2023年に発表された3つのメタ解析では、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用により胃がんのリスクが約2倍に増加することが示されているが、解析の対象となった文献にはいくつかの方法論的な限界（因果の逆転［プロトパシック バイアス］、症例分類法の違い［方法論的異質性］、Helicobacter pylori［H. pylori］菌感染などの交絡因子の調整不能など）があるため、この結論は不確実とされる。スウェーデン・カロリンスカ研究所のOnyinyechi Duru氏らは、これらの限界を考慮したうえで、無作為化試験の実施は現実的でないためさまざまなバイアスの防止策を講じた観察研究「NordGETS研究」を行い、PPIの長期使用は胃腺がんのリスク増加とは関連しない可能性があることを示した。研究の成果は、BMJ誌2026年1月21日号に掲載された。北欧5ヵ国の人口ベースの症例対照研究　NordGETS研究は、1994～2020年に、北欧5ヵ国（デンマーク、フィンランド、アイスランド、ノルウェー、スウェーデン）の各国で前向きに収集されたレジストリデータを用いた人口ベースの症例対照研究（Swedish Research Councilなどの助成を受けた）。　噴門部を除く胃腺がん患者1例に対し、背景因子をマッチさせた対照を10例ずつ5ヵ国の全人口から無作為に抽出した。胃噴門部の腺がんは、PPIの適応症である胃食道逆流症による交絡を回避するために除外した。　曝露は長期（1年超）のPPIの使用とし、診断日（症例）と登録日（対照）の前の12ヵ月間のアウトカムは解析から除外した。PPI使用に関する知見の妥当性と特異性を評価するために、ヒスタミンH2受容体拮抗薬（H2RA）の長期（1年超）使用の解析も行った。　主要アウトカムは、胃（非噴門部）腺がんであった。マッチング変数の調整とともに、多変量ロジスティック回帰分析により、国、H. pylori菌治療、消化性潰瘍、喫煙関連疾患、アルコール関連疾患、肥満または2型糖尿病、メトホルミン・非ステロイド性抗炎症薬・スタチンによる薬物療法を調整したオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出した。H2RAの長期使用も関連がない　胃（非噴門部）腺がん群に1万7,232例（年齢中央値74歳［四分位範囲：65～81］、女性42.4％）および対照群に17万2,297例（74歳［65～81］、42.4％）を登録した。PPIの長期使用は、胃（非噴門部）腺がん群で1,766例（10.2％）、対照群で1万6,312例（9.5％）であった。　最長で26年に及ぶ調査期間中に、PPIの長期使用は胃（非噴門部）腺がんの発症と関連しなかった（補正後OR：1.01、95％CI：0.96～1.07）。粗オッズ比は上昇していたが（1.16、1.10～1.23）、交絡因子（とくにH. pylori菌関連の変量）で調整すると関連性は消失した。　また、H2RAの長期使用も、胃（非噴門部）腺がんのリスク上昇とは関連がなかった（補正後OR：1.03、95％CI：0.86～1.23）。長期使用の利益と不利益を慎重に検討すべき　偽陽性をもたらすエラーの発生源として、（1）胃腺がん診断直前のPPI使用の包含、（2）PPIの短期使用、（3）噴門部腺がん、（4）H. pylori菌関連の変数の調整不足を特定した。　著者は、「本研究の結果は、PPIの長期使用が胃腺がんのリスク増加と関連するとの仮説を支持しない」「バイアスの防止に用いたさまざまな手順のすべてが、潜在的な誤った関連性の発生を防ぐために不可欠であった」「これらの知見は、胃食道逆流症などの適応症の治療でPPIの長期使用を要する患者に安心感をもたらすが、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢や骨粗鬆症、ビタミン・電解質吸収不良などの重篤な病態のリスク増加の可能性が指摘されているため、長期使用の利益と不利益を慎重に検討し、PPI継続の必要性を定期的に再評価する必要があると考えられる」としている。

　第III相PROTECT試験において、IgA腎症に対するエンドセリン受容体・アンジオテンシン受容体デュアル拮抗薬sparsentanは、イルベサルタンと比較して蛋白尿を有意に減少させ、腎機能の維持に有効であることが報告されている。今回、PROTECT試験の事後解析の結果、割り付けられた治療薬にかかわらず蛋白尿0.3g/日未満の達成が推定糸球体濾過量（eGFR）低下抑制および腎不全イベント減少と関連することを、オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らによって報告された。Clinical Journal of the American Society of Nephrology誌オンライン版2025年12月22日号掲載の報告。　PROTECT試験は18ヵ国134施設が参加した二重盲検無作為化実薬対照第III相試験で、参加者はsparsentan群またはイルベサルタン群に1対1に割り付けられた。本事後解析では、当初の治療薬の割り当てにかかわらず、36週時または110週時までのいずれかの時点で蛋白尿0.3g/日未満を達成した患者（CR群）と、CRを達成しなかった患者（非CR群）の腎機能を比較した。CRステータス別に評価したエンドポイントは、蛋白尿、eGFR、血圧の変化、eGFR低下率、腎不全の複合エンドポイント（eGFRの40％の低下、末期腎不全、全死因死亡）、安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・解析対象404例のうち、43例（11％）が36週時までにCRを達成し、85例（21％）が110週時までにCRを達成した。・CR群は非CR群と比較して、蛋白尿の減少がより大きく、より急速であった。・CR群ではeGFRの絶対変化量が小さく、eGFRの低下速度も緩やかだった。・腎不全の複合エンドポイントが発生した割合は、CR群のほうが非CR群よりも低かった（1％vs.14％）。・CR群では低血圧（低血圧、起立性低血圧、収縮期血圧低下）に関連する試験治療下における有害事象（TEAE）の発現率が高く、高血圧に関連するTEAEの発現率は低かった。・治療の中止は非CR群のほうが多かった。　これらの結果より、研究グループは「PROTECT試験において36週時または110週時までにCRを達成した参加者は、CRを達成していない参加者と比較して、eGFRの維持率が高く、腎不全イベントが少なく、安全性プロファイルは同等であった。これらのデータは、蛋白尿を0.3g/日未満に維持するという推奨を裏付けるものであり、腎機能維持との関連性を強調している」とまとめた。

　逆流性食道炎は再発や再燃を繰り返しやすく、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）やプロトンポンプ阻害薬（PPI）による維持療法が長期に及ぶことがある。P-CABのボノプラザンは、PPIより強力かつ持続的な酸分泌抑制を示すが、長期使用による高ガストリン血症を介した胃粘膜の変化や、腫瘍性変化のリスクが懸念されていた。　CareNet.comでは、P-CABとPPIの安全性に関するシステマティックレビューおよびメタ解析結果を報告した論文（Jang Y, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2026;41:28-40.）について、記事「P-CABとPPI、ガストリン値への影響の違いは？」を公開している。本論文では、P-CAB群はPPI群と比較して血清ガストリン値が高かったものの、有害事象プロファイルはPPI群と同様であることが示唆された。しかし、メタ解析に含まれた研究は観察期間が短く、本邦で実施されたボノプラザンとランソプラゾールの比較試験「VISION研究」は含まれていない。　そこで本稿では、逆流性食道炎患者を対象に、5年間の維持療法としてボノプラザンとランソプラゾールを比較した国内第IV相試験「VISION研究」について紹介する。本試験では、維持療法を実施した5年間において、ボノプラザン群とランソプラゾール群のいずれでも、腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化が1例も認められず、逆流性食道炎の累積再発率はボノプラザン群で低かった。本試験の結果は、上村 直実氏（国立国際医療研究センター国府台病院 名誉院長/東京医科大学内視鏡センター 客員教授）らによって、Clinical Gastroenterology and Hepatology誌2025年4月号で報告された。【VISION研究の概要】・試験デザイン：国内多施設共同非盲検無作為化並行群間比較第IV相試験・対象：Helicobacter pylori（H. pylori）陰性で、ロサンゼルス分類A～Dの逆流性食道炎患者（H. pylori除菌歴のある患者は除外）・試験群（ボノプラザン群）：ボノプラザン（20mg、1日1回）を最大8週間→ボノプラザン（10mgまたは20mg、1日1回）を最大260週間　139例対照群（ランソプラゾール群）：ランソプラゾール（30mg、1日1回）を最大8週間→ランソプラゾール（15mgまたは30mg、1日1回）を最大260週間　69例・評価項目：［主要評価項目］胃粘膜病理組織学的検査で臨床的に問題となる症例の割合（腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化など）［副次評価項目］内視鏡所見での逆流性食道炎再発割合、治療期終了時における逆流性食道炎の治癒割合、安全性［その他の評価項目］血清ガストリン値、血清クロモグラニンA値など　主な結果は以下のとおり。・本試験において、最大8週間の治療期から最大260週間の維持療法期へ移行したのは、ボノプラザン群135例、ランソプラゾール群67例であった。・維持療法期へ移行した患者の平均年齢は、ボノプラザン群60.4歳、ランソプラゾール群61.5歳であった。男性の割合はそれぞれ71.9％、61.2％であり、治療開始時の血清ガストリン値（平均値）はそれぞれ130.2pg/mL、155.4pg/mLで、血清クロモグラニンA値の中央値は両群ともに0ng/mLであった。・260週時における血清ガストリン値の中央値は、ボノプラザン群625pg/mL、ランソプラゾール群200pg/mL、血清クロモグラニンA値の中央値はそれぞれ250ng/mL、100ng/mLであり、ボノプラザン群が高かった（p＜0.0001）。血清ガストリン値と血清クロモグラニンA値は、両群で投与期間を通じて安定して推移し、4～260週時のいずれの測定時点においてもボノプラザン群が高値であった（p＜0.001）。・260週時点までに、腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化が認められた症例は、ボノプラザン群、ランソプラゾール群のいずれも0例であった。260週時点の病理組織学的所見の発現割合の詳細は以下のとおり（ボノプラザン群vs.ランソプラゾール群）。　腺窩上皮細胞の腫瘍性/異形成性変化：0％vs.0％　壁細胞隆起/過形成：97.1％vs.86.5％（p＝0.01）　腺窩上皮細胞過形成：14.7％vs.1.9％（p＝0.01）　G細胞過形成：85.3％vs.76.9％（p＝0.29）　ECL細胞過形成：4.9％vs.7.7％（p＝0.49）・維持療法期に胃底腺ポリープ（260週時の発現割合：ボノプラザン群72.1％、ランソプラゾール群84.9％）および胃過形成性ポリープ（同：23.1％、11.3％）の発現が増加したが、いずれも両群に有意な差はみられなかった。・神経内分泌腫瘍は、いずれの群にも認められなかった。・有害事象の発現割合は、ボノプラザン群93.3％（126/135例）、ランソプラゾール群95.5％（64/67例）であり、治療関連有害事象は、それぞれ45.9％（62/135例）、53.7％（36/67例）に発現した。204週時までに、ボノプラザン群で腺窩上皮型腺腫が1例、ランソプラゾール群で胃底腺型胃腺腫が1例認められた。・260週時点までの逆流性食道炎の累積再発率は、ボノプラザン群10.8％、ランソプラゾール群38.0％であった（p＝0.001、log-rank検定）。　本結果について、本論文の筆頭著者である上村氏にコメントを求めたところ、以下の回答が得られた。【上村氏のコメント】日本人の胃酸分泌はH. pylori感染率の低下とともに増えてきた　日本人の胃酸分泌はH. pyloriの感染率の低下に伴い次第に増加してきた。すなわち50年前の1970年代には陽性者が80％以上であり、加齢とともに胃酸分泌が低下していた。その後、感染率が低下するとともに、高齢になっても胃粘膜の老化現象を認めず胃酸分泌の低下を認めないH. pylori未感染者が多数を占めるようになり、2020年代の30歳未満の感染率は5％台まで低下し、除菌治療の影響も加わって高酸分泌を呈する高齢者も多くなり、逆流性食道炎を含む胃食道逆流症（GERD）の患者が増加している。胃酸分泌の増加と酸関連疾患の変化とともに新たな胃酸分泌抑制薬が開発された　1980年に登場したヒスタミン受容体拮抗薬（H2ブロッカー）により外科的治療が必要であった胃潰瘍や十二指腸潰瘍に対して、H2ブロッカーを用いた内科的な治療が主体となった。さらに強力な胃酸分泌抑制が必要となった1990年にPPIが登場して、難治性潰瘍やGERDの治療および低用量アスピリン（LDA）や非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAID）による潰瘍の予防に大きな役割を果たしている。2000年に保険適用となったH. pylori除菌治療により消化性潰瘍の再発がほぼ消失して、コントロールが必要な主な酸関連疾患は逆流性食道炎・GERDとなってきた。2015年には、PPIよりさらに強力な酸分泌抑制薬のボノプラザン（VPZ）が日本において開発されて、PPIから置き変わりつつあるのが現状である。VISION研究はボノプラザン長期投与の安全性を検証する試験　H2ブロッカーが出現した当初から酸分泌抑制に対するフィードバックとして出現する高ガストリン血症によるEnterochromaffin-like（ECL）細胞の過形成に続く神経内分泌腫瘍（Neuroendocrine cell neoplasm：NEN［カルチノイド］）の発生が危惧されていた。しかし、より強力な酸分泌抑制を有するPPIの長期投与による高ガストリン血症が、胃カルチノイドの発生リスクを著明に上昇させる明確なエビデンスも得られていない。　筆者らが本研究を企画したのは、VPZの承認を目的とした臨床治験の結果において、血清ガストリン値がPPIに比べてもさらなる高値を示し、3,000pg/mL以上の高値を示す症例が存在したことから、一般診療現場における長期投与が胃内微小環境に与える影響、とくに腫瘍性変化のリスクを危惧したためである。　VPZを含むP-CABとPPIの安全性に関するYewon Jang氏らによるメタ解析には、日本の臨床治験3試験と米国の1試験を含む11の研究結果が解析されているが、CareNet.comの記事に指摘されているように、観察期間が1年以下と短く、腫瘍の発生や組織学的変化のリスクを評価するには短期間にすぎるものである。さらに一般臨床の現場では数年間使用されることもあり、長期間の胃酸分泌抑制に伴う副事象の解明が必要と考えて5年間の経過観察とした次第である。　VISION研究では、VPZ群とPPI群に無作為に分類して、5年間毎年、生検を含む内視鏡検査により胃内微小環境の変化を観察した結果、内視鏡的に胃底腺ポリープや過形成ポリープの新たな発生や数の増加を認めた。一方、PPIに比べてVPZは有意な高ガストリン血症および高クロモグラニンA血症を呈したものの、カルチノイドなどの組織学的腫瘍性変化を認めなかった。内分泌腫瘍の腫瘍マーカーとして知られている血清クロモグラニンA値が高値を示した点から、ECL細胞が胃底腺粘膜全体に増加している可能性も推測され、カルチノイドの発生には5年よりさらに長期間の慎重な観察が必要と思われた。　VISION研究の結果から、著明な肝機能異常や骨折および重篤な腸管感染症のリスクはPPIと同様の安全性を示すことが確認された。しかし、本研究はH. pylori陽性や除菌後を除く陰性の逆流性食道炎患者としている点は非常に重要であり、一般の診療現場では、本試験の結果をそのまま充当できないH. pylori現感染者や除菌後の患者に対する診療では胃がんやカルチノイドのリスクにも注意することが必要である。

