さまざまな問題が指摘されているにもかかわらず、抗精神病薬が認知症患者に対し、依然として一般的に処方されている。北里大学の斉藤 善貴氏らは、認知症患者に対する抗精神病薬の処方状況および併用薬の種類を明らかにするため、本検討を行った。その結果、認知症患者への抗精神病薬の処方と関連していた因子は、精神科病院からの紹介、レビー小体型認知症、NMDA受容体拮抗薬の使用、多剤併用、ベンゾジアゼピンの使用であった。著者らは、抗精神病薬の処方の最適化には、正確な診断のための地域の医療機関と専門医療機関の連携強化、併用薬の効果の評価、処方カスケードの解決が必要であるとしている。Dementia and Geriatric Cognitive Disorders誌オンライン版2023年5月26日号の報告。　対象は、2013年4月～2021年3月に受診した認知症外来患者1,512例。初回外来受診時に、人口統計学的データ、認知症のサブタイプ、定期処方薬の調査を行った。抗精神病薬の処方と、紹介元、認知症のサブタイプ、抗認知症薬の使用、多剤併用、潜在的に不適切な薬物（PIM）の使用との関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬が処方されていた認知症患者は11.5％であった。・認知症のサブタイプで比較すると、レビー小体型認知症患者は、他のすべての認知症サブタイプの患者よりも、抗精神病薬の処方率が有意に高かった。・併用薬については、抗認知症薬使用、多剤併用、PIM使用の患者において、これらの薬物を使用していない患者と比較し、抗精神病薬処方の可能性が高かった。・多変量ロジスティック回帰分析では、精神科病院からの紹介、レビー小体型認知症、NMDA受容体拮抗薬の使用、多剤併用、ベンゾジアゼピンの使用が、抗精神病薬の処方と関連していることが示された。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

新型コロナワクチンの推奨が相次いで追補Pixabayより使用最近、「6回目の接種券が届いたんですけど…接種したほうがよいでしょうか？」と患者さんから質問を受けることが増えました。今日も外来だったのですが、10人以上に質問を受けました。これまでは、接種券が届いたら周囲に相談することなく接種していた患者さんのほうが多かったのですが、最近は「本当に接種し続ける意味があるのか」と疑問を持っている人が増え、躊躇しておられる印象です。そんな国民の逡巡を見越してか、日本感染症学会と日本小児科学会から相次いでワクチンに関する提言が追補されました。■日本感染症学会：「COVID-19ワクチンに関する提言（第7版）」の公表に際して1）「わが国での流行はまだしばらく続くためワクチンの必要性に変わりはありません。COVID-19ワクチンが正しく理解され、安全性を慎重に検証しながら、接種がさらに進んでゆくことを願っています。」■日本小児科学会：小児への新型コロナワクチン接種に対する考え方（2023.6追補）2）「国内小児に対するCOVID-19の脅威は依然として存在することから、これを予防する手段としてのワクチン接種については、日本小児科学会としての推奨は変わらず、生後6か月～17歳のすべての小児に新型コロナワクチン接種（初回シリーズおよび適切な時期の追加接種）を推奨します。」新型コロナワクチンのエビデンスは驚異的なスピードで積み上げられていて、パンデミック初期の頃と比べると不明な点が減りました。患者さんを相手に診療をしていると、リスクとベネフィットを天秤にかける瞬間というのは何度か経験しますが、新型コロナワクチンについてはほぼエビデンスは明解を出しているので接種推奨の意見を持つ人のほうが多いはずですが、なぜか医療従事者でも接種しなくなった人が増えている現状があります。EBM副反応がしんどいというのは1つの理由です。「しんどい思いをしてまで接種する理由がない」というのはまっとうな理由ですし、私もそれに否定的な見解は持っていません。そのほかの理由として、「もういいや」といワクチン疲れしている人が増えていることです。ワクチン接種に懐疑的な報道やSNSのコメントがあるという理由で、「もう接種しなくていいと思う」と患者さんに持論を伝える医療従事者も次第に増えてきました。さすがに政府や学会が上記のような推奨を出しているさなか、それはまずいなと思います。私は対象の集団が多いほどエビデンスの威力は大きいと思っていて、たとえば喘息の初期治療にロイコトリエン受容体拮抗薬単剤を使うより吸入ステロイドを使うほうが患者さんのQOLは向上しますし、市中肺炎のエンピリック治療ではテトラサイクリン系抗菌薬よりもβラクタム系抗菌薬のほうがおそらく多くの人を救えます。普段の診療でわりとEBMを重視するのに、対象の集団が多いワクチンについてEBMを軽視するというのが、私にはよく理解できないです。まとめ繰り返しますが、個々でワクチンを接種しないと決めるのは個人の自由です。ただ、医療機関に勤務している人については通常の推奨度よりも高く、また基礎疾患のある患者さんに対しては学会も接種を推奨しているということは、納得できないとしても「医療従事者として理解しておく」必要があります。おそらく次第に接種間隔を空けていくことになるでしょうが、ひとまず9月以降はXBB対応ワクチンを接種することになります。参考文献・参考サイト1）日本感染症学会：「COVID-19ワクチンに関する提言（第7版）」の公表に際して2）日本小児科学会：小児への新型コロナワクチン接種に対する考え方（2023.6追補）

　睡眠障害の治療に関する臨床的疑問（クリニカル・クエスチョン）に対し、明確なエビデンスは不足している。琉球大学の高江洲 義和氏らは、1）臨床状況に応じた薬物療法と非薬物療法の使い分け、2）ベンゾジアゼピン系睡眠薬の減量または中止に対する代替の薬物療法および非薬物療法、これら2つの臨床的疑問に対する専門家の意見を評価した。その結果、専門家コンセンサスとして、不眠症治療の多くの臨床状況において、オレキシン受容体拮抗薬と睡眠衛生教育を第一選択とする治療が推奨された。Frontiers in Psychiatry誌2023年5月9日号の報告。不眠症の第一選択薬、入眠障害に対するレンボレキサントなどを推奨　睡眠障害の専門家196人を対象に、不眠症に関する10項目の臨床的疑問に基づいた、治療法を選択するアンケート調査を実施した（9段階リッカート尺度：1［反対］～9［同意］）。回答は、推奨事項に応じて第一選択、第二選択、第三選択に分類した。　主な結果は以下のとおり。・主な不眠症薬物療法の第一選択薬では、入眠障害に対するレンボレキサント（7.3±2.0）、中途覚醒に対するレンボレキサント（7.3±1.8）およびスボレキサント（6.8±1.8）が推奨された。・主な非薬物療法では、睡眠衛生教育が入眠障害（8.4±1.1）および中途覚醒（8.1±1.5）の第一選択、多要素認知行動療法が入眠障害（5.6±2.3）および中途覚醒（5.7±2.4）の第二選択として推奨された。・他剤切り替えによるベンゾジアゼピン系睡眠薬の減量または中止では、レンボレキサント（7.5±1.8）およびスボレキサント（6.9±1.9）が第一選択薬として推奨された。

