プロのチェス選手でさえ試合で4～5時間も経つと間違えをするように1日中試験や発表（プレゼン）で過ごした後で頭が回らなくなるという経験は誰しも覚えがあるでしょう。そういう気疲れ（精神的疲労）に神経伝達物質・グルタミン酸の脳での蓄積が寄与しうることが新たな試験で示唆されました1）。運動している時の筋肉がそうであるように、より頭を使う難解な課題で気疲れするのは簡単な課題に比べてエネルギーがより消費されて枯渇するのが原因とするというこれまでの通説とは異なる結果であり、その試験結果はちょっとした物議を醸しています2）。Cellの姉妹誌Current Biologyに結果が発表された今回の新たな試験で研究者は集中の維持や予定を立てるときに働く脳領域・外側前頭前野のグルタミン酸濃度が気疲れした時によくある振る舞い・克己心の欠如などと関連するかどうかを調べました。被験者40人は2つに分けられ、一方は気疲れを誘う難解な課題に取り組み、もう一方はより簡単な課題をしました。それら課題をしている6時間半の間に気疲れのほどや外側前頭前野のグルタミン酸濃度が何度か調べられました。気疲れのほどは、後で手に入る大金のために目先の小銭を我慢する自制心を問う質問などで評価されました。その結果、より難解な課題の群は簡単な課題の群に比べて克己心を失った衝動的な選択が10％ほど多く、外側前頭前野のグルタミン酸濃度が8％ほど上昇していました2）。より簡単な課題の群ではそのようなグルタミン酸濃度上昇は認められませんでした。今回の試験結果はあくまでも関連を示しただけであり、知能の酷使が脳でのグルタミン酸の有害な蓄積を引き起こすと結論づけるものではありません。米国・ブラウン大学の神経科学者Sebastian Musslick氏はグルタミン酸の上昇は気疲れの主因ではなく何らかの役割を担っていると考えています2）。われわれの脳は臓器と絶えず通信し、いつ食べたり飲んだり寝たりすればいいかを知らせてくれます。それと似たような脳内の保守に前頭前野のグルタミン酸も携わっているのではないかと同氏は想定しています。また、プリンストン大学のJonathan Cohen氏もグルタミン酸のような余剰物を気疲れの主因とする考えを疑っています。脳はより手の込んだ処理で膨大な情報を捌いているに違いなく、余剰物の上げ下げといった単純な仕組みで事足りる筈がない（It just can‘t be that easy）と言っています。今後の課題として、代謝の残り滓を洗い流して脳を掃除する睡眠や休息でグルタミン酸濃度が落ち着くかどうかを調べる必要があります。先立つ研究によると睡眠中にグルタミン酸がシナプスから取り除かれることはかなり確かなようです3）。脳疾患の多くでグルタミン酸の異常な伝達が認められており、うつ病治療に使われるエスケタミンやアルツハイマー病症状を治療するメマンチンなどの神経のグルタミン酸受容体を狙う薬がすでに存在します。また、最近のアルツハイマー病や脊髄小脳失調症（SCA）の試験で残念ながら効果を示すことはできませんでしたが、グルタミン酸除去薬troriluzoleも臨床試験段階に進んでいます。外傷性脳損傷（TBI）、多発性硬化症、新型コロナウイルス感染（COVID-19）後にも生じうるらしい筋痛性脳脊髄炎（ME）/慢性疲労症候群（CFS）などの脳を酷使させる病気の研究に今回のような成果は重要な意義を持ち、その議論を前進させる筈とKessler Foundationの神経学者Glenn Wylie氏は言っています4）。参考1）Wiehler A, et al.Curr Biol. 2022 Aug 4:S0960-9822.01111-3.2）Mentally exhausted? Study blames buildup of key chemical in brain / Science3）Why thinking hard makes you tired / Eurekalert4）Neurotransmitter Buildup May Be Why Your Brain Feels Tired / TheScientist

　抗精神病薬の長時間作用型持続性注射剤（LAIA）と経口剤（OA）の比較において、臨床アウトカムの改善を評価したエビデンスは、アジア人集団および、65歳超の高齢者、物質使用障害患者、LAIAによる早期治療開始患者などの特定の集団に限られていた。中国・香港大学のYue Wei氏らは、香港の統合失調症患者を対象に、LAIAおよびOAの使用に関連する疾患再発、ヘルスケアの利用、有害事象のリスクについて比較を行った。その結果、LAIAはOAと比較し、有害事象リスクを増加させることなく、疾患再発および入院のリスクを低下させることが示唆された。著者らは、中国の統合失調症患者の治療において、とくに疾患の初期段階からLAIAの長期使用を検討する必要があると報告している。JAMA Network Open誌2022年7月1日号の報告。　2004～19年に統合失調症と診断され、LAIAまたはOAを処方された患者を、Clinical Database Analysis and Reporting System of the Hong Kong Hospital Authorityより特定した。データの分析は2021年5月～8月に実施した。主要アウトカムは、疾患再発（精神疾患による入院、統合失調症による入院、自殺企図）、ヘルスケアの利用（すべての原因による救急科受診および入院）、有害事象（身体症状症による入院、心血管疾患による入院、錐体外路症状）のリスクとした。LAIA治療期間とOA治療期間のアウトカムを比較するため、ポアソン回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者7万396例（女性：3万7,200例［52.8％］、平均年齢：44.2±15.8歳）のうち、2万3,719例（33.7％）がLAIAとOAの両方を処方されていた。・LAIA治療期間は、OA治療期間と比較し、以下のリスクが低かった。　●すべての原因による入院（2万973例、発生率比[IRR]：0.63、95％CI：0.61～0.65）　●精神疾患による入院（1万9,283例、IRR：0.52、95％CI：0.50～0.53）　●統合失調症による入院（1万8,385例、IRR：0.53、95％CI：0.51～0.55）　●自殺企図の発生（1,453例、IRR：0.56、95％CI：0.44～0.71）・LAIAのみで治療を行った患者は、OAのみで治療された患者と比較し、以下の有害事象が低下した。　●身体症状症による入院（1万5,396例、IRR：0.88、95％CI：0.85～0.91）　●心血管疾患による入院（3,710例、IRR：0.88、95％CI：0.81～0.96）　●錐体外路症状（2万2,182例、IRR：0.86、95％CI：0.82～0.91）・救急科受診のリスクに、有意な差は認められなかった。・高齢患者および物質使用障害患者においても90日超の治療期間に同様の関連が認められたが、LAIA使用開始90日までの高齢患者では錐体外路症状リスクのみ増加が認められた。・LAIAを早期に開始した患者は、後期に開始した患者と比較し、これらのアウトカムイベントが有意に低かった。