　2025年9月、『がん患者におけるせん妄ガイドライン 2025年版』（日本サイコオンコロジー学会/日本がんサポーティブケア学会編、金原出版）が刊行された。2019年の初版から改訂を重ね、今回で第3版となる。日本サイコオンコロジー学会 ガイドライン策定委員会 せん妄小委員会委員長を務めた松田 能宣氏（国立病院機構近畿中央呼吸器センター心療内科/支持・緩和療法チーム）に改訂のポイントを聞いた。――「がん患者におけるせん妄」には、その他の臨床状況におけるせん妄とは異なる特徴がある。がん治療にはオピオイド、ステロイドなどの薬剤が多用されるが、それらが直接因子となったせん妄が多くみられる。さらに、近年では免疫チェックポイント阻害薬に代表されるがん免疫療法の普及に伴い、この副作用としてせん妄を発症する患者も増えている。また高カルシウム血症や脳転移など、がんに伴う身体的問題を背景としてせん妄を発症することもある。進行がん患者におけるせん妄は、その原因が複合的であることが多い。さらに、終末期におけるせん妄では身体的要因の改善が困難であり、治療目標をせん妄の回復からせん妄による苦痛の緩和に変更し、それに合わせてケアを組み立てていく必要もある。総論に7つの個別テーマを新設　2025年版は前版と比較して約40ページ増となった。総論では、「関連する病態についてより詳しく説明できるとよいのでは」という委員会の議論を経て、7つのテーマを追加した。　総論に追加したテーマは以下のようになっている。1．アルコール離脱せん妄（評価のためのスコア、薬物治療）2．術後せん妄（周術期神経認知障害、超高齢・がん外科治療の文脈も含む）3．低活動型せん妄（頻度・症状・鑑別・マネジメント）4．身体拘束に関する考え方（実態・葛藤・多職種アプローチ・法的倫理的視点）5．認知症に重畳するせん妄（頻度・リスク因子・評価・対応）6．せん妄とがん疼痛の合併（終末期、可逆的などで分岐する対応アルゴリズムなど）7．在宅におけるせん妄診療（介護者負担、投与経路制限、在宅継続の可否、在宅アルゴリズムなど）　「アルコール離脱せん妄」はがん患者に限ったものではないが、アルコールが関連するがん、たとえば頭頸部がんとの関連が深いため、別個に取り上げた。通常、せん妄治療にベンゾジアゼピン系薬を単剤で使うことはほぼないが、アルコール離脱せん妄の場合は適応となるなど、治療の独自性も高い。「術後せん妄」は、通常のがん患者におけるせん妄とはまた状況が異なり、頻度も高いため、改めて扱うこととした。　せん妄は「過活動型せん妄」「低活動型せん妄」「活動水準混合型」の3つに分類される。中でも低活動型せん妄は見逃しやすく、がん患者での頻度が高いために取り上げた。「身体拘束」は、これまで過活動型の患者に対し、安全性確保のために拘束するケースがあった。しかし、近年はその有害性が報告されるようになっており、拘束を最小限にするための多職種によるアプローチをまとめた。　高齢化社会の進行の中で「認知症」とせん妄を併発する患者が増えている。なかなか鑑別が難しいが、評価や対応についてまとめた。また、「せん妄とがん疼痛の合併」も非常に多いパターンで、中等度以上の痛みを伴うがん患者の3分の1以上がせん妄を合併している、との報告もある。ここには厚労省科研費里見班による報告があったので、そちらの治療アルゴリズムを掲載している。前版までは病院におけるせん妄治療が中心だったが、在宅医療におけるせん妄も増加していることを受け、介護者の存在や薬剤の制限など、在宅医療独自の状況を踏まえて項目を作成した。CQでは予防と併用療法の項目を追加　CQは4つ新設し、前版の12から15となった。増えたCQは以下のとおりとなっている。CQ3：ラメルテオン単独投与による予防は推奨されるか？CQ4：オレキシン受容体拮抗薬単独投与による予防は推奨されるか？いずれも「単独で投与しないことを提案する」（推奨の強さ：2、エビデンスの確実性：D）　予防目的の薬物治療として、新規睡眠薬（ラメルテオン/オレキシン拮抗薬）を明示的に扱うようになったのが大きな変更点となる。いずれも現時点では予防に有効とのエビデンスは確立しておらず、「単独で投与しないことを提案する」との記載となった。予防には非薬物的介入が第1選択という点は前版から変わらないが、実臨床においてはせん妄予防よりも睡眠リズムをつくることを目的に新規睡眠薬を投与する医師が一定数いると予想され、こうした処方までを一概に否定するものではない。高リスク群など一部の集団においては「個々の患者の状況やリスクを適切に評価し、予防的投与の妥当性を判断することが必要」との点も明記した。CQ11：症状軽減を目的に、抗精神病薬＋ベンゾジアゼピン系薬の併用投与は推奨されるか？「併用で投与することを提案する」（推奨の強さ：2、エビデンスの確実性：C）　このCQに関する文献は1件のみで、エビデンスとして質の高い研究ではあったものの、試験対象が「すでにハロペリドールを定時投与されている終末期の重症せん妄患者」に限定されていたことには注意が必要だ。よって、どんな症例でも併用投与を推奨するわけでなく、症例ごとの見極めが重要になる。また、試験の治療薬はロラゼパム注とハロペリドール注であったが、日本ではロラゼパム注が使われることは少なく、今後は日本で汎用されているベンゾジアゼピン系薬での検討や、重症例以外の検討が求められる。CQ12：症状軽減を目的に、抗精神病薬＋抗ヒスタミン薬の併用投与は推奨されるか？「併用で投与しないことを提案する」（推奨の強さ：2、エビデンスの確実性：D）　せん妄に認められる不穏の症状に対して、抗ヒスタミン薬や抗精神病薬を用いることがあるが、抗ヒスタミン薬はせん妄の原因ともなり得るなど安全性の懸念も残る。検討対象となった観察研究では、併用投与によるアウトカム改善は認められなかったため、「併用で投与しないことを提案する」との記載になった。　がん患者のせん妄は、臨床試験が組みにくく、エビデンスが蓄積されにくい分野だ。理由としては、患者ごとにせん妄の原因が異なっているため試験の組み入れ条件をそろえることが難しい、終末期患者が多く同意取得が困難、といった背景がある。一方、患者数は多く、医療者・患者/家族ともケアに悩むことが多い分野でもある。今後も限られたエビデンスを集め、ガイドラインのアップデートや外部評価に努めたい。患者自身や家族がケアに関わることも多いので、同じ学会で作成する『がん患者における 気持ちのつらさガイドライン』『がん医療における 患者・医療者間のコミュニケーションガイドライン』と一緒に、患者向けガイドの作成も進めている。

