臨床医は、アルコールによる有害な影響を受けた若者における飲酒リスクを特定するための強力な理論的根拠を求めている。英国・ヨーク大学のPaul Toner氏らは、25歳未満の若者を対象としたアルコールスクリーニングと評価尺度に関する検証文献のエビデンスの質を評価するため、システマティック・レビューを行った。Drug and Alcohol Dependence誌2019年9月1日号の報告。　6つの電子データベース（MEDLINE、EMBASE、PsycINFO、SSCI、HMIC、ADAI）より、2016年5月までの公表されている文献および灰色文献を検索した。1980年以降に英語で公表された、以前のアルコール測定と比較したスクリーニングまたは評価尺度に関するフルテキストレポートを検証に含めた。バイアスリスクは、COSMINおよびQUADAS-2を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・135件の個別検証研究で構成される39件のレポートが特定された。・サマリ推定値は、スクリーニング機器が良好に機能することを示唆していた（AUC：0.91[95％CI：0.88～0.93]、感度：0.98[95％CI：0.95～0.99]、特異性：0.78[95％CI：0.74～0.82]）。・既存の評価手法の検証エビデンスが不足している点を考慮し、10項目で調整した集計された信頼度推定値は、0.81（95％CI：0.78～0.83）であり、信頼性が示唆された。・バイアスリスクは、スクリーニングおよび評価尺度に関する研究のいずれも高かった。　著者らは「スクリーニングに関する利用可能なエビデンスの量および質は、良好であった。単一質問の場合には、アルコールの頻度または量について質問することが推奨される。さらに質問可能であれば、3項目のAUDIT-Cまたは10項目のAUDITの使用が推奨される。若者のアルコール関連問題を評価するためには、新たな手法を開発する必要がある」としている。

　まったく新しい機序の抗うつ薬に関する臨床からの報告である。まずは抗うつ薬についておさらいしてみよう。1999年にSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）が使えるようになり、うつ病の薬物療法に革命的な変化が起きた。それまでの古典的抗うつ薬には抗コリン作用（便秘など）や抗ヒスタミン作用（眠気など）などが伴ったが、SSRIには消化器症状（吐き気など）以外は比較的少なかったからである。　また、このころ（製薬業界にとっては黒歴史かもしれないが）うつはこころの風邪というキャンペーンがなされたりして、精神科・心療内科の敷居がずいぶん低くなった。うつはこころの風邪という言説は、今ではすっかり疾病喧伝（薬を売るために変な宣伝をしたという批判）の文脈で引用されるが、個人的には物事には両面があると思う。今では信じられないかもしれないが、「うつは弱い人がなるものだ」「精神科に行くなんて人生の破滅だ」と信じて、誰にも助けを求められずに重篤化する人もいたので、このキャンペーンによって救われた人もいただろう。　もちろん操作診断が使われるようになり、専門家が経験と知識に基づいて診断する「うつ病」から、いくつかの基準を満たしたときに診断される「うつ病エピソード」として捉えられるようになったことも大きいだろう。　ともあれ、20世紀から21世紀になるころ、うつ病は特殊で恐ろしい精神疾患ではなくなり、僕らの生活世界に現れた。人々は、かつてはそう簡単には「わたし、うつっぽいかも」とは言わなかったが、いまやずいぶん簡単に言うようになった。あれから20年間、いち臨床医としての意見であるが、SSRIが出たときのような革命的変化をもたらした薬剤は出ていない。　これは実は、統合失調症についてもいえる。1996年に同じく副作用が少ない非定型抗精神病薬が使えるようになって（もちろん、ないわけではない）、革命的な変化が起きた。具体的には新たな長期入院者はほとんど見なくなった。その後いくつかいい薬は出たが、破壊的イノベーションは起きていない。そして人々は「トウシツ」などと気軽に言うようになった。　おそらく50年前には、うつ病や統合失調症を経験した友達がいる人は少なかったであろう。今では、たぶん普通のことだ。　いずれにせよ、うつ病の薬物治療は20年程度、革命的な進歩はない。よく言えば漸進している状態である。むしろ、うつ病として治療すべき状態と、そうではない状態（たとえば生活習慣の乱れをまずは治すべき状態）などの、薬物治療以前の仕分けがしっかりなされるようになってきている。また人的資源の少ないわが国でも認知行動療法もようやく行われつつある。修正型電気けいれん療法（m-ECT）もいまや広く行われている。薬物療法以外が拡充しているのだから、健全なことだと思う。　さて、うつ病の薬物治療で現在のところ期待されている薬剤は「ケタミン」と「GABA受容体作用薬」であろう。本論文は、後者についての明らかな臨床効果を報告するものである。　これが、革命を起こしたSSRI以来の20年間に出現した「その他大勢」の新薬の末席に連なることになるのか、ブレークスルーになるのかは、もうしばらく見てみないとわからないだろう。　なお、筆者は抗うつ薬が常に必要だとは思わない。うつ病の治療には薬物治療、精神療法、環境調整の3つの柱があり、とくに軽症の場合は薬物を使わなくてもよい場合も多い。一方で、医学はしょせん人間の営みであり、苦しむ人を支援するためには、3つの柱を総動員しなければならない。また、こころを込めて治療をしても治らないときもある。とはいえ、この3つの柱はがんの「標準治療」みたいなものであり、奇妙な代替療法に患者さんが迷い込まないことを祈りたい。