　不眠症の最適な治療法に関するコンセンサスは、限られている。近年、オレキシン受容体拮抗薬の導入により、利用可能な治療選択肢が増加してきたが、日本における睡眠薬使用パターンを包括的に評価した報告は、行われていなかった。MSDの奥田 尚紀氏らは、日本の不眠症治療における睡眠薬のリアルワールドでの使用パターンを調査するため、レセプトデータベースの分析を行った。その結果、日本における睡眠薬の新規使用患者および長期使用患者では、明確な使用パターンおよび傾向が認められた。著者らは、睡眠薬のリスクとベネフィットに関するエビデンスを蓄積し、不眠症に対する治療選択肢をさらに理解することは、リアルワールドにおいて睡眠薬を使用する医師にとって有益であろうとしている。BMC Psychiatry誌2023年4月20日号の報告。　2009年4月1日～2020年3月31日、1種類以上の睡眠薬を使用した外来不眠症患者（20～75歳未満）をJMDC Claims Databaseに12ヵ月以上継続的に登録された患者より抽出した。対象患者は、睡眠薬の新規使用患者または長期使用患者に分類した。長期使用患者の適宜は、同様の作用機序を有する睡眠薬を180日以上使用した場合とした。2010～19年の睡眠薬使用の傾向および2018～19年の睡眠薬使用パターンを分析した。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、睡眠薬の新規使用患者13万177例および長期使用患者9万1,215例。・新規使用患者の多く（97.1～97.9％）は、1年当たり1つの作用機序を有する睡眠薬が使用されていた。・2010年では、新規使用患者の94.0％に対しGABAA受容体作動薬（ベンゾジアゼピン［BZD］またはZ薬）が使用されていた。・BZD使用は、2010年の54.8％から2019年の30.5％に減少がみられたが、Z薬使用は約40％で安定していた。・メラトニン受容体作動薬使用は、3.2％から6.3％へ、わずかな増加がみられた。・オレキシン受容体拮抗薬使用は、0％から20.2％に増加していた。・長期使用患者におけるBZD単剤使用は、2010年の68.3％から2019年の49.7％に減少がみられた。・オレキシン受容体拮抗薬使用は、新規使用患者と比較し、長期使用患者で低かった（2010年：0％、2019年：4.3％）。・2018～19年のデータ分析では、新規使用患者よりも長期使用患者において、2つ以上の異なる作用機序を有する睡眠薬の使用頻度が高かった（2.8％ vs.18.2％）。・年齢または性別により分類した精神疾患の併存に応じた分析では、併存疾患を有する患者において、高齢者（新規および長期使用患者）および男性（新規使用患者）患者のBZD使用頻度が高かった。

　スボレキサント（商品名ベルソムラ）と呼ばれる睡眠薬が、アルツハイマー病（アルツハイマー型認知症）の予防に有用である可能性を示唆する予備的な臨床試験の結果がこのほど明らかになった。スボレキサントを就寝前に服用した参加者では、アルツハイマー病に関わる重要なタンパク質であるアミロイドβやタウのリン酸化レベルが低下することが示されたという。米ワシントン大学セントルイス睡眠医学センター所長のBrendan P. Lucey氏らが実施したこの研究の詳細は、「Annals of Neurology」に3月10日掲載された。　スボレキサントは、不眠症の治療薬として米食品医薬品局（FDA）に承認されている3種類のデュアルオレキシン受容体拮抗薬の一つだ。オレキシン受容体拮抗薬は、覚醒を促す脳内物質のオレキシンが受容体と結合するのを阻害して、睡眠を促す。　アルツハイマー病では、アミロイドβと呼ばれるタンパク質が脳内に蓄積し始め、その後、別のタンパク質であるタウがリン酸化されて神経細胞内に線維化・凝集する神経原線維変化が生じ、神経細胞死が起こると考えられている。このような神経原線維変化が検出可能な段階には、アルツハイマー病患者に記憶力の低下が認められるようになるという。　Lucey氏らは以前の研究で、質の低い睡眠が脳内のアミロイドβとタウのレベルの増加に関連していることを突き止めていた。しかし、良質な睡眠がこれらのタンパク質のレベルを減らすのかどうか、それによってアルツハイマー病の進行を止めることができるのかどうかについては不明だった。　Lucey氏らは今回の試験に認知障害のない45～65歳の38人を登録し、このうち13人をスボレキサント10mg投与群、12人をスボレキサント20mg投与群、13人をプラセボ投与群にランダムに割り付けた。対象者にスボレキサントまたはプラセボを午後9時に投与し、投与の1時間前から36時間にわたって2時間ごとに少量（6mL）の脳脊髄液を採取した。脳脊髄液の採取は、翌日およびその半日後までのアミロイドβとタウのリン酸化レベルの変化を測定することを目的としていた。　その結果、初回採取から6時間後に採取した脳脊髄液中のアミロイドβのレベルを基準とすると、プラセボ投与群と比べてスボレキサント20mg投与群では、初回採取から12〜18時間（午前8時〜午後2時）の間に採取した脳脊髄液中のアミロイドβのレベルが10～20％有意に低下していた。また、タウのリン酸化レベルも、プラセボ投与群と比べてスボレキサント20mg投与群では、複数の時点で10〜15％有意に低下していることが判明した。一方、スボレキサント10mg投与群とプラセボ投与群の間には統計学的に有意な差は認められなかった。さらに、翌日の夜にもスボレキサントを投与したところ、20mg投与群ではいずれのタンパク質レベルも再び低下していた。　研究論文の筆頭著者であるLucey氏は、「この試験は小規模なPoC（概念実証）試験だ。アルツハイマー病になることを不安に思っている人が、毎晩スボレキサントを飲み始めるべき理由として解釈するには時期尚早だ」と話す。同氏はさらに、長期的なスボレキサントの使用が認知機能の低下の抑制に有効なのかどうかは不明であることや、長期的な使用が有効である場合、どの程度の量を、どのような人に投与した場合に有効なのかも不明であることにも言及。その上で、「それでもこの結果は極めて有望なものだ。入手可能で、安全性も証明されている不眠症の薬が、さらにアルツハイマー病の発症に関わる重要なタンパク質の量にも影響を与えることを示すエビデンスが得られた」と期待を示している。　Lucey氏は、「アミロイドβのレベルを継続的に低下させることができれば、それが凝集・蓄積して形成されるアミロイドプラークの増加を抑えられると、われわれは考えている。また、過剰リン酸化タウは神経細胞を殺す神経原線維変化の形成につながるため、アルツハイマー病の発症において重要だ。もしタウのリン酸化を抑制できれば神経原線維変化の形成も抑えることができ、脳の神経細胞死を減らせる可能性がある」と言う。　Lucey氏は、「今後の研究ではオレキシン受容体拮抗薬を少なくとも数カ月間使用し、それがアミロイドβやタウに与える影響について調べる研究が必要だ」と強調。また、「より年齢が高く、認知機能はまだ正常だが脳内にすでにアミロイドプラークがある人たちを対象とした研究も予定している」と話している。