　2025年6月、日本認知症学会、日本老年精神医学会、日本神経学会、日本精神神経学会、日本老年医学会、日本神経治療学会の監修により、「かかりつけ医・認知症サポート医のためのBPSDに対応する向精神薬使用ガイドライン（第3版）」が公表された1）。2016年の第2版公表から9年ぶりとなる今回の改訂では、最新のエビデンスと新規薬剤の登場を踏まえた、より実践的な治療アルゴリズムが示されている。　本稿では、本ガイドラインのワーキンググループの主任研究者を務めた筑波大学医学医療系臨床医学域精神医学 教授の新井 哲明氏による解説を基に、改訂のポイントと臨床における留意点をまとめる。地域医療におけるBPSD対応の切実なニーズ　認知症患者数は2025年に約471万例、2060年には約645万例に達すると推計されている2）。認知症患者の60〜90％が最低1つは経験するとされるBPSD（行動・心理症状）は、患者本人のQOL低下や早期の施設入所リスクを高めるだけでなく、とくにBPSDにおける過活動・攻撃的行動は、介護者への負担増大により不適切なケアを誘発する「悪循環」を招く最大の要因となっている。　認知症におけるBPSD（行動・心理症状）は、心理症状として、抑うつ、不安、焦燥、無気力・無関心、妄想などがあり、行動症状として、興奮、大声を出す、叩くなどの攻撃的な行動、同じ行動を繰り返す常同行動、徘徊などがある。　この悪循環を防ぐためには、BPSDへの早期かつ適切な介入が不可欠である。地域での支援体制が不可欠であり、とくにかかりつけ医の役割が大きく、早期発見や家族支援、地域包括支援センターや専門医との連携を通じて、認知症の人と家族を支える役割が求められている。　新井氏が紹介した、かかりつけ医200人（内科、精神科、脳神経内科、脳神経外科、老年科）を対象としたアンケート調査では、以下の実態が明らかになった。・処方実態：非専門医であっても約8割がBPSDに対して抗精神病薬を処方している。・処方理由：「危険度が高い時」「介護負担が高い時」が主な理由となっている。・66％の医師が従来のガイドライン（第2版）を活用（参照・利用）している。　この結果は、地域医療の現場においてBPSDへの薬物療法がすでに広く行われていることを示唆しており、より安全で適正な使用指針の普及が急務であった。ガイドライン第3版：BPSDへの対応の原則　今回のガイドライン改訂（第3版）は、新規薬剤の登場やエビデンスの蓄積を反映し、より実践的なアルゴリズムへと刷新された。BPSDへの対応においては、まず以下の原則を順守することが重要となる。　原則として、「緊急性が高く速やかな薬物治療の開始を要するような精神症状が認められた場合には、認知症疾患医療センターを含めた認知症専門医がいる医療機関に紹介する」とされている。たとえば、重度のうつ状態、他者に危害を加える可能性が非常に高い妄想、自分自身や他者を危険にさらす原因となる攻撃性などがそれに相当する。　かかりつけ医・認知症サポート医で対応する場合は以下を考慮する。・せん妄の除外・BPSD様症状を引き起こし得る病態の鑑別：感染症、脱水、便秘、疼痛など・BPSD様症状を引き起こし得る薬剤の除外・レビー小体型認知症の可能性：幻視や妄想、抗精神病薬への過敏性に注意が必要　上記のとおり病態を把握した後、環境調整、ケアの変更、リハビリテーションの利用など、非薬物的介入を優先する。症状が改善しない場合にのみ薬物療法を検討する。薬物治療を開始する際は、低用量で開始する。　向精神薬を使用する場合には、本人・家族との共同意思決定（SDM：Shared Decision Making）のプロセスを経ることが明記された。本人の意思が確認できる場合は、アドバンス・ケア・プランニング（advance care planning：ACP）などによる話し合いを尊重し、本人の理解が不十分な場合や意思が確認できない場合は、家族などと繰り返し話し合い、本人の推定意思と最善利益を踏まえて方針を決定する。向精神薬の使用中は常に減量・中止を念頭に置き、長期使用は避ける、などが明記されている。5つのカテゴリー分類とアルゴリズムの明確化　第2版からの大きな変更点として、BPSDの症状分類が整理された。「過食・異食・徘徊・介護の抵抗」といった薬剤効果が乏しい症状は独立カテゴリーから外れた（非薬物的対応を推奨）。症状は以下の5つに分類され、それぞれの対応方針がアルゴリズムで示されている。・幻覚・妄想：まずメマンチンや抑肝散の投与を検討する。これらにより標的症状が改善せず緊急性が高い場合、抗精神病薬の投与を検討する。レビー小体型認知症にみられる幻視には、まずコリンエステラーゼ阻害薬を投与することが望ましい。・易刺激性・焦燥性興奮（アジテーション）：アルツハイマー型認知症に伴う焦燥感、易刺激性、興奮に起因する、過活動または攻撃的言動に対しては、ブレクスピプラゾールが保険適用を有する。・不安・抑うつ：抗うつ薬やタンドスピロン、抑肝散、クエチアピンの使用を検討する。・アパシー：非薬物的介入が基本だが、コリンエステラーゼ阻害薬が有効なことがある。・睡眠障害：睡眠衛生指導や睡眠覚醒リズムの確立のための環境調整を行った上で、病態に応じてオレキシン受容体拮抗薬、メラトニン受容体作動薬、抗うつ薬（トラゾドン）の使用を検討する。　BPSDに対する薬剤開始後は、副作用のモニタリングを行った後、患者本人の苦痛や介護者/家族の負担が軽減したかどうかを評価する。NPI-Q（Neuropsychiatric Inventory - Questionnaire）を用いて効果の定量的な評価を行うことが望ましい。抗精神病薬の適正使用と各薬剤の臨床的位置づけ　とくに介護負担の大きい易刺激性・焦燥性興奮（アジテーション）について、アルツハイマー型と診断された患者には、非薬物的介入が無効な場合、ブレクスピプラゾールのみ保険適用となっている。　クエチアピン、ハロペリドール、ペロスピロン、リスペリドンに関しては、原則として、器質的疾患に伴うせん妄・精神運動興奮状態・易怒性に対して処方した場合、当該使用事例を審査上認めるとの通達がある（2011年9月28日、厚生労働省保険局医療課長、保医発0928第1号、社会保険診療報酬支払基金、第9次審査情報提供）。このうち、ハロペリドールは錐体外路系副作用が強いことから、パーキンソン病、レビー小体型認知症には使用禁忌である。　チアプリドは、脳梗塞後遺症に伴う精神興奮・徘徊・せん妄に保険適用があるため、血管性認知症患者における易刺激性・焦燥性興奮に対して使用を考慮してもよい。　睡眠障害に対しては、睡眠薬の項の記載に従った薬剤選択を行い、それでも改善のない場合は、クエチアピンの使用を考慮してもよい。レビー小体型認知症の幻覚・妄想、易刺激性・焦燥性興奮、不安・抑うつ、睡眠障害に対しても、クエチアピンの使用を考慮してもよいと記載されている。　本ガイドラインでは、抗精神病薬の副作用についても詳細に記載されている。留意点として以下のような項目が記載されている。・抗精神病薬の併用（2剤以上）は避ける。・2週間くらいの時間をかけて薬効を評価する。・常に減量・中止が可能かを検討し、長期使用は避ける。抗精神病薬でBPSDが軽快した場合には、投与開始4ヵ月以内に減量・中止を試みる。ブレクスピプラゾールへの期待　2024年9月、ブレクスピプラゾールは「アルツハイマー型認知症に伴う焦燥感、易刺激性、興奮に起因する過活動又は攻撃的言動」に対し、国内で初めて効能・効果を取得した。・対象：易刺激性・焦燥性興奮といった内的な不穏を背景とする攻撃的言動に適応となる。単なる徘徊や、これらを伴わない幻覚・妄想は適応外である。・有効性：国内第II/III相試験（BRIDGE試験）において、CMAIスコア（アジテーション指標）を有意に改善させた。・安全性：錐体外路症状などの副作用リスクは比較的低いとされるが、他の抗精神病薬と同様に、傾眠、運動緩慢、流涎過多などへの注意は必要である。　本ガイドライン改訂を受けて、大塚製薬主催で6月23日に開催されたプレスセミナーにて、新井氏は自ら経験した症例として「夫婦間で、妻の妄想から暴言・暴力に発展したケース」を紹介した。ブレクスピプラゾールの投与によって症状が落ち着き、夫婦関係も良好になったことを挙げ、本剤が患者の在宅生活の継続に寄与する可能性を示唆した。　新井氏は、「ガイドラインが改訂され、治療アルゴリズムや薬剤の位置づけが明確化された。これらの情報が広くかかりつけ医・認知症サポート医に普及することで、より適切なBPSD診療が実現し、本人のQOL向上や介護負担の軽減といった社会的課題の解決につながることが期待される」と結んだ。

　バイエル薬品は、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノン（商品名：ケレンディア）への慢性心不全の適応追加を2025年12月22日に取得したことを発表した。　本適応追加は、日本人を含むLVEF40％以上の心不全患者約6,000例を対象とした国際共同第III相臨床試験FINEARTS-HF1）に基づき承認された。同試験でフィネレノンは、主要評価項目である心血管死およびすべて（初回および再発）の心不全イベント（心不全による入院または緊急受診）の相対リスクを統計学的有意に16％減少させた（rate ratio：0.84［95％信頼区間：0.74～0.95、p＝0.0072］）。また、フィネレノンの忍容性は良好で、既知の安全性プロファイルと一貫していた。＜適応追加後の「効能又は効果」「用法及び用量」＞●効能又は効果・2型糖尿病を合併する慢性腎臓病　ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。・慢性心不全　ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。●用法・用量＜2型糖尿病を合併する慢性腎臓病＞通常、成人にはフィネレノンとして以下の用量を1日1回経口投与する。eGFRが60mL/min/1.73m2以上：20mgeGFRが60mL/min/1.73m2未満：10mgから投与を開始し、血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に20mgへ増量する。＜慢性心不全＞通常、成人にはフィネレノンとして以下の用量を1日1回経口投与する。eGFRが60mL/min/1.73m2以上：20mgから投与を開始し、血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に40mgへ増量する。eGFRが25mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満：10mgから投与を開始し、血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に20mgへ増量する。

　ファイザーは2025年12月16日、経口CGRP受容体拮抗薬リメゲパント硫酸塩水和物（商品名：ナルティークOD錠 75mg）を発売したと発表した。本剤は、片頭痛の急性期治療および発症抑制の両方を適応とする、本邦初の経口薬となる。　本剤は、片頭痛発作中に関与するとされるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体を可逆的に阻害する低分子のCGRP受容体拮抗薬（ゲパント）である。CGRPの作用を抑制することで、片頭痛の諸症状を軽減させると考えられている。　海外においては、米国食品医薬品局（FDA）が2020年2月に急性期治療、2021年5月に発症抑制の承認を行い、欧州医薬品庁（EMA）でも2022年4月に同様の承認を取得している。日本国内においては、2024年11月に承認申請が行われ、2025年9月19日に承認を取得した。2025年11月12日に薬価基準に収載され、このたびの発売に至った。　国内の片頭痛有病率は成人人口の約8.4％と推計され、女性の有病率は男性の約3倍の12.9％と報告されており、とくに20～40代の女性に多くみられる。日常生活に大きな支障を来す疾患である一方、医療機関への受診率が低いことも課題とされている。【製品概要】販売名：ナルティークOD錠 75mg一般名：リメゲパント硫酸塩水和物効能又は効果：片頭痛発作の急性期治療及び発症抑制用法及び用量：＜片頭痛発作の急性期治療＞通常、成人にはリメゲパントとして1回75mgを片頭痛発作時に経口投与する。＜片頭痛発作の発症抑制＞通常、成人にはリメゲパントとして75mgを隔日経口投与する。製造販売承認取得日：2025年9月19日薬価：2,923.20円発売年月日：2025年12月16日製造販売元：ファイザー株式会社