　統合失調症患者に対する抗精神病薬の長期治療は、ドパミンD2受容体感作により引き起こされると考えられる過感受性精神病や遅発性ジスキネジアを誘発する可能性がある。大塚製薬のNaoki Amada氏らは、ラットにおいて亜慢性期治療後のD2受容体感受性に対するブレクスピプラゾールの効果を検討した。また、他の非定型抗精神病薬を投与された亜慢性期ラットでのD2受容体に対する増強作用を、ブレクスピプラゾールが抑制できるかについて評価を行った。Neuropsychopharmacology Reports誌オンライン版2019年9月5日号の報告。ブレクスピプラゾールは反復投与後のD2受容体感作のリスクが低い　最大D2受容体濃度（Bmax）およびアポモルヒネ（D2受容体アゴニスト）誘導性常同行動について、21日間のvehicle、ハロペリドール（1mg/kg）、ブレクスピプラゾール（Bmax：4または30mg/kg、常同行動：6または30mg/kg）のいずれかを投与したラットで測定した。次に、ミニポンプを介して21日間リスペリドン（1.5mg/kg/日）皮下投与を行ったラットにおいて、アポモルヒネ誘発運動亢進および（±）-2.5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン塩酸塩（DOI：5-HT2A受容体アゴニスト）誘発性頭部けいれん（head twitches）の増加に対する、ブレクスピプラゾール（3mg/kg）、アリピプラゾール（10mg/kg）、オランザピン（3mg/kg）経口投与の効果を評価した。　ブレクスピプラゾールの効果検討の主な結果は以下のとおり。・ハロペリドールおよびブレクスピプラゾール（30mg/kg［抗アポモルヒネ誘発性常同行動のED50の約10倍］）は、Bmaxおよびアポモルヒネ誘発性常同行動の有意な増加が認められたが、ブレクスピプラゾール（4または6mg/kg）では認められなかった。・ブレクスピプラゾール（3mg/kg）とオランザピン（3mg/kg）では、リスペリドンで治療された亜慢性期ラットにおいて、アポモルヒネ誘発運動亢進およびDOI誘発性頭部けいれん（head twitches）の増加に対する有意な抑制効果が認められたが、アリピプラゾール（10mg/kg）では、アポモルヒネ誘発運動亢進のみの有意な抑制効果が認められた。　著者らは「ブレクスピプラゾールは、反復投与後のD2受容体感作のリスクが低く、リスペリドン反復投与後のD2および5-HT2A受容体に関連するリバウンド現象を抑制する」としている。

　ブロナンセリンは、統合失調症に適応を有する第2世代抗精神病薬である。藤田医科大学の岩田 仲生氏らは、急性増悪統合失調症患者におけるブロナンセリン経皮吸収型テープ製剤の有効性、安全性、薬物動態について検討を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2019年8月27日号の報告。　本試験は二重盲検多施設共同第III相臨床試験であり、1週間の観察期間中にプラセボの2つのテープ製剤を使用し、その後6週間の二重盲検期間を設け、患者を1日1回ブロナンセリン40mgテープ（40mg群）、80mgテープ（80mg群）またはプラセボテープ（プラセボ群）を貼付する群にランダムに割り付けた。主要エンドポイントは、PANSSスコアのベースラインからの変化量とした。安全性評価には、治療により発生した有害事象（TEAE）を含めた。　主な結果は以下のとおり。・2014年12月～2018年10月に患者を募集し、40mg群（196例）、80mg群（194例）、プラセボ群（190例）にランダムに割り付けた。そのうち77.2％が試験を完了した。・ブロナンセリンでは、プラセボと比較し、6週間でPANSS合計スコアの有意な改善が認められた（対プラセボ最小二乗平均[LSM]差：40mg群－5.6［95％CI：－9.6～－1.6、調整p＝0.007］、80mg群－10.4［95％CI：－14.4～－6.4、調整p＜0.001］）。・ブロナンセリンの忍容性は良好であり、最も一般的なTEAEは、貼付部の紅斑、そう痒、アカシジア、振戦、不眠であった。　著者らは「ブロナンセリン経皮吸収型テープ製剤は、急性増悪統合失調症の症状を改善し、忍容性も許容可能であることが示された」としている。

　アルツハイマー病（AD）とレビー小体病（LBD）は、2種類の代表的な認知症である。LBD患者の臨床経過がAD患者よりも不良であるかどうかについては、よくわかっていない。中国・香港大学のYat-Fung Shea氏らは、中国人LBD患者とAD患者の生存率や合併症発症について、レトロスペクティブレビューを行った。Singapore Medical Journal誌オンライン版2019年9月6日号の報告。　2008～16年にクイーン・メアリー病院のメモリークリニックに来院したADおよびLBD患者を対象に、すべてのバイオマーカーをレトロスペクティブにレビューした。ADおよびLBD診断は、臨床診断基準およびバイオマーカーによりサポートした。LBDには、レビー小体型認知症（DLB）およびパーキンソン病認知症（PDD）を含めた。ベースライン時の人口統計、臨床的特徴、認知機能障害の重症度、特定の臨床結果を収集した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、AD患者31例、LBD患者25例（DLB：18例、PDD：7例）であった。・疾患発症時より測定した場合、LBD患者は、AD患者と比較し、全生存期間が短い（p＝0.02）、転倒の早期発生（p＜0.001）、嚥下困難（p＜0.001）、肺炎（p＝0.01）、褥瘡（p＝0.003）、施設入所（p＝0.03）といった特徴が認められた。・Cox回帰分析では、LBDは転倒（ハザード比[HR]：5.86、95％信頼区間[CI]：2.29～15.01、p＜0.001）、嚥下困難（HR：10.06、95％CI：2.5～40.44、p＝0.001）、褥瘡（HR：17.39、95％CI：1.51～200.1、p＝0.02）、施設入所（HR：2.72、95％CI：1.12～6.60、p＝0.03）、死亡（HR：2.96、95％CI：1.18～7.42、p＝0.02）の予測因子であることが示唆された。　著者らは「LBD患者は、AD患者と比較し、生存期間が短く、事前に指定したいくつかの長期イベントが早期に発生していた。また、LBDは、これら長期イベントの独立した予測因子であることが示唆された」としている。