　パーキンソン病の発症に重要な役割を担っているα-シヌクレインの凝集化を標的とするモノクローナル抗体prasinezumabは、プラセボと比較してパーキンソン病の進行に関して全般評価や画像評価に意味のある効果を示さず、注入に伴う反応（インフュージョンリアクション）が認められたことが、スイス・Roche Innovation Center BaselのGennaro Pagano氏らにより欧州および米国の57施設で実施された第II相無作為化比較試験「PASADENA試験」の結果、示された。prasinezumabは、α-シヌクレイン症のマウスモデルにおいて神経細胞内のα-シヌクレイン凝集体蓄積とシナプス減少を抑制し、第I相試験では健康成人およびパーキンソン病患者において脳への移行性と遊離血清α-シヌクレイン濃度のベースラインからの用量依存的な低下が示されていた。NEJM誌2022年8月4日号掲載の報告。prasinezumab 1,500mgまたは4,500mgの4週ごと投与をプラセボと比較　PASADENA試験の対象は、Hoehn-Yahr 重症度分類（1～5度、5度が最も重症）が1～2度で、パーキンソン病の症状に対する治療歴のない早期パーキンソン病患者である。モノアミン酸化酵素B［MAO-B］阻害薬の安定用量の投与を受けている患者は、登録可（MAO-B阻害薬を継続）とした。対象をprasinezumabの1,500mg群、4,500mg群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、4週ごとに52週間静脈内投与した。　主要評価項目は、運動障害疾患学会パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）のパートI～IIIの合計スコア（範囲：0～236、スコアが高いほど障害が大きい）の、ベースラインから52週までの変化量とした。　副次評価項目は、MDS-UPDRSパートI～IIIの各パートスコアのベースラインから52週までの変化量、123I-イオフルパンSPECTで評価した線条体結合比（striatal binding ratio：SBR）、モントリオール認知評価（MoCA）スコア、臨床全般印象度改善度（CGI-I）スコア、患者による全般印象度改善度（PGI-C）などとした。　計316例が登録され、プラセボ群105例、prasinezumab 1,500mg群105例、4,500mg群106例に割り付けられた。MDS-UPDRSスコアや線条体結合比の変化量に有意差なし　ベースラインの平均MDS-UPDRSスコアは、プラセボ群32.0、1,500mg群31.5、4,500mg群30.8で、ベースラインから52週までの平均変化量（±SE）は、プラセボ群9.4±1.2、1,500mg群7.4±1.2（プラセボ群との差：－2.0、80％信頼区間[CI]：－4.2～0.2、p＝0.24）、4,500mg群8.8±1.2（－0.6、－2.8～1.6、p＝0.72）であった。　SBRのベースラインから52週までの変化量は、実薬群とプラセボ群との間に大きな差はなく、副次評価項目のほとんどが実薬群とプラセボ群とで類似していた。　有害事象の発現率はプラセボ群82.9％、1,500mg群93.3％、4,500mg群91.5％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ4.8％、6.7％、7.5％であった。インフュージョンリアクションはそれぞれ16.2％、19.0％、34.0％に認められた。

　特定の食品群がメンタルヘルスの改善に重要な役割を担う可能性を示唆するエビデンスが増えている。しかし、個々の食事の因子と抑うつ症状との関連を長期にわたる大規模コホートでフォローアップした調査は、これまでほとんどなかった。オーストラリア・マッコーリー大学のPutu Novi Arfirsta Dharmayani氏らは、Australian Longitudinal Study on Women's Healthのコホートより1973～78年に生まれた女性を対象に15年間のフォローアップを実施し、抑うつ症状に関連する果物および野菜の影響を調査した。その結果、果物および野菜の摂取量が多いほど、長期にわたる抑うつ症状リスク低下と関連することが示唆された。European Journal of Nutrition誌オンライン版2022年7月21日号の報告。　果物および野菜の摂取量の評価にはショートクエスチョンを用いた。抑うつ症状の定義は、10項目の抑うつ評価尺度（CES-D-10）でカットオフ値10以上とした。果物および野菜の摂取量に応じた抑うつ症状のオッズ比を推定するため、一般化推定方程式モデルによる多重代入法（Multiple Imputation）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の平均年齢27.6±1.45歳の女性4,241人を対象に、2003～18年に5回の調査を実施し、フォローアップを行った。・2サービング以上の果物および野菜の摂取量と抑うつ症状のオッズ比低下との間に、横断的な関連が認められた。・縦断的分析では、果物の摂取量4サービング以上の場合、1サービング以下と比較し、抑うつ症状のオッズ比が25％低下し（OR：0.75、95％CI：0.57～0.97、p＝0.031）、野菜の摂取量5サービング以上の場合、1サービング以下と比較し、抑うつ症状のオッズ比が19％低下した（OR：0.81、95％CI：0.70～0.94、p＝0.007）。

