急性咽頭痛で抗菌薬の即時投与を必要としない成人患者に対し、経口デキサメタゾンの単回投与が、48時間後の症状完全消失に効果があることがわかった。なお24時間後の症状完全消失については、有意な改善はみられなかったという。英国・Nuffield Department of Primary Care Health SciencesのGail Nicola Hayward氏らが、英国プライマリケアベースで565例を対象に行った、プラセボ対照無作為化二重盲検試験で明らかにしたもので、JAMA誌2017年4月18日号で発表した。急性咽頭痛はプライマリケアで最も多い症状の1つで、それに対する不適切な抗菌薬投与も少なくないのが現状だという。24時間、48時間後の症状完全消失の割合を比較　研究グループは、2013年4月～2015年4月にかけて、南・西イングランドのプライマリケア診療所42ヵ所で、急性咽頭痛の症状があり、抗菌薬の即時投与を必要としない成人患者565例を対象に試験を行った。被験者を2群に分け、一方には経口デキサメタゾン10mgを、もう一方にはプラセボをそれぞれ投与し、28日間追跡した。　主要評価項目は、24時間後に症状が完全消失した人の割合。副次評価項目は、48時間後に症状が完全消失した人の割合や、中等症・重症症状の持続期間などだった。抗菌薬の遅延処方有無にかかわらず、デキサメタゾンが2日後症状完全消失に効果　被験者の年齢中央値は34歳（範囲：26.0～45.5歳）、女性の割合は75.2％だった。　結果、24時間後に症状が完全消失した人の割合は、プラセボ群が17.7％（277例中49例）に対し、デキサメタゾン群は22.6％（288例中65例）と、両群で有意差はなかった（相対リスク[RR]：1.28、95％信頼区間[CI]：0.92～1.78、p＝0.14）。　一方、48時間後の同割合は、プラセボ群が27.1％（277例中75例）に対し、デキサメタゾン群は35.4％（288例中102例）と有意に高率だった（RR：1.31、95％CI：1.02～1.68、p＝0.03）。抗菌薬を遅延処方されなかった人についても、48時間後の同割合はそれぞれ27.2％、37.6％と、デキサメタゾン群で高率だった（RR：1.37、95％CI：1.01～1.87、p＝0.046）。　その他の副次評価項目には、両群で有意差はなかった。■「デキサメタゾン」関連記事術前デキサメタゾン追加で術後24時間の嘔吐が低減／BMJ

第36回：急性副鼻腔炎に対する抗菌薬投与は、発症７～１０日以内で症状改善しない場合に考慮する監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 急性副鼻腔炎とは「急性に発症し、罹病期間が1カ月以内と短く、鼻閉、鼻漏、後鼻漏、咳嗽を認め、頭痛、頬部痛、顔面圧迫感などを伴う疾患」と定義されている1）。原因としてはウイルス性、細菌性が挙げられるが、最近はアレルギー性鼻副鼻腔炎も増加している2）。このため抗菌薬投与が効果を示す細菌性副鼻腔炎か否かを鑑別する必要があるが、実臨床で正確に判断することは難しい。日本鼻科学会からは、重症度スコアと、小児および成人の重症度別治療アルゴリズムが提唱されている3）。 これによると、軽症の場合は小児、成人いずれの場合においても抗菌薬は使用せず、5日間の経過観察を行い、症状が改善しない場合にはAMPCなどの抗菌薬を考慮することになっている。したがって、急性副鼻腔炎に対しては、ルーチンで抗菌薬を処方せず、適正な使用が求められる。 以下、American Family Physician　2016年7月15日号より4）急性副鼻腔炎は、外来診療におけるcommon diseaseの一つである。多くの場合は、ウイルス性上気道炎が原因である。臨床所見だけでは、抗菌薬が効く細菌性副鼻腔炎かどうかの判断は難しい。次の4項目の所見がある場合は、細菌性副鼻腔炎の可能性が高まる。症状の再燃膿性鼻汁血沈１時間値＞10mm鼻腔内の膿汁貯留ガイドラインによって違いはあるものの、7～10日間以内に副鼻腔炎症状が改善しない場合や、症状が増悪する場合は抗菌薬療法を考慮する。抗菌薬療法の第1選択は、AMPC（商品名：サワシリン）500mg 8時間毎、またはAMPC/CVA（同：オーグメンチン）500mg/125mg 8時間毎の5～10日間投与である。レスピラトリーキノロン（LVFX、MFLX）は、βラクタム系抗菌薬と比較して有益性は示されておらず、さまざまな副作用リスクを伴っているため、第1選択として推奨されていない。マクロライド系、ST合剤、第2世代および第3世代セファロスポリン系は、S.pneumoniaeやH. influenzaeに効かないことが多いため、初期治療として推奨されていない。最近のガイドラインでは、上気道症状を認めてから7～10日間の経過観察を推奨している。鎮痛薬、鼻腔内ステロイド投与、生食による鼻腔内洗浄による治療効果のエビデンスは乏しい。また、合併症のない急性副鼻腔炎の診断に対する放射線画像検査は推奨されない。治療反応性が乏しい症例では、合併症や解剖学的異常の有無について単純CTが有用である。十分に内科的治療を行っているにもかかわらず、症状が遷延する場合や、まれな合併症が疑われる場合は、耳鼻科への紹介が必要。専門医にコンサルトすべき一覧閉塞を引き起こすような解剖学的異常眼窩蜂窩織炎や骨膜下膿瘍、眼窩膿瘍、意識障害、髄膜炎、静脈洞血栓症、頭蓋内膿瘍、Pottʼs puffy tumorなどの合併症状を呈している（Pottʼs puffy tumorは1768年にSir Percival Pottが提唱した疾患概念で、前頭骨骨髄炎が原因で骨外に1つ以上の膿瘍を形成した状態をいう）アレルギー性鼻炎に対する免疫療法の評価頻回再発例（年3～4回の再発）真菌性副鼻腔炎、肉芽腫性疾患、悪性新生物の疑い免疫不全患者院内感染39度以上の発熱が続く重症感染症抗菌薬療法を延長投与したにもかかわらず治療効果がみられない場合非典型的な起炎菌、抗菌薬抵抗性起炎菌が検出された場合※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版 2） Suzuki K, Baba S: Local use of antibiotics for paranasal sinusitis. In: Proceedings of the XII international symposium of infection and allergy of the nose. Am J Rhinol 1994; 8: 306-307 3） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版(追補版). 4） Aring AM,et al. Am Fam Physician. 2016;94:97-105

第1回　ショック 第2回　限局性浮腫 第3回　全身性浮腫 第4回　嘔吐 第5回　急性下痢症 第6回　腹痛 第7回　若年女性特有の下腹部痛 第8回　若年男性特有の下腹部痛 大人気！本当にスゴい症候診断シリーズも最終シリーズとなりました。患者の訴える主な症状に対してどんな鑑別疾患を挙げ、どのように問診し、いかに身体所見・検査値を評価し、疾患を絞り込んでいくか？医師としてあたりまえの「診断」を、膨大なエビデンスを綿密かつ公正に分析して行うのがDr.たけし流。ますます進化するそのスゴさはケタ違いです。研修医はもちろんのこと、診察を行うすべての医師必見の番組です。今DVDでは「ショック」「浮腫」「下痢」「嘔吐」「腹痛」について取り上げます。第1回　ショックDr.たけしの症候診断第3弾の初回は「ショック」。ショックはとくに素早い鑑別と診療が必要となる重篤な疾患です。エビデンスから導き出された効果的で速やかな診断プロセスを学びましょう。第2回　限局性浮腫臨床で診る機会の多い浮腫に対して、どのようにアプローチしていますか？浮腫を来す原因はさまざまであり、その機序分類による臨床診断は容易ではありません。その多岐にわたる機序と臨床所見と組み合わせ、さらに分類・整理して解説します。まずは限局性浮腫から。全身性については第3回で診断プロセス解説します。第3回　全身性浮腫全身性浮腫を来す3大機序、まずはここを中心に身体診察や病歴聴取のやり方について解説します。そのほかに、外来で診る機会は多いけれど、病的とは言い切れない浮腫、外来で診る機会はまれではあるけれど、知っておけばすぐに治療が奏功する浮腫、などを見ていきます。ここまで網羅的にまとめ上げたものはほかに見たことがないといっても過言ではありません。第4回　嘔吐 嘔吐を主訴として受診する場合、鑑別疾患が多岐にわたり、診断に苦慮することも多いのではないでしょうか。診断には見落としがないよう、「系統的な鑑別方法」が必須です。膨大なエビデンスをまとまめ、分析し、引き出されたその方法をDr.たけしがお教えします！第5回　急性下痢症 急性下痢症のほとんどは急性胃腸炎で、その治療は対症療法のみで十分です。ただし安易に胃腸炎と診断するのではなく、患者の死につながる疾患が隠れていることもあるので、まずはそれらをきちんと否定しましょう！急性胃腸炎の原因は多種多様で、それら原因を推定するために重要なのは、食事摂取歴はもちろんのこと、“随伴症状”と“バイタルサイン”。なにを診て、どう診断するか。さまざまな切り口から整理していきましょう。番組最後のQ&Aでは細菌性胃腸炎における抗菌薬使用についても言及します。第6回　腹痛 多岐にわたる腹痛の原因を絞り込むためには、どの臓器/部位にどのような病態が生じているのかを推測できるよう系統的な病歴の聴取が重要となります。そのために有効な病歴聴取方法“OPQRST”を基に、どのように診察を進め、原因疾患を絞り込んでいくのかを解説します。第7回　若年女性特有の下腹部痛若年女性の下腹部痛といえば、すぐに産婦人科医に送ればいい、そう思っていませんか？確かに、子宮外妊娠、卵巣出血、卵巣腫瘍茎捻転、PIDなどの婦人科疾患が考えられますが、もしかしたら、虫垂炎や尿管結石などが隠れているかもしれません。若い女性の下腹部痛の診療で、確認すべき項目をDr.たけしの目利きでまとめ上げました。プライマリケア医としてやるべきことを確かめてください。第8回　若年男性特有の下腹部痛今回のテーマは若年男性の下腹部痛。男性が下腹部痛を主訴として受診した際に、必ず鑑別としてあげなければならない「急性陰嚢症」。急性陰嚢症を来す疾患には、精索捻転、精巣上体炎、精巣垂捻転などがあり、その中でも精索捻転は早急な治療が必要となります。迅速に、かつ正確に診断するための知識とスキルをDr.たけしがお教えします。

　虫垂炎の抗菌薬治療における長期の有用性をみるために、スウェーデン・ヨーテボリ大学のK. Lundholm氏らは、急性虫垂炎疑い患者に対する抗菌薬単独治療後の長期再発率を調べた。その結果、抗菌薬での初回治療から8年後の再発リスクは約15％であり、著者らは「成人急性虫垂炎の1次治療として抗菌薬治療は安全かつ有効である」としている。World journal of surgery誌オンライン版2017年3月24日号に掲載。　本研究では、無作為化試験（RCT、97例）、住民ベースの研究（PBT、342例）、非無作為化試験（Non-R、271例）において、抗菌薬に良好な反応を示した710例について再発（虫垂切除術を要する）の長期リスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された患者とされていない患者の臨床的特性は同様で、抗菌薬治療開始時の腹部症状と全身的な炎症（CRP、白血球数）の程度による統計学的な差はなかった。・男女で同様の結果を示した。・追跡期間の中央値は2,162日（5.92年）、範囲は2～3,497日で、サブグループ（RCT、PBT、Non-R）間で有意差は認められなかった。・虫垂炎切除術を要する累積再発率は、1年、2年、3年、5年追跡時でそれぞれ9％、12％、12％、13％であり、8年後の虫垂切除術の未実施率は86±1.3％であった。