　イタリア・ボローニャ大学のAngela Abruzzo氏らは、現在承認されている抗精神病薬の概要、主な利点を調査し、経皮吸収製剤の開発における理論的根拠について報告を行った。CNS Drugs誌オンライン版2019年9月6日号の報告。　過去10年間に公表された論文、特許、臨床試験を検索し、経皮吸収型抗精神病薬に関する研究の進展について調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・経皮吸収型抗精神病薬に関する利用可能なデータは、剤型の特徴、薬物吸収促進効果に焦点を当て報告、議論がなされていた。・現在、多数の抗精神病薬が承認されているにもかかわらず、経皮吸収システムによる開発が行われている薬剤は、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロルプロマジン、ハロペリドール、オランザピン、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスペリドンなど一部の薬剤のみであった。・いくつかの研究や特許では、抗精神病薬の臨床的有用性を拡大する目的で、クリーム、フィルム、ゲル、ナノシステム、パッチ、液剤、スプレーなどの経皮吸収製剤が評価されていることが示唆された。・とくに、ナノ粒子/小胞の使用や浸透促進剤、イオン導入によるマイクロニードルなどさまざまな戦略の使用は、抗精神病薬の経皮吸収を改善させる可能性がある。・しかし、経皮吸収型抗精神病薬に関する臨床試験はほとんど行われておらず、アセナピンやブロナンセリンにおいて、薬物動態、有効性、忍容性に関して、興味深い臨床結果が示されている。・2019年6月18日、日本において統合失調症治療薬としてブロナンセリン経皮吸収型テープ製剤が承認され、2019年9月10日に発売された。・ブロナンセリン経皮吸収型テープ製剤は、1日1回（通常用量：40mg、最大用量：80mg）胸部、腹部、背部のいずれかに貼付することにより24時間安定した血中濃度を維持できるため、良好な有効性および安全性が期待できる薬剤である。・また、テープ製剤は、貼付の有無や投与量を視認できるメリットに加え、食事の影響を受けにくいことから、食生活が不規則な患者や経口投与が困難な患者にも使用可能である。

　うつ病と糖尿病合併との関連を明らかにするため、オーストリア・ウィーン医科大学のGernot Fugger氏ら欧州リサーチコンソーシアムの治療抵抗性うつ病研究グループ（GSRD）は、多施設共同研究を実施した。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年8月30日号の報告。　DSM-IVでうつ病と診断された患者1,410例の2012～16年の人口統計および臨床情報を、横断的に検索した。糖尿病合併の有無により患者特性の比較には、記述統計、共分散分析（ANCOVA）、二項ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者の糖尿病合併ポイント有病率は、6％であった。・糖尿病合併うつ病患者は、高齢、重症、入院、慢性身体疾患の合併の割合が有意に高かった。・現時点での自殺リスクが有意に高く、メランコリックな特徴が顕著であった。・糖尿病合併うつ病患者は、さまざまな増強療法を組み合わせるよりも、1剤以上の抗うつ薬併用療法が行われていた。　著者らは「うつ病患者の糖尿病合併率は、これまでの研究よりも低かったが、研究の地理的要因における糖尿病有病率を考慮すると、一般人口と比較し、うつ病患者はリスクが高いことが示唆された。現時点では、自殺リスクが著しく増加しており、すべての糖尿病合併患者を徹底的に評価する必要がある。うつ病の重症度や治療反応は、糖尿病合併の影響を受けていなかった」としている。

　医学生においても喫煙は一般的であり、将来のキャリアで禁煙を促進する能力に影響を及ぼす可能性がある。フランス・エクス＝マルセイユ大学のA. Bourbon氏らは、フランス医学生における喫煙状況を調査し、心理社会的要因や向精神薬使用とニコチン依存の重症度や日々の喫煙行動との関連について検討を行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年8月30日号の報告。　医学生の募集は、2016年12月13日～2017年5月15日にフランスの医科大学35校においてメーリングリストおよびソーシャルネットワークを通じて行った。日々の喫煙行動に関するアンケートは匿名で、インターネットを用いて収集した。重度のニコチン依存を、Fagerstromのニコチン依存度簡易テスト4以上と定義した。　主な結果は以下のとおり。・アンケート回答者は、医学生1万985人（平均年齢：21.8±3.3歳、男性の割合：31.6％）。・現在、毎日喫煙している医学生は、2,078人（18.9％）であり、重度のニコチン依存は59人（2.8％）で認められた。・多変量解析では、喫煙は、抗不安薬使用、アルコール使用障害、大麻使用障害、経済的困難、性的および身体的暴行歴と独立して関連していた。・重度のニコチン依存は、抗不安薬使用、大麻使用障害、家庭内暴力、身体的暴行、経済的困難と独立して関連していた。　著者らは「医学生のおよそ5人に1人は喫煙しており、職業的および個人的な要因と同様に、喫煙と抗不安薬の使用との関連が認められる」としている。