　統合失調症の病態および抗精神病薬の使用は、臨床的に有意な体重増加や、それに伴う死亡リスクの増加と関連している。FDA、EMA、MHRAなどから承認されている減量薬が利用可能であるにもかかわらず、現在の精神医学ガイドラインでは適応外の代替が推奨されており、これは肥満に関する精神医学以外のガイドラインの内容とも異なっている。英国・Royal Oldham HospitalのKenn Lee氏らは、統合失調症および精神病における抗精神病薬誘発性の体重増加および肥満の治療に対する、承認済み減量薬の有効性の評価を行った。その結果、いくつかの承認済み減量薬のうち、リラグルチドのエビデンスが最も強力であることが示唆された。General Hospital Psychiatry誌オンライン版2022年7月14日号の報告。　ヒトを対象に、抗精神病薬誘発性の体重増加および肥満の治療に対する承認済み減量薬の有効性を評価した研究を、Medline、EMBASE、PsycINFO、Cochrane Libraryのデータベースより検索した。　主な結果は以下のとおり。・3件のRCT（リラグルチド：2件、naltrexone-bupropion配合剤：1件）、未公表の非盲検試験1件（naltrexone-bupropion配合剤）、観察研究7件（リラグルチド：5件、セマグルチド：1件、複数の減量薬：1件）が特定された。・リラグルチドはメタ解析において、体重、BMI、胴囲、HbA1c、コレステロール、LDLの有意な改善が認められた。・naltrexone-bupropion配合剤のエビデンスに一貫性は認められず、setmelanotideおよび神経刺激薬の詳細な研究は行われていなかった。

　早期パーキンソン病患者へのcinpanemabはプラセボと比較して、52週時点の疾患進行の臨床指標および脳SPECT画像の変化への効果について差は認められなかった。カナダ・トロント大学のAnthony E. Lang氏らが、357例の患者を対象に行った第II相の多施設共同二重盲検無作為化試験の結果を報告した。パーキンソン病の病因において、α-シヌクレイン凝集は重要な役割を果たしているとされることから、α-シヌクレインと結合するヒト由来モノクローナル抗体cinpanemabは、新たなパーキンソン病の疾患修飾治療薬として評価が行われていた。NEJM誌2022年8月4日号掲載の報告。cinpanemabを3用量、52週間投与　研究グループは、早期パーキンソン病患者を無作為に2対1対2対2の割合で割り付け、プラセボ（対照）、cinpanemab 250mg、同1,250mg、同3,500mgをそれぞれ4週ごとに52週間、点滴静注した。その後、最長112週目まで、用量を盲検化し実薬を投与した。　主要エンドポイントは、運動障害疾患学会・改訂版パーキンソン病統一スケール（MDS-UPDRS）総スコア（範囲：0～236、高スコアほどパーキンソン病症状が進行）のベースラインから52週および72週の変化とした。副次エンドポイントは、MDS-UPDRSサブスケールスコア、ドパミントランスポーター単光子放射型断層撮影（DaT-SPECT）で評価した線条体結合などだった。MDS-UPDRSスコア、DaT-SPECT画像の変化もプラセボと同等　登録被験者357例のうち、対照群は100例、cinpanemab 250mg群は55例、1,250mg群は102例、3,500mg群は100例だった。試験は72週時点で行われた中間解析後、有効性の欠如により中止された。　MDS-UPDRSスコアの52週までの変化は、対照群10.8ポイント、250mg群10.5ポイント、1,250mg群11.3ポイント、3,500mg群10.9ポイントだった。対照群との補正後平均差はそれぞれ－0.3ポイント（p＝0.90）、0.5ポイント（p＝0.80）、0.1ポイント（p＝0.97）だった。　試験開始から72週までcinpanemabを投与した患者と、52週以降にcinpanemabを投与した患者の統合群の、72週時点で評価したMDS-UPDRSスコアの補正後平均差は、250mg群－0.9ポイント（95％信頼区間[CI]：－5.6～3.8）、1,250mg群0.6ポイント（－3.3～4.4）、3,500mg群－0.8ポイント（－4.6～3.0）だった。　副次エンドポイントの結果も、主要エンドポイントと類似していた。52週時点のDaT-SPECT画像は、対照群とすべてのcinpanemab群で差は認められなかった。　cinpanemab群で認められた頻度の高い有害事象は、頭痛、鼻咽頭炎、転倒だった。

　COVID-19パンデミックは、社会全体にストレス、不安、うつ病の増加をもたらした。とくにCOVID-19の検査で陽性となった人々では、メンタルヘルスやウェルビーイングへの影響が大きい。インド工科大学デリー校のNitesh Sharma氏らは、COVID-19の影響を受けた患者のストレス、不安、うつ病の軽減に対するヨガ介入療法の有効性を評価するため、COVID-19病棟における準ランダム化比較試験を実施した。また、COVID-19の影響を受けた患者のSpO2と心拍数の測定も実施した。その結果、ヨガ介入療法は、COVID-19陽性者のストレス、不安、うつ病の軽減に対し、実践可能な介入である可能性が示唆された。International Journal of Yoga Therapy誌2022年1月1日号の報告。　対象のCOVID-19陽性者62例を、従来の治療のみを行う対照群（31例）と従来の治療に50分間のヨガ介入療法を追加するヨガ介入群（31例）にランダムに割り付けた。隔離期間の開始時および終了時に、標準化されたHospital Anxiety and Depression Scale（HADS）、7項目一般化不安障害質問票（GAD-7）、こころとからだの質問票（PHQ-9）、知覚されたストレス尺度（Perceived Stress Scale）による評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・ヨガ介入群では、ストレス、不安、うつ病の有意な軽減が観察された。・対照群では、不安の有意な軽減が認められたが、ヨガ介入群の減少率のほうがより大きかった。・ヨガ介入群では、酸素飽和度、心拍数レベルの有意な改善が認められたが、対照群では有意な改善は認められなかった。