1 疾患概要■ 概念・定義自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia：AIHA）は、赤血球膜上の抗原と反応する自己抗体が産生され、抗原抗体反応の結果、赤血球が傷害を受け、赤血球の寿命が著しく短縮（溶血）し、貧血を来す。AIHAは、自己抗体の性状によって温式抗体によるものと、冷式抗体によるものに2大別される。温式抗体（warm-type autoantibody）による病型を単に自己免疫性溶血性貧血（AIHA）と呼ぶことが多い。冷式抗体（cold-type autoantibody）による病型には、寒冷凝集素症（cold agglutinin disease：CAD）と発作性寒冷ヘモグロビン尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria：PCH）とがある。温式抗体は体温付近で最大活性を示し、原則としてIgG抗体である。一方、冷式抗体は体温以下の低温で反応し、通常4℃で最大活性を示す。IgM寒冷凝集素とIgG二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が代表的である。時に温式抗体と冷式抗体の両者が検出されることがあり、混合型（mixed type）と呼ばれる。■ 疫学AIHAの推定患者数は100万人対3～10人、年間発症率は100万人対1～5人で、病型別比率は、温式AIHA90.4％、CAD7.7％ 、PCH1.9％とされている。温式AIHAの特発性/続発性は、ほぼ同数に近いと考えられる。特発性温式AIHAは、小児期のピークを除いて二峰性に分布し、若年層（10～30歳で女性が優位）と老年層（50歳以後に増加し70代がピークで性差はない）に多くみられる。全体での男女比は1～2：3で女性にやや多い。CADのうち慢性特発性は40歳以後にほぼ限られ男性に目立つが、続発性は小児ないし若年成人に多い。PCHは、現在そのほとんどは小児期に限ってみられる。■ 病因自己抗体の出現機序として次のように整理されている。1）免疫応答機構は正常だが患者赤血球の抗原が変化して、異物ないし非自己と認識される。2）赤血球抗原に変化はないが、侵入微生物に対して産生された抗体が正常赤血球抗原と交差反応する。3）赤血球抗原に変化はないが、免疫系に内在する異常のために免疫的寛容が破綻する。4）すでに自己抗体産生を決定付けられている細胞が、単または多クローン性に増殖または活性化され、自己抗体が産生される。■ 症状1）温式AIHA臨床像は多様性に富み、発症の仕方も急激から潜行性まで幅広い。とくに急激発症では発熱、全身衰弱、心不全、呼吸困難、意識障害を伴うことがあり、ヘモグロビン尿や乏尿も受診理由となる。急激発症は小児や若年者に多く、高齢者では潜行性が多くなるが例外も多い。受診時の貧血は高度が多く、症状の強さには貧血の進行速度、心肺機能、基礎疾患などが関連する。黄疸もほぼ必発だが、肉眼的には比較的目立たない。特発性でのリンパ節腫大はまれである。脾腫の触知率は32～48％で、サイズも1～2横指程度が多い。温式AIHAの5～10％程度に直接クームス試験が陰性のものがあり、クームス陰性AIHAと呼ばれる。クームス試験が陽性にならない程度のIgG自己抗体が赤血球に結合しており、診断には赤血球結合IgG定量が有用である。クームス陽性AIHAと同様にステロイド反応性は良好である。特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を合併する場合をエヴァンス症候群と呼び、特発性AIHAの10～20％程度を占める。2）寒冷凝集素症（CAD）臨床症状は溶血と末梢循環障害によるものからなる。感染に続発するCAD は、比較的急激に発症し、ヘモグロビン尿を伴い貧血も高度となることが多い。マイコプラズマ感染では、発症から2～3週後の肺炎の回復期に溶血症状を来す。血中には抗マイコプラズマ抗体が出現し、寒冷凝集素価が上昇する時期に一致する。溶血は2～3週で自己限定的に消退する。EBウイルス感染に伴う場合は症状の出現から1～3週後にみられ、溶血の持続は1ヵ月以内である。特発性慢性CADの発症は潜行性が多く慢性溶血が持続するが、寒冷曝露による溶血発作を認めることもある。循環障害の症状として、四肢末端・鼻尖・耳介のチアノーゼ、感覚異常、レイノー現象などがみられる。これは皮膚微小血管内でのスラッジングによる。クリオグロブリンによることもある。皮膚の網状皮斑を認めるが、下腿潰瘍はまれである。脾腫はあっても軽度である。3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）現在ではわずかに小児の感染後性と成人の特発性病型が残っている。以前よくみられた梅毒性の定型例では、寒冷曝露が溶血発作の誘因となり、発作性反復性の血管内溶血とヘモグロビン尿を来す。寒冷曝露から数分～数時間後に、背部痛、四肢痛、腹痛、頭痛、嘔吐、下痢、倦怠感に次いで、悪寒と発熱をみる。はじめの尿は赤色ないしポートワイン色調を示し、数時間続く。遅れて黄疸が出現する。肝脾腫はあっても軽度である。このような定型的臨床像は非梅毒性では少ない。急性ウイルス感染後の小児PCHは5歳以下に多く、男児に優位で、季節性、集簇性を認めることがある。発症が急激で溶血は激しく、腹痛、四肢痛、悪寒戦慄、ショック状態や心不全を来したり、ヘモグロビン尿に伴って急性腎不全を来すこともある。発作性・反復性がなく、寒冷曝露との関連も希薄で、ヘモグロビン尿も必発とはいえない。成人の慢性特発性病型はきわめてまれである。気温の変動とともに消長する血管内溶血が長期間にわたってみられる。■ 分類AIHAは臨床的な観点から、有意な基礎疾患ないし随伴疾患があるか否かによって、続発性（2次性）と特発性（1次性、原発性）に、また臨床経過によって急性と慢性とに区分される。基礎疾患としては全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患とリンパ免疫系疾患が代表的である。マイコプラズマや特定のウイルス感染の場合、卵巣腫瘍や一部の潰瘍性大腸炎に続発する場合などでは、基礎疾患の治癒や病変の切除とともにAIHAも消退し、臨床的な因果関係が認められる。 ■ 予後温式AIHAで基礎疾患のない特発例では、治療により1.5年までに40％の症例でクームス試験の陰性化がみられる。特発性AIHAの生命予後は5年で約80％、10年で約70％の生存率であるが、高齢者では予後不良である。続発性の予後は基礎疾患によって異なり、リンパ系疾患に比べてSLEなどの自己免疫性疾患に続発する場合のほうが良好である。CADは感染後2～3週の経過で消退し、再燃しない。リンパ増殖性疾患に続発するものは基礎疾患によって予後は異なるが、この場合でも溶血が管理の中心となることは少ない。小児の感染後性のPCH は発症から数日ないし数週で消退する。強い溶血による障害や腎不全を克服すれば一般に予後は良好であり、慢性化や再燃をみることはない。梅毒に伴う場合の多くは、駆梅療法によって溶血の軽減や消退をみる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）（図1　AIHAの診断フローチャート）最初に溶血性貧血としての一般的基準を満たすことを確認し、次いで疾患特異的な検査によって病型を確定する。溶血性貧血の診断基準と自己免疫性溶血性貧血の診断基準を表1と表2に示す。画像を拡大する血液検査や臨床症状から溶血性貧血を疑った場合は、直接クームス試験を行い、陽性の場合は特異的クームス試験で赤血球上のIgG と補体成分を確認する。補体のみ陽性の場合は、寒冷凝集素症（CAD）や発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）の鑑別のため、寒冷凝集素価測定とDonath-Landsteiner（DL）試験を行う。寒冷凝集素は、凝集価が1,000 倍以上、または1,000 倍未満でも30℃以上で凝集活性がある場合には病的意義があるとされる。スクリーニング検査として、患者血清（37～40℃下で分離）と生食に懸濁したO型赤血球を混和し、室温（20℃）に30～60分程度放置後、凝集を観察する。凝集が認められない場合は病的意義のない寒冷凝集素と考えられる。凝集がみられた場合には、さらに温度作動域の検討を行う。凝集素価が低値でもアルブミン法などで30℃以上での凝集が認められる場合は低力価寒冷凝集素症とする。DL 抗体の検出は、現在外注で依頼できる検査機関がないことから、自前の検査室で行う必要がある。直接クームス試験が陰性であったり、特異的クームス試験で補体のみ陽性の場合でも、症状などから温式AIHA が疑われる場合やほかの溶血性貧血が否定された場合は、赤血球結合IgG 定量を行うとクームス陰性AIHA と診断できることがある。温式AIHAと寒冷凝集素症が合併している場合は、混合型AIHA の診断となる。表1　溶血性貧血の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）臨床所見として、通常、貧血と黄疸を認め、しばしば脾腫を触知する。ヘモグロビン尿や胆石を伴うことがある。2）以下の検査所見がみられる。（1）へモグロビン濃度低下（2）網赤血球増加（3）血清間接ビリルビン値上昇（4）尿中・便中ウロビリン体増加（5）血清ハプトグロビン値低下（6）骨髄赤芽球増加3）貧血と黄疸を伴うが、溶血を主因としない他の疾患（巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群、赤白血病、congenital dyserythropoietic anemia、肝胆道疾患、体質性黄疸など）を除外する。4）1)、2)によって溶血性貧血を疑い、3)によって他疾患を除外し、診断の確実性を増す。しかし、溶血性貧血の診断だけでは不十分であり、特異性の高い検査によって病型を確定する。表2　自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）溶血性貧血の診断基準を満たす。2）広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性である。3）同種免疫性溶血性貧血（不適合輸血、新生児溶血性疾患）および薬剤起因性免疫性溶血性貧血を除外する。4）1)～3)によって診断するが、さらに抗赤血球自己抗体の反応至適温度によって、温式（37℃）の（1）と、冷式（4℃）の（2）および（3）に区分する。（1）温式自己免疫性溶血性貧血臨床像は症例差が大きい。特異抗血清による直接クームス試験でIgGのみ、またはIgGと補体成分が検出されるのが原則であるが、抗補体または広スペクトル抗血清でのみ陽性のこともある。診断は（2）、（3）の除外によってもよい。（2）寒冷凝集素症（CAD）血清中に寒冷凝集素価の上昇があり、寒冷曝露による溶血の悪化や慢性溶血がみられる。直接クームス試験では補体成分が検出される。（3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）ヘモグロビン尿を特徴とし、血清中に二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が検出される。5）以下によって経過分類と病因分類を行う。急性推定発病または診断から6ヵ月までに治癒する。慢性推定発病または診断から6ヵ月以上遷延する。特発性基礎疾患を認めない。続発性先行または随伴する基礎疾患を認める。6）参考（1）診断には赤血球の形態所見（球状赤血球、赤血球凝集など）も参考になる。（2）温式AIHAでは、常用法による直接クームス試験が陰性のことがある（クームス陰性AIHA）。この場合、患者赤血球結合IgGの定量が有用である。（3）特発性温式AIHAに特発性血小板減少性紫斑病（ITP）が合併することがある（エヴァンス症候群）。また、寒冷凝集素価の上昇を伴う混合型もみられる。（4）寒冷凝集素症での溶血は寒冷凝集素価と平行するとは限らず、低力価でも溶血症状を示すことがある（低力価寒冷凝集素症）。（5）自己抗体の性状の判定には抗体遊出法などを行う。（6）基礎疾患には自己免疫疾患、リウマチ性疾患、リンパ増殖性疾患、免疫不全症、腫瘍、感染症（マイコプラズマ、ウイルス）などが含まれる。特発性で経過中にこれらの疾患が顕性化することがある。（7）薬剤起因性免疫性溶血性貧血でも広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性となるので留意する。診断には臨床経過、薬剤中止の影響、薬剤特異性抗体の検出などが参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 温式AIHAの治療（図2　特発性温式AIHAの治療フローチャート）画像を拡大する特発性の温式AIHAの治療では、副腎皮質ステロイド薬、摘脾術、免疫抑制薬が三本柱であり、そのうち副腎皮質ステロイド薬が第1選択である。特発性の80～90％はステロイド薬単独で管理が可能と考えられる。1）急性期：初期治療（寛解導入療法）ステロイド薬使用に対する重大な禁忌条件がなければ、プレドニゾロン換算で1.0mg/kgの大量（標準量）を連日経口投与する。高齢者や随伴疾患があるときは、減量投与が勧められる。約40％は4週までに血液学的寛解状態に達する。AIHAでは輸血はけっして安易に行わず、できる限り避けるべきとするのが一般的であるが、薬物治療が効果を発揮するまでの救命的な輸血は、機を失することなく行う必要がある。その場合、生命維持に必要なヘモグロビン濃度の維持を目標に行う。安全な輸血のため、輸血用血液の選択についてあらかじめ輸血部門と緊密な連携を取ることが勧められる。2）慢性期：ステロイド減量期ステロイド薬の減量は、状況が許すならば急がず、慎重なほうがよく、はじめの1ヵ月で初期量の約半量（中等量0.5mg/kg/日）とし、その後は溶血の安定度を確認しながら2週に5mgくらいのペースで減量し、10～15mg/日の初期維持量に入る。減量期に約5％で悪化をみるが、その際はいったん中等量（0.5mg/kg/日）まで増量する。3）寛解期：維持療法・治療中止時期ステロイド薬を初期維持量まで減量したら、網赤血球とクームス試験の推移をみて、ゆっくりとさらに減量を試み、平均5mg/日など最少維持量とする。直接クームス試験が陰性化し、数ヵ月以上経過しても再陽性化や溶血の再燃がみられず安定しているなら、維持療法をいったん中止して追跡することも可能となる。4）増悪期：再燃時、ステロイド不応例維持療法中に増悪傾向が明らかならば、早めに中等量まで増量し、寛解を得た後、再度減量する。ステロイド薬の維持量が15mg/日以上の場合、また副作用・合併症の出現があったり、悪化を繰り返すときは、2次・3次選択である摘脾や免疫抑制薬、抗体製剤の採用を積極的に考える。ステロイドによる初期治療に不応な場合は、まず悪性腫瘍などからの続発性AIHAの可能性を検索する。基礎疾患が認められない場合は、特発性温式AIHAとして複数の治療法が考慮されるが、優先順位や適応条件についての明確な基準はなく、患者の個別の状況により選択され、いずれの治療法もAIHAへの保険適用はない。唯一、摘脾とリツキシマブについては短期の有効性が実証されており、摘脾が標準的な2次治療として推奨されている。（1）摘脾脾臓は感作赤血球を処理する主要な臓器であり、自己抗体産生臓器でもある。わが国では特発性AIHAの約15％（欧米では25～57％）で摘脾が行われており、短期の有効性は約60％と高い。ステロイド投与が不要となる症例や20％程度に治癒症例もみられることから、ステロイド不応性AIHAの2次治療として推奨されている。（2）リツキシマブステロイド不応性温式AIHAに対する新たな治療法として注目されている。短期の有効性について多くの報告はあるが、まだ保険適用ではない。標準的治療としては375mg/m2を1週間おきに4回投与する。80％の有効率が報告されている。安全性に関しても大きな問題はない。短期間のステロイド投与を併用した低用量のリツキシマブ（100mg、4週ごと投与）も試みられている。（3）免疫抑制薬ステロイドに次ぐ薬物療法の2次選択として、シクロホスファミドやアザチオプリンなどが用いられる。主な作用は抗体産生抑制で、有効率は35～40％で、ステロイド薬の減量効果が主である。免疫抑制、催奇形性、発がん性、不妊症など副作用に注意が必要であり、有効であったとしても数ヵ月以上の長期投与は避ける。■ 冷式AIHAの治療保温が最も基本的である。室温、着衣、寝具などに十分な注意を払い、身体部分の露出や冷却を避ける。輸血や輸液の際の温度管理も問題となる。CADに対する副腎皮質ステロイド薬の有効性は温式AIHAに比しはるかに劣るが、激しい溶血の時期には短期間用いて有効とされることが多い。貧血が高度であれば、赤血球輸血も止むを得ないが、補体（C3d）を結合した患者赤血球が溶血に抵抗性となっているのに対し、輸注する赤血球はむしろ溶血しやすい点に留意する。摘脾は通常適応とはならない。リンパ腫に伴うときは、原疾患の化学療法が有効である。マイコプラズマ肺炎に伴うCADでは適切な抗菌薬を投与するが、溶血そのものに対する効果とは別であり、経過が自己限定的なので、保存療法によって自然経過を待つのが原則である。特発性慢性CADの治療として、リツキシマブ単独療法やリツキシマブ＋フルダラビン併用療法が報告されている。■ PCHの治療小児で急性発症するPCHは、寒冷曝露との関連が明らかではないが、保温の必要性は同様である。急性溶血期を十分な支持療法で切り抜ける。溶血の抑制に副腎皮質ステロイド薬が用いられ、有効性は高い。小児PCHでは、摘脾を積極的に考慮する状況は少ない。貧血の進行が急速なら赤血球輸血も必要となるが、DL抗体はP特異性を示すことが多く、供血者赤血球は大多数がP陽性なので、溶血の悪化を招く恐れもある。急性腎不全では血液透析も必要となる。4 今後の展望AIHAの治療では、リツキシマブが登場したことで、ステロイド不応例などでの治療選択の幅が広がった。今後、自己抗原反応性T細胞などを対象にした疾患特異的な治療法の開発が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　自己免疫性溶血性貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成26年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班.(参照2015.4.17)2）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成28年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班. (参照2017)公開履歴初回2015年05月26日更新2017年04月04日