　ASCO2025で第III相SERENA-6試験の中間解析結果が報告され、ER+/HER2-の進行または転移を有する乳がんと診断され、アロマターゼ阻害薬（AI）＋CDK4/6阻害薬の併用療法を開始してESR1変異が検出された患者が、次世代経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）および完全ER拮抗薬であるcamizestrant＋CDK4/6阻害薬へ切り替えることによって、無増悪生存期間（PFS）の統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。今回、SERENA-6試験の最終PFS解析結果とESR1変異血中循環腫瘍DNA（ctDNA）動態の探索的解析の結果を、フランス・Institut CurieのFrancois-Clement Bidard氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2025、12月9～12日）で報告した。　SERENA-6試験は、ctDNAによって内分泌療法抵抗性を検出し、病勢進行前に治療の切り替えを実施するアプローチを使用した初の第III相国際共同二重盲検試験。定期的な腫瘍の画像検査時にctDNA検査を行い、内分泌療法抵抗性の初期兆候およびESR1変異を有する患者を特定した。ESR1変異が検出され、病勢進行がない場合は、AI（アナストロゾール、レトロゾール）からcamizestrant（75mg、1日1回経口投与）に切り替えて、同じCDK4/6阻害薬（パルボシクリブ、アベマシクリブ、ribociclib）との併用を続けた。camizestrant切替群にはAIのプラセボ、AI継続群にはcamizestrantのプラセボも投与された。　主な結果は以下のとおり。・315例の患者がcamizestrant切替群（157例）とAI継続群（158例）に無作為に割り付けられた。データカットオフ（2025年6月30日）時点での追跡期間中央値は18.7ヵ月であった。・主要評価項目であるPFS中央値は、camizestrant切替群16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.7～19.4）、AI継続群9.2ヵ月（同：7.2～9.7）であり、中間解析と同様にcamizestrant切替群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.46［95％CI：0.34～0.62］、p＜0.00001）。・2次治療開始後のPFS（PFS2）中央値は、camizestrant切替群25.7ヵ月（95％CI：20.3～28.9）、AI継続群19.4ヵ月（同：17.8～21.4）であった（HR：0.56［95％CI：0.39～0.80］、名目のp＝0.00153）。・化学療法/抗体薬物複合体（ADC）の投与を開始するまでの期間の中央値は、camizestrant切替群22.7ヵ月（95％CI：20.3～31.5）、AI継続群18.7ヵ月（同：16.7～24.7）であり、camizestrant切替群で長かった（HR：0.69［95％CI：0.49～0.97］、p＝0.029）。・8週時点のESR1変異のアレル頻度はcamizestrant切替群で大幅に減少し（ベースラインからの変化の中央値：－100％［IQR：－100～－100］）、AI継続群で増加した（同：＋66.7％［IQR：－67.9～＋465.0］）（p＜0.00001）。AI継続群では、ESR1変異のアレル頻度がベースラインから500％以上増加した患者は24.4％であったのに対し、camizestrant切替群では0.8％であった。・新たな安全性シグナルは報告されなかった。

　CKDに対する腎保護効果に関して、従来はアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の使用が基本であった。また、一層の腎保護効果を期待してこの両者の併用も分析されたことがあったが、作用機序が近いこともあって相加効果は期待し難かった。　最近はMRAやSGLT2阻害薬の腎保護効果が次々と報告されるようになり、それぞれ複数の薬剤で有意な効果が報告されている。この両者の併用効果に関しては、2型糖尿病に伴うCKDを対象としたフィネレノンとエンパグリフロジン併用のCONFIDENCE試験が先行して行われ、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）で相加効果が確認されている。フィネレノンは従来のMRAとはMRへの結合の際の立体構造の変化が異なると報告され、その結果、高K血症の発症が少ないとされたが11.4％に認めた。エンパグリフロジンとの併用で9.3％に減少すると報告されたが、期待されたほど少なくはなかった。　このたびは、MRAのbalcinrenoneとSGLT2阻害薬のダパグリフロジン併用の腎保護効果を、2型糖尿病の有無にかかわらずUACR陽性のCKDで検討した（MIRO-CKD試験）。その結果は2025年11月27日配信のジャーナル四天王に概説されているが、ダパグリフロジン単独群より22.8～32.8％のUACRの有意な減少効果を示した。また、サブ解析では2型糖尿病の有無にかかわらず同等の効果を示し、腎機能障害の程度にかかわらず同等の効果を示している。問題は高K血症であるが6～7％にとどまり、ダパグリフロジン単独群の5％と大差がなく、対象324例で重症例はなかった。その機序は不明だが、尿中Na/K比に有意な変化はなかったことからbalcinrenoneによるK排泄の変動が大きくなかったと考えられるが、MRに対する他MRAとの相違の有無などの可能性は考察されていない。今後は、より多数例でより長期の試験が望まれ、ハードエンドポイントでの評価が望まれる。

　デュアルオレキシン受容体拮抗薬であるレンボレキサントは、成人の不眠症治療薬として日本で承認されている。久留米大学の小曽根 基裕氏らは、多施設共同SOMNUS試験のデータを用いて、日本人不眠症患者における前治療からレンボレキサントへ切り替え後の睡眠日誌に基づく睡眠パラメーター、自己申告による睡眠の質、不眠症の重症度、健康関連の生活の質（QOL）について報告を行った。Sleep Medicine X誌2025年9月25日号の報告。　SOMNUS試験は、プロスペクティブ多施設共同非盲検試験である。本試験のデータより抽出した、Z薬（単剤療法コホート：25例）、スボレキサント（単剤療法コホート：25例、併用コホート：21例）、ラメルテオン（併用コホート：19例）からレンボレキサントに切り替えた4つのコホートにまたがる90例の患者を対象に、最大14週間までのデータを解析した。　主な結果は以下のとおり。・すべての患者において、レンボレキサントへの切り替え後、睡眠日誌に基づく睡眠パラメーター（主観的入眠潜時、主観的入眠後覚醒時間、主観的総睡眠時間、主観的睡眠効率）の有意な改善が認められた。・2週、6週、14週時点において、不眠症重症度指数（Insomnia Severity Index）の合計スコアの有意な低下が認められた（2週目：－2.6±3.81、6週目：－4.4±5.13、14週目：－5.3±4.80、各々：p＜0.0001）。・自己申告による睡眠の質と朝の覚醒度も、すべての時点で一貫しており、有意な改善を示した。・Short Form-8の身体項目サマリースコアと精神項目サマリースコアは良好な傾向を示し、試験終了時までにすべての患者において顕著な改善が認められた。・治療関連有害事象（TEAE）の発生率は47.8％であり、そのほとんどは軽度または中等度であった。・重篤なTEAEは発現せず、最も多く認められたTEAEは傾眠であった。　著者らは「これらの知見は、以前の不眠症治療からレンボレキサントへの切り替えが、睡眠パラメーター、不眠症の重症度、健康関連のQOLの改善に有用であり、良好な安全性プロファイルを有することを示唆している」と結論付けている。

がん診療の現場で役立つ、せん妄に関する指針を3年ぶりに改訂！せん妄はがん医療の現場において高頻度で認められる病態であり、超高齢社会を迎えた日本では今後さらに、せん妄の予防と対策が重要となる。今版では、予防ではラメルテオンとオレキシン受容体拮抗薬に関する臨床疑問を、症状緩和では抗精神病薬とベンゾジアゼピン系薬・抗ヒスタミン薬の併用に関する臨床疑問を追加した。また総論の章には、臨床現場で重要となるアルコール離脱せん妄や術後せん妄をはじめとした7項目の解説が新たに追加されている。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大するがん患者におけるせん妄ガイドライン 2025年版 第3版定価3,300円（税込）判型B5判頁数264頁発行2025年9月編集日本サイコオンコロジー学会/日本がんサポーティブケア学会ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら

　IgA腎症患者を対象に、フィネレノン（非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）＋SGLT2阻害薬の併用療法とそれぞれの単剤療法による腎保護効果を比較検討した結果、併用療法はそれぞれの単剤療法よりも蛋白尿をより迅速かつ有意に減少させたことを、中国・鄭州大学第一附属病院のYanhong Guo氏らが明らかにした。Nephrology Dialysis Transplantation誌オンライン版2025年11月7日号掲載の報告。　研究グループは、鄭州大学第一附属病院において、2023～24年に生検でIgA腎症と診断された患者76例を後ろ向きに評価した。フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用群は26例、フィネレノン単剤群は32例、SGLT2阻害薬単剤群は18例であった。　主要評価項目は、3ヵ月および6ヵ月時点における尿蛋白/クレアチニン比および推算糸球体濾過量（eGFR）の変化であった。安全性については、高カリウム血症および治療関連有害事象の発現を評価した。　主な結果は以下のとおり。・フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用療法は、それぞれの単剤療法と比較して蛋白尿の改善効果が有意に大きかった（いずれもp＜0.05）。尿蛋白/クレアチニン比減少率の中央値は下記のとおり。　-併用療法　3ヵ月後：40.89％、6ヵ月後：54.62％　-フィネレノン単剤療法　3ヵ月後：23.72％、6ヵ月後：30.88％　-SGLT2阻害薬単剤療法　3ヵ月後：24.69％、6ヵ月後：24.69％・フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用療法では、6ヵ月後に尿蛋白/クレアチニン比が50％以上減少した患者が有意に多かった（p＝0.033）。　-併用療法　53.8％　-フィネレノン単剤療法　25.0％　-SGLT2阻害薬単剤療法　22.2％・ロジスティック回帰分析では、併用療法による50％以上の蛋白尿減少達成の調整オッズ比は3.87～18.90であった。・eGFRを含む腎機能指標は3群間で有意差を認めず、全体として腎機能は維持されていた（いずれもp＞0.05）。・高カリウム血症の発現率は3群で同程度であり（p＝0.332）、高カリウム血症による重篤な有害事象や治療中止は認められなかった。

　デュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）は、不眠症に対する効果的な薬物療法であるにもかかわらず、臨床現場では依然として多くの患者にベンゾジアゼピン受容体作動薬（BZD）が不眠症治療薬として使用されている。不眠症治療において、BZDからDORAへの適切な切り替え方法を確立することは重要である。千葉大学の金原 信久氏らは、不眠症治療におけるBZDからDORAへの切り替えに関する成功事例について報告した。Clinical Psychopharmacology and Neuroscience誌2025年11月30日号の報告。　長期にわたりBZDを服用している210例の不眠症患者を対象とした、DORA（スボレキサントまたはレンボレキサント）導入後3ヵ月時点でのDORA継続率に関する先行研究の2次解析を実施した。半減期に基づき分類したBZDの種類がDORA継続率およびBZD減量率に及ぼす影響も検討した。　主な結果は以下のとおり。・超短時間作用型/短時間作用型BZDを服用していた患者では、DORAへの切り替え失敗率が有意に低いことが明らかとなった。・DORAへの切り替え成功に関する2つのロジスティック回帰分析では、DORAの3ヵ月継続を予測する因子として、次の3つが特定された。●ベースライン時のBZD高用量（Exp［B］：1.570、95％信頼区間[CI]：1.090〜2.262）●BZD服用期間の短さ（Exp［B］：0.991、95％CI：0.985〜0.997）●超短時間作用型/短時間作用型BZDの使用（Exp［B］：7.335、95％CI：2.054〜26.188）・また、ベースライン時のBZD高用量は、DORA継続とBZD減量の両方を予測する因子であることが示唆された（Exp［B］：1.801、95％CI：1.008〜3.216）。　著者らは「BZD高用量を服用している患者においては、不眠症治療薬をDORAに切り替える際に、超短時間作用型/短時間作用型BZDの減量を行うことで、DORAへの切り替えが成功する可能性が高いことが示唆された。一方、長期にわたりBZDを服用している患者においては、慎重な切り替えが必要となる」と結論付けている。

　2025年11月26日、厚生労働省より添付文書の改訂指示が発出され、経口抗凝固薬5成分の「重大な副作用」の項に「脾破裂に至る脾臓出血」が追加された。　対象製品は以下のとおり。アピキサバン（商品名：エリキュース錠）エドキサバントシル酸塩水和物（同：リクシアナ錠）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（同：プラザキサカプセル）リバーロキサバン（同：イグザレルト錠）ワルファリンカリウム（同：ワーファリン錠ほか）　今回の改訂は、経口抗凝固薬の脾破裂リスクについて、国内外症例、WHO個別症例安全性報告グローバルデータベース（VigiBase）を用いた不均衡分析結果を評価し、専門委員の意見も聴取した上で判断されたものである。抗凝固薬の中和剤や免疫チェックポイント阻害薬などにも改訂指示　また、直接作用型第Xa因子阻害薬の中和薬アンデキサネット アルファ（同：オンデキサ静注用）にも改訂指示が発出され、「重要な基本的注意」の項に「シミュレーション結果に基づき、本剤投与終了4時間後の時点で、直接作用型第Xa因子阻害剤又は低分子ヘパリンによる本来の抗凝固作用が期待できる」の一文が追加された。これは、承認取得者より提出された薬物動態/薬力学モデルを用いたシミュレーションの結果を評価し、専門委員の意見も聴取した結果、本シミュレーション結果に基づく情報提供は臨床上有用と判断されたためである。　このほか、抗PD-L1ヒト化モノクローナル抗体のアテゾリズマブ（同：テセントリク点滴静注）では「重大な副作用」が新設され、「溶血性貧血」が追加。ニューキノロン系抗菌薬のトスフロキサシン（同：オゼックス錠ほか）では、本剤を成分とする結晶尿が現れ、とくに小児で急性腎障害や尿路結石を来すことが多く報告されていることから、「重大な副作用」に「尿路結石」が追加された。また、エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタン水和物（同：トラクリアほか）では、「警告」と「用法及び用量に関連する注意」の項において、「自己免疫性肝炎」が追加。ゴーシェ病治療薬イミグルセラーゼ（同：セレザイム静注用）には、「重要な基本的注意」の項に「Infusion reaction」が、「重大な副作用」の項に「Infusion reaction」と「高血圧」が追加された。

　コーヒーと紅茶の摂取量と認知症の長期リスクとの関連性は、これまで十分に解明されていなかった。さらに、これらの関連性における循環炎症バイオマーカーの潜在的な媒介的役割についても、ほとんど研究されていない。中国・浙江大学のMinqing Yan氏らは、コーヒーと紅茶の摂取量と循環炎症バイオマーカーおよび認知症の長期リスクとの関連を明らかにするため、2つの縦断的研究を評価した。European Journal of Epidemiology誌オンライン版2025年10月27日号の報告。　対象は、Health and Retirement Study（HRS、2013～20年、6,001例）およびFramingham Heart Study Offspringコホート（FOS、1998～2018年、2,650例）に参加したベースライン時点で認知症でない人。コーヒーと紅茶の摂取量は、両コホートにおいて半定量的な食物摂取頻度調査票を用いて評価した。認知症の診断は、検証済みのアルゴリズムと臨床審査パネルを用いて確定した。コーヒーと紅茶の摂取量と認知症との関連性を評価するために、Cox比例ハザードモデルを用いた。循環炎症バイオマーカーがこれらの関連性を媒介しているかどうかを検討するため、媒介分析を実施した。　主な内容は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値は、HRSで7.0年、FOSで11.1年。認知症を発症した人は、HRSで231例、FOSで204例であった。・コーヒー摂取が1日2杯以上の場合は、1日1杯未満と比較し、認知症リスクの28～37％低下が認められた。【HRS】ハザード比（HR）：0.72、95％信頼区間（CI）：0.52～0.99、p-trend＝0.045【FOS】HR：0.63、95％CI：0.45～0.90、p-trend＝0.015・適度な紅茶摂取は、非摂取者と比較して、HRSにおいて認知症リスクの低下と関連していたが、FOSでは有意な関連性は認められなかった。【HRS：1日0～1杯未満】HR：0.65、95％CI：0.48～0.89【HRS：1日1～2杯未満】HR：0.53、95％CI：0.30～0.94・媒介分析の結果、コーヒー摂取量と認知症との関連性は、インターロイキン-10（IL-10、29.30％）、シスタチンC（24.45％）、C-反応性蛋白（CRP、16.54％）、インターロイキン-1受容体拮抗薬（IL-1RA、11.06％）、可溶性腫瘍壊死因子受容体-1（sTNFR-1、10.78％）によって部分的に媒介されていることが示唆された。　著者らは「コーヒーの摂取量が多いほど、認知症リスクの低さに関連しており、この関連性は一連の炎症性バイオマーカーによって部分的に媒介されていると考えられる。適量の紅茶摂取も、認知症のリスク低下と関連している可能性がある。これらの知見を検証するためにも、今後さらに大規模な観察研究および介入研究が求められる」と結論付けている。

　疾患進行リスクの高い慢性腎臓病（CKD）患者において、balcinrenone/ダパグリフロジン配合薬はアルブミン尿の減少においてダパグリフロジン単独投与に対する優越性が示され、忍容性は良好で、カリウムへの影響も軽微であり、予期せぬ安全性の懸念は認められなかった。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らMIRO-CKD study investigatorsが、北米・南米、アジア、欧州の15ヵ国106施設で実施した第IIb相無作為化二重盲検実薬対照用量設定試験「MIRO-CKD試験」の結果を報告した。新規ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるbalcinrenoneは、小規模な臨床試験においてSGLT2阻害薬ダパグリフロジンとの併用によりアルブミン尿を減少させる傾向が示されていた。Lancet誌2025年11月22日号掲載の報告。12週時の尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の相対変化量を評価　研究グループは、推定糸球体濾過量（eGFR）が25mL/分/1.73m2以上60mL/分/1.73m2未満、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が100mg/g超5,000mg/g以下、および血清カリウム値が3.5mmol/L以上5.0mmol/L以下の成人患者を、balcinrenone 15mg/ダパグリフロジン10mg（balcinrenone 15mg併用）群、balcinrenone 40mg/ダパグリフロジン10mg（balcinrenone 40mg併用）群またはプラセボ/ダパグリフロジン10mg（ダパグリフロジン単独）群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　いずれも12週間投与した後、8週間休薬し投与中止後の効果も評価した。　ACE阻害薬またはARBの投与を受けている場合、スクリーニング前の少なくとも4週間、安定用量を投与されている患者は参加可能であった。　有効性の主要エンドポイントは、無作為化され少なくとも1回以上試験薬の投与を受けた患者における、ベースラインから投与12週時までのUACRの相対変化量とした。15mg併用および40mg併用ともダパグリフロジン単独に対して優越性を示す　2024年5月1日～12月18日に、613例がスクリーニングされ、適格基準を満たした324例が無作為化された（balcinrenone 15mg併用群108例、balcinrenone 40mg併用群110例、ダパグリフロジン単独群106例）。患者背景は、平均年齢64.6歳（SD 12.4）、女性110例（34％）、男性214例（66％）、アジア系103例（32％）、黒人またはアフリカ系アメリカ人23例（7％）、白人183例（56％）、平均eGFRは42.2mL/分/1.73m2（SD 10.5）、UACR中央値365mg/g（四分位範囲：157～825）で、56％がSGLT2阻害薬を服用していた。　主要エンドポイントにおいて、balcinrenone 15mg併用およびbalcinrenone 40mg併用のダパグリフロジン単独に対する優越性が認められた。ダパグリフロジン単独群に対する12週時におけるベースラインからのUACRの相対変化量は、balcinrenone 15mg併用群で－22.8％（90％信頼区間[CI]：－33.3～－10.7、p＝0.0038）、balcinrenone 40mg併用群で－32.8％（90％CI：－42.0～－22.1、p＜0.0001）であった。　高カリウム血症の有害事象は、balcinrenone 15mg併用群で6％（7/108例）、balcinrenone 40mg併用群で7％（8/110例）、ダパグリフロジン単独群で5％（5/106例）に発現した。低血圧および腎イベントの有害事象は少なく、治療群間で類似しており、重篤な事象は認められなかった。死亡が2例報告されたが、いずれも最終投与から28日以上経過後であった。