　主観的認知障害（SCI）と軽度認知障害（MCI）は、レビー小体型認知症（DLB）の初期症状として知られている。フランス・ストラスブール大学病院のFrederic Blanc氏らは、ベースライン時にDLBの初期症状としてSCIおよびMCIを有する患者とそうでない患者の比較を行った。その結果、DLBの初期症状を有する患者では認知が遅く、行動障害、自律神経症状、羞明が多く認められ、脳MRIにおける後頭葉、前頭葉、嗅球の関与は、症状や既知の神経病理学的特徴と一致していたことが報告された。Alzheimer's Research & Therapy誌2022年7月19日号の報告。　MEMENTO研究は、診療所、神経心理学、生物学および脳画像のデータによるSCIおよびMCIを有する患者を調査したフランスの全国的研究である。本研究の参加者のうちLewy sub-studyに含まれる892例について、DLB症状に注目するよう設計した。初期症状の可能性があるDLB（pro DLB）の診断は、DLBの4つの臨床的な中核症状の特徴のうち2つの基準のカットオフ値を用いて行った。pro DLB群と、中核症状のない患者（NS群）および中核症状が1つの患者（1S群）との比較を行った。包括的な認知バッテリー、行動に関するアンケート、自律神経・神経系の症状、3D MRI脳容積測定、CSF、FDG PET、アミロイドPETの検査を行った。　主な結果は以下のとおり。・pro DLB群は148例（16.6％）であった。・pro DLB群は、NS群と比較し、処理速度がより遅いMCIの特徴を有しており（59.8％）、うつ、不安、無気力、便秘、鼻漏、シェーグレン症候群、羞明が認められる割合が高かった。・pro DLB群は、NS群と比較し、CSF（交絡因子調整後、有意ではない）および、前頭葉、後頭葉、嗅溝を含む脳MRI拡散画像（FDR補正済み）において、リン酸化タウ蛋白（p-tau）低値が認められた。・認知症への進展については、3群間で同様であった（フォローアップ中央値：2.6年）。

　これまでの研究で、食事の質の低さと睡眠障害との関連が示唆されている。地中海式食事療法は、高品質の食事療法であり、健康全体に対し有益な効果があるといわれている。イラン・Shahid Sadoughi University of Medical SciencesのZahra Yaghtin氏らは、思春期女性における地中海式食事パターンのアドヒアランスと不眠症スコアとの関連を調査した。その結果、イランの思春期女性では、修正済み地中海式食事スコアのアドヒアランスと不眠症レベルとの間に逆相関が認められた。BMC Nutrition誌2022年6月29日号の報告。　12～18歳の思春期女性733人を対象に横断的研究を実施した。食事摂取量の評価には、147項目の食事摂取頻度調査票（FFQ）を用いた。地中海式食事スコアを、修正モデルとして0～9ポイントの範囲で算出した。不眠症の評価には、検証済み不眠症重症度質問票（ISI）を用いた。修正済み地中海式食事スコアと不眠症との関連を評価するため、線形回帰（crude model、adjusted model）を用いた。モデルIではエネルギー摂取量で調整、モデルIIでは身体活動、両親の教育レベルでさらに調整、完全調整モデル（モデルIII）では年齢、BMI、腹部肥満で調整した。　主な結果は以下のとおり。・線形回帰（crude model）では、地中海式食事スコアと不眠症スコアとの間に有意な逆相関が認められた（β＝－0.091、95％CI：－0.392～－0.046、p＝0.013）。・交絡因子で調整した各モデルにおいても同様の結果が認められた。　●モデルI：β＝－0.098、95％CI：－0.423～－0.045、p＝0.015　●モデルII：β＝－0.092、95％CI：－0.410～－0.029、p＝0.024　●モデルIII：β＝－0.082、95％CI：－0.385～－0.006、p＝0.044

　大気汚染と認知症リスクとの関連を調査した疫学研究の結果は、矛盾している。インド・National Institute for Research in Environmental HealthのVikas Dhiman氏らは、大気汚染による認知症発症リスクのプールされた推定値を明らかにするため、メタ解析を実施した。その結果、微小粒子状物質PM2.5はすべての原因による認知症、アルツハイマー病、血管性認知症のリスク因子であり、オゾン（O3）はアルツハイマー病のリスク因子である可能性が示唆された。Neurology India誌2022年5-6月号の報告。　すべての原因による認知症、認知機能低下、アルツハイマー病、血管性認知症の発症リスクと大気汚染との関連を報告した2020年12月までの疫学調査を、PubMed、Google Scholar、The Cochrane Library、J-GATEPLUSのデータベースよりシステマティックに検索した。大気汚染には、微小粒子状物質（PM2.5、PM10）、O3、一酸化炭素（CO）、二酸化窒素（NO2）、窒素酸化物（NOX）、二酸化硫黄（SO2）を含めた。メタ解析は、Meta-XLを用いたランダム効果モデルにより実施した。プールされたハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・すべての原因による認知症に対する大気汚染のプールされたHRは、以下のとおりであった。●PM2.5：1.03（95％CI：1.01～1.06、I2＝99％、p＜0.001）●NO2：1.00（95％CI：1.00～1.01、I2＝96％、p＜0.001）●NOX：1.00（95％CI：1.00～1.01、I2＝61％、p＝0.05）・アルツハイマー病に対する大気汚染のプールされたHRは、以下のとおりであった。●PM2.5：1.08（95％CI：1.01～1.15、I2＝99％、p＜0.001）●O3：1.02（95％CI：0.96～1.08、I2＝100％、p＜0.001）・血管性認知症に対する大気汚染のプールされたHRは、以下のとおりであった。●PM2.5：1.03（95％CI：1.01～1.06、I2＝91％、p＜0.001）・NO2、NOXでは、一貫した結果が認められなかった。・認知機能低下に関しては、評価方法が異なるため、メタ解析の実施が困難であった。