　わが国で患者数16万人と推定されている潰瘍性大腸炎（UC）の治療に関しては、活動性UCの寛解導入および寛解維持を目的として、5-アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド製剤、免疫調節薬、抗TNF製剤、血球成分除去療法などが使用されているが、最近、「腸内フローラ」の調整を目的とした抗生物質療法や糞便移植療法に関する報告が散見されるようになっている。　糞便移植療法は、再発性のClostridium difficile感染症に対する有用性が確立されているが、今回、活動性UCに対する有効性と安全性を検証した臨床研究結果がLancet誌に掲載された。オーストラリアでの多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験（RCT）の結果、非血縁者複数の糞便移植を、最初は回腸末端から施行し、その後、週に5回、8週間の自己注入した糞便移植群の有効率（41例中11例：27％）がプラセボ群（40例中3例：8％）と比較して有意に高率であった。なお、“有効”とは内視鏡的活動性の低下および症状緩和に対するステロイドの依存率の低下であった。　本邦における糞便移植療法は1回のみの糞便移植であり、数施設で臨床研究が開始されたばかりで薬事承認もされていない。この報告に対して正直にコメントすると、「有効率がもっと高率でなければ、これほど面倒な治療を日本の臨床現場ですぐには使えない」である。　一方、16S rRNA解析による腸内細菌叢の検討から、フゾバクテリウム属種の出現が活動性UCの寛解を阻害する結果が本研究でも得られたが、Ohkusa氏らによるフゾバクテリウムをターゲットとした抗菌薬治療の有用性を示す研究結果を考慮すると、今後、UCの中で腸内フローラに影響を受けるグループの亜分類が存在する可能性が示唆された。　この「腸内フローラ」に関しては、便秘や肥満、糖尿病など代謝に関係する疾患や、うつ病やアレルギーさらには悪性腫瘍との関連についても注目されており、日本における研究の推進が期待される。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）に初感染または再発し経口抗菌薬を投与された成人患者に対し、bezlotoxumabを投与することで、12週以内の再発リスクが10％以上有意に低下したことが示された。英国・Leeds General InfirmaryのMark H. Wilcox氏らが、2,655例を対象に行った第III相臨床試験の結果で、NEJM誌2017年1月26日号で発表した。安全性プロファイルはプラセボと類似していたこと、bezlotoxumabにアクトクスマブを併用投与しても、その低減効果は変わらなかったことも報告されている。30ヵ国、322ヵ所で無作為化試験　研究グループは2011～15年、30ヵ国（322ヵ所）で、C. difficileの初感染また再発に対し標準治療として経口抗菌薬を投与された成人患者2,655例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験「MODIFY I・II」を行った。　被験者は、bezlotoxumab（10mg/kg）、アクトクスマブ＋bezlotoxumab（各10mg/kg）、プラセボを、それぞれ点滴静注された。なお、MODIFY I試験ではアクトクスマブ（10mg/kg）単剤投与も行ったものの、予定されていた中間解析後に中止した。　主要評価項目は、投与後12週間以内の再発した感染（最初の臨床的治癒後の初回発生）で、修正intention-to-treat集団により評価した。再発率、プラセボ群26～28％に対しbezlotoxumab単剤・併用群15～17％　その結果、両試験において、C. difficile再発率はbezlotoxumab単剤群でプラセボ群より低率だった（MODIFY I：bezlotoxumab単剤群が17％、プラセボ群が28％、補正後群間差：－10.1％、p＜0.001、MODIFY II：bezlotoxumab単剤群16％、プラセボ群26％、同：－9.9％、p＜0.001）。また、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群もプラセボ群に比べ低率だった（MODIFY I：アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が16％、補正後群間格差：－11.6％、p＜0.001、MODIFY II：同15％、同：－10.7％、p＜0.001）。　事前に設定したサブグループ解析では、再発リスクや有害アウトカムのリスクが高いサブグループの再発率は、bezlotoxumabを投与した2群でプラセボ群に比べ有意に低率だった。　初回臨床的治癒率は、bezlotoxumab単剤群が80％、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が73％、プラセボ群が80％で、初回臨床的治癒12週間以内に再発が認められない持続的治癒率は、それぞれ64％、58％、54％だった。　有害事象の発現率は3群で同程度だった。頻度が高かったのは下痢と悪心だった。