　山梨県立北病院の桐野 創氏らは、多飲症と抗精神病薬との関連を明らかにするためシステマティック・レビューを行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2019年8月28日号の報告。　抗精神病薬により誘発または改善された多飲症に関する臨床研究および症例報告を含み、MEDLINE、Embase、PsycINFOよりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・二重盲検ランダム化比較試験（RCT）1件、single-arm試験4件、横断研究1件、ケースシリーズ3件、ケースレポート52件を含む61件が抽出された。・二重盲検RCTでは、多飲症の改善において、オランザピンとハロペリドールとの間に有意な差は認められなかった。・single-arm試験では、2件においてクロザピン治療中に多飲症の改善が認められたが、他の2件ではリスペリドンによる改善が認められなかった。・横断研究では、低ナトリウム血症が第1世代抗精神病薬（FGA）で26.1％、第2世代抗精神病薬（SGA）で4.9％認められた。・ケースシリーズでは、2件においてクロザピンの多飲症改善効果が認められた。他の1件において、FGAで治療された多飲症患者は、統合失調症（70.4％）および精神遅滞（25.9％）であることが示唆された。・ケースレポートでは、90例中67例（75.3％）が統合失調症と診断された。・多飲症発症前に抗精神病薬治療を開始した83例の使用薬剤は、FGAが75例（90.3％）、リスペリドンが11例（13.3％）であった。とくに、ハロペリドール治療が24例（28.9％）と多かった。・抗精神病薬治療後に多飲症が改善した40例では、SGAが36例であり、主にクロザピン（14例、35.0％）で治療されていた。　著者らは「多飲症と抗精神病薬との関連は、高品質なエビデンスが不足しているため因果関係は不明なままであるが、ドパミンD2受容体に対する親和性の高い抗精神病薬は、多飲症リスク増加と関連している可能性がある。また、クロザピンは多飲症治療に有効である可能性がある」としている。

　ベンゾジアゼピン（BZD）は、とくに高齢者において副作用と関連している。アイルランド・ユニバーシティ・カレッジ・ダブリンのLouise Marron氏らは、地域在住の50歳以上の成人を対象に、BZD使用と転倒との関連および、この関連に対する睡眠の質の影響について調査を行った。QJM誌オンライン版2019年8月19日号の報告。　アイルランドの老化に関する縦断的研究であるTILDA studyのwave 1データを用いて、断面分析を行った。対象者は、BZDの使用者または非使用者に分類され、昨年転倒したかどうか、転倒の原因は不明かどうかについて回答した。睡眠の質は、睡眠障害、日中の眠気、早朝覚醒についての自己報告により評価した。BZD使用と転倒リスクとの関連についてロジスティック回帰で評価し、この関連に対する睡眠の質の影響は、BZD使用と睡眠の質の変数に基づいて分類することで評価した。　主な結果は以下のとおり。・8,175例中、BZD使用者は302例（3.69％）であった。・BZD使用は、交絡因子で調整しても転倒リスクと関連していた（OR：1.40、95％CI：1.08～1.82、p＝0.012）。・BZDと原因不明の転倒との間に有意な関連は認められなかった（OR：1.41、95％CI：0.95～2.01、p＝0.09）。・BZD使用者において、日中の眠気（OR：1.93、95％CI：1.12～3.31、p＝0.017）、早朝覚醒（OR：1.93、95％CI：1.20～3.11、p＝0.007）、睡眠障害（OR：1.83、95％CI：1.12～2.97、p＝0.015）を有する患者では、原因不明の転倒のオッズ増加が認められた。　著者らは「BZD使用は転倒と関連しており、睡眠の質が不良な高齢者では、その影響は大きくなる。BZDなどの医薬品の適正使用は、公衆衛生上の重要な問題である」としている。

　糖尿病と認知機能障害や認知症リスクとの関連については、明らかになっていない点が残っている。中国・青島大学のMei Xue氏らは、これらの関連について、さまざまな側面から検討を行った。Ageing Research Reviews誌オンライン版2019年8月17日号の報告。　2019年6月までのプロスペクティブ研究をPubMedより検索した。相対リスク（RR）の推定には、変量効果モデルを用いた。それぞれのメタ解析の信頼性を評価し、メタ回帰分析およびサブグループ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・特定した2万8,082件の文献のうち、システマティックレビューの基準に合致した研究は144件であった。そのうち、122件についてメタ解析を行った。・糖尿病は、認知障害（認知機能障害および認知症）に対する1.25～1.91倍の過剰リスクが認められた。・前糖尿病においても、認知症リスクが高かった。・糖尿病関連の生化学的指標では、空腹時血糖（FPG）は、認知障害と非線形に関連していた。2時間血糖値（2h-PG）、HbA1cレベルの上昇、空腹時血漿インスリン（FPI）の低値および高値は、認知症リスクの増加と関連が認められた。・ピオグリタゾンの使用により、糖尿病患者の認知症リスクは、47％の減少が認められた。　著者らは「糖尿病、前糖尿病、糖尿病関連の生化学的指標の変化は、認知機能障害や認知症の発生率増加を予測した。ピオグリタゾンの保護効果については、ランダム化試験でさらなる調査が求められる」としている。

　不眠症患者では一般的に疲労が認められるが、臨床症状との関連についてはあまり知られていない。韓国・成均館大学校のSeog Ju Kim氏らは、不眠症患者の疲労と臨床症状との関連について調査を行った。Journal of Psychiatric Research誌2019年10月号の報告。　スタンフォード大学睡眠医学センターを受診した患者を対象に、不眠重症度指数（ISI）、不眠症状アンケート（ISQ）、疲労重症度尺度（FSS）、エプワース眠気尺度（ESS）、こころとからだの質問票（PHQ-9）を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ISIおよびISQにより、6,367例中2,024例が不眠症と診断された（年齢：43.06±15.19、女性：1,110例、男性：914例）。・重度の疲労を伴う不眠症患者（1,306例）では、そうでない不眠症患者（718例）と比較し、不眠症状、日中の眠気、抑うつ症状の重症度が高く、習慣的な睡眠時間が長かった。これらは、高い疲労スコアの独立した予測因子であった。・日中の眠気（ESS≧10）を有する不眠症患者では、抑うつ症状と習慣的な睡眠時間のみが疲労スコアを予測した。・不眠症の重症度と日中の眠気との相互関係は、疲労の重症度を有意に予測した。・抑うつ症状は、不眠症と疲労の有意なメディエーターであった。・終夜の睡眠ポリグラフ検査（PSG）を受けている不眠症患者（598例）では、疲労とPSGパラメーターとの間に有意な関連は認められなかった。　著者らは「不眠症または抑うつ症状のマネジメントは、不眠症患者の疲労を軽減させる可能性がある。その一方で、睡眠時間を延長させる任意の介入は、疲労を悪化させる可能性がある」としている。