「プラセボ（偽薬）」と聞いて、あなたは何を思い浮かべますか。おそらく多くの人が、新薬の臨床試験で使われる「効果のないニセモノの薬」といったイメージを持つでしょう。そして、「プラセボ効果」は、患者さんが「本物の薬だ」と信じ込むことで生じる、つまり、「騙すこと」がその効果の前提条件だと、長年考えられてきました。しかし、もし医師が患者さんに「これは砂糖玉で、薬としての成分は一切入っていません」と正直に伝えたうえで投与したら？この素朴でありながら常識破りの疑問に挑んだのが、米国・ハーバード大学医学部のTed J. Kaptchuk氏です。彼が15年前に行った研究は、医療界の常識を揺るがす驚くべき結果を示しました。なんと、偽薬だと知らされて飲んだ患者さんでさえ、症状の改善が見られたのです。この「正直なプラセボ（オープンラベル・プラセボ）」と呼ばれるアプローチは今、慢性的な痛みやうつ症状の治療において、従来の医療を補完する新たな可能性として、大きな注目を集めています1）。「秘密」は不要だった？ 「正直なプラセボ」の衝撃Kaptchuk氏が2010年に発表した画期的な研究は、過敏性腸症候群（IBS）の患者さんを対象に行われました。一方のグループには何も治療を行わず、もう一方のグループには「これはプラセボ（ただの砂糖玉）です」と正直に説明したうえで、偽薬を処方しました2）。常識的に考えれば、効果があるはずがありません。しかし結果は予想を裏切るものでした。偽薬だと知らされたうえで飲んだグループは、何も治療を受けなかったグループに比べて、IBSの症状が有意に改善したのです。この研究は、「プラセボ効果に『騙す』というプロセスは必ずしも必要ではない」という衝撃の事実を明らかにしました。もちろん、1つの研究だけで結論は出せません。しかし、この研究を皮切りに、世界中で「正直なプラセボ」の研究が進められました。ドイツ・フライブルク大学のStefan Schmidt氏らによる最新のメタ分析（複数の研究データを統合して分析する手法）では、60件の研究、4,500例以上のデータを分析した結果、「正直なプラセボ」の効果は確かにあり、とくに慢性的な痛み、うつ、不安、疲労感といった「患者さん自身が感じる症状（自己申告の症状）」で見られ、その効果は幻想ではないと結論付けられています3）。なぜ「偽薬」と知っても効くのか？ 脳内の“薬局”と“儀式”では、なぜ「ニセモノ」だとわかっていても私たちの身体は反応するのでしょうか。その完全なメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、いくつかの有力な説が浮上しています。Kaptchuk氏は、この現象を「身体の中には“薬局”が備わっている」と比喩表現しています。つまり、プラセボは、脳内にもともと備わったエンドルフィンやカンナビノイドといった「脳内鎮痛物質」の放出を促すと考えられています。言い換えれば、プラセボはそれ自体が効くのではなく、自分自身の脳が持つ鎮痛システム（薬局）を作動させるスイッチの役割を果たしているのです。このスイッチを押すために、とくに重要だとKaptchuk氏が強調するのが、「思いやりのある医師と患者の関係性」です。単に砂糖玉を渡すのではなく、医師が患者さんの苦しみに耳を傾け、「この治療があなたの自然治癒力を助けるかもしれません」と丁寧に説明し、信頼関係の中で行われること自体が、治療的な効果を生むというのです。Schmidt氏はこれを「治癒の儀式」という言葉で説明しています。「薬を飲む」という行為自体が、強力な「儀式」だというわけです。たとえ中身が砂糖だと知っていても、専門家である医師から処方され、期待を込めて服用するという「儀式」そのものが、脳にポジティブな変化をもたらすのではないか、と考えられています。この仮説を裏付ける強力な証拠もあります。イタリアの神経科学者Fabrizio Benedetti氏の研究では、プラセボで鎮痛効果が得られた人に、オピオイド拮抗薬（モルヒネなどの鎮痛効果を打ち消す薬）であるナロキソンを注射すると、その鎮痛効果が消えてしまうことが示されました。これは、プラセボが、実際に脳内のオピオイドシステム（脳内の薬局）を働かせていたことを意味します。Benedetti氏は、この現象を「ホラー映画」に例えます4）。私たちは映画に出てくる怪物が作り物だと知っていても、恐怖を感じ、心拍数が上がります。それと同じように、たとえ偽薬だとわかっていても、私たちの脳と身体は、治療という文脈や儀式に対して、無意識に反応してしまうのです。期待と倫理的ジレンマ：本当に医療に使えるのか？プラセボの研究が進むにつれ、これを実際の臨床現場で使おうという動きも出てきています。たとえば、米国ではオピオイド（医療用麻薬）の依存症が深刻な社会問題となっていますが、慢性的な痛みに苦しむ患者さんへの新たな選択肢として期待されています。米国・ノースウェスタン病院の医師らは、脊柱側弯症の術後という強い痛みを伴う青少年の患者に対し、オピオイドとプラセボを併用することで、オピオイドの使用量を減らせないかという臨床試験を計画しています。副作用や依存リスクのない治療として、その応用に期待が集まります。しかし、この「正直なプラセボ」の臨床応用には、大きな倫理的ジレンマが伴います。最大の懸念は、Benedetti氏らが指摘するように、プラセボが「エセ医療」を正当化する口実として悪用されるリスクです。科学的根拠のない治療法を提供する人々が、「これはプラセボ効果だから安全で効果がある」と主張し始めるかもしれません。スイス・バーゼル大学のMelina Richard氏が行った倫理的なレビューでも、この懸念が最も大きな問題として挙げられています5）。さらに、治療において「ポジティブシンキング（前向きな思考）」が過大評価されることで、医学的に証明された有効な治療法を患者さんが避けてしまう危険性も指摘されています。また、Richard氏は、この分野の研究者がまだ特定のグループに限られており、エコーチェンバーに陥っているリスクも指摘しています。彼女は、より多様な視点からの議論が必要であり、「プラセボの臨床応用は時期尚早である」というのが、現時点での一般的な科学的コンセンサスだと述べています。この慎重論に対し、Kaptchuk氏は「インチキ療法師は自らの治療をプラセボとは言わない。彼らは『気』や『未知のエネルギー』が効くと言うのだ」と反論します（皮肉にも「正直なプラセボ」の効果は、エセ医療の効果すら裏づけているとも言えなくもありませんが）。そして、米国でオピオイド危機により何百万人もの人々が苦しんでいる現実を前に、「時期尚早だと言っている人々は、その苦しみを知らないのか？ 決めるのは患者自身であるべきだ」と強く訴えています。「正直なプラセボ」の研究は、まだ始まったばかりです。しかし、その効果が本物であるならば、それは単に「偽薬が効いた」という話にとどまりません。医師と患者の信頼関係、治療という行為自体が持つ「意味」、そして私たち自身が持つ「治癒力」の重要性を、科学が改めて解き明かそうとしているのかもしれません。 参考文献・参考サイト 1） Webster P. The mind-bending power of placebo. Nat Med. 2025;31:3575-3578. 2） Kaptchuk TJ, et al. Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One. 2010;5:e15591. 3） Fendel JC, et al. Effects of open-label placebos across populations and outcomes: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2025;15:29940. 4） Benedetti F, et al. Placebos and Movies: What Do They Have in Common? Curr Dir Psychol Sci. 2021 Jun;30(3):202-210. 5） Richard M, et al. A systematic qualitative review of ethical issues in open label placebo in published research. Sci Rep. 2025;15:12268.

　2025年10月10～12日に第87回日本血液学会学術集会が兵庫県にて開催された。10月12日、井上 克枝氏（山梨大学 臨床検査医学）、野上 恵嗣氏（奈良県立医科大学 小児科）を座長に、シンポジウム6「意外な所に潜む血栓症のリスク」が行われた。Nan Wang氏（米国・Columbia University Irving Medical Center）、Hanny Al-Samkari氏（米国・The Peggy S. Blitz Endowed Chair in Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School）、長尾 梓氏（関西医科大学附属病院 血液腫瘍内科）、成田 朋子氏（名古屋市立大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学）。JAK2V617Fクローン性造血とアテローム血栓症との関連　JAK2V617F（Jak2VF）クローン性造血は、アテローム血栓性の心血管疾患（CVD）との関連が指摘されている。Wang氏は、本シンポジウムにおいて、Jak2VFクローン性造血が動脈血栓症に及ぼす影響とそのメカニズムを評価した研究結果を報告した。　まず、3つのコホート研究を用いたメタ解析により、Jak2VFとCVD、血小板数、補正平均血小板容積との関連が確認された。また、マウスモデルでは20％または1.5％のJak2VFクローン性造血が動脈血栓症を促進し、血小板活性化を増加させることが示された。　Jak2VFクローン性造血は、前血小板形成および放出を促進し、血栓形成促進性の網状血小板数を増加させると考えられている。Gp1ba-Creを介して血小板におけるJak2VFを発現させたモデル（VFGp1ba）は、血小板数が増加した一方、白血球数には影響が見られなかった。このことから、VFGp1baは、血小板活性化と動脈血栓症を促進する可能性が示唆された。　また、Jak2VFクローン性造血では、変異型血小板と野生型（WT）血小板のいずれもが活性化しており、両者の間にクロストークが存在することが示唆された。Jak2VF血小板では、COX-1およびCOX-2が2～3倍に増加し、cPLA2の活性化とトロンボキサンA2産生の増加が認められた。一方、WT血小板は、活性化Jak2VF血小板由来の培養液に曝されるとさらに活性化し、この反応はトロンボキサン受容体拮抗薬により抑制された。さらに、低用量アスピリンは、VFGp1baマウスおよびJak2VFクローン性造血マウスで頸動脈血栓症を改善したが、WT対照マウスでは改善が見られなかった。　これらの結果を踏まえてWang氏は「Jak2VFクローン性造血によるアテローム性動脈硬化症の進行メカニズムにおいて、網状血小板の増加とトロンボキサンを介したクロストークが重要な役割を果たしており、アスピリンの潜在的な効果が期待される」と結論づけた。ITPにおける血栓症リスクとその管理　続いて、Al-Samkari氏が免疫性血小板減少症（ITP）における血栓症の重要なトピックスを紹介した。　ITPは、血小板破壊の増加と血小板産生の低下により生じる後天性自己免疫疾患である。さまざまな仮説に基づくメカニズムから、ITPは静脈血栓症および動脈血栓症のリスクを上昇させる可能性が指摘されている。実際、ITP患者の静脈血栓塞栓症のリスクは、一般集団の10～30倍と推定されている。また、トロンボポエチン受容体作動薬などの特定のITP治療薬は、血栓塞栓症リスクを上昇させる一方、脾臓チロシンキナーゼ阻害薬などの他の治療薬はリスクを低下させるとされている。　ITPにおける血栓症のリスク因子は、一般的な血栓症リスク因子に加え、年齢、脾臓摘出、複数回のITPの治療歴、免疫グロブリン静脈（IVIG）療法などが挙げられる。脾臓摘出後の生涯静脈血栓症リスクは3〜5倍に増加し、その発症率は7〜12％と報告されている。IVIG治療患者における血栓症リスクは約1％であり、血栓イベントの60％以上が注入後24時間以内に発生すると報告されている。とくに、45歳以上の患者や血栓イベントの既往歴を有する患者では、リスクがより高いと考えられる。　ITPにおける血栓症の治療について、Al-Samkari氏は次のように述べた。「出血がない場合であっても、血小板数が5万/μLを超える患者では抗凝固療法または抗血小板療法が通常適応となる。また、血小板数が3万/μL以上の場合には、年齢やその他のリスク因子を考慮しつつ、治療用量の抗凝固療法と抗血小板薬2剤併用療法を選択する必要がある」。日本人血友病患者のCVD管理のポイント　先天性血友病患者が胸痛を呈し、心エコー検査でST上昇が認められる場合には、緊急冠動脈インターベンションが必要となる。このような症例は、血友病患者の高齢化に伴い今後増加する可能性がある。　先天性血友病は、第VIII因子（血友病A）または第IX因子（血友病B）の欠乏によって引き起こされるX連鎖性出血性疾患であり、その重症度は重症（活性1％未満）、中等症（1～5％）、軽症（5～40％）に分類される。2024年度の日本における血液凝固異常症全国調査によると、血友病Aは5,956例、血友病Bは1,345例であると報告されている。血友病患者は関節内出血などの深部出血を呈し、血友病性関節症の発症やQOL低下につながる可能性があることから、予防的な因子補充療法は依然として治療の基本である。　近年、血友病治療は目覚ましい進歩を遂げており、半減期を延長した凝固因子濃縮製剤、第VIII因子模倣二重特異性抗体、抗凝固経路を標的としたリバランス療法、そして海外でも利用可能となった遺伝子治療など、新たな治療選択肢が登場している。一方、日本では高齢の血友病患者が比較的少なかったことから、CVDなどの血栓性合併症はまれで、その管理のための確立したガイドラインや十分なデータが存在しなかった。しかし、非因子療法の普及や包括的ケアシステムの拡充に伴い、血友病患者の長期予後は改善しつつある。2024年の全国調査では、日本の血友病Aおよび血友病B患者の平均年齢は約40.2歳であり、患者集団の高齢化が進んでいることが明らかにされた。　2019年以降に40歳以上であった血友病患者599例をフォローアップしたADVANCEコホート研究では、5年間で17例の死亡が観察され、死亡時の平均年齢は62.4歳（中央値：58.0歳）であったことが報告されている。70〜90代まで生存した患者も報告されており、血友病患者の寿命が延長していることも示されている。日本人男性の平均寿命（約81歳）との差は依然としてあるものの、日本人血友病患者の平均寿命が延びていることを明確に示す結果となった。　重要なポイントとして、長尾氏は「日本人は欧米人よりも出血傾向が高いと考えられるため、日本人患者に合わせた個別化かつバランスの取れたCVD管理戦略が不可欠である」と指摘した。さらに「血友病患者のCVD管理のための、日本人特有のエビデンスに基づく臨床ガイドラインを早急に策定する必要がある」と述べ、講演を締めくくった。多発性骨髄腫における血栓症リスク　がん患者は健康な人と比較して血栓イベントの発生リスクが4～7倍高いことが報告されている。多発性骨髄腫はその中でも血栓イベントの発生率が高い疾患の1つであり、患者の約10％において臨床経過中に血栓イベントが生じるとされている。　血栓イベントのリスク因子は多岐にわたり、患者関連因子、疾患関連因子、治療関連因子の3つに大別される。たとえば治療関連リスクとしては、レナリドミドなどの免疫調節薬とデキサメタゾンの併用が挙げられる。　多発性骨髄腫患者における血栓イベントの発生は、治療に影響を及ぼし、アウトカム不良につながるため、適切な予防と評価が重要となる。成田氏は「診断時および定期的な血栓症のスクリーニングが有益であり、免疫調節薬を併用療法で使用する場合には、血栓症の予防およびモニタリングがとくに重要となる」と指摘した。　現在、日本における多発性骨髄腫患者の血栓症に関する調査が進行中であり、その結果が待ち望まれている。