　40～50万程度いると推定される肝硬変患者、その合併症の1つである肝性脳症の治療に進歩がみられている。あすか製薬主催のプレスセミナー「知られざる肝性脳症の病態と最新治療」にて2017年1月18日、大阪市立大学 肝胆膵病態内科学 河田則文氏が新たな肝性脳症治療についての講演を行った。　肝性脳症の初期症状として、人格や行動の微妙な変化、判断力低下、睡眠パターンの乱れ、認知症、うつ病などの精神症状が現れる。初期では患者に自覚症状がないこともあり、家族もほとんど気付かない。その後、羽ばたき振戦、見当識障害、肝性口臭などの特徴的な症状が出て徐々に悪化し、最終的に昏睡に陥り寝たきり状態となる。　肝性脳症は、血中のアンモニアが高くなることで引き起こされると考えられている。アンモニアは食物を腸内細菌が代謝する過程で産生される。肝硬変になると、肝臓機能が低下しアンモニア解毒能が下がる、門脈―大循環シャントのためアンモニアが直接体循環内に入る、などが誘因となり高アンモニア血症から脳症を惹起すると考えられている。　肝性脳症の治療では、腸管内pHの低下や排便促進などによりアンモニア産生・吸収を抑制する合成二糖類、筋肉でのアミノ酸代謝を促進する分岐鎖アミノ酸製剤（以下、BCAA）、尿素回路を活性化させるカルニチン製剤などが用いられていた。そこに、腸内細菌に対し抗菌作用を示す難吸収性抗菌薬リファキシミン（商品名：リフキシマ）が登場した。リファキシミンは、BCAAや合成二糖類など既存の治療法で十分な効果が認められなかった場合に、治療効果を向上させるために用いられる。　リファキシミンは、腸内細菌叢におけるアンモニア酸性菌として報告されている菌群に対し抗菌活性を示すと共に、そのほとんどが体で吸収されず、消化管細菌叢に移行するという特徴を有する。二重盲検試験の結果、リファキシミン群の血中アンモニアレベルはプラセボ群に比べ有意に低下し（p＝0.008）、肝性脳症の点数であるPSEインデックスもプラセボに比べ、有意に低下することが明らかとなった（p＝0.0103）。また、肝性脳症による入院までの期間も、プラセボに比べ有意に延長した（p＝0.01）。さらに、肝硬変患者の生存率も、プラセボに比べ有意に延長した（p＝0.012）。　肝硬変が完治できない現在、肝性脳症も完治することはできない。しかし、難吸収性抗菌薬という新たな選択肢が加わった今、非代償性あっても代償性に近い時期であれば、高アンモニア血症の改善やアルブミン改善など治療を組み合わせることで代償性に戻る患者もいるという。症状が軽微な初期の段階から、肝臓専門医と他診療科医が連携し、肝性脳症の早期発見が進むことを期待したい。

　生後6～23ヵ月の急性中耳炎乳幼児において、抗菌薬の投与期間を短縮した場合の予後は標準治療と比較して良好とはいえず、有害事象の発現率低下や抗菌薬耐性の出現率低下も認められなかった。米国・ピッツバーグ大学医療センターのAlejandro Hoberman氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照第IIb相試験の結果を報告した。急性中耳炎の小児で抗菌薬の投与期間を制限することは、抗菌薬耐性リスクを低下させ得る戦略と考えられているが、これまで臨床試験でその効果は確認されていなかった。NEJM誌2016年12月22日号掲載の報告。アモキシシリン・クラブラン酸の5日間投与と10日間投与を比較する非劣性試験　研究グループは、2012年1月～2015年9月に、生後6～23ヵ月の急性中耳炎患児520例を、アモキシシリン・クラブラン酸による標準治療群（10日間投与）または短期治療群（5日間投与後、プラセボ5日間投与）のいずれかに無作為に割り付け、臨床効果を評価した。　主要評価項目は、治療失敗率（無作為化後72時間～発症16日目における症状または耳鏡所見の悪化、もしくは投与終了までに急性中耳炎に起因した症状と所見のほぼ完全な消失を認めない）、再発率（16日目以降の症状発現）および鼻咽頭保菌率で、非劣性を検証した。症状はAcute Otitis Media-Severity of Symptoms（AOM-SOS）スコア（0～14点、得点が高いほど重症度が高い）を用いて評価し、統計解析はintention-to-treat解析で行った。標準治療群と比較して、短期治療群の有効性は確認されず　短期治療群は、標準治療群と比較して治療失敗率が高かった（34％[77/229例] vs.16％[39/238例]、絶対差：17％、95％信頼区間[CI]：9～25％）。6～14日目の平均症状スコアは短期治療群1.61、標準治療群1.34（p＝0.07）、12～14日目ではそれぞれ1.89および1.20（p＝0.001）であった。症状が改善（治療終了時の症状スコアがベースラインから50％超低下）した患児の割合は、短期治療群のほうが標準治療群より低かった（80％[181/227例] vs.91％[211/233例]、p＝0.003）。　再発率、有害事象発現率、ペニシリン非感受性菌の鼻咽頭保菌率は、両群で有意差はなかった。治療失敗率は、週に10時間以上小児3人以上と接触した患児のほうがそれより接触時間が短い患児より高く（p＝0.02）、また、両耳感染の患児のほうが片耳感染の患児よりも高値であった（p＜0.001）。　著者は、本研究は、最も治療を失敗しやすくかつ再発を起こしやすい年齢層の2歳未満を対象としていることが強みであるが、同時に、2歳以上の年齢層には一般化できない点で限定的であると述べている。

　米国において2013～14年の薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000例当たり4件で、原因薬剤として多かったのは抗凝固薬、抗菌薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬であった。米国疾病予防管理センターのNadine Shehab氏らの分析の結果、明らかになった。米国では、2010年の「患者保護および医療費負担適正化法（Patient Protection and Affordable Care Act ：PPACA）」、いわゆるオバマケアの導入により、国家的な患者安全への取り組みとして薬物有害事象への注意喚起が行われている。結果を受けて著者は、「今回の詳細な最新データは今後の取り組みに役立つ」とまとめている。JAMA誌2016年11月22・29日号掲載の報告。薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000人当たり約4件　研究グループは、全国傷害電子監視システム-医薬品有害事象共同監視（NEISS-CADES）プロジェクトに参加している米国の救急診療部58ヵ所における4万2,585例のデータを解析した。主要評価項目は、薬物有害事象による救急受診ならびにその後の入院に関する加重推定値（以下、数値は推定値）であった。　2013～14年における薬物有害事象による救急外来受診は、年間1,000人当たり4件（95％信頼区間[CI]：3.1～5.0）で、そのうち27.3％が入院に至った。入院率は65歳以上の高齢者が43.6％（95％CI：36.6～50.5％）と最も高かった。65歳以上の高齢者における薬物有害事象による救急外来受診率は、2005～06年の25.6％（95％CI：21.1～30.0％）に対して、2013～14年は34.5％（95％CI：30.3～38.8％）であった。高齢者では抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬、小児では抗菌薬　薬物有害事象による救急外来受診の原因薬剤は、46.9％（95％CI：44.2～49.7％）が抗凝固薬、抗菌薬および糖尿病治療薬であった。薬物有害事象としては、出血（抗凝固薬）、中等度～重度のアレルギー反応（抗菌薬）、中等度～重度の低血糖（糖尿病治療薬）など、臨床的に重大な有害事象も含まれていた。また傾向として2005～06年以降、抗凝固薬および糖尿病治療薬の有害事象による救急外来受診率は増加したが、抗菌薬については減少していた。　5歳以下の小児では、原因薬剤として抗菌薬が最も多かった（56.4％、95％CI：51.8～61.0％）。6～19歳も抗菌薬（31.8％、95％CI：28.7～34.9％）が最も多く、次いで抗精神病薬（4.5％、95％CI：3.3～5.6％）であった。一方、65歳以上の高齢者では、抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬の3種が原因の59.9％（95％CI：56.8～62.9％）を占めた。主な原因薬剤15種のうち、抗凝固薬が4種（ワルファリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、エノキサパリン）、糖尿病治療薬が5種（インスリン、経口薬4種）であった。また、原因薬剤に占めるビアーズ基準で「高齢者が常に避けるべき」とされている薬剤の割合は、1.8％（95％CI：1.5～2.1％）であった。　なお、本研究には致死性の薬物有害事象、薬物中毒や自傷行為などは含まれていない。

　尿路感染症（UTI）は介護施設における代表的な感染症であり、UTIを繰り返す高齢者は多い。そのUTIの非抗菌的な予防法として期待されているのがクランベリーである。クランベリーに含まれるプロアントシアニジンには、大腸菌が尿路上皮に接着するのを阻害する働きが示されており、クランベリージュースがUTIの予防法として数多く検討されてきたが、有効性に関するエビデンスは一致していなかった。クランベリージュースの有効性が得られなかった研究では、その理由として、ジュースでは飲みにくくアドヒアランスが不良となり、十分量のプロアントシアニジンを摂取できなかったことが挙げられた。　本研究は、介護施設に入所している65歳以上の高齢女性を対象に、クランベリーカプセルによる細菌尿＋膿尿の発症予防効果を検討した二重盲検プラセボ対象ランダム化比較試験である。観察期間1年間での細菌尿＋膿尿の発生率は、クランベリー投与群で25.5％、プラセボ投与群で29.5％であり、欠損データや背景因子を補正した後の解析では両群間で有意差は認めなかった（29.1％ vs.29.0％、95％信頼区間：0.61～1.66、p＝0.98）。また、セカンダリアウトカムである症候性UTIの発生数、死亡数、入院数、耐性菌による細菌尿、抗菌薬使用日数などにも差を認めなかった。　本研究では、介護施設に入所している高齢女性に対してクランベリーカプセルを投与しても、細菌尿、膿尿の発生を予防することができなかった。高齢女性に一律に投与しても十分な予防効果は期待できないのかもしれない。本研究では、尿道カテーテル留置者は対象から除外されているが、過去には、長期尿道カテーテル留置、糖尿病、UTIの既往といったUTIのハイリスク患者に対するクランベリーカプセルの有効性を示した報告もあり、クランベリーカプセルが有効な患者背景が今後同定される可能性は残されている。　本研究でクランベリーカプセルの有効性を示せなかった理由の1つに、ジュースでは得られるハイドレーション効果がカプセルでは得られないことが挙げられている。クランベリーカプセルを用いた研究では十分な飲水量を設定することで、予防効果が上がる可能性はあると考える。

　介護施設に入所している高齢女性において、1年間にわたりクランベリーカプセルを投与したが、プラセボと比較して細菌尿＋膿尿の件数に有意差は認められなかった。米国・エール大学医学大学院のManisha Juthani-Mehta氏らが、クランベリーカプセル内服の細菌尿＋膿尿に対する有効性を評価する目的で行った無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験の結果、報告した。細菌尿＋膿尿は介護施設の高齢女性に多く、クランベリーカプセルはこうした尿路感染症（UTI）に対する非抗菌的な予防法として知られているが、その根拠には議論の余地があった。JAMA誌2016年11月8日号掲載の報告。185例に1年間投与、細菌尿+膿尿の頻度をプラセボと比較　研究グループは、2012年8月24日～2015年10月26日に、コネチカット州ニューヘイブンの50マイル（80km）圏内にある介護施設21施設において、長期入所中の65歳以上の女性185例（ベースライン時での細菌尿＋膿尿の有無は問わない）を、治療群とプラセボ群に無作為割り付けし比較した。　治療群（92例）は、1カプセル当たり活性成分プロアントシアニジン36mgを含むクランベリーカプセル2個（合計72mg、クランベリージュース20オンスに相当）を、プラセボ群（93例）はプラセボ2個を1日1回内服した。　主要評価項目は、細菌尿（1～2種類の微生物が尿培養で105コロニー形成単位[CFU]/mL以上）＋膿尿（尿中白血球陽性）とし、2ヵ月ごとに1年間評価した。副次評価項目は、症候性UTI、全死因死亡数、総入院数、多剤耐性菌（MRSA、VRE、多剤耐性グラム陰性桿菌）の分離数、UTI疑いに対する抗菌薬使用、すべての抗菌薬使用とした。　無作為化された185例（平均年齢86.4歳［SD 8.2］、白人90.3％、ベースラインで細菌尿＋膿尿あり31.4％）のうち、147例が試験を完遂し、服薬アドヒアランスは80.1％であった。細菌尿＋膿尿の頻度は両群で有意差を認めず　未調整前の解析において、計6回の尿検査で得られた全検体における細菌尿＋膿尿の割合は、治療群25.5％（95％信頼区間[CI]：18.6～33.9）、プラセボ群29.5％（同：22.2～37.9）であった。一般化推定方式モデルによる補正後の解析では、両群間に有意差は認められなかった（それぞれ29.1％ vs.29.0％、オッズ比[OR]：1.01、95％CI：0.61～1.66、p＝0.98）。　症候性UTI発症数（治療群10件 vs.プラセボ群12件）、死亡率（それぞれ17例 vs.16例、100人年当たり20.4例 vs.19.1例、死亡率比[RR]：1.07、95％CI：0.54～2.12）、入院数（33件 vs.50件、100人年当たり39.7件 vs.59.6件、RR：0.67、95％CI：0.32～1.40）、多剤耐性グラム陰性桿菌関連細菌尿（9件 vs.24件、100人年当たり10.8件 vs.28.6件、RR：0.38、95％CI：0.10～1.46）、UTI疑いに対する抗菌薬使用（抗菌薬使用日数692 vs.909日、8.3 vs.10.8日/人年、RR：0.77、95％CI：0.44～1.33）、およびすべての抗菌薬使用（抗菌薬使用日数1,415 vs.1,883日、17.0 vs.22.4日/人年、RR：0.76、95％CI：0.46～1.25）で、有意差は確認されなかった。　著者は研究の限界として、試験登録時の細菌尿＋膿尿の有無を制限していなかったことなどを挙げている。