　世界40ヵ国の心不全（HF）患者2万3,341例を登録したG-CHFレジストリ研究の結果、HFの病因、治療、転帰には国の経済レベルによって差があることを、カナダ・マックマスター大学のPhilip Joseph氏らG-CHF Investigatorsが報告した。HFに関する疫学研究の多くは高所得国で実施されており、中・低所得国での比較可能なデータは限られていた。著者は、「今回のデータは、世界的にHFの予防と治療の改善に取り組むうえで有用と考えられる」とまとめている。JAMA誌2023年5月16日号掲載の報告。高・高中・低中・低所得国の、HFの原因、治療、入院、死亡を比較　研究グループは、経済発展のレベルが異なる国々の間で、HFの病因、治療、転帰にどのような違いがあるかを検討する目的で、2016～20年に5大陸40ヵ国の257施設からHF患者2万3,341例を登録し、前向きに追跡調査を行った。今回の解析では、2022年8月10日以前に記録された追跡調査期間中央値2.0年間のイベントに関する評価を行った。　40ヵ国の内訳は、研究開始時の世界銀行分類に基づき、高所得国17ヵ国8,691例（カナダ、米国、チリ、アイスランド、スウェーデン、アイルランド、英国、デンマーク、ドイツ、ポーランド、フランス、スイス、イタリア、ポルトガル、スペイン、サウジアラビア、アラブ首長国連邦）、高中所得国10ヵ国5,793例（メキシコ、コロンビア、エクアドル、ブラジル、アルゼンチン、ロシア、トルコ、中国、ボツワナ、南アフリカ共和国）、低中所得国9ヵ国6,947例（ウクライナ、エジプト、スーダン、ナイジェリア、カメルーン、ケニア、パキスタン、インド、フィリピン）、低所得国4ヵ国1,910例（ウガンダ、タンザニア、モザンビーク、ネパール）である。　主要評価項目は、HFの原因、HF治療薬の使用、入院、死亡とした。低所得国で、標準的HF治療の割合が低く、死亡率が高い　登録患者の平均（±SD）年齢は63.1±14.9歳、9,119例（39.1％）は女性であった。　HFの原因として最も多かったのは虚血性心疾患（38.1％）、次いで高血圧（20.2％）、特発性拡張型心筋症（15.4％）であった。高所得国、高中所得国、低中所得国では虚血性心疾患が最も多い原因であり、低所得国では高血圧が最も多い原因であった。　駆出率が低下したHF患者（左室駆出率が40％以下）の治療では、β遮断薬、レニン・アンジオテンシン系阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を併用している患者の割合は、高所得国（51.1％）と高中所得国（61.9％）で高く、低中所得国（39.5％）と低所得国（45.7％）で低かった（p＜0.001）。　100人年当たりの年齢・性別標準化死亡率は、高所得国が7.8（95％信頼区間[CI]：7.5～8.2）で最も低く、高中所得国9.3（8.8～9.9）、低中所得国15.7（15.0～16.4）、低所得国が19.1（17.6～20.7）で最も高かった。ベースラインの患者特性および慢性HF治療薬の使用に関して補正後も、死亡リスクは高所得国と比較し、低中所得国（ハザード比[HR]：1.48、95％CI：1.37～1.60）および低所得国（2.10、1.90～2.33）で有意に高いままであった。　高所得国および高中所得国では初回入院率が死亡率より高く（死亡に対する入院の比率：それぞれ3.8、2.4）、低中所得国では同程度（同1.1）、低所得国では初回入院率より死亡率が高かった（同0.6）。　初回入院後30日死亡率は、高所得国が6.7％と最も低く、次いで高中所得国9.7％、低中所得国21.1％で、低所得国が31.6％と最も高かった。ベースラインの患者特性および慢性HF治療薬の使用に関して補正後も、初回入院後30日死亡のリスクは高所得国に比べて低中所得国および低所得国で3～5倍高かった。

　降圧薬の投与によって速やかに降圧目標に達することで、投与開始後早期の患者の心血管イベント抑制につながると考えられている。そのため、それぞれの患者に最も有効な降圧薬を選択していくことが重要である。　本研究は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（リシノプリル20mg）、アンジオテンシンII受容体阻害薬（カンデサルタン16mg）、サイアザイド利尿薬（ハイドロクロロサイアザイド25mg）、カルシウムチャンネル阻害薬（アムロジピン10mg）の4種類の降圧薬をクロスオーバーデザインで繰り返し投与し、降圧度の薬剤差、個人差を検討している。ダブルブラインドではあるが、1例の患者が繰り返しこれらの薬剤を内服したり中止したりするプロトコールであり、参加に同意した患者および医師の大変さが想像された。結果として薬剤間で最大4.4mmHgの収縮期血圧の低下度に差が認められたことが報告された。　降圧の効果に患者間で差があることは重要であるが、本研究の降圧投与量は我が国の最大投与量に近い。血圧低下度の差は設定投与量の差でもあり、日常臨床では4.4mｍHg程度の差は投与量の増減で調整すればいいのではないかと感じる。本研究においては、どういった特徴の患者において各降圧薬の降圧度がより大きかったのかといったことは示されていないが、日常臨床においてはそういった情報のほうがより重要に思われた。　英国のNICEガイドランにおいては、年齢によって、カルシウムチャンネル阻害薬と、アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシンII受容体阻害薬のどちらを第一選択にするのかを規定している。プライマリケア医においては、このような明確な指標のほうが有用に思われる。日本高血圧学会の高血圧治療ガイドラインにおいては、4つの種類の降圧薬を医師の判断で第一選択薬として選択可能になっているが、英国同様にプライマリケア医に対するより簡便な指針も検討する時期が来たのかもしれない。また、欧米のガイドラインにおいては、降圧薬間の降圧度の差を考慮し、速やかに降圧目標に到達する目的で、第一選択薬として合剤を使用する基準が記載されている。わが国においては、そういったガイドラインの記載はなく、今後の検討が必要である。

　不眠症のマネジメントにおいては、薬理学的治療が最も一般的に用いられる。しかし、不眠症に対する薬剤クラス間および各薬剤間の相対的な有効性および安全性、そのエビデンスの確実性を比較した研究は十分ではなかった。中国・蘭州大学のBei Pan氏らは、不眠症に対する治療薬の相対的な有効性、安全性、忍容性を評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、非ベンゾジアゼピンは、総睡眠時間、入眠潜時、中途覚醒に対する改善効果が認められた。他の不眠症に対する薬剤クラスおよび各薬剤においても、不眠症状の改善に対するベネフィットが認められた。著者らは、不眠症治療薬の選択に当たっては、不眠症の病態および各薬剤の安全性、忍容性に基づき治療薬を選択する必要があるとしている。Drugs誌2023年5月号の報告。　2022年1月10日までに公表された研究をPubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、PsycINFO、ClinicalTrials.govよりシステマティックに検索した。検索対象には、不眠症成人を対象とした不眠症治療薬とプラセボまたは実薬比較対照薬を比較した研究を含めた。分析にはランダム効果を伴う頻度論的ネットワークメタ解析、確実性の評価にはGRADEシステムを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした研究は148件（患者数：4万6,412例、薬剤クラス数：8、薬剤数：36、試験数：153）であった。・プラセボと比較し、主観的および客観的に測定された総睡眠時間の有意な改善が認められた薬剤クラスは、非ベンゾジアゼピン、抗うつ薬、オレキシン受容体拮抗薬であった。●非ベンゾジアゼピン【主観的】平均差（MD）：25.07、95％信頼区間（CI）：15.49～34.64、確実性：低【客観的】MD：22.34、95％CI：7.64～37.05、確実性：高●抗うつ薬【主観的】MD：54.40、95％CI：34.96～75.83、確実性：低【客観的】MD：35.64、95％CI：13.05～58.24、確実性：高●オレキシン受容体拮抗薬【主観的】MD：21.62、95％CI：0.84～42.40、確実性：高【客観的】MD：31.81、95％CI：2.66～60.95、確実性：高・薬剤別では、doxepin、almorexant、スボレキサント、レンボレキサントは、忍容性が良好で、有害事象リスクが低く、有効な薬剤であった。・主観的および客観的に測定された睡眠潜時の有意な短縮が認められた薬剤クラスは、非ベンゾジアゼピン、メラトニン受容体作動薬であった。●非ベンゾジアゼピン【主観的】MD：－10.12、95％CI：－13.84～－6.40、確実性：中【客観的】MD：－12.11、95％CI：－19.31～－4.90、確実性：中●メラトニン受容体作動薬【主観的】MD：－7.73、95％CI：－15.21～－0.26、確実性：高【客観的】MD：－7.04、95％CI：－12.12～－1.95、確実性：中・とくにzopicloneは、最も効果的かつ有害事象リスクが低かったが、忍容性は劣っていた。・非ベンゾジアゼピンは、中途覚醒時間の有意な短縮をもたらす可能性が示唆された。●非ベンゾジアゼピン【主観的】MD：－16.67、95％CI：－21.79～－11.56、確実性：中【客観的】MD：－13.92、95％CI：－22.71～－5.14、確実性：中

