レポーター紹介2019年5月31日～6月4日まで、イリノイ州シカゴにあるMcCormick Placeにて2019 ASCO Annual Meetingが開催された。本稿では、その中から大腸がん関連の演題をいくつか紹介したい。進行再発大腸がんに対する新しい薬剤はここ数年登場しておらず、残念ながら今年のASCOでも、すぐに臨床現場に登場するような新規薬剤の発表はなかった。しかし、臨床家として興味深い演題は多数みられ、そのうちのいくつかを周術期化学療法、進行再発大腸がんに対する化学療法、手術手技のそれぞれに分けて紹介する。周術期化学療法ASCOにおける大腸がんに対する周術期化学療法の発表としては、2017年のIDEA collaborationが記憶に新しい。StageIII結腸がんに対する術後補助化学療法の至適投与期間についての検討である。標準治療であるオキサリプラチン併用レジメ（FOLFOXもしくはCAPOX）の6ヵ月投与に対して、試験治療である3ヵ月投与の非劣性が検証された。試験全体の結果はnegativeであったものの、リスク、治療レジメによる差がみられ、その後の各ガイドラインの記載、日常診療に影響を与えた。#3501：Prospective pooled analysis of four randomized trials investigating duration of adjuvant (adj) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months {m}) for patients (pts) with high-risk stage II colorectal cancer (CC).IDEA collaborationに参加した6つの臨床試験のうち、4つの試験（SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG）ではStageIIIとともにハイリスクStageII症例も登録されており、その結果が報告された。ハイリスクの因子として挙げられたのは、T4、低分化、不十分なリンパ節郭清、血管・神経浸潤、閉塞、穿孔である。統計学的にはオキサリプラチンの上乗せ効果が60％まで低下することを許容し、非劣性マージンは1.2、80％の検出力で542イベントが必要との仮説であった。ハイリスクStageII症例3,273例が、試験治療である3ヵ月群と標準治療である6ヵ月群に無作為割り付けされ、3ヵ月群では有意に有害事象の低減がみられたものの（p＜0.0001）、主要評価項目である5年無病生存率（DFS）は3ヵ月群80.7％ vs.6ヵ月群83.9％であり非劣性は証明されず、試験全体としてはnegative studyであった（HR：1.18、80％CI：1.05～1.31、p＝0.3851）。レジメと期間ごとの5年DFSはCAPOX 3ヵ月81.7％ vs.6ヵ月82.0％、FOLFOX 3ヵ月79.2％ vs.6ヵ月86.5％であり、CAPOXにおいてその差は小さい傾向にあった。これらの結果から発表者は、ハイリスクStageII症例の術後補助化学療法を行う場合、CAPOXなら3ヵ月、FOLFOXなら6ヵ月と結論付けていた。#3504：FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer.切除可能大腸がんに対しては術後補助化学療法が標準治療であるが、術前化学療法は切除前に化学療法を行うことにより腫瘍縮小による切除率の向上、微小転移の抑制などが期待される。FoxTROT試験は、切除可能大腸がんにおいて術前化学療法が治療成績を改善するか、を検証した第III相試験である。T3-4、N0-2、M0かつFOLFOX療法、手術が可能と考えられる1,052例が、試験治療である術前化学療法群（FOLFOX 3コース→手術→FOLFOX 9コース：NAC群）、もしくは標準治療である術後補助化学療法群（手術→FOLFOX 12コース：術後治療群）に2：1で無作為割り付けされた。NAC群においてRAS野生型であればパニツムマブの併用が許容された。2点において主治医の裁量での変更が可能であり、治療全体の期間が高齢者や再発リスクの低い症例では全体の投与期間が24週ではなく12週でもよい、FOLFOXの代わりにCAPOXでもよい、という設定であった。術前化学療法は安全に施行され全体として大きな合併症の増加はみられなかった。不完全切除率（R1、R2もしくは非切除）はNAC群4.8％、術後治療群11.1％であり、NAC群において有意に低かった（p＝0.0001）。病理組織学的検討では、pT0は4.1％ vs.0％、pN0は59.4％ vs.48.8％で、いずれもNAC群においてdown stagingが得られていた（p＜0.0001）。NACによる病理組織学的効果は59％の症例で確認され、pCRの症例を3.5％認めた。主要評価項目である2年後の再発もしくは腫瘍残存はNAC群13.6％、術後治療群17.2％であり、NAC群において予後良好な傾向を認めたものの有意差を認めなかった（HR：0.75、p＝0.08）。NAC群におけるパニツムマブの上乗せ効果は認めなかった（p＝0.30）。主要評価項目では統計学的有意差を認めなかったものの、大腸がんに対するNACは新たな概念であり、今後の続報を待ちたい発表であった。進行再発大腸がんに対する化学療法ここ数年のASCOでは免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitor： ICI）が大きな話題である。大腸がんにおいてはマイクロサテライト不安定性を認める症例（MSI-high）ではICIの効果が期待されるものの、その割合は大腸がん症例全体の数％にすぎず、大腸がんの多くを占めるMSS症例に対する効果は期待できなかった。