1 疾患概要■ 概念・定義線条体黒質変性症（striatonigral degeneration: SND）は、歴史的には1961年、1964年にAdamsらによる記載が最初とされる1)。現在は多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA）の中でパーキンソン症状を主徴とする病型とされている。したがって臨床的にはMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）とほぼ同義と考えてよい。病理学的には主として黒質一線条体系の神経細胞脱落とグリア増生、オリゴデンドロサイト内にα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion: GCI）が見られる（図1）。なお、MSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とMSA-Pは病因や治療などに共通した部分が多いので、「オリーブ橋小脳萎縮症」の項目も合わせて参照して頂きたい。画像を拡大する■ 疫学平成26年度のMSA患者数は、全国で1万3,000人弱であるが、そのうち約30％がMSA-Pであると考えられている。欧米では、この比率が逆転し、MSA-PのほうがMSA-Cよりも多い2,3)。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている4)。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症とともにα-synucleinopathyと総称されるが、MSAにおいてα-シヌクレインの異常が第一義的な意義を持つかどうかは不明である。ただ、α-シヌクレイン遺伝子多型がMSAの易罹患性要因であること5)やα-シヌクレイン過剰発現マウスモデルではMSA類似の病理所見が再現されること6,7)などα-シヌクレインがMSAの病態に深く関与することは疑う余地がない。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析から、COQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている8)。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が示唆されている。■ 症状MSA-Pの発症はMSA-Cと有意差はなく、50歳代が多い2,3,9,10)。通常、パーキンソン症状が前景に出て、かつ経過を通して病像の中核を成す。GilmanのMSA診断基準（ほぼ確実例）でも示されているように自律神経症状（排尿障害、起立性低血圧、便秘、陰萎など）は必発である11)。加えて小脳失調症状、錐体路症状を種々の程度に伴う。MSA-Pのパーキンソン症状は、基本的にパーキンソン病で見られるのと同じであるが、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、通常、パーキンソン病に特徴的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は見られず、動作性振戦が多い。また、パーキンソン病に比べて体幹動揺が強く転倒しやすいとされる12)。パーキンソン病と同様に、パーキンソニズムの程度にはしばしば左右非対称が見られる。小脳症状は体幹失調と失調性構音障害が主体となり、四肢の失調や眼球運動異常は少ない13)。後述するようにMSA-Pでは比較的早期から姿勢異常や嚥下障害を伴うことも特徴である。なお、MSAの臨床的な重症度の評価尺度として、UMSARS（unified MSA rating scale）が汎用されている。■ 予後国内外の多数例のMSA患者の検討によれば、発症からの生存期間（中央値）はおよそ9～10年と推察される3,9)。The European MSA Study Groupの報告では、MSAの予後不良を予測させる因子として、評価時点でのパーキンソン症状と神経因性膀胱の存在を指摘している3)。この結果はMSA-CよりもMSA-Pのほうが予後不良であることを示唆するが、日本人患者の多数例の検討では、両者の生存期間には有意な差はなかったとされている9)。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）GilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）は別稿の「オリーブ橋小脳萎縮症」で示したとおりである。MSA-P疑い例を示唆する所見として、運動症状発現から3年以内の姿勢保持障害、5年以内の嚥下障害が付加的に記載されている11)。診断に際しては、これらの臨床所見に加えて、頭部画像診断が重要である（図2）。MRIでは被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が、パーキンソン症状に対応する病変とされる。画像を拡大する57歳女性（probable MSA-P、発症から約1年）の頭部MRI（A、B）。臨床的には左優位のパーキンソニズム、起立性低血圧、過活動性膀胱、便秘を認めた。MRIでは右優位に被殻外側の線状の高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が見られ（A; 矢印）、被殻の萎縮も右優位である（B; 矢印）。A:T2強調像、B:FLAIR像68歳女性（probable MSA-P、発症から約7年）の頭部MRI（C～F）。臨床的には寡動、右優位の筋固縮が目立ち、ほぼ臥床状態で自力での起立･歩行は不可、発語・嚥下困難も見られた。T2強調像（C）にて淡い橋十字サイン（hot cross bun sign）が見られる。また、両側被殻の鉄沈着はT2強調像（D）、T2*像（E）、磁化率強調像（SWI）（F）の順に明瞭となっている。MSA-Pの場合、鑑別上、最も問題になるのは、パーキンソン病、あるいは進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症などのパーキンソン症候群である。GilmanらはMSAを示唆する特徴として表のような症状・所見（red flags）を挙げているが11)、これらはMSA-Pとパーキンソン病を鑑別するには有用とされる。表　MSAを支持する特徴（red flags）と支持しない特徴11)■ 支持する特徴（red flags）口顔面ジストニア過度の頸部前屈高度の脊柱前屈・側屈手足の拘縮吸気性のため息高度の発声障害高度の構音障害新たに出現した、あるいは増強したいびき手足の冷感病的笑い、あるいは病的泣きジャーク様、ミオクローヌス様の姿勢時・動作時振戦■ 支持しない特徴古典的な丸薬丸め様の安静時振戦臨床的に明らかな末梢神経障害幻覚（非薬剤性）75歳以上の発症小脳失調、あるいはパーキンソニズムの家族歴認知症（DSM-IVに基づく）多発性硬化症を示唆する白質病変上記では認知症はMSAを“支持しない特徴”とされるが、近年は明らかな認知症を伴ったMSA症例が報告されている14,15)。パーキンソン病とMSAを含む他のパーキンソン症候群の鑑別に123I-meta-iodobenzylguanidine（123I-MIBG）心筋シンチグラフィーの有用性が示されている16)。一般にMSA-Pではパーキンソン病やレビー小体型認知症ほど心筋への集積低下が顕著ではない。10の研究論文のメタ解析によれば、123I-MIBGによりパーキンソン病とMSA（MSA-P、MSA-C両方を含む）は感度90.2％、特異度81.9％で鑑別可能とされている16)。一方、Kikuchiらは、とくに初期のパーキンソン病とMSA-Pでは123I-MIBG心筋シンチでの鑑別は難しいこと、においスティックによる嗅覚検査が両者の鑑別に有用であることを示している17)。ドパミントランスポーター（DAT）スキャンでは、両側被殻の集積低下を示すが（しばしば左右差が見られる）、パーキンソン病との鑑別は困難である。また、Wangらは、MRIの磁化率強調像（susceptibility weighted image: SWI）による被殻の鉄含量の評価はMSA-Pとパーキンソン病の鑑別に有用であることを指摘している18)。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。MSA-Cと同様に、個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。レボドパ薬に多少反応を示すことがあるので、とくに病初期には十分な抗パーキンソン病薬治療を試みる。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名: ヒルトニン注射液）や、タルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬は、α1受容体遮断薬であるウラピジル（同: エブランチル）やコリン作動薬であるベタネコール塩化物（同: ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、後述の「SCD・MSAネット」の「リハビリのツボ」を参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である19)。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサジリン、ノルアドレナリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている20,21)。これらのうちリファンピシン、ラサジリン、リチウムについては、MSA患者での有用性が証明されなかった21)。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、MSA患者に対する治療として、コエンザイムQ10大量投与療法に期待が寄せられている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　線条体黒質変性症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族の会）1）高橋昭. 東女医大誌.1993;63:108-115.2）Köllensperger M, et al. Mov Disord.2010;25:2604-2612.3）Wenning GK, et al. Lancet Neurol.2013;12:264-274.4）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis.2012;2:7-18.5）Scholz SW, et al. Ann Neurol.2009;65:610-614.6）Yazawa I, et al. Neuron.2005;45:847-859.7）Shults CW et al. J Neurosci.2005;25:10689-10699.8）Multiple-System Atrophy Research Collaboration. New Engl J Med.2013;369:233-244.9）Watanabe H, et al. Brain.2002;125:1070-1083.10）Yabe I, et al. J Neurol Sci.2006;249:115-121.11）Gilman S, et al. Neurology.2008;71:670-676.12）Wüllner U, et al. J Neural Transm.2007;114:1161-1165.13）Anderson T, et al. Mov Disord.2008;23:977-984.14）Kawai Y, et al. Neurology. 2008;70:1390-1396.15）Kitayama M, et al. Eur J Neurol.2009:16:589-594.16）Orimo S, et al. Parkinson Relat Disord.2012;18:494-500.17）Kikuchi A, et al. Parkinson Relat Disord.2011;17:698-700.18）Wang Y, et al. Am J Neuroradiol.2012;33:266-273.19）磯崎英治. 神経進歩.2006;50:409-419.20）Palma JA, et al. Clin Auton Res.2015;25:37-45.21）Poewe W, et al. Mov Disord.2015;30:1528-1538.公開履歴初回2015年04月23日更新2016年11月01日