　不眠症治療には、デュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）、ベンゾジアゼピン系薬剤（BZD）、Z薬、メラトニン受容体作動薬などの薬剤が用いられるが、これらの薬剤の有効性と安全性に関する包括的な比較は、依然として十分に行われていない。中国・長春中医薬大学のHui Liu氏らは、不眠症治療薬の有効性と安全性のプロファイルを調査し、特定の交絡因子を調整して得られた「time window」に基づき、不眠症のタイプに応じた臨床アルゴリズムを確立するため、本研究を実施した。Sleep Medicine誌オンライン版2025年10月10日号の報告。　2025年4月15日までに公表された関連するランダム化比較試験（RCT）を、PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.govより検索した。中途覚醒時間（WASO）、持続睡眠潜時（LPS）、総睡眠時間（TST）、睡眠効率（SE）などの連続変量について、フォローアップ期間と年齢で調整したベイジアンネットワークメタ回帰（NMR）分析によるペアワイズ比較を行い、RStudio 4.4.2を用いて標準平均差（SMD）を算出した。ファーマコビジランス（PV）は米国食品医薬品局の有害事象報告システム（FAERS）データベースを活用して調査し、二値変数および順序変数についてペアワイズ比較を行い、STATA 18.0 MPを用いて、オッズ比（OR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・最終解析には、10種類の治療法を評価した合計15件（2,408例）の研究を含めた。・WASOに関して、プラセボ群と比較して、有意に優れていた薬剤は次のとおりであった。【dimdazenil：2.5mg/日】SMD＝－0.388、95％信頼区間（CI）：－0.608～－0.166【レンボレキサント：10mg/日】SMD＝－0.624、95％CI：－0.894～－0.355【レンボレキサント：5mg/日】SMD＝－0.612、95％CI：－0.88～－0.342【ダリドレキサント：25mg/日】SMD＝－0.957、95％CI：－1.436～－0.479【メラトニン：6mg/日】SMD＝－0.741、95％CI：－1.423～－0.044【ゾルピデム：10mg/日】SMD＝－0.348、95％CI：－0.61～－0.068【doxepin：3mg/日】SMD＝－0.497、95％CI：－0.713～－0.282・これらの治療法の中で、レンボレキサント10mg/日、レンボレキサント5mg/日、ダリドレキサント25mg/日、メラトニン6mg/日、doxepin 3mg/日は同等の効果を示した。・しかし、dimdazenil 2.5mg/日（SMD＝0.568、95％CI：0.046～1.096）およびゾルピデム10mg/日（SMD＝0.608、95％CI：0.074～1.171）は、ダリドレキサント25mg/日よりも有意に劣っていた。・フォローアップ期間で調整後においても、メラトニン6mg/日（SMD＝－0.727、95％CI：－1.48～0.01）のプラセボに対する有意な優位性が失われたことを除いて、未調整解析の結果と同様であった。・しかし、メラトニン6mg/日は、10～40週目にかけて対照群と比較し、有意な優位性を示す「time window」を示した。・年齢で調整後、dimdazenil 2.5mg/日（SMD＝－0.355、95％CI：－0.652～－0.1）、レンボレキサント10mg/日（SMD＝－0.508、95％CI：－0.9～－0.114）、ゾルピデム10mg/日（SMD＝－0.526、95％CI：－0.84～－0.158）はプラセボに対して有意な優位性を示した。・安全性に関して、神経系障害は、スボレキサント（IC025＝0.212、95％CI：1.214～1.334）、レンボレキサント（IC025＝0.221、95％CI：1.236～1.567）、ダリドレキサント（IC025＝0.205、95％CI：1.21～1.427）、doxepin（IC025＝0.066、95％CI：1.091～1.411）で安全性のシグナルが検出された。・呼吸困難については、エスゾピクロン（OR：0.556～0.669）は、ダリドレキサント、メラトニン、ゾルピデムよりも有意に低かった。一方、メラトニン（OR＝1.568、95％CI：1.192～2.061、p＝0.001）およびゾルピデム（OR＝1.302、95％CI：1.026～1.653、p＝0.03）は、スボレキサントよりも有意に高かった。・ダリドレキサントによる重度の呼吸困難の患者の割合（OR＝0.256、95％CI：0.096～0.678、p＝0.006）は、スボレキサントおよびレンボレキサントよりも有意に低かった。・有害事象の転帰については、zaleplon（OR＝9.888、95％CI：1.124～86.944、p＝0.039）は、ダリドレキサントよりも重度の呼吸困難に対する影響が有意に高かった。　著者らは「不眠症の薬剤選択は、不眠症のタイプと薬剤の安全性に基づいて行うべきである」とし、「総合的に有効性のエフェクトサイズ、time window（フォローアップ期間、年齢、不眠症のタイプ）、PV値、重篤な有害事象の発生率などを考慮すると、中途覚醒および睡眠不足を特徴とする不眠症には、ダリドレキサント25mg/日、入眠障害には、レンボレキサント10mg/日またはゾルピデム10mg/日、全体的な睡眠効率の低下には、レンボレキサントの使用が推奨される」としている。これらの知見を検証するためには、さらなる直接比較臨床試験が必要とされるとまとめている。