　大地震は極度のストレスを引き起こし、認知機能に悪影響を及ぼす可能性がある。新潟大学の中村 和利氏らは、2004年新潟県中越地震後の心理的苦痛と認知症との関連について検討を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2019年8月19日号の報告。　本研究は、10～12年フォローアップを行ったレトロスペクティブコホート研究である。対象者は、2004年新潟県中越地震後に年次健康診断を行った40歳以上の小千谷市民（2005年6,012人、2006年5,424人、2007年5,687人）。Kessler Psychological Distress Scale（K10）を用いて心理的苦痛を評価し、K10スコアが10以上を心理的苦痛ありと定義した。フォローアップ期間中の地方自治体からの介護保険データベースより、認知症発症を特定した。毎年の認知症発症に対する心理的苦痛のハザード比（HR）は、性別、年齢、職業、BMI、住居の物理的破損などの共変量について未調整および調整後に評価した。　主な結果は以下のとおり。・平均年齢は、2005年64.6歳、2006年64.6歳、2007年65.2歳であった。・心理的苦痛を有する人は、対照群と比較し、調整HRが有意に高かった（HR：1.20～1.66）。・とくに、2005～07年のすべての年において、心理的苦痛を有する人は、調整HRが高かった（HR：2.89）。　著者らは「心理的苦痛、とくに持続的な苦痛は、大災害の犠牲者において認知症発症のリスク因子である」としている。

　GABAA受容体に対する選択的ポジティブアロステリックモジュレーターのSAGE-217を14日間連日経口投与した結果、プラセボと比較して15日目のうつ症状が改善したが、有害事象の頻度はSAGE-217群で多かった。米国・Sage TherapeuticsのHandan Gunduz-Bruce氏らが、大うつ病性障害（うつ病）患者を対象とした第II相二重盲検比較試験の結果を報告した。うつ病の発症にGABAの神経伝達障害が関与していることが示唆されているが、大うつ病治療におけるSAGE-217の有効性および安全性は不明であった。NEJM誌2019年9月5日号掲載の報告。大うつ病患者89例を対象にSAGE-217の有効性と安全性を検討　研究グループは2017年4月～10月に米国内8施設において、大うつ病患者89例を登録し、SAGE-217群（1日1回30mg）およびプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）17項目の総スコア（範囲：0～52、スコアが高いほどうつ病が重度）の15日目におけるベースラインからの変化量であった。　副次評価項目は、その他のうつ病と不安に関する評価スコア（MADRS、Bech-6、HAM-A）のベースラインからの変化量、HAM-Dスコアがベースラインから50％超低下した患者の割合、HAM-Dスコアが7以下の患者の割合などで、2～8日目、および15・21・28・35・42日目に評価した。14日間のSAGE-217投与でうつ症状が改善、重篤な有害事象なし　ベースラインの平均HAM-Dスコアは、SAGE-217群（45例）25.2、プラセボ群（44例）25.7であった。HAM-Dスコアの15日目におけるベースラインからの変化量の最小二乗平均（±SE）は、SAGE-217群が－17.4±1.3、プラセボ群が－10.3±1.3であった（変化量の最小二乗平均の群間差：－7.0、95％信頼区間[CI]：－10.2～－3.9、p＜0.001）。　副次評価項目の群間差は、概して主要評価項目と同様の傾向にあった。　重篤な有害事象は確認されなかった。SAGE-217群において発現率が高かった有害事象は、頭痛、めまい、悪心、傾眠であった。　著者は研究の限界として、症例数の少なさ、副次評価項目の多変量の補正不足、対象患者の人種が限られていたことなどを挙げたうえで、「今後、うつ病に対するSAGE-217の効果の持続性や安全性を明らかにし、SAGE-217と既存の治療薬を比較検証するさらなる研究が必要である」とまとめている。

　統合失調症患者の半数以上が、生涯に自殺を試みる。より良い洞察力は、機能により良い影響をもたらすが、自殺企図の増加とも関連している。洞察力と自殺企図との関連を明確にするため、フランス・ベルサイユ大学のMickael Ehrminger氏らは、構造方程式モデリングを用いて検討を行った。Journal of Clinical Medicine誌2019年8月10日号の報告。　統合失調症スペクトラム障害患者の洞察力、QOL、うつ、自殺企図を、ベースラインおよび12ヵ月後の時点で測定を行った。これらの関連は、クロルプロマジン換算量、陽性症状、陰性症状、一般精神病理によりコントロールした潜在差スコアモデルを用いて調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者738例中、370例が試験を完了した。・洞察力のベースラインレベルは、自殺企図の変化を予測した。しかし、自殺企図のベースラインレベルは、洞察力の変化を予測しなかった。より良い洞察力は、自殺企図の根底にあり、その悪化を予測することが示唆された。・より良い洞察力→QOL不良→うつの増加→自殺企図の増加という時系列が示唆された。　著者らは「より良い洞察力は、統合失調症患者のQOL、うつ、自殺企図の悪化を予測した。本知見は、自殺企図に対する洞察力の長期的な影響を理解するうえで重要である。うつや自殺予防のモニタリングなしで、洞察力をターゲットとした介入を提案すべきではないと考えられる」としている。