　咽頭スワブでのA群β溶血性レンサ球菌（GABHS）陽性者において、咽頭痛に対する抗菌薬のベネフィットは限られ、抗菌薬が適応となる場合にどの薬剤を選択するのが最良なのかは明らかになっていない。今回、オーストラリア・クイーンズランド大学のMieke L van Driel氏らが19件の無作為化二重盲検比較試験を評価し、GABHSによる扁桃咽頭炎の治療におけるセファロスポリンとマクロライドをペニシリンと比較したところ、症状消失には臨床関連の差が認められなかったことが示された。著者らは、「今回の結果から、コストの低さと耐性のなさを考慮すると、成人・小児ともにペニシリンがまだ第1選択とみなすことができる」と記している。The Cochrane database of systematic reviews誌オンライン版2016年9月11日号に掲載。　著者らは、症状（痛み・熱）の緩和、罹病期間の短縮、再発の予防、合併症（化膿性の合併症、急性リウマチ熱、レンサ球菌感染後糸球体腎炎）の予防における各抗菌薬の効果比較のエビデンスと、副作用発現率の比較およびレンサ球菌に対する抗菌薬治療のリスク・ベネフィットに関するエビデンスを評価した。　CENTRAL（2016年第3版）、MEDLINE Ovid（1946年～2016年3月第3週）、EMBASE Elsevier（1974年～2016年3月）、トムソン・ロイターのWeb of Science（2010年～2016年3月）、臨床試験登録を検索し、「臨床的治癒」「臨床的再発」「合併症または有害事象、もしくは両方」のうち1つ以上を報告している無作為化二重盲検比較試験を選択した。　主な結果は以下のとおり。・ペニシリンとセファロスポリン（7試験）、ペニシリンとマクロライド（6試験）、ペニシリンとカルバセフェム（3試験）、ペニシリンとスルホンアミドを比較した1試験、クリンダマイシンとアンピシリンを比較した1試験、アジスロマイシンとアモキシシリンを小児で比較した1試験の合計19試験（無作為化された参加者5,839例）を評価した。・すべての試験で臨床転帰が報告されていたが、無作為化、割り付けの隠蔽化、盲検化に関する報告は十分ではなかった。・GRADEシステムを用いて評価されたエビデンス全体の質は、intention-to-treat （ITT）分析における「症状消失」では低く、評価可能な参加者における「症状消失」と有害事象では非常に低かった。・症状消失には差があり、セファロスポリンがペニシリンより優れていた（評価可能な患者の症状消失なしのOR：0.51、95％CI：0.27～0.97；number needed to treat for benefit[NNTB] 20、N＝5、n=1,660；非常に質の低いエビデンス）。しかし、ITT解析では統計学的に有意ではなかった（OR：0.79、95％CI：0.55～1.12；N＝5、n＝2,018；質の低いエビデンス）。・臨床的再発については、セファロスポリンがペニシリンと比べて少なかった（OR：0.55、95％CI 0.30～0.99；NNTB 50、N＝4、n＝1,386；質の低いエビデンス）が、これは成人だけで認められ（OR：0.42、95％CI：0.20～0.88；NNTB 33、N＝2、n＝770）、NNTBが高かった。・どのアウトカムにおいても、マクロライドとペニシリンに差はなかった。・小児における1件の未発表試験において、アモキシシリン10日間投与と比べて、アジスロマイシン単回投与のほうが高い治癒率を認めた（OR：0.29、95％CI：0.11～0.73；NNTB 18、N＝1、n＝482）が、ITT解析（OR：0.76、95％CI：0.55～1.05； N＝1、n＝673）や、長期フォローアップ（評価可能な患者の分析でのOR：0.88、95％CI ：0.43～1.82、N＝1、n＝422）では差はなかった。・小児では、アジスロマイシンがアモキシシリンより有害事象が多かった（OR：2.67、95％CI：1.78～3.99；N＝1、n＝673）。・ペニシリンと比較してカルバセフェムの治療後の症状消失は、成人と小児全体（ITT解析でのOR：0.70、95％CI：0.49～0.99；NNTB 14、N＝3、n＝795）、および小児のサブグループ解析（OR：0.57、95％CI：0.33～0.99；NNTB 8、N＝1、n＝233）では優れていたが、成人のサブグループ解析（OR：0.75、95％CI：0.46～1.22、N＝2、n＝562）ではそうではなかった。・小児では、マクロライドがペニシリンより有害事象が多かった（OR：2.33、95％CI：1.06～5.15；N＝1、n＝489）。・長期合併症が報告されていなかったため、稀ではあるが重大な合併症を避けるために、どの抗菌薬が優れているのかは不明であった。

　緊急帝王切開時の標準的な予防的抗菌薬投与に、抗菌スペクトルを拡大するためにアジスロマイシンを追加すると、術後の母体の感染リスクが低減することが、米国・アラバマ大学バーミングハム校のAlan T N Tita氏らが行ったC/SOAP試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2016年9月29日号に掲載された。米国では、妊娠関連感染症は母親の死因の第4位を占めており、母体感染は入院期間を延長し、医療費を増加させる。帝王切開は最もよく行われる手術手技であり、子宮内膜炎や創感染を含む手術部位感染率は経膣分娩の5～10倍に達するという。2,000例以上の妊婦のプラセボ対照無作為化試験　C/SOAPは、緊急帝王切開を受ける女性において、標準的な予防的抗菌薬投与に、抗菌スペクトラムを拡大するためにアジスロマイシンを併用するアプローチの有用性を評価するプラグマティックな二重盲検プラセボ対照無作為化試験（Eunice Kennedy Shriver米国国立小児保健発達研究所の助成による）。　対象は、妊娠24週以降の単胎妊娠で、分娩時または破水後に緊急帝王切開が施行された女性であった。　被験者は、アジスロマイシン500mgを静脈内投与する群またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。すべての妊婦が、各施設のプロトコルに従って、切開の前または切開後可及的速やかに、標準的な予防的抗菌薬投与（セファゾリン）を受けた。　主要アウトカムは、術後6週以内に発生した子宮内膜炎、創感染、その他の感染症（腹腔または骨盤内膿瘍、敗血症、血栓性静脈炎、腎盂腎炎、肺炎、髄膜炎）であった。　2011年4月～2014年11月に、米国の14施設に2,013例の妊婦が登録され、アジスロマイシン群に1,019例、プラセボ群には994例が割り付けられた。主要アウトカムがほぼ半減、新生児の有害なアウトカムは増加せず　平均年齢は、アジスロマイシン群が28.2±6.1歳、プラセボ群は28.4±6.5歳であった。妊娠中の喫煙者がアジスロマイシン群でわずかに少なかった（9.5 vs.12.3％）が、これ以外の背景因子は両群で類似していた。帝王切開の手技関連の因子にも両群に差はなかった。　主要アウトカムの発生率は、アジスロマイシン群が6.1％（62/1,019例）と、プラセボ群の12.0％（119/994例）に比べ有意に良好であった（相対リスク[RR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.38～0.68、p＜0.001）。　子宮内膜炎（3.8 vs.6.1％、RR：0.62、95％CI：0.42～0.92、p＝0.02）および創感染（2.4 vs.6.6％、0.35、0.22～0.56、p＜0.001）では有意な差が認められ、その他の感染症（0.3 vs.0.6％、0.49、0.12～1.94、p＝0.34）には差はみられなかった。　副次複合アウトカムである新生児の死亡および合併症の発生率は、アジスロマイシン群が14.3％（146/1,019例）、プラセボ群は13.6％（135/994例）であり、差を認めなかった（RR：1.05、95％CI：0.85～1.31、p＝0.63）。　母体の重篤な有害事象の発現率は、アジスロマイシン群が有意に低く（1.5 vs.2.9％、RR：0.50、95％CI：0.27～0.94、p＝0.03）、新生児の重篤な有害事象には差がなかった（0.7 vs.0.5％、1.37、0.43～4.29、p＝0.77）。　著者は、「抗菌スペクトラムの拡大を目的とするアジスロマイシンの追加により、新生児の有害なアウトカムを増加させることなく、母体の感染症が低減し、医療リソースの使用が抑制された」としている。

　クローン病に伴う肛囲複雑瘻孔の治療薬として開発中の同種異系脂肪由来幹細胞の懸濁剤Cx601について、第III相二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、有効性、安全性が確認されたことが、スペイン・Centro Investigacion Biomedica en Red Enfermedades Hepaticas y DigestivasのJulian Panes氏らにより報告された。試験は、従来療法（抗菌薬、免疫修飾薬など）および生物学的製剤（抗TNF薬）治療で効果が認められない難治性の患者212例を対象に行われた。クローン病に伴う肛囲瘻孔は頻度が高く、診断後20年で最高推定28％の患者が症状を有するとされ、そのうち70～80％が複雑性であり、その治療には困難が伴う。Cx601は病変注入という新しいアプローチの治療薬である。Lancet誌オンライン版2016年7月28日号掲載の報告。プラセボとの比較で24週時点の複合寛解達成率で評価　試験は、2012年7月6日～2015年7月27日に、欧州7ヵ国とイスラエルの計49病院で並行群間比較にて行われた。18歳以上の成人クローン病患者で難治性、肛囲複雑瘻孔を有する患者を登録し、Cx601の単回（細胞数120million）病変注入群または食塩水24mL注入（プラセボ）群に無作為に割り付けた。ベースラインでの併用治療による層別化も行った。治療は割り付けをマスクされなかった外科医によって行われ、治療効果を評価する消化器科専門医と放射線科医には割り付け治療は知らされなかった。　主要エンドポイントは24週時点の複合寛解（臨床的評価でベースラインで排膿中であった開口部が全治療によって閉鎖、およびマスクされた中央MRI評価で治療部に2cm超の瘻孔を認めないなどで定義）の達成率。有効性は、intention-to-treat（ITT）および修正ITT集団で評価。安全性は安全性集団を設定し評価した。ITT解析で50％ vs.34％、複合寛解の達成率は有意に高率　212例が無作為に割り付けられた（Cx601群107例、プラセボ群105例）。　複合寛解の達成率はCx601群がプラセボ群と比べて、ITT解析（53/107例[50％] vs.36/105例[34％]、両群差：15.2％、97.5％信頼区間[CI]：0.2～30.3、p＝0.024）、および修正ITT集団の解析においても（53/103例[51％] vs.36/101例[36％]、両群差：15.8％、97.5％CI：0.5～31.2、p＝0.021）有意に高率であった。　治療に関連した有害事象の報告は、Cx601群17％、プラセボ群29％であった。そのうち肛門周囲膿瘍（Cx601群6例、プラセボ群9例）、肛門周囲痛（5例vs.9例）の頻度が高かった。