喘息の症状悪化、次にすべきは？講師富山赤十字病院 小児アレルギーセンター センター長　足立 雄一 氏【今回の症例】7歳の男児。1年ほど前から喘息のため、吸入ステロイド薬（フルチカゾン換算で50μgを1日2回吸入）で治療。半年以上良い状態が続いていたが、ここ2～3ヵ月は風邪をひくと咳込みが長引き、その都度、気管支拡張薬や去痰薬を内服していた。今回は、最近体育の授業で息苦しいことがある、と来院。吸入は朝晩続けている。どのように対応すればよいか？1．吸入ステロイド薬を増量する2．吸入ステロイド薬は増量せず、長時間作用性β2刺激薬との合剤に変更する3．吸入ステロイド薬は増量せず、ロイコトリエン受容体拮抗薬を追加する

　GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬の登場により、近年2型糖尿病の薬物療法が大きく変わった。既存の糖尿病治療薬では認められなかった、心血管イベントや腎不全を抑制する効果が数多く報告されたからだ。さまざまな糖尿病治療薬の中からどの薬剤を選択するか、その判断の一助になるネットワークメタ解析の論文がBMJ誌に発表された1）。　この論文の背景として、2年前の2021年に同じBMJ誌に掲載された論文について少し触れたい。この当時すでにGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬のエビデンスは集積しており、これら2製剤がこれまでの糖尿病治療薬と比較して全死亡、心血管死、非致死的心筋梗塞、腎不全、体重減少などのベネフィットがあることがネットワークメタ解析により明らかになった2）。また桑島 巖先生（J-CLEAR理事長）がこの論文に対するコメントを執筆しているのでご一読いただきたい3）。　今回の論文の新しい点は、従来治療薬に追加するオプションとして、最近登場したGIP/GLP-1受容体作動薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MR拮抗薬）の2製剤が加わったことである。SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬、MR拮抗薬を含む13種類の薬剤の中から追加投与した場合の、死亡や心血管系および腎臓系の有害アウトカムの減少、体重減少などについてシステマティックレビューとネットワークメタ解析が実施された。　解析の結果、GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬については全死亡、心血管死、非致死性心筋梗塞、心不全による入院、末期腎不全の抑制に有効であることが示されたが、これまでのRCTやネットワークメタ解析の結果と同様であり新規性はない。一方、MR拮抗薬のフィネレノンが全死亡、心不全による入院、末期腎不全の減少に効果的である可能性が示された点は新しい知見である。MR拮抗薬は糖尿病治療薬ではないが、腎臓系の有害アウトカムについてはSGLT2阻害薬より劣るものの効果がある可能性があり、心不全による入院や全死亡も低下させる可能性が示されたため、今後日常診療で使用される頻度が増えるだろう。　今回の解析で、13種類の製剤の中でGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬が心血管系および腎臓系の有害アウトカムや死亡の減少、さらにQOLの改善に最も効果があることが確認された。一方、GIP/GLP-1受容体作動薬については、体重減少効果は最も大きかったが、GLP-1受容体作動薬で認められる死亡や心血管・腎イベントの抑制効果は認められなかった。新しい薬剤のため解析対象となった試験が少ないことが影響しているのかもしれない。今後のGIP/GLP-1受容体作動薬の臨床研究に期待したい。　有害事象については、SGLT2阻害薬では性器感染症、GLP-1受容体作動薬およびGIP/GLP-1受容体作動薬では胃腸障害、MR拮抗薬では入院を要する高カリウム血症のリスクが高かった。いずれも薬剤クラス固有のものであり、とくに目新しい有害事象の報告はなかった。　近年、ネットワークメタ解析を用いた臨床研究の論文が増えていると感じる。従来のメタ解析では2種類の治療薬の比較しかできないが、今回の論文のように3種類以上の比較を行うことができるのがネットワークメタ解析のメリットである。しかし、このネットワークメタ解析により、新たに大きなエビデンスが生み出されるというわけではないことに注意しなければならない4）。ネットワークメタ解析は、RCTよりエビデンスレベルは下がるものの、今回のように比較したい糖尿病治療薬が多数あるような場合には、治療の「次の一手」を選択する際に参考となるデータを提供してくれる手法である。