　うつ病に対する補完代替療法（CAM）の治療戦略や推奨事項は、臨床ガイドラインによって大きく異なる。ドイツ・デュースブルク・エッセン大学のHeidemarie Haller氏らは、臨床診断を受けたうつ病患者へのCAMに関するレベル1のエビデンスをシステマティックにレビューした。BMJ Open誌2019年8月5日号の報告。　2018年6月までのランダム化比較試験（RCT）のメタ解析を、PubMed、PsycInfo、Centralより検索した。うつ病の重症度、治療反応、寛解、再発、有害事象をアウトカムに含めた。エビデンスの質は、RCTおよびメタ解析などの方法論的質を考慮し、GRADEに基づいて評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・2002～18年に26件のメタ解析が実施されていた。・軽度～中等度のうつ病患者では、プラセボと比較し、セイヨウオトギリソウ（St. John's wort）の有効性が示唆された。さらに、セイヨウオトギリソウは、うつ病の重症度および治療反応に対する標準的な抗うつ薬治療との比較で有効性が示唆され、有害事象の有意な減少が認められた（エビデンスの質：中程度）。・再発うつ病患者では、うつ病の再発予防において、マインドフルネス認知療法が標準的な抗うつ薬治療よりも優れていることが示唆された（エビデンスの質：中程度）。・他のCAMに関するエビデンスは、エビデンスの質が低いまたは非常に低かった。　著者らは「2つを除き、臨床的うつ病に対するCAMは、エビデンスの質が低いまたは非常に低いことが示された。エビデンスは、主に元となるRCTやメタ解析の回避可能な方法論的欠陥のため、システマティックレビューおよびメタアナリシスのための優先的報告項目の基準に合致しないことから格下げする必要があり、さらなる研究が必要とされる」としている。

　日本人の睡眠時間は世界でダントツ短い。厚生労働省の『平成27年 国民健康・栄養調査』によると、睡眠時間6時間未満の人がわずか8年で11％も増加し、全体の4割を占めている。睡眠不足が日常的に継続した先には、健康被害はおろか経済損失としても影響がでるという。　2019年9月2日、働くひとの眠り方改革「Biz×Sleep」プロジェクト始動に先駆けたオープニングイベントが開催され、枝川 義邦氏（早稲田大学リサーチイノベーションセンター 研究戦略部門教授）が「『働き方改革』成功の鍵は“眠り方改革”！」について講演、問題解決の糸口について語った。トークセッションでは、お笑い芸人TKO（木本 武宏氏、木下 隆行氏）が、眠りの悩みについて打ち明けた。6時間寝ていても油断は禁物　枝川氏はまず日本と世界の睡眠状況を示すために、OECD（経済協力開発機構）加盟国の平均睡眠時間のグラフを提示し、「日本の平均的な睡眠時間は7時間22分で、加盟国で最も短い（OECDの平均は8時間25分）。ただし、この統計は15歳以上の睡眠時間を算出しているので、10代の睡眠が十分とれている者が含まれている」と述べた。　睡眠不足が積み重なった状態を『睡眠負債』というが、同氏は、「気づかないくらいわずかな睡眠不足でも、蓄積すると大きな影響を及ぼす可能性がある」とし、「実は、6時間未満で熟眠感を得ている人でも睡眠負債の可能性がある。睡眠不足が日常的な習慣になっている可能性もあり、自覚がないことも特徴」と警鐘を鳴らした。この現象は2003年に発表された論文1）で明らかとなり、2週間分の負債が蓄積することによるパフォーマンスの低下は、徹夜による負債に匹敵することが示された。 睡眠削減・労働時間多い＝仕事がデキるの発想は時代遅れ!?　睡眠負債を抱えた人が働きに出れば、仕事効率に影響を及ぼしパフォーマンス低下は避けられない。2018年度『企業の睡眠負債』実態調査によると、仕事中に眠気を感じているのは8割近く、うち2割は毎日眠気を感じていた。回答者の6割近くが生産性への影響を訴えたという。　この“出勤しているにもかかわらず従業員のパフォーマンスが上がらない“残念な状態は、プレゼンティーイズムと呼ばれ、従業員の健康関連コストの8割弱を占める。同氏は「睡眠不足が原因の場合、1人あたり約3.4万円/年もの損失を職場に与えてしまう。以前は睡眠時間を削ってでも夜遅くまで働くことがカッコいいとされ、長時間労働を自負していた。しかし、今は規則正しい生活を行う人こそが素敵」とし、「睡眠負債は個人の問題ではなく、会社全体の問題として捉えることが重要」と強調した。遅寝遅起きでも◯、睡眠リズムとコーヒーナップが大切　睡眠不足にならない生活習慣を心がけることが一番だが、睡眠不足が避けられない場合もある。そのような時に、同氏は「コーヒーナップがお薦め」だという。コーヒーに含まれるカフェインの効果は摂取後20～30分後に効果を発揮する。また、人間の脳の活動は起きてから約12時間後に低下傾向に陥ることから、「（脳の活動が低下する前）昼食時にコーヒーを飲んで仮眠をとると、カフェインの効果で目が覚めやすく、午後の仕事が効率的にできる」と、それぞれのメカニズムを上手く利用した睡眠負債の対処法を推奨し、「まとまった睡眠時間が取れない人も、仕事中に眠気が襲ってきたときに10～15分の昼寝を取り入れることで、脳がスッキリして業務効率も上がる」とも述べた。　TKOとのトークセッションにおいて、木下氏は「不規則な生活が続いてしまう」と、悩みを吐露。それに対し枝川氏は、「睡眠はリズムが大切。前半と後半で役割が違うので、なるべくまとまった時間を睡眠にあてることが望ましい。短い睡眠時間を足し算するのは、最後の手段にしてほしい」とアドバイスした。