#2522：Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603).制御性T細胞（regulatory T cells：Tregs）や腫瘍関連貪食細胞（tumor-associated macrophages：TAMs）は抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体治療に対する抵抗性に関与すると考えられている。レゴラフェニブは大腸がんにおいていわゆるLate lineで使用される薬剤であるが、血管新生阻害作用や腫瘍関連キナーゼ阻害作用を持ち、TAMsを減らすことが腫瘍モデルにて示されている。本試験は、標準治療に不応・不耐となった進行・再発胃がん、大腸がん症例を対象としたレゴラフェニブとニボルマブの併用療法の第Ib相試験である。主要評価項目は用量制限毒性（DLT）、最大耐用量（MTD）と推奨用量（RD）であり、副次評価項目は奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、病勢コントロール率（DCR）であった。レゴラフェニブの1日1回で21日間内服・7日間休薬とニボルマブの3mg/kgを2週ごとに点滴静注を併用する投与スケジュールであった。レゴラフェニブの用量は80mg/day、120mg/day、160mg/dayの3レベルが設定され、低いほうから3例ずつ投与し有害事象がなければ増量していくdose-escalation cohortと、求められたRDで治療を行うexpansion cohortが設定された。胃がん25例、大腸がん25例が登録され、MSI-highは1例（2％）、MSSが49例（98％）であった。レゴラフェニブのdose-escalation cohortにおいて80mg/day、120mg/day、160mg/dayにそれぞれ4例、7例、3例が登録され、160mg/dayのレベルにてGrade3の発疹、蛋白尿、結腸穿孔を認めた。この結果から推奨用量は120mg/dayとなったが、その後Grade3の皮膚症状の頻度が多かったため最終的にレゴラフェニブの用量は80mg/dayとされた。胃がん、大腸がんを合わせた50例全体のORRは40％（95％CI：26～55）、DCRは88％（95％CI：76～96）であった。レゴラフェニブの用量別のORRの検討では、80mgは45％、120mgは36％、160mgは33％であった。大腸がん全体のORRは36％であり、MSSだけに限ると33％であった。胃がんのORRは44％であり全例がMSSであった。全体のPFS中央値は6.3ヵ月であった。消化器がんにおいて今までICIの効果が期待できなかったMSS症例で、レゴラフェニブとの併用においてICIの効果を認めたことは特筆すべきと考える。レゴラフェニブをTregsやTAMsを抑えるために使用するという発想も興味深く、今後の第II相、第III相試験の結果が待たれる。手術手技ASCOは化学療法のみの学会ではなく手術手技、放射線治療、支持療法、緩和ケア、予防、早期発見、医療経済、サバイバーシップなど多岐にわたる発表が行われる。本邦からの大腸がん手術手技に関する演題がPoster Discussion Sessionにおいて発表された。#3515：A randomized controlled trial of the conventional technique versus the no-touch isolation technique for primary tumor resection in patients with colon cancer: Primary analysis of Japan Clinical Oncology Group study JCOG1006.大腸がん手術時に最初に血管の結紮を行うno-touch isolation technique（NTIT）は、手術手技による腫瘍細胞の血行性転移を防ぐことに有効と考えられていたが、大規模な有効性のデータは存在しなかった。JCOG1006はこのNTITの有効性を検証した第III相試験である。主な適格症例は組織学的に確認された大腸がん（回盲部～Rs直腸まで）、T3-4、N0-2、M0などである。症例はconventional technique（CoT：［1］腸管の剥離・授動→［2］辺縁血管の結紮→［3］腸管切離→［4］脈管根部での結紮）もしくはNTIT（［1］脈管根部での結紮→［2］辺縁血管の結紮→［3］腸管切離→［4］腸管の剥離・授動）に無作為化された。手術はすべて開腹手術であり、術後病理組織学的にStageIIIと診断された症例はカペシタビンによる術後補助化学療法を受けた。主要評価項目は無病生存期間（DFS）であった。2011年1月～2015年11月に853例が登録され、CoT 427例、NTIT 426例に無作為化された。3年DFSはCoT 77.3％、NTIT 76.2％であり、NTITの優越性は証明されなかった（HR：1.029、95％CI：0.800～1.324、p＝0.59）。3年OSはCoT 94.8％、NTIT 93.4％であった（HR：1.006、95％CI：0.674～1.501）。これらの結果からNTITは術後再発率、生存率に寄与しないと結論付けられた。本試験は結果としてnegative studyであったが、臨床現場のClinical Questionに対してきちんとした第III相試験を立案、実施、解析、発表するその姿勢は素晴らしく、そのことが評価されてのPoster Discussionへの採択であったと感じられた。最後に今年のASCO大腸がん領域の演題からいくつかを紹介したが、上記演題のほかにも進行再発がんに対するTripletレジメや、抗PD-1抗体＋抗CTL-4抗体、抗PD-1抗体＋放射線治療など、さまざまな興味深い演題の発表があった。ASCO2019のテーマは“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”であり、上記のようなさまざまなエビデンスを理解したうえで、患者一人ひとりから学び、患者一人ひとりに最良の治療、ケアを提供していくことが大切であると考えられた。