コロナ禍にゲームが与えた影響pixabayより使用コロナ禍に入り、うちの子供は友達と遊ぶ時間が減って、勉強時間も増えたものの、ゲーム時間も増えています。時間があれば、「マインクラフト」をやりまくっています。小学生男子にはマインクラフトのほうが人気かと思うのですが、「どうぶつの森」シリーズも根強い人気があります。この精神的な効果を調べた研究があります。Yee A, et al.Animal Crossing and COVID-19: A Qualitative Study Examining How Video Games Satisfy Basic Psychological Needs During the Pandemic.Front Psychol. 2022 Apr 1;13:800683.具体的にはプレイヤーにインタビューをするもので、18～34歳までの17人が登録されました。ほとんどがシンガポール人でした。参加者にコンタクトを取って、Zoomでインタビューを試みました。「あつ森」をプレイすると、コロナ禍という物理的な孤独の中で、自由や逃避の感覚を得ることができ、また、友人や見知らぬ人と人間的なつながりができるといった欲求が満たされることがわかりました。また、ゲームの中の自分にアイデンティティを重ねることができ、それによって自己肯定感を維持することができました。反面、コロナ禍であっても外的な活動によってこれらが満たされると、プレイしなくなる現象があることもわかりました。以下、インタビューを受けたプレイヤーの意見です。「ロックダウンの間、誰も旅行なんてできなかったでしょう。でも、このゲームでは、空港に行って、飛行機に乗って、空を飛ぶというのがリアルに感じられるんです。空を飛んでいるような感覚になるので、そういう体験が嬉しいですね」「5歳の子供と一緒にプレイすることで、彼の心の中に入り込み、彼が何を考え、何を楽しみ、何を楽しまないかを理解することができました」いやゲームもほんと捨てたもんじゃありませんね。しかしうちの子供はマイクラをやり過ぎなんだよなーと思ってPubMedを調べてみたら、マイクラが記憶パフォーマンスの向上に寄与するのではないかという報告がありました1）。いやゲームもほんと捨てたもんじゃありませんね！1）Stark C, et al. Playing Minecraft Improves Hippocampal-Associated Memory for Details in Middle Aged Adults. Front Sports Act Living. 2021 Jul 5;3:685286.

　社会認知は、統合失調症患者の社会機能に影響を及ぼす。しかし、患者自身が社会認知をどのように認識しているかは、ほとんど知られていない。東邦大学の内野 敬氏らは、統合失調症患者に対し、社会認知に関する知識、社会認知関連の臨床経験、社会生活における社会認知の役割の認識、社会認知の主観的困難感と社会機能の関係についてのインターネット調査を行った。その結果、統合失調症患者は社会認知に関して強く主観的困難を感じており、それが社会機能と関連していることを認識していたことが明らかとなった。しかし、「社会認知」という言葉やそれらに関する認識は十分とはいえず、社会認知の評価や治療は通常の臨床現場で普及していない可能性が示唆された。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2022年6月29日号の報告。　統合失調症外来患者232例および健康対照者494例を対象に、インターネット調査によるデータ収集を行い、人口統計に従い重み付けを行った。社会認知の知識、経験、認識に関する調査には、新たに開発した調査票を用いた。主観的困難感の評価には、Self-Assessment of Social Cognition Impairments（ASCo）およびObservable Social Cognition Rating Scale（OSCARS）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者および健康対照者のいずれにおいても、社会認知という言葉を知っていた割合は25％未満（統合失調症患者：23.0％、健康対照者：24.5％）であった。・社会認知の評価または治療を受けた経験は、両群ともに5％未満であった（統合失調症患者：3.9％、健康対照者：0.8％）。・社会認知と社会機能は関連すると回答した割合は、両群ともに50％以上であった（統合失調症患者：64.8％、健康対照者：51.2％）。・統合失調症患者は、健康対照者と比較し、すべての社会認知領域において強い主観的困難を感じていた。・主観的困難感が強いほど社会機能が低いという関連性が認められた。

　鹿児島大学の田平 隆行氏らは、地域在住のアルツハイマー病（AD）高齢者における認知機能障害の重症度による手段的日常生活動作（IADL）の特徴を明らかにするため、生活行為工程分析表（PADA-D）を用いた検討を行った。IADLの工程を詳細に分析した結果、著者らは、地域在住のAD高齢者において重症度による影響の有無といった工程の特徴を明らかにできるとし、IADLのリハビリテーションやケアが在宅での生活を継続するうえで役立つ可能性を報告した。International Psychogeriatrics誌オンライン版2022年7月15日号の報告。　日本の医療センターおよびケアセンター13施設より募集した地域在住のAD高齢者115例を対象に、横断的研究を実施した。認知機能障害の重症度はMMSEを用いて3群（軽度：20以上、中等度：20未満10以上、重度：10未満）に分類し、共変量で調整した後、IADLスコアとPADA-DのIADL 8項目について群間比較を行った。PADA-Dの各IADL項目に含まれる5つの実行可能なプロセスの割合を比較した。　主な結果は以下のとおり。・IADLスコアは、交通手段の使用および金銭管理能力を除き、AD重症度と共に独立した低下が認められた。とくに買い物（F＝25.58）、電話を使用する能力（F＝16.75）、服薬の管理（F＝13.1）において認められた。・PADA-Dの工程ごとの調査では、いくつかの工程は認知機能障害の重症度による影響を受ける場合、受けない場合があることが明らかとなった。・たとえば、調理において、献立は重症度の影響を受けるが（ES＝0.29）、食材の準備は影響を受けなかった。