第8回　心不全患者とポリファーマシーの本質を考えるKey Pointsポリファーマシーの「質」と「量」を考えるポリファーマシーへの対策潜在的不適切処方、有害事象を起こす可能性のある薬剤はないか？本気の多職種連携で各施設・地域に合った効率良い対策を考えるはじめにこれまで、心不全患者において、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）を行うことの重要性を詳しく説明してきた。ただ、その際、常に議論となるのが、ポリファーマシー（多剤併用）問題である。この問題の本質は何か、そしてその対策としてすぐにできることは何か、本稿ではこのポリファーマシーを取り上げてみたい。 ポリファーマシーの「質」と「量」を考えるポリファーマシーを考える上で大切になってくるのが、「質」と「量」という視点である。「質」的なポリファーマシーとは、臨床的に必要とされる以上に多くの薬剤を処方されている状態であり、「量」的なポリファーマシーとは、5種類以上の薬剤内服と定義される。「量」的なポリファーマシーの中でも、10種類以上を内服している場合を“ハイパーポリファーマシー”と呼ぶが、TOPCAT試験（EF≥45％、平均69歳）のサブ解析1）にて、このような症例では入院のリスクが1.2倍であったという報告もあり（図1）、数が多いということも予後に大きく関連することがわかっている。つまり、「質」と「量」の両面から、このポリファーマシーというものをしっかり考えることが、薬剤数を適切に減らすうえで、極めて重要となる。（図1）心不全患者のポリファーマシー画像を拡大するでは、「質」的なポリファーマシーを考えるうえで何が一番重要となるか。それは、患者の生命予後やQOLに最も影響を及ぼす疾患・病態をしっかり把握し、薬剤の中でもできる限りの優先順位をつけておくことであろう。この連載のテーマは、心不全診療であるので、今回は、患者の生命予後やQOLに最も影響を及ぼすものが心不全である場合を考えていきたい。たとえば、駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者においては、第1回で説明した通り、生命予後・QOL改善のために、原則4剤（RAS阻害薬/ARNi、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）の投与が推奨されており、どれだけ薬剤数が多くて何かを減らしたいとしても、この4剤は原則最後まで残しておくべきである。もちろん、食事摂取状況やADLなどの患者背景、腎機能などの検査所見などから、この4剤のうちどれかを中止せざるを得ない場面に遭遇することもあるが、安易な中断はかえって予後を悪化させるリスクもあり、注意が必要である。さらに例えて言うと、高カリウム血症よりも心不全予後改善薬を中止するほうが、長期的には予後やQOLを悪化させる可能性もあり2）、一旦中止してもその後に再開できないかを常に検討することが重要と考えられる。そして、もしその4剤の中のどれか1つでも投与開始や再開を見送る場合は、その薬剤を『投与しないリスク』についても患者側としっかり共有しておくことも忘れてはならない。そして、ポリファーマシーを考える上で、もう一つのキーとなる言葉が、『服薬アドヒアランス』である。この大きな原因は、患者自身がなぜその薬剤を飲んでいるか理解していないことが挙げられる。ある研究では、心不全患者の41％において、服薬アドヒアランスの低下を認め、この群では、アドヒアランス良好な群と比較して、心不全入院または死亡のリスクが2.2倍に上昇していたと報告されている3） 。つまり、ポリファーマシー対策を考える上で、患者といかに共同意思決定（Shared Decision Making）を行うか、など服薬アドヒアランス向上のための戦略もセットで、それぞれの施設や地域に適した形で考えることも大変意義のあることである。では少し具体的な対策について考えてみたい。ポリファーマシーへの対策1. 潜在的不適切処方（Potentially inappropriate medications：PIMs）、有害事象を起こす可能性がある薬剤（Potentially harmful drug：PHD）はないか？ポリファーマシー改善の第一歩は、PIMsがないか、適宜、処方されているすべての薬剤の見直しを行うことである。とくに、外来主治医が一人ではない場合、システム上それが漏れてしまうことが多く、年に1回でもよいので、総点検を実施することが大切である（できれば病院のシステムとして）。その際に参考となるプロトコル、アルゴリズムを表と図2に示す。（表）処方中止プロトコル画像を拡大する（図2）処方薬の中止/継続を判断するためのアルゴリズム画像を拡大するこのようなものをベースに、それぞれの施設に合った形で実施していただければ、大変効果的であると考える。そして、もう一つ重要なのが、心不全患者で注意すべき有害事象を起こす可能性がある薬剤（PHD）を服用していないか、ということにも注意を払うことである。その薬剤については、米国のガイドラインに明記されており、（1）抗不整脈薬、（2）Ca拮抗薬（アムロジピン以外）、（3）NSAIDs、（4）チアゾリジン薬（商品名：アクトスほか）である10）。とくに、抗不整脈薬は、加齢に伴い生理・代謝機能が低下することで、体内の薬物動態が変化し、本来の目的ではない催不整脈作用や併用薬の相互作用が顕在化するリスクがあるので、きわめて注意が必要である。また、NSAIDsは、腎臓の血管拡張を抑制（低下）させる腎プロスタグランジンの合成を阻害し、太いヘンレ係蹄上行脚や集合管でのナトリウム再吸収を直接阻害することで、ナトリウムと水分の貯留を引き起こし、利尿薬の効果を鈍らせる可能性がある4-9）。いくつかのコホート研究にて、心不全患者がNSAIDsを使用することで罹患率、死亡率が増加すること、また2型糖尿病患者のデータで、1ヵ月以内の短期のNSAIDsの使用であっても、その後の心不全新規発症率上昇と有意に関連していたという報告も最近されており、たとえ短期の使用であっても定期内服はかなり注意が必要と言える11）。 なお、心不全入院からの退院後90日以内に処方された潜在的有害薬物と再入院・死亡との関連をみた観察研究によると、潜在的有害薬物が実際に処方されていた割合は約12％で、最も頻繁に処方されていた薬剤はNSAIDs（6.7％）であった。次に多かったのが、非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（4.7％）で、Ca拮抗薬はその後の再入院とも有意に関連していた12）。これらのことから、とくに高齢心不全患者では、上記4種の薬剤のなかでも、抗不整脈薬、NSAIDsの定期投与は、必要最小限に留め、処方する場合も常に中止を検討することが望ましいと考える。2. 本気の多職種連携で、それぞれの施設、地域に合った効率良い対策を考えるこれまで述べてきたポリファーマシー対策を効率よく実施し、それを長続きさせるには、医師だけでできることは時間的にも大変限られており、薬剤師、看護師、心不全療養指導士の皆さまにも積極的に介入してもらえるようなシステム作りが重要と考える。薬剤師による介入は、高齢者における薬剤有害事象のリスクを軽減することに有用であるという報告もあるし13）、これらのスタッフ全員がうまく役割分担をして、尊重し合い、サポートし合いながら、ポリファーマシー対策を実施することが、高齢心不全患者が増加しているわが国ではとくに必要であり、今後その重要性はますます増してくるであろう。このような多職種が介入する心不全の疾病管理プログラムの重要性は本邦の心不全診療ガイドラインでも明記されており14）、ぜひ、年に1回は、『処方薬、総点検週間』を設けるなど、積極的なポリファーマシーへの介入を実施していただければ幸いである。1）Minamisawa M, et al. Circ Heart Fail. 2021;14:e008293.2）Rossignol P, et al. Eur Heart Fail. 2020;22:1378-1389.3）Wu JR, et al. J Cardiovasc Nurs. 2018;33:40-46.4）Gislason GH, et al. Arch Intern Med. 2009;169:141-149.5）Heerdink ER, et al. Arch Intern Med. 1998;158:1108-1112.6）Hudson M, et al. BMJ. 2005;330:1370.7）Page J, et al. Arch Intern Med. 2000;160:777-784.8）Feenstra J, et al. Arch Intern Med. 2002;162:265-270.9）Mamdani M, et al. Lancet. 2004;363:1751-1756.10）Yancy CW, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147-239.11）Holt A, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1459–1470.12）Alvarez PA, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:1862-1871.13）Vinks THAM, et al. Drugs Aging. 2009;26:123-133.14）日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン：急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）

　高血圧患者における最適な降圧療法は個人によって異なるか、個別に目標を定めた降圧療法は有益性を最大化できるかという問いには、いまだ明確な解答は得られていないという。スウェーデン・ウプサラ大学のJohan Sundstrom氏らは「PHYSIC試験」において、高血圧に対する4つの異なるクラスの降圧薬による単剤療法の血圧反応にはかなりの異質性があり、これは高血圧治療における個別化治療の進展の可能性を示唆するものであることを示した。研究の成果は、JAMA誌2023年4月11日号に掲載された。スウェーデンの無作為化反復クロスオーバー試験　PHYSIC試験は、いくつかの降圧薬による治療を反復することで、患者内および患者間の血圧反応の差を定量化するようデザインされた二重盲検無作為化反復クロスオーバー試験であり、2017年2月～2020年5月の期間に、ウプサラ大学病院内科の外来研究クリニックで参加者のスクリーニングが行われた（Swedish Research Councilなどの助成を受けた）。　対象は、年齢40～75歳の男女で、試験開始前の5年以内にI度高血圧（収縮期血圧[SBP]140～159mmHg）と診断され、未治療または1剤による降圧治療を受けており、試験期間中に降圧治療の中止が可能な患者であった。混合効果モデルを用いて、1つの治療が他の治療よりも、どの程度効果が高いかを評価し、個別化治療によって達成可能な付加的な血圧の低下量を推定した。　被験者は、4つのクラスの降圧薬（リシノプリル［ACE阻害薬］、カンデサルタン［ARB］、ヒドロクロロチアジド［サイアザイド系利尿薬］、アムロジピン［Caチャネル拮抗薬］）の投与を受ける群に無作為に割り付けられ、2つのクラスの薬剤による反復治療が行われた。1剤の投与期間は7～9週で、6期間の治療が実施された。　主要アウトカムは、各治療期間終了時における日中の外来SBPであった。個別化によりSBPがさらに4.4mmHg低下の可能性　280例（平均年齢64歳、男性54.3％）が無作為化の対象となり、合計1,680回の治療が行われた。このうち270例における1,468回の治療（治療期間中央値56日）が主解析に含まれた。高血圧の平均罹患期間は3年、62.1％が降圧薬単剤療法の治療歴があり、平均診察室血圧は154/89mmHgだった。　初回治療期間終了時の平均SBPは、ヒドロクロロチアジド（136.1［SD 10.3］mmHg）が他の薬剤に比べて高く、アムロジピン（130.9［8.6］mmHg）はリシノプリル（129.7［12.7］mmHg）よりも、カンデサルタン（131.8［12.8］mmHg）はリシノプリル（129.7［12.7］mmHg）よりも高かった。　個々の治療に対する血圧反応は、患者間でかなり異なっていた（p＜0.001）。血圧反応の差は、とくにリシノプリルとヒドロクロロチアジド（p＜0.001）、リシノプリルとアムロジピン（p＜0.001）、カンデサルタンとヒドロクロロチアジド（p＝0.03）、カンデサルタンとアムロジピン（p＜0.001）の間で顕著であった。　一方、リシノプリルとカンデサルタン（p＝0.46）、ヒドロクロロチアジドとアムロジピン（p＝0.10）には大きな差はなかった。　また、降圧薬を固定した場合と比較して、個別化治療により個々の患者にとって最良の降圧薬を選択すると、SBPをさらに平均4.4mmHg低下させる可能性が示された。　著者は、「これらの知見は、個別化治療の可能性を示唆するものである。今後、複数の降圧薬による治療の個別化の可能性を検証し、日常臨床において降圧療法の個別化を可能にするメカニズムを解明するための研究を進める必要がある」としている。