1 疾患概要■ 概念・定義肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）は、肺動脈圧が上昇する一連の疾患の総称である。欧州の肺高血圧症診断治療ガイドライン2022では、右心カテーテルで安静時の平均肺動脈圧（mPAP）が20mmHgを超える状態と定義が変更された。さらに肺動脈性肺高血圧症（PAH）に関しても、mPAP＞20mmHgかつ肺動脈楔入圧（PAWP）≦15mmHg、肺血管抵抗（PVR）＞2 Wood単位（WU）と診断基準が変更された。しかし、わが国において、厚生労働省が指定した指定難病PAHの診断基準は2025年8月の時点では「mPAP≧25mmHg、PVR≧3WU、PAWP≦15mmHg」で変わりない。この数字は現在保険収載されている肺血管拡張薬の臨床試験がmPAP≧25mmHgの患者を対象としていることにある。mPAP 20～25mmHgの症例に対する治療薬の臨床的有用性や安全性に関する検証が待たれる。■ 疫学特発性PAHは一般臨床では100万人に1～2人、二次性または合併症PAHを考慮しても100万人に15人ときわめてまれである。従来、特発性PAHは30代を中心に20～40代女性に多く発症する傾向があったが、最近の調査では高齢者かつ男性の新規診断例の増加が指摘されている。小児は成人の約1/4の発症数で、1歳未満・4～7歳・12歳前後に発症のピークがある。男女比は小児では大差ないが、思春期以降の小児や成人では男性に比し女性が優位である。厚生労働省研究班の調査では、膠原病患者のうち混合性結合織病で7％、全身性エリテマトーデスで1.7％、強皮症で5％と比較的高頻度にPAHを発症する。■ 病因主な病変部位は前毛細血管の細小動脈である。1980年代までは血管の「過剰収縮ならびに弛緩低下の不均衡」説が病因と考えられてきたが、近年の分子細胞学的研究の進歩に伴い、炎症-変性-増殖を軸とした、内皮細胞機能障害を発端とした正常内皮細胞のアポトーシス亢進、異常平滑筋細胞のアポトーシス抵抗性獲得と無秩序な細胞増殖による「血管壁の肥厚性変化とリモデリング」 説へと、原因論のパラダイムシフトが起こってきた1, 2）。肺血管平滑筋細胞などの血管を構成する細胞の異常増殖は、細胞増殖抑制性シグナル（BMPR-II経路）と細胞増殖促進性シグナル（ActRIIA経路）のバランスの不均衡により生じると考えられている3）。遺伝学的には2000年に報告されたBMPR2を皮切りに、ACVRL1、ENG、SMAD9など、TGF-βシグナル伝達に関わる遺伝子が次々と疾患原因遺伝子として同定された4）。これらの遺伝子変異は家族歴を有する症例の50～70％、孤発例（特発性PAH）の20～30％に発見されるが、浸透率は10～20％と低い。また、2012年にCaveolin1（CAV1）、2013年にカリウムチャネル遺伝子であるKCNK3、2013年に膝蓋骨形成不全の原因遺伝子であるTBX4など、TGF-βシグナル伝達系とは直接関係がない遺伝子がPAH発症に関与していることが報告された5-7）。■ 症状PAHだけに特異的なものはない。初期は安静時の自覚症状に乏しく、労作時の息切れや呼吸困難、運動時の失神などが認められる。注意深い問診により診断の約2年前には何らかの症状が出現していることが多いが、てんかんや運動誘発性喘息、神経調節性失神などと誤診される例も少なくない。進行すると易疲労感、顔面や下腿の浮腫、胸痛、喀血などが出現する。■ 分類『ESC/ERS肺高血圧症診断治療ガイドライン2022』に示されたPHの臨床分類を以下に示す8）。1群PAH（肺動脈性肺高血圧症）1.1特発性PAH1.1.1 血管反応性試験でのnon-responders1.1.2 血管反応性試験でのacute responders（Ca拮抗薬長期反応例）1.2遺伝性PAH1.3薬物/毒物に関連するPAH1.4各種疾患に伴うPAH1.4.1 結合組織病（膠原病）に伴うPAH1.4.2 HIV感染症に伴うPAH1.4.3 門脈圧亢進症に伴うPAH（門脈肺高血圧症）1.4.4 先天性心疾患に伴うPAH1.4.5 住血吸虫症に伴うPAH1.5 肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）の特徴をもつPAH1.6 新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）2群PH（左心疾患に伴うPH）2.1 左心不全2.2.1 左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）2.2.2 左室駆出率が低下または軽度低下した心不全2.2 弁膜疾患2.3 後毛細血管性PHに至る先天性/後天性の心血管疾患3群PH（肺疾患および/または低酸素に伴うPH）3.1 慢性閉塞性肺疾患（COPD）3.2 間質性肺疾患（ILD）3.3 気腫合併肺線維症（CPFE）3.4 低換気症候群3.5 肺疾患を伴わない低酸素症（例：高地低酸素症）3.6 肺実質の成長障害4群PH（肺動脈閉塞に伴うPH）4.1 慢性血栓塞栓性PH（CTEPH）4.2 その他の肺動脈閉塞性疾患5群PH（詳細不明および/または多因子が関係したPH）5.1 血液疾患5.2 全身性疾患（サルコイドーシス、肺リンパ脈管筋腫症など）5.3 代謝性疾患5.4 慢性腎不全（透析あり/なし）5.5 肺腫瘍血栓性微小血管症（PTTN）5.6 線維性縦郭炎5.7 複雑先天性心疾患■ 予後1990年代まで平均生存期間は2年8ヵ月と予後不良であった。わが国では1999年より静注PGI2製剤エポプロステノールナトリウムが臨床使用され、また、異なる機序の経口肺血管拡張薬が相次いで開発され、併用療法が可能となった。近年では5年生存率は90％近くに劇的に改善してきている。一方、最大限の内科治療に抵抗を示す重症例も一定数存在し、肺移植施設への照会、肺移植適応の検討も考慮される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）右心カテーテル検査による「肺動脈性のPH」の診断とともに、臨床分類における病型の確定、他のPHを来す疾患の除外（鑑別診断）、および重症度評価が行われる。症状の急激な進行や重度の右心不全を呈する症例はPH診療に精通した医師に相談することが望ましい。PHの各群の鑑別のためには、まず左心性心疾患による2群PH、呼吸器疾患/低酸素による3群PHの存在を検索し、次に肺換気血流シンチグラムなどにより肺血管塞栓性PH（4群）を否定する。ただし、呼吸器疾患/低酸素によるPHのみでは説明のできない高度のPHを呈する症例では1群PAHの合併を考慮すべきである。わが国の『肺高血圧症診療ガイダンス2024』に示された診断手順（図1）を参考にされたい9）。図1　PHの鑑別アルゴリズム（診断手順）画像を拡大する■ 主要症状および臨床所見1）労作時の息切れ2）易疲労感3）失神4）PHの存在を示唆する聴診所見（II音の肺動脈成分の亢進など）■ 診断のための検査所見1）右心カテーテル検査（指定難病PAHの診断基準に準拠）（1）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg以上、肺血管抵抗で3単位以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg以下）2）肺血流シンチグラム区域性血流欠損なし（特発性または遺伝性PAHでは正常または斑状の血流欠損像を呈する）■ 参考とすべき検査所見1）心エコー検査にて、右室拡大や左室圧排所見、三尖弁逆流速度の上昇（＞2.8m/s）、三尖弁輪収縮期移動距離の短縮（TAPSE＜18mm）、など2）胸部X線像で肺動脈本幹部の拡大、末梢肺血管陰影の細小化3）心電図で右室肥大所見3 治療　（治験中・研究中のものも含む）『ESC/ERSのPH診断・治療ガイドライン2022』を基本とし、日本人のエビデンスと経験に基づいて作成されたPAH治療指針を図2に示す9,10）。図2　PAHの治療アルゴリズム画像を拡大するこれはPAH症例にのみ適応するものであって、他のPHの臨床グループ（2～5群）に属する症例には適応できない。一般的処置・支持療法に加え、根幹を成すのは3系統の肺血管拡張薬である。すなわち、プロスタノイド（PGI2）、ホスホジエステラーゼ 5型阻害薬（PDE5-i）、エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）である。2015年にPAHに追加承認された、可溶性guanylate cyclase（sGC）刺激薬リオシグアトはPDE5-iとは異なり、NO非依存的にNO-cGMP経路を活性化し、肺血管拡張作用をもたらす利点がある。初期治療開始に先立ち、急性血管反応性試験（AVT）の反応性を確認する。良好な反応群（responder）には高用量のCa拮抗薬が推奨される。しかし、実臨床においてCa拮抗薬長期反応例は少なく、3～4ヵ月後の血行動態改善が乏しい場合には他の薬剤での治療介入を考慮する。AVT陰性例には重症度に基づいた予後リスク因子（表）を考慮し、リスク分類に応じて3系統の肺血管拡張薬のいずれかを用いて治療を開始する。表　PAHのリスク層別化画像を拡大する低～中リスク群にはERA（アンブリセンタン、マシテンタン）およびPDE5-i（シルデナフィル、タダラフィル）の2剤併用療法が広く行われている。高リスク群には静注・皮下注投与によるPGI2製剤（エポプロステノール、トレプロスチニル）、ERA、PDE5-iの3剤併用療法を行う。最近では初期から複数の治療薬を同時に併用する「初期併用療法」が主流となり良好な治療成績が示されているが、高齢者や併存疾患（高血圧、肥満、糖尿病、肺実質疾患など）を有する症例では、安全性を考慮しERAもしくはPDE5-iによる単剤治療から慎重に開始すべきである。右心不全ならびに左心還流血流低下が著しい最重症例では、体血管拡張による心拍出量増加・右心への還流静脈血流増加に対する肺血管拡張反応が弱く、かえって肺動脈圧上昇や右心不全増悪を来すことがあり、少量から開始し、急速な増量は避けるべきである。また、カテコラミン（ドブタミンやPDEIII阻害薬など）の併用が望まれ、体血圧低下や脈拍数増加、水分バランスにも十分留意する。初期治療開始後は3～4ヵ月以内に血行動態の再評価が望まれる。フォローアップ時において中リスクの場合は、経口PGI2受容体刺激薬セレキシパグもしくは吸入PGI2製剤トレプロスチニルの追加、PDE5-iからsGC刺激薬リオシグアトへの薬剤変更も考慮される。しかし、経口薬による多剤併用療法を行っても機能分類-III度から脱しない難治例には時期を逸さぬよう非経口PGI2製剤（エポプロステノール、トレプロスチニル）の導入を考慮すべきである。すでに非経口PGI2製剤を導入中の症例で用量変更など治療強化にも抵抗を示す場合は、肺移植認定施設に紹介し、肺移植適応を検討する。2025年8月にアクチビンシグナル伝達阻害薬ソタテルセプト（商品名：エアウィン 皮下注）がわが国でも保険収載された。これまでの3系統の肺血管拡張薬とは薬理機序が異なり、アクチビンシグナル伝達を阻害することで細胞増殖抑制性シグナルと細胞増殖促進性シグナルのバランスを改善し、肺血管平滑筋細胞の増殖を抑制する新しい薬剤である11）。ソタテルセプトは、既存の肺血管拡張薬による治療を受けている症例で中リスク以上の治療強化が必要な場合、追加治療としての有効性が期待される。3週間ごとに皮下注射する。主な副作用として、出血や血小板減少、ヘモグロビン増加などが報告されている。PHに対して開発中の薬剤や今後期待される治療を紹介する。吸入型のPDGF阻害薬ソラルチニブが成人PAHを対象とした第III相臨床試験を国内で進捗中である。トレプロスチニルのプロドラッグ（乾燥粉末）吸入製剤について海外での第II相試験が完了し、1日1回投与で既存の吸入薬に比べて利便性向上が期待できる。内因性エストロゲンはPHの病因の1つと考えられており、アロマターゼ阻害薬であるアナストロゾールの効果が研究されている。世界中で肺動脈自律神経叢を特異的に除神経するカテーテル治療開発が進められており、国内でも先進医療として薬物療法抵抗性PH対する新たな治療戦略として期待されている。4 今後の展望近年、肺血管疾患の研究は急速に成長をとげている。PHの発症リスクに関わる新たな遺伝的決定因子が発見され、PHの病因に関わる新規分子機構も明らかになりつつある。とくに細胞の代謝、増殖、炎症、マイクロRNAの調節機能に関する研究が盛んで、これらが新規標的治療の開発につながることが期待される。また、遺伝学と表現型の関連性によって予後転帰の決定要因が明らかとなれば、効率的かつテーラーメイドな治療戦略につながる可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、膠原病内科、呼吸器内科、胸部心臓血管外科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　肺動脈性肺高血圧症（指定難病86）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肺高血圧・肺循環学会合同ガイドライン（日本循環器学会）（2025年改訂された日本循環器学会および日本肺高血圧・ 肺循環学会の合同作成による肺高血圧症に関するガイドライン）肺高血圧症診療ガイダンス2024（日本肺高血圧・肺循環学会）（欧州ガイドライン2022を基とした日本の実地診療に即したガイダンス）2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension（2022年に発刊された最新版の欧州ガイドライン、英文のみ）患者会の情報NPO法人　PAHの会（肺高血圧症患者と家族が運営している全国組織の患者会）Pulmonary Hypertension Association（世界最大かつ最古の肺高血圧症協会で16,000人以上の患者・家族・医療専門家からなる国際的なコミュニティ、日本語選択可） 1） Michelakis ED, et al. Circulation. 2008;18:1486-1495. 2） Morrell NW, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:S20-31. 3） Guignabert C, et al. Circulation. 2023; 147: 1809-1822. 4） 永井礼子. 日本小児循環器学会雑誌. 2023; 39: 62-68. 5） Austin ED, et al. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5:336-343. 6） Ma L, et al. N Engl J Med. 2013;369:351-361. 7） Kerstjens-Frederikse WS, et al. J Med Genet. 2013;50:500-506. 8） Humbert M, et al. Eur Heart J. 2022;43:3618-3731． 9） 日本肺高血圧・肺循環学会. 肺高血圧症診療ガイダンス2024. 10） Chin KM, et al. Eur Respir J. 2024;64:2401325. 11） Sahay S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210:581-592. 公開履歴初回2013年07月18日更新2025年11月06日