　睡眠薬はとてもたくさんの種類がある。そして、それぞれがエビデンスの裏付けがある。具体的には、プラセボ（偽薬）あるいは従来の薬と比較して、膨大な数のスタディが行われているのである。効果があるとか、有害事象が少ないとか、それなりのよい結果が積み重ねられて、市場に出てくる。　この膨大な数のスタディをまとめて、そもそもどの薬が、効果がきちんとあって、有害事象が少ないか、一望しようというのがネットワークメタ分析である。　精神科というのは、患者さんがとても多く、社会的ニーズが大きい。同時に、病態や治療の数値化が難しい（たとえば高血圧の治療なら血圧という数値がすべてを物語るのと真逆だ）。よって、とくにさまざまな薬が乱立する傾向にある。　抗うつ薬や抗精神病薬は、本当にたくさん種類があり、専門医でも覚えきれないくらいであるが、これに一定の解を出したのがこのネットワークメタ分析である。抗うつ薬に関しては2009年の論文1）が有名であるが、研究チームにMeta-Analysis of New Generation Antidepressants (MANGA) Study groupというしゃれた名前が付けられており、マンガスタディとして広く知られていて、このコラムでも以前書いた2）。また抗精神病薬に関しては2013年の論文3）が有名だ。この手法はオックスフォード大学のCipriani教授や京都大学の古川教授が世界の第一人者である。　さて本論文は睡眠薬のネットワークメタ分析である。とくに、これまでは短期的な効果のみが治験でみられていたが、実際には長期的効果も重要であり、この分析では長期と短期の両方をみている点も魅力的だ。日本で使用可能な薬剤を中心に見てみよう。　ざっくりと結果を眺めると臨床的な理解にとても近くて面白かった。　まずベンゾジアゼピンは短期的には効果があるが、長期的には効果は少なく、有害事象が結構多い。この手の薬は短期的に効果があるので年季の入った患者さんに強く求められがちなのであるが、専門家としては長期的には効果が少ないことや有害事象の多さを知っているので、簡単には処方したくない。そこで患者・医師間の紛争が起きがちである。　ベンゾジアゼピンを改良したいわゆるZ薬（ゾルピデムやエスゾピクロン）は短期的にも長期的にも効果があるが、やはり有害事象が多いのは気になる。とくにゾルピデムは多いのかもしれない。　新しいタイプの薬（メラトニンに作用するラメルテオンや、オレキシンに作用するレンボレキサント）は、短期的には効果が感じられないが長期的には効果がある。そして有害事象も少ない。レンボレキサントはラメルテオンよりも効果は強いかもしれない。　なお「プラセボ」という薬は、長期的には効果が少しありそうだが有害事象も少しある（もちろん冗談です）。　一言で言うとこうなるか…すぐに効果を得たい場合はエスゾピクロンを考慮するが、やはり有害事象には気を付けよう。ベンゾジアゼピンは何かと問題が多いことは以前から言われているし、長期的な効果も薄いので使わないほうがよさそうだ。レンボレキサントは、短期はともかく長期的には効果があるので、きちんと患者さんが納得するなら使いたいところだ。　できる臨床医に、最近の睡眠薬の使い方を一言で述べてもらうと、まさにこうなりそうだ。また、言うまでもなく大前提として基盤にある精神疾患や身体疾患の治療もきわめて重要だ（この論文のイントロダクションにも書いてある）。非薬物療法が理想的なのは当たり前だが、現実は専門家も施設も足りない（これもまたこの論文のイントロダクションにも書いてある）ので、結局安価で広く使える薬物療法が世界中で行われている。この論文は、社会の現実を見据えたとても妥当な論文だと思われる。

　台湾・Kaohsiung Municipal Kai-Syuan Psychiatric HospitalのChing-Hua Lin氏らは、2つの大規模公立精神科病院を退院した時点で第2世代抗精神病薬（SGA）治療を受けていた高齢統合失調症患者を対象に、下剤の併用に関する要因を調査した。その結果、SGAで治療中の高齢統合失調症患者では、下剤使用率が高いことが報告された。著者らは、臨床的に重度の便秘の場合、可能であれば便秘リスクの低いSGAへの切り替えや気分安定薬の使用中止などを検討する必要があるとしている。Psychogeriatrics誌オンライン版2022年7月10日号の報告。　対象は、2006～19年に退院の時点でSGA単剤療法を受けていた高齢統合失調症患者。退院時の定期的な下剤使用に関連する因子を特定するため、多変量ロジスティック回帰を用いた。退院時の下剤使用率に有意な時間的傾向があるかを評価するため、コクラン・アーミテージ傾向検定を用いた。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした対象患者2,591例のうち、1,727例を分析に含めた。・1,727例中732例（42.4％）で下剤が併用されていた。・下剤使用の増加と関連が認められた因子は、女性、気分安定薬の使用、糖尿病の合併であった。・SGA別では、クロザピンが最も下剤使用率が高く、次いでゾテピン、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンであった。・amisulpride、アリピプラゾール、パリペリドン、スルピリドの下剤使用率は、リスペリドンと同程度であった。・時期別の下剤使用率は、2006年30.8％、2019年46.6％であり、経時的な増加が認められた（z＝4.83、p＜0.001）。