　CLEAR!ジャーナル四天王-1535「高リスクIgA腎症に対する経口ステロイドの効果と有害事象を勘案した治療法」の稿で低用量ステロイド群の優位性を解説したが、用量の多寡にかかわらず治療終了後の追跡期間で効果が減弱することが明らかであり、より一層病態に根差した治療法の開発の必要性を述べた。　このたびLancet誌に掲載された新規の非免疫抑制性単分子エンドセリン受容体・アンジオテンシンII受容体デュアル拮抗薬のsparsentanのデータは、病態に根差した有用な治療法であることを期待させるものである。　エンドセリン受容体拮抗薬は血管拡張作用を発揮するが、従来はボセンタンを皮切りに複数の薬剤の臨床使用が可能で、肺動脈性肺高血圧症や、静脈投与に限られるがくも膜下出血術後の脳血管攣縮の抑制に用いられていた。加えて心臓や血管、腎臓に対するエンドセリンの血管収縮作用などに基づく臓器障害作用から、受容体拮抗薬の臓器保護の可能性が期待されていた。A受容体は腎においては糸球体血流低下、レニン分泌増加、メサンギウム細胞収縮、ポドサイト障害による蛋白透過性亢進、糸球体硬化などを惹起するが、B受容体はそれらに拮抗する作用を示す。したがって、受容体の選択性を考慮する必要がある。　sparsentanはA受容体に特異性の高い拮抗薬であり、このたびはIgA腎症を対象として対照群はARB使用群として、第III相二重盲検試験の36週目の中間報告として結果が公表された。結果はジャーナル四天王に示すとおり、49.8％の尿蛋白減少効果を示し、ARB群より41％有意に低下させた。また、尿蛋白の完全寛解率は21％、部分寛解率は70％に及び、いずれもARB群より有意に高値であった。これまでの臨床成績としては糖尿病性腎症や巣状糸球体硬化症で同様の成績が報告されているが、いずれも症例数が少なく、また短期間のデータである。巣状糸球体硬化症に関しては、現在第III相試験が進行中である。果たして試験終了までの2年間の治療で尿蛋白減少作用と腎機能保護作用が確実なものとなるか、期待をもって注目したい。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症成人患者において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の投与は臨床アウトカムを改善せず、むしろ悪化させる可能性が高いことを、カナダ・University Health NetworkのPatrick R. Lawler氏ら「Randomized, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia trial：REMAP-CAP試験」の研究グループが報告した。レニン-アンジオテンシン系（RAS）の中心的な調節因子であるACE2は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の受容体であることから、RASの過剰活性化がCOVID-19患者の臨床アウトカム不良につながると考えられていた。JAMA誌2023年4月11日号掲載の報告。RAS阻害薬または非RAS阻害薬による治療で21日間の無臓器補助日数を評価　REMAP-CAP試験は、現在も進行中の、重症市中肺炎およびCOVID-19を含む新興・再興感染症に対する複数の治療を評価する国際多施設共同無作為化アダプティブプラットフォーム試験で、今回はその治療ドメインの1つである。　研究グループは、2021年3月16日～2022年2月25日の期間に、7ヵ国69施設において18歳以上のCOVID-19入院患者を登録し、重症群と非重症群に層別化するとともに、参加施設をACEI群、ARB群、ARB＋DMX-200（ケモカイン受容体2型阻害薬）群、非RAS阻害薬（対照）群に無作為に割り付け、治療を行った。治療は最大10日間または退院までのいずれか早いほうまでとした。　主要評価項目は、21日時点における無臓器補助日数（呼吸器系および循環器系の臓器補助を要しなかった生存日数）で、院内死亡は「－1」、臓器補助なしでの21日間の生存は「22」とした。　主解析では、累積ロジスティックモデルのベイズ解析を用い、オッズ比が1を超える場合に改善と判定した。無臓器補助日数はACEI群10日、ARB群8日、対照群12日　2022年2月25日で、予定された564例の安全性データの評価に基づき、対照群と比較しACEI群およびARB群で死亡および急性腎障害が高頻度であることが懸念されたため、データ安全性モニタリング委員会の勧告により重症患者の登録が中止された。非重症患者の登録も同時に一時中断され、その後、2022年6月8日に試験は中止となった。最終追跡調査日は2022年6月1日であった。　全体で779例が登録され、ACEI群に257例、ARB群に248例、ARB＋DMX-200群に10例、対照群に264例が割り付けられた。このうち、同意撤回やアウトカム不明、ならびにARB＋DMX-200群を除く各群の重症患者計679例（平均年齢56歳、女性35.2％）が解析対象となった。　重症患者における無臓器補助日数の中央値（IQR）は、ACEI群（231例）で10日（－1～16）、ARB群（217例）で8日（－1～17）、対照群（231例）で12日（0～17）であった。　対照群に対する改善の調整オッズ比中央値は、ACEI群0.77（95％信用区間[CrI]：0.58～1.06）、ARB群0.76（0.56～1.05）であり、治療により無臓器補助日数が対照群より悪化する事後確率はそれぞれ94.9％および95.4％であった。　入院生存率は、ACEI群71.9％（166/231例）、ARB群70.0％（152/217例）、対照群78.8％（182/231）であり、対照群と比較して入院生存率が悪化する事後確率は、ACEI群95.3％、ARB群98.1％であった。