第1回　なぜ極論が必要なのか？ 第2回　あなたはなぜその抗菌薬を出すのか 第3回　その非劣性試験は何のためか 第4回　急性咽頭炎の診療戦略のシナリオを変えろ！ 第5回　肺炎・髄膜炎 その抗菌薬で本当にいいのか？ 第6回　CRPは何のために測るのか 第7回 急性細菌性腸炎　菌を殺すことで患者は治るのか第8回　ピロリ菌は除菌すべきか第9回　カテ感染　院内感染を許容するな 第10回 インフルエンザ　検査と薬の必要性を考えろ 第11回　HIV/AIDS　医療者が知っておくべきHIV/AIDS診療の今 きょく ろん 【極論】1.極端な議論。また，そのような議論をすること。極言。2.つきつめたところまで論ずること。　　　　　　　　　　　大辞林第3版（三省堂）イワケンこと岩田健太郎氏が感染症内科・抗菌薬について極論で語ります。「この疾患にはこの抗菌薬」とガイドラインどおりに安易に選択していませんか？それぞれ異なった背景を持つ患者にルーチンの抗菌薬というのは存在するはずがありません。抗菌薬が持つ特性や副作用のリスクなどを突き詰めて考え、相対比較をしながら目の前の患者に最適なものを特定することこそが、抗菌薬を選択するということ。イワケン節でその思考法をたたきこんでいきます。※本DVDの内容は、丸善出版で人気の「極論で語る」シリーズの講義版です。　書籍「極論で語る感染症内科」は2016年1月丸善出版より刊行されています。　　http://pub.maruzen.co.jp/book_magazine/book_data/search/9784621089781.html第1回　なぜ極論が必要なのか？ 抗菌薬選択、感染症治療に関してなぜ“極論”が必要なのかをイワケンが語ります。これまでの感染症の診断・治療の問題点を指摘しながら、どういう方向に向かっていかなければならないのか、何をすればよいのかを示していきます。“感染症とはなにか”が理解できる内容です。第2回　あなたはなぜその抗菌薬を出すのか抗菌薬を処方するとき、何を基準に選択していますか？ほとんどの場合において「スペクトラム」を基準にしていることが多いのではないでしょうか？否。本当にそれでいいのでしょうか。移行性、時間依存性、濃度依存性などの抗菌薬が持つ特性や副作用のリスクなどを突き詰めて考え、、相対比較をしながら最適なものを特定することこそが、抗菌薬を選択するということ。イワケン節でその思考法をたたきこみます。第3回　その非劣性試験は何のためか近年耳にする機会が増えている「非劣性試験」。既存薬よりも新薬の効果のほうが劣っていないことを示す試験で、新薬が主要な治療効果以外に何らかの点で優れているということを前提としてが実施するものである。本来患者の恩恵のために行われるべきこの試験が価値をもたらすことは当然ある。しかしながら、臨床的には意味の小さいいわゆる「me too drug」を増やす道具になりかねないということも、また事実である。この試験のあり方にイワケンが警鐘を鳴らす。第4回　急性咽頭炎の診療戦略のシナリオを変えろ！いよいよ疾患の診療戦略に入っていきます。まずは誰もが診たことのある急性咽頭炎。急性咽頭炎の診療において、溶連菌迅速検査の結果が陽性の場合は、抗菌薬（ペニシリン系）を投与を使用し、陰性の場合は、伝染性単核球症などとして、抗菌薬を使用しないという治療戦略が一般的。しかし、細菌性の急性咽頭炎の原因菌は「溶連菌」だけではなかった！つまり、検査が陰性であっても、抗菌薬が必要な場合もある！ではそれをどのように見つけ、診断し、治療するのか？イワケンが明確にお答えします。第5回　肺炎・髄膜炎 その抗菌薬で本当にいいのか？今回は、肺炎と髄膜炎の診療戦略について見ていきます。風邪と肺炎の見極めはどうするか？グラム染色と尿中抗原検査、その有用性は？また、髄膜炎のセクションでは、抗菌薬の選択についてイワケンが一刀両断。細菌性髄膜炎の治療に推奨されているカルバペネム。この薬が第1選択となったその理由を知っていますか？そこに矛盾はないでしょうか？ガイドライン通りに安易に選択していると、痛い目を見るかもしれません。番組最後には耐性菌についても言及していきます。第6回　CRPは何のために測るのか炎症の指標であるCRPと白血球は感染症診療において多用されている。多くの医療者は感染症を診るときに、白血球とCRPしか見ていない。CRPが高いと感染症と判断し、ある数値を超えると一律入院と決めている医療機関もある。しかし、それで本当に感染症の評価ができていると言えるのだろうか。実例を挙げながらCRP測定の意義を問う。第7回 急性細菌性腸炎　菌を殺すことで患者は治るのか細菌性腸炎の主な原因菌は「カンピロバクター」。カンピロバクターはマクロライドに感受性がある。しかし、臨床医として、安易にマクロライドを処方する判断をすべきではない。抗菌薬で下痢の原因菌を殺し、その抗菌薬で下痢を起こす・・・。その治療法は正しいといえるのか？イワケン自身がカンピロバクター腸炎に罹患したときの経験を含めて解説します。第8回　ピロリ菌は除菌すべきか世の中は「ピロリ菌がいれば、とりあえず除菌」といった圧力が強い。ピロリ菌が胃炎や胃潰瘍、さらには胃がんなど多様な疾患の原因となる菌であるからだ。一方で、ピロリ菌は病気から身を守ってくれている存在でもあるのだ。そのピロリ菌をやみくもに除菌することの是非を、イワケンの深い思考力で論じる。第9回　カテ感染　院内感染を許容するなカテーテルを抜去して解熱、改善すればカテ感染（CRBSI：catheter-related blood stream infection）と定義する日本のガイドライン。また、カテ感染はカテーテルの感染であると勘違いされている。そんな間違いだらけの日本のカテ感染の診療に、イワケンが切り込む。限りなくゼロにできるカテ感染（CRBSI）。感染が起こることを許容すべきではない。第10回 インフルエンザ　検査と薬の必要性を考えろインフルエンザの診療において迅速キットを使って診断、そして、陽性であれば抗インフルエンザ薬。そんなルーチン化した診療にイワケンが待ったをかける。今一度検査と抗インフルエンザ薬の必要性と意義を考えてみるべきではないだろうか。また、イワケンの治療戦略の1つである、「漢方薬」についても解説する。第11回　HIV/AIDS　医療者が知っておくべきHIV/AIDS診療の今HIV/AIDSの診療は劇的に進化し、薬を飲み続けてさえいれば天寿をまっとうすることも可能となった。そのため、HIV/AIDS診療を専門としない医師であっても、そのほかの病気や、妊娠・出産などのライフイベントで、HIV感染者を診療する機会が増えてきているはず。その患者が受診したとき、あなたはどう対応するのか。そう、医療者として、“患者差別”は許されない！普段通りの診療をすればいいのだ。しかしながら、薬の相互作用や患者心理など、気をつけるべきことを知っておく必要はある。その点を中心に解説する。

1 疾患概要■ 概念・定義未分化大細胞型リンパ腫（anaplastic large cell lymphoma：ALCL）は、1985年Steinらによって初めて特徴づけられたaggressive lymphomaである。キール大学で開発されたCD30に対するKi-1抗体によって認識される活性化T細胞由来のリンパ腫で、Ki-1リンパ腫との異名ももっていた。以前「悪性組織球症」といわれていた症例の多くがこのリンパ腫であることが判明し、リンパ球の活性化マーカーであるCD30、CD25のほか、上皮性細胞マーカーであるEMAが陽性となる特徴を有する。腫瘍細胞は胞体が豊かなホジキン細胞様で馬蹄様核をもつhallmark cellが特徴的である（図）。画像を拡大するこの多形芽球様細胞の形態を示すリンパ腫には、全身性ALCLのほか、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のanaplastic variantや病変が皮膚に限局する皮膚ALCLがある。また、豊胸手術後に乳房に発症するALCLも、最近注目されるようになった。ALCLは、あくまで末梢性T細胞リンパ腫の一病型であり、B細胞由来のものは含まれない。ALCLは、インスリン受容体スーパーファミリーの受容体型チロシンキナーゼであるanaplastic lymphoma kinase（ALK）をコードするALK1遺伝子の発現増強を認めるALK陽性ALCLと、発現増強を認めないALK陰性ALCLに分類される。皮膚ALCLや豊胸術後のALCLは共にALK陰性である。■ 疫学ALCLは、わが国で発症する非ホジキンリンパ腫の中で、3％程度を占めるまれな疾患である。ALK陽性ALCLは、ほとんどが50歳以下で発症し、発症のピークは10代の若年者である。一方、ALK陰性ALCLは、加齢とともに発症頻度が増し、50代に多い。両者ともやや男性に多く発症する。皮膚ALCLと豊胸術後のALCLについては、わが国での頻度は不明である。■ 病因ALK陽性ALCLは、t(2;5)(p23;q35)の染色体異常を80％程度に認める。2番染色体2p23に位置するALK1遺伝子が5q35のNPM遺伝子と結合して融合遺伝子を形成し、その発現増強が腫瘍の発症・維持に重要と考えられている。この転座によって生じるNPM-ALKはホモダイマーを形成し、midkineなどのリガンドの結合なしにキナーゼ活性を亢進させ、PI3KからAkt、STAT3やSTAT5などの細胞内シグナル伝達を活性化させる。ALK1遺伝子はNPM遺伝子以外にも1q21/TPM3などの遺伝子と融合するが、このような場合でもALKのホモダイマー形成が生じ、ALKの構造的活性亢進が起きるとされている。NPMは核移行シグナルをもち、NPM-ALKとNPMのヘテロダイマーは核まで移行するため、t(2;5)異常をもつALCLでは、ALKが細胞質のみならず、核も染色される。一方、ALK陰性ALCLの病因はすべて明らかにされているわけではない。アレイCGHやgene expression profilingによる解析では、ALK陰性ALCLは、ゲノム異常や遺伝子発現パターンがALK陽性ALCLとはまったく異なることがわかっている。ALK陰性ALCLの中には、t(6;7)(p25.3;q32.3)の染色体転座をもち、6p25.3に位置するDUSP22遺伝子の切断による脱リン酸化酵素機能異常が確認されている群がある。6p25には転写因子をコードするIRF4遺伝子も存在するが、末梢性T細胞性リンパ腫・非特定型や皮膚ALCLにおいても6p25転座が認められることがあり、それらとの異同も含めてまだ不確定な部分がある。皮膚ALCLはリンパ腫様丘疹症（lymphomatoid papulosis）との異同が問題となる症例があり、これらは皮膚CD30陽性リンパ増殖性疾患という範疇であって、連続性の疾患と捉える向きもある。豊胸術後のALCLについてはまだ不明な点が多い。■ 症状全身性ALCLは、診断時すでに進行期（Ann ArborシステムでIII期以上）のことが多く、B症状（発熱・体重減少・盗汗）を認めることが多い。リンパ節病変は約半数に認められ、節外病変も同時に伴うことが多い。ALK陽性ALCLでは、筋肉などの軟部組織や骨が多く、ALK陰性ALCLでは皮膚・肝臓・肺などが侵されやすい。皮膚ALCLは孤立性または近い部位に複数の皮膚腫瘤を作ることが多いが、所属リンパ節部位以外の深部リンパ節には病変をもたず、その点が全身性ALCLとは異なる。また、豊胸術後のALCLも80％以上の症例が乳房に限局しており、その中で腫瘤を作らずeffusion lymphomaの病態をとるものもある。両者とも発熱などの全身症状は認められないことが多い（表）。画像を拡大する■ 予後ALK陽性ALCLは、末梢性T細胞リンパ腫の中でも予後のよい病型である。5年の全生存割合は80％程度で、ALK陰性ALCLの40％程度と比べて、CHOP療法などのアントラサイクリン系抗生剤を含む初回化学療法によって、効果が期待できる疾患である。ヨーロッパの小児領域における3つの大規模臨床研究の結果から、（1）縦隔リンパ節病変（2）体腔内臓器浸潤（肺、脾、肝）（3）皮膚浸潤が予後不良因子として重要で、これら1項目でも満たすものを高リスク群とみなす。高リスク群は5年の全生存割合が73％と、標準リスク群の94％に比べて有意に下回る結果を示している。小児領域のALCLは、90％がALK陽性例で占められるが、成人領域と比べるとリスクに応じてかなり強度を上げた治療が施行され、高リスク群の治療成績は比較的良好な結果を示していると思われる。一方、成人例に多いALK陰性ALCLは、aggressive lymphomaで共通する国際予後指標（international prognostic index〔IPI〕： 年齢、performance status、LDH値、節外病変数、臨床病期からスコア化する）が参考となるが、（1）骨髄浸潤（2）β2ミクログロブリン高値（3）CD56陽性なども予後不良因子として認識されている。International T-cell lymphoma projectによる検討では、ALK陰性ALCLの60％程度を占めるIPI 3項目以上の患者群における5年の全生存割合は、CHOP療法主体の治療を受けても30％を下回る結果となっている。ただし、ALK陰性であっても皮膚ALCLや豊胸術後のALCLは限局例が多く、生命予後はそれほど悪くない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）ほかの悪性リンパ腫と同様、ALCLの診断には、（1）組織診断による病型の確定（2）PET-CTなどの画像検査と骨髄検査による正確な臨床病期診断が必須である。また、皮膚に病変がある場合には、全身症状と病変の分布について、しっかりと把握しなければならない。■ 組織診断HE染色による腫瘍の形態観察とhallmark cellの有無を確認する。hallmark cellがあればALK染色によってALK陽性かALK陰性かを明らかにする。まれにsmall-cell variantや反応性の組織球増生が特徴的なlymphohistiocytic variantがあるので注意を要する。これらはALK陽性ALCLのうち、治療反応の乏しい形態学的亜型として注目されている。さらに腫瘍細胞の特定には、CD30、EMA、lineage marker、TIA-1、granzyme Bなどの細胞傷害性分子の発現を免疫染色で評価する。ALK陽性例についてはFISH検査で2p23の転座があるか確認する。■ 臨床病期診断ALCLはFDG-avidな腫瘍であり、FDG-PETを組み込んだPET-CT検査によって臨床病期診断のみならず治療効果の判定が可能である。皮膚に限局しているようにみえても、PETで深部リンパ節病変が指摘された場合には、全身性ALCLとして対応しなければならない。骨髄検査は、リンパ腫細胞の浸潤の有無と造血能の評価を行うことを目的とする。単なる形態診断だけでなく、免疫染色や染色体・FISH検査によって腫瘍の浸潤評価を行う必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述した通り、全身性ALCLは進行期例が多いことから、アントラサイクリン系抗生剤を含む多剤併用化学療法が施行される。ALK陽性ALCLでは、CHOP様レジメンで90％近くに奏効が得られ、再発・再燃の割合もALK陰性ALCLよりも低く、5年の生存割合は70％以上を維持できる。つまり、低リスク群の初回治療はCHOP様レジメンで十分といえる。高リスク群に対し、小児領域では髄腔内抗がん剤投与を含む強度を上げた治療が行われている。成人領域ではなかなか治療強度を上げることが難しいため、自己造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation: ASCT）が考慮される。また、小児領域の治療研究では、ビンブラスチン（商品名：エクザール）が単剤で再燃を延長させる効果をもつことが示されている。高リスク群では、この薬剤をいかに利用して再燃を防ぐことができるのか、今後のレジメン内容を考えるうえでも、さらなる検討が必要である。一方、成人に多いALK陰性ALCLに対しては、現時点で標準化学療法が確立した状況とはいえない。CHOP療法による奏効割合は80％程度期待できるものの、再発・再燃の割合も高く、無増悪生存割合は最終的に20％台まで落ち込んでしまう。成人領域のALCLに対する治療研究は、ほかの末梢性T細胞リンパ腫の病型と同時に含まれて対象とされるため、ALCLに限った治療法が開発されているわけではない。そのため今後も残念ながら、個々の病型に対する標準治療が確立しにくい状況なのである。ALCL患者を対象として多く含む、ドイツの複数の前向き治療研究の解析結果をまとめると、CHOP療法にエトポシド（同：ラステットほか）を加えたほうが完全奏効割合や無イベント生存割合が改善することがわかっている。また、末梢性T細胞リンパ腫全体では、治療強度を上げることが必ずしも全生存割合の向上に寄与しているとは証明されていないが、それは十分な治療効果を生む標準化学療法が確立していないことが背景にあるためと考えられる。全身放射線を前処置として用いないASCTを初回奏効例に施行する、ノルウェーから報告されたNLG-T01試験では、ALK陰性ALCLに対する5年の全生存割合は60％以上を示し、他の病型よりも期待のもてる結果を示している。小児領域のリスクに応じて強度を調節する治療研究の結果も踏まえて考えると、ALK陰性ALCLに対し、治療強度を上げることで生存に有利となる患者群がいることがわかる。こういった問題は、今後も前向き治療研究の場で確定していかなければならない。実地診療において現時点では、CHOPあるいはCHOEP、EPOCHなどのエトポシドを含むCHOP様レジメンが初回治療として選択されることになる。非常にまれな皮膚ALCLや豊胸術後のALCLについての標準治療法は確立されていない。皮膚ALCLは限局性であれば、外科的切除、電子線照射が試みられる。多発性腫瘤の場合には化学療法が行われるが、どのような治療が適切か確固たるエビデンスはない。経験的に少量メトトレキサート、少量エトポシドなどの内服治療が行われている。豊胸術後のALCLも外科的切除で、対応可能な限局期症例の予後は比較的良好であるが、両者とも進行期例に対する治療は全身性ALCLに準ずることになる。4 今後の展望小児領域のヨーロッパ・日本の共同研究で検討された中枢神経浸潤についてみると、全体の2.6％に中枢神経系のイベントが認められ、その半数に脳実質内腫瘤を認めている。ヨーロッパのintergroup（EICNHL）のBFM90試験において、メトトレキサートの投与法が24時間から大量の3時間投与として髄腔内投与を施行しなくとも、中枢神経系のイベントは変わらずに同等の治療効果を生むことが確認されている。Lymphohistiocytic variantでは、比較的中枢神経系イベントが多いとされているが、生命予後の悪い高リスク群患者に対して、いかに毒性を下げて治療効果を生むかという点について、今後も治療法の進歩が期待される。小児領域と成人領域では、治療強度とそれに対する忍容性が異なる。成人領域では治療強度を上げるためには、ASCTを考慮しなければならず、とくに10代後半～20代の患者群に対する治療をどうしていくか、まだまだ解決しなければならない課題は多い。ALK陽性ALCLはALKが分子標的となるため、ALK陽性非小細胞肺がんで効果を示しているALK阻害薬が、今後の治療薬として注目される。クリゾチニブ（同: ザーコリ）は第I相試験が海外で終了しており、今後ALCLに対する有効性の評価がなされていくことになる。わが国ではそれに先立ち、再発・難治性のALK陽性ALCLに対してアレクチニブ (同： アレセンサ) の第II相試験が現在進行中である。また、CD30を標的したマウス・ヒトキメラ抗体のSGN-30は、皮膚ALCLに対する一定の効果は認められたものの、全身性ALCLに対する効果は不十分であったため、SGN-30に微小管阻害薬であるmonomethylauristatin Eを結合させたSGN-35（ブレンツキシマブ ベドチン、同: アドセトリス）が開発された。ブレンツキシマブ ベドチンは再発・難治性のALCL58例に対し、50例（86％）に単剤で奏効を認めており（33例に完全奏効）、再発・難治例に期待できる薬剤である。有害事象として血球減少以外に、ビンカアルカロイドと同様の神経障害が問題となるが、ホジキンリンパ腫でABVD療法と併用した際に肺毒性が問題となっていて、ブレオマイシン（同：ブレオ）との併用は難しいものの、アントラサイクリン系抗生剤やビンブラスチンとの併用が可能であることを考えると、ALCLに対して化学療法との併用の可能性も広がると考えられる。5 主たる診療科血液内科、小児科、皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報European Intergroup for Childhood NHL（欧州で開催された医療従事者向けのフォーラムの内容）患者会情報グループ・ネクサス・ジャパン（悪性リンパ腫患者とその家族の会）1）Savage KJ, et al. Blood.2008;111:5496-5504.2）Kempf W, et al. Blood.2011;118:4024-4035.3）Ferreri AJ, et al. Crit Rev Oncol Hematol.2012;83:293-302.4）Ferreri AJ, et al. Crit Rev Oncol Hematol.2013;85:206-215.5）Miranda RN, et al. J Clin Oncol.2014;32:114-120.公開履歴初回2014年03月13日更新2016年08月02日