国内初、遅発性ジスキネジアの不随意運動を改善する「ジスバルカプセル40mg」今回は、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）阻害剤「バルベナジントシル酸塩カプセル（商品名：ジスバルカプセル40mg、製造販売元：田辺三菱製薬）」を紹介します。本剤は、わが国で初めて遅発性ジスキネジア治療薬として承認されました。これまで治療法がなかった遅発性ジスキネジアによる不随意運動の改善効果が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、遅発性ジスキネジアの適応で、2022年3月28日に承認され、同年6月1日に発売されました。なお、「遅発性ジスキネジア」の診断は、米国精神医学会の『精神疾患の診断・統計マニュアル第5版（DSM-5）』および『統合失調症治療ガイドライン第3版』が参考とされます。＜用法・用量＞通常、成人にはバルベナジンとして1日1回40mgを経口投与します。なお、症状により1日1回80mgを超えない範囲で適宜増減できます。増量については、1日1回40mgを1週間以上投与し、忍容性が確認され、効果不十分な場合にのみ検討します。＜安全性＞遅発性ジスキネジア患者を対象とした国内第II/III相試験で認められた主な副作用は、傾眠、流涎過多、アカシジア、倦怠感などでした。重大な副作用として、傾眠（16.9％）、流涎過多（11.2％）、振戦（7.2％）、アカシジア（6.8％）、パーキンソニズム（2.4％）、錐体外路障害（2.0％）、鎮静、運動緩慢（いずれも1.2％）、落ち着きのなさ、姿勢異常（いずれも0.8％）、重篤な発疹、ジストニア、表情減少、筋固縮、筋骨格硬直、歩行障害、突進性歩行、運動障害（いずれも0.4％）、悪性症候群、蕁麻疹、呼吸困難、血管浮腫（いずれも頻度不明）が現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、過剰になった脳内の神経刺激伝達を抑えることで、自分の意志とは無関係に体が動いてしまう、または無意識に口や舌を動かしてしまうなどの症状が出る遅発性ジスキネジアを改善します。2.眠くなったり、ふらついたりすることがあるので、自動車の運転などの危険を伴う機械の操作は行わないでください。3.抑うつや不安などの精神症状が現れることがあるので、体調の変化に気が付いた場合には連絡してください。4.飲み合わせに注意が必要な薬があるため、ほかの薬を使用している場合や新しい薬を使用する場合は、必ず医師または薬剤師に相談してください。5.不整脈が起きていないか確認するために、心電図検査が行われることがあります。＜Shimo's eyes＞画像：重篤副作用疾患別対応マニュアル（厚労省）より本剤は、わが国初の遅発性ジスキネジア治療薬であり、1日1回服用の経口剤です。遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬などを長期間服用することで起こる不随意運動を特徴とした神経障害であり、ドパミン受容体の感受性増加などが原因と考えられています。症状は、舌を左右に動かす、口をもぐもぐさせるなど、顔面に主に現れますが、手や足が動いてしまうなど四肢や体幹部でも認められます。また、重症になれば嚥下障害や呼吸困難を引き起こす可能性もあります。本剤は、神経終末に存在する小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）を阻害することにより、ドパミンなど神経伝達物質のシナプス前小胞への取り込みを減らし、不随意運動の発生に関わるドパミン神経系の機能を正常化させます。遅発性ジスキネジアを有する統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害または抑うつ障害の患者を対象とした国内第II/III相プラセボ対照二重盲検比較試験（MT-5199-J02）において、本剤40mg/日または80mg/日を投与した結果、両群で用量依存的な異常不随意運動の改善効果が認められました。本剤は重症度を問わず処方が可能です。ただし、遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬の長期使用に関連して発現するとされているため、原因薬剤の減量または中止を検討する必要があります。したがって、本剤の投与対象となるのは抗精神病薬など原因薬剤の減量や中止ができない、あるいは減量や中止を行っても遅発性ジスキネジアが改善しない患者さんとなります。投与に関しては相互作用が多いため併用薬の厳格なチェックが欠かせません。本剤はプロドラッグであり、未変化体はP糖タンパク質（P-gp）を阻害します。また、体内では主にCYP3Aによって代謝された後、活性代謝物は主にCYP2D6およびCYP3Aで代謝されます。本剤とパロキセチンを併用したとき、未変化体の変化は認められませんでしたが、活性代謝産物のCmaxおよびAUCはそれぞれ1.4倍、1.9倍に上昇したことが報告されています。本剤は、強いCYP2D6阻害剤（パロキセチン、キニジン、ダコミチニブ等）や、強いCYP3A阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）を使用中、または遺伝的にCYP2D6の活性が欠損している患者さんなどでは、投与量を1日40mgから増量しないこととされています。なお、これらの条件が2つ以上重なる場合は、活性代謝物の血中濃度が上昇し、過度なQT延長などの副作用を発現する恐れがあるため、本剤との併用は避けることとされています。一方、中程度以上のCYP3A誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）を使用中の場合には、作用が弱まることを考慮して投与量を検討します。また、P-gpの基質薬剤（ジゴキシン、アリスキレン、ダビガトラン等）と併用するとこれらの血中濃度が上昇する恐れがあるので注意しましょう。中等度、あるいは高度の肝機能障害患者についても投与量に制限がかけられています。活性代謝産物の血中濃度が上昇した場合にはQT延長を引き起こす恐れがあるので、遺伝的にCYP2D6の活性が欠損している患者さん、QT延長を起こしやすい患者さん、相互作用に注意すべき薬剤を併用している患者さんでは定期的に心電図検査を行う必要があります。これまで、遅発性ジスキネジアについては原因薬の中止や他薬剤への変更に代わる対処法がありませんでした。よって、本剤の臨床的意義は高いと考えられます。なお、本剤は食事の影響を受けやすく、空腹時に服用すると食後投与と比較して血中濃度が上昇する恐れがあるため、副作用モニタリングと共に服用タイミングについても順守できているか確認しましょう。参考1）PMDA 添付文書　ジスバルカプセル40mg

ケタミンは遡ること60年前の1962年に初めて合成されて長く麻酔薬として使われてきました。ケタミンはいまやすぐに効く抗うつ薬として研究や配慮を払った治療環境で使われることが増えていますが、いつもの治療で常用するとなると依存性が心配です。あいにくケタミンの依存性がどれほどかはその複雑な薬理作用などのせいで定まっていませんでしたが、先週水曜日にNature誌に掲載されたマウスでの新たな実験によると、依存性の恐れがある薬物に分類されているのとは裏腹にケタミンの依存性はどうやら低いようです1,2）。実験の結果、ケタミンは脳の側坐核（NAc）のドーパミンをコカインなどの依存性薬物と同様に一過性に増やすもののそれら依存性薬物でたいてい生じるシナプス可塑性を誘発しませんでした。ケタミンは側坐核と繋がる腹側被蓋野（VTA）のドーパミン放出神経をNMDA受容体遮断作用により脱抑制するものの、2型ドーパミン受容体の作用によってその脱抑制はすぐに打ち消されます。ドーパミンはそうしてすぐに消沈し、VTAやNAcでのシナプス可塑性は生じずに済み、依存を意味する振る舞いをマウスは示しませんでした。2019年に米国で承認されたJohnson & Johnson（J&J）社の治療抵抗性うつ病治療点鼻薬Spravatoの成分はその名前が示す通りケタミンの光学異性体S体・エスケタミン（esketamine）であり、ケタミンと同様にNMDA受容体遮断作用を有します3）。依存性（dependence）は服薬を突然中止したときや服薬量がかなり減ったときに生じる離脱症状/兆候で把握されます。Spravatoはケタミンのマウス実験結果と同様にどうやら依存性の心配は少ないらしく、その治療を止めてから4週間後までの観察で離脱症状は認められていません3）。ケタミンのもう1つの光学異性体R体の抗うつ効果も期待されており、米国のatai Life Sciences社の開発品PCN-101（R-ketamine、アールケタミン）はそのケタミンR体を成分とします。PCN-101は欧州で第II相試験が進行中です4）。大塚製薬はPCN-101の日本での権利をatai Life Sciencesの子会社Perception Neuroscienceから昨春2021年3月に手に入れており、日本での販売を目指して日本での臨床試験を担当します5）。J&Jもエスケタミンの日本での開発をどうやら進めており、臨床研究情報ポータルサイトによると治療抵抗性うつ病患者への同剤の国内での第II相試験が完了しています6）。S体やR体ではないただのケタミンも奮闘しており、たとえば今年初めにBMJ誌に掲載された比較的大規模なプラセボ対照無作為化試験結果では自殺願望の解消効果が認められています7）。その報告の論評者もまた依存性を懸念していますが8）、今回のマウスでの結果がヒトで検証されて依存性の懸念が晴れればエスケタミンがすでに期待の星9）となっているようにケタミンも治療抵抗性うつ病治療でのいつもの薬の地位をやがて手に入れることになるかもしれません。参考1）A short burst of reward curbs the addictiveness of ketamine / Nature2）Simmler LD,et al.Nature. 2022 Jul 27. [Epub ahead of print]3）SPRAVATO PRESCRIBING INFORMATION.4）atai Life Sciences announces FDA Investigational New Drug (IND) Clearance for PCN-101 R-ketamine Program / PRNewswire5）治療抵抗性うつ治療薬「アールケタミン」の日本国内におけるライセンス契約締結について/大塚製薬6）日本人の治療抵抗性うつ病患者を対象に，固定用量のesketamine を鼻腔内投与したときの有効性，安全性及び忍容性を検討するランダム化，二重盲検，多施設共同，プラセボ対照試験（臨床研究情報ポータルサイト）7）Abbar M,et al. BMJ. 2022 Feb 2;376:e067194.8）De Giorgi R, BMJ. 2022 Feb 2;376.9）Swainson J,et al. Expert Rev Neurother. 2019 Oct;19:899-911.