1 疾患概要■ 概念・定義脳クレアチン欠乏症（cerebral creatine deficiency syndromes：CCDSs）は、脳内クレアチンが欠乏することにより発症し、知的障害、言語発達遅滞、痙攣、自閉症スペクトラム、筋緊張低下を特徴とする遺伝性疾患である。CCDSsは、クレアチン産生障害によるアルギニン：グリシンアミジノ基転移酵素（AGAT）欠損症（MIM#612718）と、グアニジノ酢酸メチル基転移酵素（GAMT）欠損症（MIM#612736）、およびクレアチン輸送障害によるクレアチントランスポーター（SLC6A8）欠損症（MIM#300352）の3疾患からなる。とくに、AGAT欠損症、およびGAMT欠損症はクレアチン投与が症状改善に有効であり、治療法のある知的障害として、見逃してはいけない疾患である。 本症は2018年4月に小児慢性特定疾病に登録されている。■ 疫学SLC6A8欠損症は、男性の知的障害（IQ＜70）の0.3〜3.5％の原因と推定され、知的障害の単一遺伝子疾患として頻度の高い疾患の1つであるが、国内における症例の報告は10家系未満であり、わが国では未診断症例が多いと推測されている。AGAT欠損症は、世界でも極めてまれである。GAMT欠損症は、SLC6A8欠損症についで頻度が高く、110例以上の報告があるが、国内では1例のみ報告されている。■ 病因クレアチンは、グアニジノ基（HN=C（NH2）2）を持つグアニジノ化合物の1つである。クレアチンとATPは、クレアチンキナーゼにより可逆的にクレアチンリン酸とADPに変換する。脳におけるクレアチンの役割は不明な点も多いが、脳の機能や発達においてATPを的確に供給するための貯蔵庫としての機能以外に、神経修飾物質、神経伝達物質、抗酸化作用、細胞保護作用、骨や筋の成長促進作用、神経保護作用、視床下部に働き食欲や体重を調節する作用が報告されている。クレアチンは、食事の摂取によるものと、体内で生成されるものとがある。体内でのクレアチン生成は、グリシンアミジノ基転移酵素（L-arginine：glycine amindinotransferase：AGAT）とグアニジノ酢酸メチル基転移酵素（guanidinoacetate methyltransferase：GAMT）の2つの酵素により生成される。グリシン（glycine）はAGATによりアルギニン（L-arginine）のグアニジノ基を受け取り、グアニジノ酢酸（guanidinoacetate）とオルニチンになり、グアニジノ酢酸はGAMTによってメチル化され、クレアチンとなる。血液中のクレアチンの組織への取り込みやクレアチンの尿細管での再吸収はクレアチントランスポーター（SLC6A8）を介している（図1）。AGATとGAMTはそれぞれ、GATM遺伝子（15q21.1）とGAMT遺伝子（19p13.3）にコードされ、常染色体劣性（潜性）遺伝形式で男女とも発症する。SLC6A8は、SLC6A8遺伝子（Xq28）にコードされ、X連鎖性遺伝形式で主に男性に発症する。女性も男性に比べると一般に軽症ではあるが、さまざまな程度の症状を呈する。図1　クレアチン代謝経路画像を拡大する■ 症状知的障害（軽度〜重度）を主症状に、言語発達遅滞、痙攣、自閉症スペクトラム、筋緊張低下を特徴とする。運動異常（錐体外路症状）や行動異常を呈することもある。■ 予後合併症の程度によるが、生命予後は悪くないと推測される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）プロトン-MRスペクトロスコピー（1H-MRS）（図2）3疾患に共通の所見として、Crピークの低下を認める。2）尿・血清・髄液中のグアニジノ酢酸、クレアチン、クレアチニンの測定（表）スクリーニングとして有用である。とくに、知的障害のある男性患者では、尿中クレアチン/クレアチニン比上昇（mg/dL換算で、2以上）により、SLC6A8欠損症が強く疑われる。尿・血清のクレアチン、クレアチニンは検査会社で測定可能である。LC-MS/MSあるいはGC-MSを用いたグアニジノ酢酸を含めたグアニジノ化合物の代謝産物は研究室レベルで測定可能である。図2　脳クレアチン欠乏症候群の診断画像を拡大する表　脳クレアチン欠乏症の診断画像を拡大する3）遺伝子検査検査会社（かずさDNA研究所など）で解析可能である（本稿公開の時点では、保険収載されておらず、自費診療となる）。とくに、女性のSLC6A8欠損症では、唯一の診断方法である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）AGAT欠損症およびGAMT欠損症には、クレアチン補充療法が有効である。後者では、神経細胞毒性のあるグアニジノ酢酸の産生を抑えるために、オルニチン、安息香酸ナトリウムの併用、アルギニン摂取制限を行う。SLC6A8欠損症に対しては、クレアチン投与は有効ではないが、酵素活性が残存している可能性がある患者（とくに女児）ではクレアチン単独、あるいはアルギニンやグリシンとの併用が有効であるかもしれない。4 今後の展望SLC6A8欠損症に対しては、海外においては、サイクロクレアチンの臨床研究が始まっている。ホスホクレアチン、クレアミド（クレアチルグリシンメチルエステル）、クレアチンエチルエステル、ドデシルクレアチンエステル、S-アデノシルメチオニンなども可能性がある。また、タンパクの折りたたみに影響を与える遺伝子変異の場合、シャペロン療法が有効な可能性がある。5 主たる診療科小児科（小児神経内科）、児童精神科、神経内科、遺伝子診療部門（遺伝カウンセリング）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病 脳クレアチン欠乏症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）遺伝子医療実施施設検索システム（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本小児神経学会認定小児神経専門医（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ATR-X症候群研究班＆脳クレアチン欠乏症候群研究班（医療従事者向けのまとまった情報）Association for Creatine Deficiencies（クレアチン欠乏症協会の英文による医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews（「遺伝性疾患情報サイト」英文による医療従事者向けのまとまった情報）Treatable Intellectual Disability（「治療できる知的障害について」英文による医療従事者向けのまとまった情報）1）van de Kamp JM, et al. J Med Genet. 2013;50:463-472.2）Kato H, et al. Brain Dev. 2014;36:630-633.3）野崎章仁ほか. 脳と発達. 2015;47:49-52.4）Mercimek-Mahmutoglu S, et al. GeneReviews. December 10;2015.5）Curt MJC, et al. Biochimie. 2015;119:146-165.公開履歴初回2019年09月10日

