタン）単独投与のACE阻害薬(一般名：ラミプリル)単独投与に対する非劣性と、テルミサルタンとACE阻害薬併用療法のACE阻害薬単独投与に対する優越性を検証された。その結果は3月31日、第57回米国心臓病学会(ACC)にて発表された。また、この内容はNew England Journal of Medicine誌4月10日号に発表される予定である(インターネット上には31日、掲載されている)。（1）ACE阻害薬とARBの併用療法はもはや有用でない　ONTARGET試験の中で、最も注目した結果は、ACE阻害薬とARBの併用療法が、ACE阻害薬単独投与に比べて優越性を示せなかったことである。ONTARGET試験では、1次評価項目として「心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院のいずれかの発現」と複合心血管イベントが設定されたが、その発現率は、ACE阻害薬単独投与群で16.5%、ACE阻害薬とARBの併用群で16.3%であった。1次評価項目における併用療法のACE阻害薬に対するハザード比は0.99(95%信頼区間：0.92-1.07)であり、ACE阻害薬にARBを併用しても有意な心血管系イベントの改善には至らなかったのだ。　そもそも、なぜ、この試験が行われたか。ACE阻害薬はアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を促進させる酵素ACEを阻害することによってアンジオテンシンIIの産生を抑制する。しかし、アンジオテンシンIIはキマーゼなどACE以外の酵素によっても産生され、完全にはレニン・アンジオテシン系（RAS）をブロックできない。ARBはアンジオテンシンII受容体を直接遮断する。したがってACE阻害薬とARBの併用によるRASのデュアルブロックによって、ACE阻害薬で証明されている数々の心血管疾患発症抑制効果がさらに増強されると期待されていた。　これまでにACE阻害薬とARBの併用療法の有用性を検証した臨床試験はONTARGET試験が初めてではない。大規模な試験としては、心筋梗塞後の左室収縮不全または心不全例に対してバルサルタン（販売名：ディオバン）とカプトプリル（カプトリル）の併用療法の有用性を検証したVALIANT試験と、慢性心不全例に対してカンデサルタン（販売名：ブロプレス）とACE阻害薬（どのACE阻害薬を選択するかは医師の判断：エナラプリル27%、リシノプリル19%、カプトプリル17%）の併用療法の有用性を検証したCHARM-Added試験がある。　これらの結果は対照的なものとなった。すなわち、VALIANT試験では併用療法がACE阻害薬単独投与に対して優越性を示せず、CHARM-Added試験では併用療法が単独療法に対して優越性を示したのである。　Yusuf氏らはONTARGET試験やVALIANT試験の対象は、他の薬剤によって治療が成功している集団であったため、ACE阻害薬とARBの最大投与量を用いたRASのデュアルブロックによる臨床ベネフィットはほとんど得られなかったのではないかと考察している。　また、安全性面に目を向けてみると、ONTARGET試験では、ACE阻害薬とARBの併用療法によって低血圧、失神、腎機能障害、高カリウム血症が有意に増加し、透析を必要とする腎不全も増加傾向にあった。これらを受け、檜垣氏は「ハイリスク例では副作用が増加するだけで、併用療法の有用性は心不全例を除いては期待できない」と述べた。　血圧値は141.8/82.1mmHgからACE阻害薬投与によって6.4/4.3mmHg降下し、ACE阻害薬とARBの併用療法によって9.8/6.3mmHg降下した。すなわち、その差は2.4/1.4mmHg。この血圧差からは4－5%のイベント抑制が期待できるとしているが、今回はそこまでの結果に至らなかった。テルミサルタンを併用しても血圧差が2.4/1.4mmHgであったこと、血圧差があったにも関わらず、一次評価項目で全く差がなかったのはなぜか、まだ疑問は残る。　一方、わが国で保存期腎不全例を対象にACE阻害薬（トランドラプリル）とARB（ロサルタン）の併用療法は、それぞれの単独療法に比べ腎不全への進行を抑制することができたことがCOOPERATE試験より証明されており、我々もLancet誌発表直後に著者の中尾尚之氏に独占インタビューした。心血管疾患発症抑制ではなく、腎疾患の進展抑制における併用療法の効果について期待できるかもしれない。　2007年6月に弊社が独自に調査した結果によると、高血圧症例を10例/月に診察している医師(n=503)がCa拮抗薬およびARBが投与されている例で降圧効果が不十分な場合、増量、切り換え、追加などの中から、ACE阻害薬を追加投与し、3剤併用を選択する割合は平均5.2%であった。まだ、臨床においてはARBとACE阻害薬の併用投与が行われている。今回のONTARGETの結果は、ハイリスク患者における心血管疾患発症抑制を目的としたACE阻害薬とARBの併用療法の臨床意義は期待できないことを証明したといえる。　次回は「ARB投与による冠動脈疾患発症抑制」についてレビューする。