　中国・四川大学のQingyang Shi氏らはネットワークメタ解析を行い、2型糖尿病（DM）成人患者に対し、従来治療薬にSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬を追加投与する場合の実質的な有益性（心血管系および腎臓系の有害アウトカムと死亡の減少）は、フィネレノンとチルゼパチドに関する情報を追加することで、既知を上回るものとなることを明らかにした。著者は、「今回の結果は、2型DM患者の診療ガイドラインの最新アップデートには、科学的進歩の継続的な評価が必要であることを強調するものである」と述べている。BMJ誌2023年4月6日号掲載の報告。24週以上追跡のRCTを対象に解析　研究グループは、2型DM成人患者に対する薬物治療として、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（フィネレノンを含む）とチルゼパチド（二重GIP/GLP-1受容体作動薬）を既存の治療オプションに追加する有益性と有害性の比較を目的にシステマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。　Ovid Medline、Embase、Cochrane Centralを用いて、2022年10月14日時点で検索。無作為化比較試験で、追跡期間24週以上を適格とし、クラスの異なる薬物治療と非薬物治療の組み合わせを体系的に比較している試験、無作為化比較試験のサブグループ解析、英語以外の試験論文は除外した。エビデンスの確実性についてはGRADEアプローチで評価した。816試験、被験者総数47万1,038例のデータを解析　解析には816試験、被験者総数47万1,038例、13の薬剤クラスの評価（すべての推定値は、標準治療との比較を参照したもの）が含まれた。　SGLT2阻害薬と、GLP-1受容体作動薬の追加投与は、全死因死亡を抑制した（それぞれオッズ比[OR]：0.88［95％信頼区間[CI]：0.83～0.94］、0.88［0.82～0.93］、いずれも高い確実性）。　非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬については、慢性腎臓病を併存する患者へのフィネレノン投与のみが解析に含まれ、全死因死亡抑制の可能性が示唆された（OR：0.89、95％CI：0.79～1.00、中程度の確実性）。その他の薬剤については、おそらくリスク低減はみられなかった。　SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の追加投与については、心血管死、非致死的心筋梗塞、心不全による入院、末期腎不全を抑制する有益性が確認された。フィネレノンは、心不全による入院、末期腎不全をおそらく抑制し、心血管死も抑制する可能性が示された。　GLP-1受容体作動薬のみが、非致死的脳卒中を抑制することが示された。SGLT2阻害薬は他の薬剤に比べ、末期腎不全の抑制に優れていた。GLP-1受容体作動薬は生活の質（QOL）向上に効果を示し、SGLT2阻害薬とチルゼパチドもその可能性が示された。　報告された有害性は主に薬剤クラスに特異的なもので、SGLT2阻害薬による性器感染症、チルゼパチドとGLP-1受容体作動薬による重症胃腸有害イベント、フィネレノンによる高カリウム血症による入院などだった。　また、チルゼパチドは体重減少がおそらく最も顕著で（平均差：－8.57kg、中程度の確実性）、体重増加がおそらく最も顕著なのは基礎インスリン（平均差：2.15kg、中等度の確実性）とチアゾリジンジオン（平均差：2.81kg、中等度の確実性）だった。　SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、フィネレノンの絶対的有益性は、ベースラインの心血管・腎アウトカムリスクにより異なった。

アルツハイマー型認知症の難儀な振る舞いの初の承認薬誕生が近づいているアルツハイマー型認知症患者の半数近い約45％、多ければ60％にも生じうる厄介な行動障害であるアジテーション（過剰行動、暴言、暴力など）の治療薬が米国・FDAの審査を順調に進んでいます。大塚製薬がデンマークを本拠とするLundbeck社と開発した抗精神病薬ブレクスピプラゾール（商品名：レキサルティ）は昨夏2022年6月に速報された第III相試験結果でアルツハイマー型認知症に伴うアジテーション（agitation associated with Alzheimer’s dementia、以下：AAD）を抑制する効果を示し1）、今年初めにその効能追加の承認申請がFDAに優先審査扱いで受理されました2）。アジテーションは誰もが生まれつき持つ感情や振る舞いが過度になることや場違いに現れてしまうことであり、多動や言動・振る舞いが攻撃的になることを特徴とします。アジテーションは患者本人の生きやすさを大いに妨げるのみならずその親しい人々をも困らせます。第III相試験では徘徊、怒鳴る、叩く、そわそわしているなどの29のアジテーション症状の頻度がプラセボと比較してどれだけ減ったかがCohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）という採点法によって調べられました。29のアジテーション症状それぞれの点数は1～7点で、点数が大きいほど悪く、症状がない（Never）場合が1点で、1時間に繰り返し認められる場合（Several times an hour）は最大の7点となります。試験にはAAD患者345例が参加し、ブレクスピプラゾール投与群の12週時点のCMAI総点がプラセボ群に比べて5点ほど多く低下し、統計学的な有意差を示しました（22.6点低下 vs.17.3点低下）3）。同試験結果をもとに承認申請されたその用途での米国審査は順調に進んでおり、先週14日に開催された専門家検討会では同剤が有益な患者が判明しているとの肯定的判断が得られています4）。FDAの審査官も肯定的で、同剤の効果はかなり確からしいとの見解を検討会の資料に記しています5）。AADを治療するFDA承認薬はありません。ブレクスピプラゾールのその用途のFDA審査結果は間もなく来月5月10日までに判明します。首尾よく承認に至れば、同剤はFDAが承認した初めてのAAD治療薬の座につくことになります。その承認は歴史的価値に加えて経済的価値もどうやら大きく、その効能追加で同剤の最大年間売り上げが5億ドル増えるとアナリストは予想しています6）。重症コロナ肺炎患者へのIL-1拮抗薬anakinraの効果示せずスペインでの非盲検の無作為化第II/III相試験でIL-1受容体拮抗薬anakinraが重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）肺炎患者の人工呼吸管理への移行を防ぐことができませんでした7）。ANA-COVID-GEASという名称の同試験は炎症指標の値が高い（hyperinflammation）の重症コロナ肺炎患者を募り、179例がanakinraといつもの治療（標準治療）または標準治療のみの群に割り振られました。プラセボ対照試験ではありません。主要転帰は15日間を人工呼吸なしで過ごせた患者の割合で、解析対象の161例のうちanakinra使用群では77％、標準治療のみの群では85.9％でした。すなわちanakinraなしのほうがその割合はむしろ高く、人工呼吸の出番を減らすanakinraの効果は残念ながら認められませんでした。侵襲性の人工呼吸を要した患者の割合、集中治療室（ICU）を要した患者の割合、ICU滞在期間にも有意差はありませんでした。それに死亡率にも差はなく、28日間の生存率はanakinra使用群と標準治療のみの群とも93％ほどでした。試験の最大の欠点は非盲検であることで、他に使われた治療薬の差などが結果に影響した恐れがあります。同試験の結果はanakinraが有効だった二重盲検のプラセボ対照第III相試験（SAVE-MORE）の結果と対照的です。欧州は600例近くが参加したそのSAVE-MORE試験結果に基づいてコロナ肺炎患者へのanakinraの使用を2021年12月に承認しています8）。SAVE-MORE試験は重度呼吸不全か死亡に至りやすいことと関連する可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（suPAR）上昇（6ng/mL以上）患者を対象としました。今回発表されたスペインでの試験結果と異なり、SAVE-MORE試験では重症呼吸不全への進展か死亡がanakinra使用群ではプラセボ群に比べて少なく済みました（20.7％ vs.31.7％）9）。また、生存の改善も認められ、anakinraは28日間の死亡率をプラセボ群の半分以下に抑えました（3.2％ vs.6.9％）。SAVE-MORE試験の被験者選定基準にならい、欧州はsuPARが6ng/mL以上の酸素投与コロナ肺炎患者への同剤使用を認めています10）。米国もsuPARが上昇しているコロナ肺炎患者への同剤使用を取り急ぎ認可しています11）。参考1）Otsuka Pharmaceutical and Lundbeck Announce Positive Results Showing Reduced Agitation in Patients with Alzheimer’s Dementia Treated with Brexpiprazole / BusinessWire 2）Otsuka and Lundbeck Announce FDA Acceptance and Priority Review of sNDA for Brexpiprazole for the Treatment of Agitation Associated With Alzheimer’s Dementia / BusinessWire3）Otsuka Pharmaceutical and Lundbeck present positive results showing reduced agitation in patients with Alzheimer’s dementia treated with brexpiprazole at the 2022 Alzheimer's Association International Conference / BusinessWire4）Otsuka and Lundbeck Issue Statement on U.S. Food and Drug Administration （FDA） Advisory Committee Meeting on REXULTI® （brexpiprazole） for the Treatment of Agitation Associated with Alzheimer’s Dementia / BusinessWire5）FDA Briefing Document6）Otsuka, Lundbeck head into key FDA panel meeting with agency support for their Rexulti application / FiercePharma7）Fanlo P, et al. JAMA Netw Open. 2023;6:e237243.8）COVID-19 treatments: authorised / EMA9）Kyriazopoulou E, et al. Nature Medicine. 2021;27:1752-1760.10）Kineret / EMA11）Kineret® authorised for emergency use by FDA for the treatment of COVID-19 related pneumonia / PRNewswire