第11回　陰部・肛門部の痛み陰部や肛門部の痛みを訴えられる難治性の患者さんも、少なからず見られます。しかも、座位などを取ることで、常に圧迫刺激が加わるため、仕事に影響を及ぼすことも多くなります。そのため、愁訴が複雑になることもありますので、治療に苦労することも珍しくありません。今回は、この陰部・肛門部痛を取り上げたいと思います。陰部・肛門部の痛みを5分類で考える陰部・肛門部の痛みは、感染症に伴う痛み、がんに由来する痛み、不対神経節に由来する痛み、仙骨硬膜外癒着に由来する痛み、身体表現型疼痛障害に由来する痛みに分類されます。１）感染症に伴う痛み痔ろうなどの感染によって生じる炎症痛が挙げられます。臀部の圧迫などによって生じた、褥瘡の炎症症状に由来する陰部・肛門部の痛みも存在します。２）がんに由来する痛み直腸がんや、大腸がんなどの悪性腫瘍による皮膚浸潤転移、Douglas窩転移、仙骨転移などの由来によって生じる陰部・肛門部の痛みが代表的なものです。手術歴や、再発所見があれば診断できます。３）不対神経節に由来する痛み不対神経節は、人体の交感神経節の中で最も尾側に位置しており、仙骨と尾骨の接合部の前面正中の後腹膜腔に存在しています。上位から連なって、腰仙骨の前面へと左右に走行してきた交感神経幹が、ほぼ仙尾関節の前面の高さで1つになるため、不対神経節という名称が付いています。この神経節由来の痛みとして考えられるのは、痔疾や、直腸がん手術後および同部位の外傷後に持続する陰部・肛門部の痛みです。肛門からの内診によって、仙骨部に痛みを再現できることがあります。４）仙骨硬膜外癒着に由来する痛みその他、気を付けなければならない陰部・肛門部の痛みとしては、仙骨硬膜外癒着に由来する痛みがあります。スケートなどで尻もちを着くなどして、陰部・肛門部・臀部の痛みが生じ、2～3ヵ月経過しても痛みが緩和されない場合に、仙骨硬膜外腔組織の癒着が原因となることがあります。５）身体表現型疼痛障害に由来する痛み陰部や肛門部の痛みを訴える患者さんの中には、精神的ストレスが原因になることがあります。特別な器質的な原因もなく、座位での保持が困難で、一般のベッドではうまくフィットしないため、睡眠障害も認められます。このような場合には、心理社会的な要因が存在する、身体表現型疼痛障害に由来する痛みが認められることがありますので注意が必要です。次回は、痛みの治療について述べます。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:Ｓ148-149

　130万超の救急部門（ED）受診は、高齢者の薬物有害事象（ADE）と関連している。高齢者におけるアルツハイマー病（AD）有病率は増加しており、AD患者に処方される向精神薬のパターンにより、ADEの相加リスクが増加している。このような患者における向精神薬関連のADEついて、全国レベルの研究は十分とは言えない。米国・カリフォルニア大学のAryana Sepassi氏らは、高齢AD患者における向精神薬関連ADEの発生率と経済的負担について、非AD高齢者と比較し検討を行った。The Annals of Pharmacotherapy誌オンライン版2019年7月25日号の報告。　2013年に向精神薬関連のADEでEDを受診した高齢AD患者を対象に、イベント発生率および医療リソース利用率を調査するため、レトロスペクティブに分析した。ADとADEとの関連は、多重ロジスティック回帰を用いて分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・EDの受診がなかった2,049万2,554例に対し、EDを受診したAD患者は42万7,969例であった。・AD患者の1.04％において、1つ以上の有害事象が関連していた。・AD患者では、入院患者よりも頻繁に認められた（64.90％ vs.34.92％、p＜0.01）。・AD関連のADEの一般的な薬剤は、ベンゾジアゼピン、抗精神病薬、自律神経に影響を及ぼす薬剤（アドレナリン作動薬、抗ムスカリン薬、抗コリン薬）であった。・AD患者は、向精神薬関連ADEを経験する可能性が有意に高かった（OR：1.66、95％CI：1.20～1.82）。　著者らは「高齢AD患者は、非AD高齢者と比較し、向精神薬関連ADEおよびこれに関連する有害なアウトカムを頻繁に経験していた。このような高齢者に対し、向精神薬関連ADEを減少させるためのプロトコール開発が望まれる」としている。