無作為割り付けが適切になされていない、あるいは二重盲検ではない介入試験では、主観的評価項目に対する介入の効果が強調されていることが明らかになった。University of Bristol（英国）のLesley Wood氏らによる報告がBMJ誌HPで早期公開（2008年3月3日付、本誌3月15日号に収載）された。メタ解析の対象となった試験で検討検討の対象となったのは、予後に対する介入の影響を検討した1,346試験を対象としたメタ解析146件。「適切な無作為割り付けの有無」、「二重盲検化の有無」で試験を分け、介入に対する評価が異なるかを検討した。「適切な無作為割り付け」とは参加者や登録者が事前に割り付け群が分からぬよう行なわれる割り付け、「二重盲検化」とは完全な患者、治療者だけでなく、イベント判定者も治療内容を知り得ない状況とされた。　非無作為、非盲検化で増強するのは「主観的」評価項目への作用「無作為割り付けの適切さ」は804件の試験で検討された。その結果、無作為割り付けが「適切」だった272試験（34%）に比べ「不適切」な試験では介入の効果が相対的に17%、有意に大きかった（評価項目オッズ比：0.83、95%信頼区間：0.74～0.93）。しかし、評価項目を「主観的」、「客観的」に分けると、不適切な無作為割り付け」により介入の効果が有意に増大していたのは「主観的」評価項目だけだった（オッズ比：0.69、95%信頼区間：0.59～0.82。客観的評価項目オッズ比：0.91、95%信頼区間：0.80～1.03）。「二重盲検の有無」を評価できたのは746試験だった。二重盲検化されていた432試験（58%）に比べ、非二重盲検試験では介入の効果が相対的に７%増強されていたが、有意ではなかった。しかし「主観的」評価項目に限れば、非二重盲検試験では介入により有意にリスクは減少していた（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.61～0.93）。最後に、「適切な無作為割り付けの有無」「二重盲検化の有無」を変数として同じ回帰分析に入れてみた。その結果、総死亡、「客観的」評価項目に対してはいずれも有意な因子ではなかったが、「主観的」評価項目のリスクは「適切ではない無作為割り付け試験」（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.63～0.88）、「非二重盲検化試験」（同0.77、0.65～0.91）のいずれにおいても介入により有意に低下していた。　「客観的」評価項目の採用が重要二重盲検試験でも有害事象により患者の割り付け群が分かる場合は珍しくない。Wood氏らはそれを踏まえ、臨床試験では客観的な評価項目を必ず設ける必要があるとしている。最近増えている複合評価項目では、どれほど客観的な項目が含まれているか確認する必要があるということだろう。オープン試験でイベント判定だけを盲検化するPROBE法を用いた大規模臨床試験ではなおさらである。Wood氏らまた、メタ解析を行う場合、このようなバイアスにも留意して解析対象の試験を選択するよう呼びかけている。たとえば高血圧領域なら、1日3回服用のACE阻害薬の1日服用量を1回で服用させたCAPPP試験、また、長時間Ca拮抗薬の有用性を確認したとされるSyst-EUR研究（プラセボ群は追加薬のACE阻害薬、利尿薬もプラセボ）あたりは、特に薬剤間の比較を行うメタ解析からは除外を検討する余地はあるのではないだろうか。（宇津貴史：医学レポーター）

2月25日、ファイザーはCa拮抗薬ノルバスクOD錠（アムロジピンベシル酸塩）の承認を取得したと発表した。口腔内で速やかに崩壊し溶けるように設計された「口腔内崩壊錠」。製造は、同成分のアムロジンOD錠（アムロジピンベシル酸塩）を持つ大日本住友製薬が行う。詳細はプレスリリースへhttp://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2008/2008_02_25.html

アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）と少量利尿薬との合剤である「プレミネント」の投薬期間制限が2008年1月1日より解除される。「プレミネント」には2週間に1度の投薬期間制限が設けられているが、発売後の市販直後調査等を経て、1年が経過する来年1月1日より長期処方が可能となる。詳細はプレスリリースへhttp://www.banyu.co.jp/content/corporate/newsroom/2007/product_news_1226.html