　IgA腎症の成人患者において、新規の非免疫抑制性単分子エンドセリン受容体・アンジオテンシン受容体デュアル拮抗薬sparsentanの1日1回投与は、イルベサルタンとの比較において尿蛋白を有意に減少させ、安全性はイルベサルタンと類似していた。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らが、18ヵ国134施設で実施された無作為化二重盲検第III相試験「PROTECT試験」の、事前に規定された中間解析結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「今後、2年間の二重盲検期間完了後の解析により、今回示されたsparsentanの有益な効果が長期的な腎保護作用につながるかどうかが示されるだろう」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年4月1日号に掲載の報告。sparsentan vs.イルベサルタン、尿蛋白/クレアチニン比の変化量で検証　研究グループは、2018年12月20日～2021年5月26日に、生検でIgA腎症と確定診断されACE阻害薬またはARBの最大用量による治療を少なくとも12週間受けているが、スクリーニング時の尿蛋白が1.0g/日以上、推定糸球体濾過量（eGFR）が≧30mL/分/1.73m2の18歳以上の成人患者を登録し、スクリーニング時のeGFR（30～＜60mL/分/1.73m2、≧60mL/分/1.73m2）および尿蛋白（≦1.75g/日、＞1.75g/日）で層別化して、sparsentan（400mg1日1回投与）群またはイルベサルタン（300mg1日1回投与）群に無作為に割り付けた。　有効性の主要エンドポイントは、36週時における24時間蓄尿による尿蛋白/クレアチニン比のベースラインからの変化量とし、反復測定混合効果モデルを用いて評価した。安全性のエンドポイントは、治療下で発現した有害事象（TEAE）とした。　本稿は事前に規定された中間解析の結果を報告したもので、カットオフ日は、有効性が2021年8月1日、安全性が2022年2月1日であった。sparsentan群で尿蛋白/クレアチニン比が有意に減少　スクリーニングを受けた合計671例中406例が無作為化され、このうち2例（各群1例）が試験薬を投与されず、404例が解析対象となった（sparsentan群202例、イルベサルタン群202例）。　36週時における尿蛋白/クレアチニン比のベースラインからの変化率（幾何最小二乗平均値）は、sparsentan群－49.8％、イルベサルタン群－15.1％であり、sparsentan群がイルベサルタン群より41％有意に低下した（最小二乗平均比率：0.59、95％信頼区間[CI]：0.51～0.69、p＜0.0001）。　TEAEは、sparsentan群とイルベサルタン群で類似していた。重度浮腫、心不全、肝毒性、浮腫に関連した投与中止は認められなかった。ベースラインからの体重変化は、sparsentan群とイルベサルタン群で差はなかった。

　日本におけるオレキシン受容体拮抗薬（ORA）の処方パターンに関して、臨床現場のリアルワールドデータを調査した研究はほとんどない。MSDの奥田 尚紀氏らは、日本の不眠症患者へのORA処方に関連する因子を特定する初の調査を実施し、睡眠薬による治療歴の有無により、ORA処方に関連する因子は異なることを明らかにした。著者らは、「本調査結果は、ORAを用いた適切な不眠症治療の指針となりうる可能性がある」としている。Drugs - Real World Outcomes誌オンライン版2023年3月3日号の報告。　対象は、2018年4月～2020年3月の間に、不眠症による1つ以上の睡眠薬の処方が12ヵ月以上継続していた20～74歳の外来患者。JMDC Claims Databaseより患者データを抽出した。睡眠薬の新規/非新規の使用（処方歴がない/ある）患者それぞれにおいてORA処方に関連する因子（患者の人口統計学的因子および精神医学的合併症）を特定するため、多変量ロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・睡眠薬の新規使用患者5万8,907例中、評価時点でORAが処方されていた患者は1万1,589例（19.7％）であった。・睡眠薬の新規使用患者において、ORA処方のオッズ比（OR）の高さと関連していた因子は、男性（OR：1.17、95％信頼区間[CI]：1.12～1.22）、双極性障害の合併（OR：1.36、95％CI：1.20～1.55）であった。・睡眠薬の非新規（処方歴がある）患者8万8,611例中、評価時点でORAが処方されていた患者は1万5,504例（17.5％）であった。・睡眠薬の処方歴がある患者において、ORA処方のORの高さと関連していた因子は、若年と以下の精神疾患の合併であった。　●神経認知障害（OR：1.64、95％CI：1.15～2.35）　●物質使用障害（OR：1.19、95％CI：1.05～1.35）　●双極性障害（OR：1.14、95％CI：1.07～1.22）　●統合失調症スペクトラム障害（OR：1.07、95％CI：1.01～1.14）　●不安症（OR：1.05、95％CI：1.00～1.10）

　BMP（bone morphogenetic protein）シグナルの機能喪失とTGF-β（transforming growth factor-β）シグナルの過剰が肺動脈性肺高血圧症（PAH：pulmonary arterial hypertension）を進行させると報告されている。アクチビンIIA型受容体（ACTR IIA）-Fcは、免疫グロブリン（Ig）G1のFc領域とアクチビンIIA型受容体の細胞外領域からなる遺伝子組み換え融合糖タンパク質であり、アクチビンA/BとGDF（growth differentiation factor）8、GDF11を中和（trap）する。　STELLAR試験においてドイツ・Hannover Medical SchoolのHoeperらは、PAHにおいてACTR IIA-Fc（sotatercept）によるアクチビンとGDFの阻害がTGF-βシグナルの抑制により、BMPシグナルとTGF-βシグナルのバランスを修復し、肺血管リモデリングを防ぐ効果があると仮定して検討を行った。安定用量の基礎治療を受けているWHO Group 2/3成人PAH患者163例を対象に、sotaterceptの3週に1回皮下注射の効果・安全性を検証する第III相二重盲検RCTを行った。　この試験の主要評価項目であるベースラインから24週時の6分間歩行距離（6MWD）は、統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示した（差40.8m）。副次評価項目においては、9項目中8項目で統計学的な有意差が示された。これには複合的な評価項目の改善（6MWDの改善、NT-proBNP値の改善、かつWHO機能分類の改善またはWHO機能分類IIの維持と定義）を示した患者の割合や、死亡または最初の臨床的悪化イベントまでの時間などが含まれている。全般的な安全性プロファイルは第II相試験で確認された結果とほぼ一貫しており、鼻出血・めまい・毛細血管拡張・Hb値上昇・血小板減少・血圧上昇がより多く発生した。　増殖因子と増殖抑制因子の関係は自動車のアクセルとブレーキのような関係であるが、血小板にもPDGFのような正の増殖因子と、TGF-βという強力な増殖抑制因子が存在することが明らかとなった。その後、アクチビンやTGF-βII型受容体がクローニングされた。TGF-βには類似した物質が数多くあり、BMPやアクチビンはTGF-βスーパーファミリーに含まれる。1993年に宮園 浩平教授らはTGF-βII型受容体に類似したものの探索から6つのクローンを得たが、その1つがTGF-βI型受容体であった。また残りの受容体もアクチビンやBMP I型受容体であることが明らかとなり、TGF-βスーパーファミリーの受容体が系統的に明らかになった。　PAHにはすでに10薬がFDA承認されているが、なお予後不良な疾患である。sotaterceptは新しい作用機序の薬であり肺血管リモデリングの抑制が期待されている。エンドセリン受容体拮抗薬と並んで、日本人研究者による基礎研究の成果が実用化されようとしているよい一例である。