　COVID-19パンデミックにより、世界各国でさまざまなロックダウンが行われた。このような対策はメンタルヘルスに悪影響を及ぼすと考えられるが、対策の強度とメンタルヘルスへの影響との関係については、十分に研究されていない。ギリシャ・アリストテレス大学のKonstantinos N. Fountoulakis氏らは、大規模COMET-G研究のデータを用いて、これらの関連性を調査した。その結果、ロックダウンとメンタルヘルスとの間にほぼ線形の関係が認められ、脆弱なグループの特定とより具体的なメンタルヘルス介入の必要性があらためて明らかとなった。Psychiatry Research誌オンライン版2022年7月1日号の報告。　COVID-19パンデミック期間中に40ヵ国5万5,589人の参加者よりオンラインアンケートでデータを収集した。メンタルヘルスの評価尺度として、不安にはSTAI、うつ病にはCES-D、自殺リスクにはRASSを用いた。不快なストレス（Distress）とうつ病疑いは、すでに開発済みのカットオフ値とアルゴリズムを用いて特定した。相対リスク（RR）の算出には、ANOVA分析およびマルチプル後方ステップワイズ線形回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・参加者の内訳は以下のとおりであった。　【女性】割合：64.85％、平均年齢：35.80±13.61歳　【男性】割合：34.05％、平均年齢：34.90±13.29歳　【その他】割合：1.10％、平均年齢：31.64±13.15歳・現時点でロックダウンによる重大な制限下で生活している人の割合は、参加者の約3分の2であった。・男女ともに、臨床的うつ病の発症リスクは、ロックダウンレベルの上昇と有意な相関が認められた（男性：RR＝1.72、女性：RR＝1.90）。・ロックダウンと精神疾患歴を組み合わせた場合のRRは、6.88まで増加した。・ロックダウンとうつ病重症度との全体的な関係に有意な差は認められなかった。

　喫煙と飲酒には強い相関があるといわれている。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのClaire Garnett氏らは、イングランドにおける飲酒者の喫煙率および喫煙の特性について、アルコール依存症リスクの有無による比較を行った。その結果、アルコール消費量増加と喫煙率上昇との関連が認められたことから、著者らは、アルコール依存症リスクを有する喫煙者では、英国国民保健サービス長期計画（NHS Long Term Plan）の一環として喫煙率を低下させることが重要であると報告した。The Lancet Regional Health. Europe誌2022年6月9日号の報告。　イングランドの成人（weighted n：14万4,583人）を対象に毎月実施された断面調査のデータ（2014～21年）を用いて、分析を行った。喫煙および禁煙チャレンジの特徴は、調査年で調整した後、アルコール依存症（飲酒者のアルコール依存症リスクの有無別）で回帰した。　主な結果は以下のとおり。・過去1年間の喫煙率は、アルコール依存症リスクを有する飲酒者で63.3％（95％CI：59.7～66.8）、アルコール依存症リスクのない飲酒者で18.7％（95％CI：18.4～18.9）、非飲酒者で19.2％（95％CI：18.8～19.7）であった。・過去1年間の喫煙者のうち、アルコール依存症リスクを有する飲酒者は、1日当たりの喫煙本数が多く（vs.リスクのない飲酒者、B＝3.0、95％CI：2.3～3.8）、起床後最初の喫煙が5分以内である可能性が高かった（vs. 60分未満内、OR＝2.81、95％CI：2.25～3.51）。

　藤田医科大学の岸 太郎氏らは、成人の維持期統合失調症治療においてアリピプラゾールの長時間作用型注射剤（アリピプラゾール月1回製剤、AOM）が経口剤（OARI）より有益であるかを検討するため、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。その結果、維持期統合失調症患者に対するAOMとOARIによる治療は、どちらも有効であったが、AOMのほうがより受容性が高いことが示唆された。Pharmacopsychiatry誌オンライン版2022年7月5日号の報告。　AOM、OARI、プラセボのうち2つを含む二重盲検ランダム化比較試験のシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・4研究（1,830例）を解析に含めた。・26週間での再発率は、プラセボ群と比較し、AOM群（オッズ比[OR]：0.240、95％信頼区間[CI]：0.169～0.341）およびOARI群（OR：0.306、95％CI：0.217～0.431）ともに低かったが、AOMとOARIの間に有意な差は認められなかった（OR：0.786、95％CI：0.529～1.168）。・すべての原因による治療中止率も、プラセボ群と比較し、AOM群（OR：0.300、95％CI：0.227～0.396）およびOARI群（OR：0.441、95％CI：0.333～0.582）ともに低かった。・AOM群におけるすべての原因による治療中止率は、OARI群よりも低かった（OR：0.681、95％CI：0.529～0.877）。・その他のアウトカムでは、AOMとOARIの間に有意な差は認められなかった。