　プライマリケアでみられる気道感染症（上気道炎、咽頭炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎）の多くは自然寛解が期待できる疾患であるが、実際は多くの気道感染症例に対して抗菌薬の投与が行われている。臨床医は、気道感染症に対して抗菌薬を投与しないと細菌合併症が増加する懸念を抱いているが、抗菌薬処方の減少と細菌感染症合併リスクの関係を示すデータは不足していた。　本研究は、英国プライマリケアのデータベースを用いて、気道感染症に対して抗菌薬が処方された割合と、細菌感染症の合併リスクとの関連を調べたものである。英国では2005～14年にかけて、気道感染症の患者に対する抗菌薬の処方割合は低下傾向であった。診療所別に解析した場合、抗菌薬処方の少ない診療所群において肺炎と扁桃周囲膿瘍のわずかな増加を認めたものの、そもそもまれな疾患である乳様突起炎、膿胸、細菌性髄膜炎、脳膿瘍、レミエール症候群の増加は認めなかった。　本研究では、気道感染症に対して抗菌薬の処方を減らしても、細菌感染症を合併するリスクは低いことが示された。肺炎と扁桃周囲膿瘍のリスク増加を認めたが、登録患者7,000人の診療所において、気道感染症で抗菌薬を投与する割合が10％減少した場合に、肺炎発症が年間1人、扁桃周囲膿瘍発症が10年間で1人増加するとの結果であり、リスクはきわめて低いといえる。　本研究では、個々の症例ごとに検討されたわけではないので、気道感染症の患者にどのような背景や理学所見があると細菌感染を合併するリスクが高いのか、といったことは議論されていない。高齢者や免疫不全者の気道感染症では、比較的頻度の高い肺炎の合併には注意が必要と考える。　不必要な抗菌薬の投与は、薬剤耐性菌の増加や抗菌薬の副作用の増加をもたらすため、抗菌薬の投与を見直す動きが広がっている。本来self-limitedな気道感染症に対して抗菌薬を投与するかどうかは、患者ごとに適応を十分吟味する必要がある。

　気道感染症に対する抗菌薬処方が減っても、肺炎と扁桃周囲膿瘍の発症リスクがわずかに増大するものの、乳様突起炎や蓄膿症、細菌性髄膜炎、頭蓋内膿瘍、レミエール症候群の合併症リスクは増加しなかった。英国キングス・カレッジ・ロンドンのMartin C. Gulliford氏らが、英国内610ヵ所のプライマリケア診療所を対象に行ったコホート試験の結果、示されたもので、BMJ誌オンライン版2016年7月4日号で発表した。延べ4,550万人年の患者について前向きに追跡　Gulliford氏らは2005～14年にかけて、英国内のプライマリケア診療所610ヵ所で診察を受けた患者、延べ4,550万人年について調査を行った。　気道感染症で診察を受けた患者のうち、抗菌薬を処方された割合を診療所別に調べ、肺炎や扁桃周囲膿瘍、乳様突起炎などの合併症発生リスクとの関連を検証した。抗菌薬投与率を10％引き下げで、肺炎患者は1年に1人増加するのみ　英国全体の傾向としては、2005～14年にかけて、気道感染症で診察を受け抗菌薬を処方された人の割合は、男性は53.9％から50.5％へ、女性は54.5％から51.5％へと減少した。また、同期間に新たに細菌性髄膜炎、乳様突起炎、扁桃周囲膿瘍の診断を受けた人の割合も、年率5.3％、4.6％、1.0％それぞれ減少した。一方で肺炎については、年率0.4％の増加が認められた。　診療所別にみると、年齢・性別標準化後の肺炎と扁桃周囲膿瘍発症率は、気道感染症で抗菌薬を投与した割合が最も低い四分位範囲（44％未満）の診療所において、最も高い四分位範囲（58％以上）の診療所に比べ高かった。　気道感染症への抗菌薬投与率が毎10％減ることによる、肺炎発症に関する補正後相対リスク増加幅は12.8％だった（95％信頼区間：7.8～17.5、p＜0.001）。扁桃周囲膿瘍発症についての同補正後相対リスク増加幅は、9.9％（同：5.6～14.0、p＜0.001）だった。この結果は、登録患者7,000人の平均的な診療所において、気道感染症で抗菌薬を投与する割合が10％減った場合に、1年間で肺炎発症が1.1人、10年間で扁桃周囲膿瘍が0.9人増加するにとどまるというものだった。　そのほか、乳様突起炎、蓄膿症、細菌性髄膜炎、頭蓋内膿瘍、レミエール症候群の発症率についてはいずれも、気道感染症への抗菌薬投与率の「最低四分位範囲の診療所」と「最高四分位範囲の診療所」で同等だった。　これらの結果を踏まえて著者は、「抗菌薬処方がかなり減っても、関連する症例の増加はわずかだった。ただし、高リスク群では、肺炎のリスクについては注意が必要だろう」とまとめている。（医療ジャーナリスト　當麻 あづさ）【訂正のお知らせ】本文内の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2016年7月14日）。