　非小細胞肺がん（NSCLC）のうち化学療法未治療の肝転移を有する非扁平上皮がんでは、ベバシズマブ・化学療法併用にアテゾリズマブを追加することで、ベバシズマブ・化学療法併用に比べ、無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を有意に延長することがわかった。NSCLCを対象に行った無作為化オープンラベル第III相試験IMpower150の試験開始時に規定した探索的解析に基づき、米AdventHealth Cancer InstituteのMark A. Socinski氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。ABCP療法は肝転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がんで重要な選択肢　IMpower150は、化学療法未治療の切除不能な進行・再発の非扁平上皮NSCLC患者1,202例を対象に、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（ABCP群）、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（ACP群）、ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（BCP群）の効果と安全性を評価した。　Impower150試験開始時の肝転移例は162例。各群の肝転移例はABCP群が52例、ACP群が53例、BCP群が57例で、試験開始時の肝転移例での患者背景は3群間で差はなかった。　肝転移例のPFS中央値はABCP群が8.2ヵ月、ACP群が5.4ヵ月、BCP群が5.4ヵ月でBCP群に対するABCP群のハザード比（HR）は0.41（95％CI：0.26～0.62)、OS中央値はABCP群が13.3ヵ月、ACP群が8.9ヵ月、BCP群が9.4ヵ月でBCP群に対するABCP群のHRは0.52（95％CI：0.33～0.82）と、いずれもBCP群に対してABCP群で改善が認められた。　肝転移例での全奏効率はABCP群が60.8％、ACP群が26.9％、BCP群が41.1％、奏効期間中央値はそれぞれ10.7ヵ月、5.6ヵ月、4.6ヵ月であった。　Grade3～4の治療関連有害事象発現率はABCP群、ACP群、BCP群でそれぞれ、52.1％、36.5％、54.5％だった。　Socinski氏は「アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセルは、肝転移を有する非扁平上皮NSCLCで重要な治療選択肢となる」との見解を強調した。

　未治療の転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）での1次治療としてのペムブロリズマブとプラチナベースの化学療法の併用は、化学療法のみと比べ、PD-L1発現レベルにかかわらず、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）を約2倍に有意に改善することがプラセボ対照無作為化二重盲検第III相試験KEYNOTE-189の解析結果から明らかになった。米Karmanos Cancer InstituteのShirish M. Gadgee氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。　同試験の対象は、再発・転移のある無治療のStageIV非扁平上皮NSCLC患者616例。登録患者は、ペムブロリズマブ（200mg 3週ごと最大35サイクル）＋化学療法（カルボプラチンAUC5またはシスプラチン75mg/m2+ペメトレキセド500mg/m2の3週ごと4サイクル後、ペメトレキセド500mg/m2 3週ごと）群410例とプラセボ＋化学療法（ペムブロリズマブ併用群と同一用法用量）群206例に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOS、PFS、副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、奏効期間、安全性、予備的評価項目としてPFS2であった。今回はデータカットオフ日2018年9月21日、試験の追跡期間中央値が23.1ヵ月（生存者の追跡期間中央値は18.7ヵ月）の発表。　OS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群22.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群10.7ヵ月であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70）。PFS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群9.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群4.9ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.40～0.58）。　ORRはペムブロリズマブ＋化学療法群48.0％、プラセボ＋化学療法群19.4％であった。PFS2中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群17.