　11月7日（米国時間）、フロリダ州・オーランドで開催されている第80回米国心臓学会 (AHA: the American Heart Association's Scientific Sessions 2007)　のlate-breaking clinical trials sessionにおいて、高血圧症治療薬ブロプレス（一般名：カンデサルタン シレキセチル）の大規模臨床試験「HIJ-CREATE」の成績が発表された。HIJ-CREATE試験は2001年6月から実施されたもので、日本の14施設が参加、高血圧症を有する日本人の冠動脈疾患患者2,049例を対象に、アンジオテンシン・受容体拮抗薬（ARB）ブロプレスを基礎治療にした薬剤群（ブロプレス群）とARBを使用しない標準治療薬剤群（標準治療群）について、心血管系イベントの発症を指標として比較。　今回の発表では、以下の点が明らかになった。１．ブロプレス群は標準治療群と比較して、心血管系イベントの発症リスクを11％抑制したものの統計的な有意差は得られなかった（p=0.194）。＜主要評価項目＞ ２．糖尿病の新規発症率は、ブロプレス群1.1％、標準治療群2.9％であり、ブロプレス群は糖尿病の発症を抑制した（p=0.027）。＜副次評価項目＞３．腎機能の低下した患者においてブロプレス群は標準治療群と比較して、心血管系イベントの発症リスクを21％抑制した（p=0.039）。

糖尿病性神経障害は糖尿病の主な合併症であり、一般に神経障害性の疼痛を伴う。厳格な血糖値のコントロールにより糖尿病性神経障害の進行が遅くなることが示されており、現在のガイドラインでは疼痛の治療には抗うつ薬および新世代の薬剤（SSRI、SSNI）を含む抗けいれん薬の使用が推奨されている。　香港・キリスト教総合病院看護部のMan-chun Wong氏らは、糖尿病性神経障害による疼痛の治療効果に関する体系的なレビューを行い、BMJ誌6月11日付オンライン版、7月14日付本誌において報告した。選出したプラセボ対照無作為化試験のデータを体系的に解析Wong氏らは、いくつかのキーワードに基づいてMedlineなど4つのデータベースから二重盲検無作為化試験の論文を抽出した。さらに、糖尿病性神経障害による疼痛を有する成人を対象とした局所適用製剤および経口薬に関するプラセボ対照無作為化試験を選出した。主要評価項目は疼痛の50%の減少（中等度改善）とし、副次評価項目は疼痛の30%の減少および有害事象による投与中止とした。それぞれの疼痛緩和効果および投与中止のオッズ比を算出した。選出された25編の論文で使用されていた薬剤は、抗けいれん薬（1,270例）、抗うつ薬（94例）、オピオイド（329例）、イオンチャンネル遮断薬（173例）、N-methyl-D-aspartate（NMDA）拮抗薬（14例）、duloxetine（805例）、カプサイシン（277例）、二硝酸イソソルビドスプレー（22例）であった。新世代薬剤は50%疼痛緩和のオッズ比が低い、治療アルゴリズムを提唱50%疼痛緩和のオッズ比は、従来の抗けいれん薬が5.33（95%信頼区間1.77－16.02）、新世代の抗けいれん薬が3.25（同2.27－4.66）、三環系抗うつ薬が22.24（同5.83－84.75）であった。有害事象に関連した投与中止のオッズ比は、それぞれ1.51（同0.33－6.96）、2.98（同1.75－5.07）、2.32（同0.59－9.69）であった。以上の結果から、短期的な疼痛の緩和には、経口三環系抗うつ薬と従来の抗けいれん薬による治療のほうが新世代の抗けいれん薬よりも優れることが示された。Wong氏は、「これらの薬剤の長期的効果は明らかにされていない。今後は、オピオイド、NMDA拮抗薬、イオンチャンネル遮断薬などのさらなる検討が必要」とした上で、これまでの知見に基づいて糖尿病性神経障害による疼痛の治療アルゴリズムを提唱している。（菅野 守：医学ライター）

高血圧患者では拡張障害の結果、心不全発症に至るケースが多いと考えられている。そこでLancet誌6月23日号に掲載されたVALIDD試験では、レニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬を含まない降圧薬とRA系抑制薬の間で、高血圧患者の拡張障害改善作用が比較されたが、有意差はなかった。試験期間は38週間本試験の対象は、左室駆出率50%超にもかかわらず心不全が認められた本態性高血圧患者384例。試験開始時の血圧はおおむね144/86mmHgだった。RA系阻害薬とアルドステロン拮抗薬を服用していた患者は服用を停止した上、バルサルタン320mg/日追加群（186例）とプラセボ追加群（198例）に無作為化された。血圧が135/80mmHg未満に達しない場合、RA系抑制薬・アルドステロン拮抗薬以外の降圧薬を自由に追加できた。拡張能改善作用に有意差なし二重盲検法にて38週間追跡した結果、1次評価項目である「拡張弛緩速度」はバルサルタン追加群で0.60cm/秒試験開始時に比べ有意（p