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群9.0ヵ月であった（HR：0.49、95％CI：0.40～0.59）。　TPS別のOS中央値のHRはTPS50以上が0.59、TPS1～49が0.62、TPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.36、TPS1～49が0.51、TPS 1未満が0.64、PFS２はTPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.47、TPS1～49が0.59、TPS 1未満が0.46であった。TPS別のORRは、TPS50以上でペムブロリズマブ＋化学療法群62.1％、プラセボ＋化学療法群24.3％、TPS1～49でそれぞれ49.2％、20.7％、TPS1未満ではそれぞれ32.3％、14.3％だった。　全有害事象発現率はペムブロリズマブ＋化学療法群99.8％、プラセボ＋化学療法群99.0％。免疫関連有害事象およびインジェクションリアクションの発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群26.4％、プラセボ＋化学療法群12.9％であった。　Gadgee氏はこの結果について「ペムブロリズマブ＋化学療法はPD-L1の発現有無にかかわらず、転移を有する非扁平上皮NSCLCのアウトカムを最大化させる1次治療の一つと位置付けるべき」との見解を強調した。

　HER2陰性ホルモン受容体陽性進行乳がんの治療において、標準的な内分泌療法にサイクリン依存性キナーゼ4/6（CDK4/6）阻害薬ribociclibを併用すると、内分泌療法単独に比べ、全生存（OS）期間が有意に延長することが、韓国・ソウル大学校病院のSeock-Ah Im氏らが実施したMONALEESA-7試験で示された。研究の成果はNEJM誌オンライン版2019年6月4日号に掲載された。本試験の早期解析では、ribociclib追加によって、主要評価項目である無増悪生存（PFS）期間の延長が確認されており、今回は、プロトコルで規定された主要な副次評価項目であるOSの中間解析の結果が報告された。上乗せ効果を検証するプラセボ対照無作為化試験　MONALEESA-7は、国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験で、2014年12月～2016年8月に患者登録が行われた（Novartisの助成による）。　対象は、年齢18～59歳、HER2陰性、ホルモン受容体陽性で、局所領域再発または転移を有する進行乳がんであり、全身状態（ECOG PS）が0～1の患者であった。　被験者は、ribociclib（28日を1サイクルとし、1日1回600mgを21日間経口投与、7日間休薬）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。両群とも、内分泌療法として、ゴセレリン（3.6mgを各サイクルの1日目に皮下注）の投与を受け、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（レトロゾール2.5mgまたはアナストロゾール1mg）もしくはタモキシフェン（20mg）を1～28日目に1日1回経口投与された。　672例が登録され、ribociclib群に335例、プラセボ群には337例が割り付けられた。死亡リスクが29％低減、後治療中のPFSも良好　OS解析のカットオフ日の時点で、ribociclib群は116例（34.6％）、プラセボ群は57例（16.9％）が治療を受けていた。フォローアップ期間中央値は34.6ヵ月であった。ribociclib群は83例（24.8％）、プラセボ群は109例（32.3％）が死亡した。　ITT解析では、ribociclib群はプラセボ群に比べOS期間が有意に延長し（評価不能vs.40.9ヵ月）、42ヵ月時の推定OS率はそれぞれ70.2％および46.0％と、ribociclib群で死亡リスクが29％有意に低減した（死亡のハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.54～0.95、log-rank検定のp＝0.00973）。　アロマターゼ阻害薬の投与を受けたサブグループ（495例）における42ヵ月時の推定OS率は、ribociclib群が69.7％と、プラセボ群の43.0％に比べ有意に良好で、ITT集団の結果と一致していた（HR：0.70、95％CI：0.50～0.98）。タモキシフェンのサブグループ（177例）では、両群間に42ヵ月時の推定OS率の差は認めなかった（71.2％ vs.54.5％、0.79、0.45～1.38）。　ribociclib群の219例と、プラセボ群の280例が試験治療を中止し、それぞれ151例（68.9％）および205例（73.2％）が後治療を受けた。後治療レジメンは、化学療法単独（ribociclib群22.4％、プラセボ群28.6％）および内分泌療法単独（22.4％、20.4％）が多かった。42ヵ月時に、化学療法による後治療を開始していなかった患者の割合は、ribociclib群がプラセボ群よりも高かった（65.8％ vs.49.0％、HR：0.60、95％CI：0.46～0.77）。　42ヵ月時に生存または2次治療中に病勢が進行しなかった患者の割合（後治療中のPFS率）は、ribociclib群がプラセボ群に比し有意に高かった（54.6％ vs.37.8％、HR：0.69、95％CI：0.55～0.87）。　有害事象の発現状況は、初回解析時と一致していた。主なGrade3/4のとくに注目すべき有害事象は、好中球減少（ribociclib群63.5％、プラセボ群4.5％）、肝胆道毒性作用（11％、6.8％）、QT間隔延長（1.8％、1.2％）だった。　著者は、「全生存および病勢進行後のアウトカムは、臨床的意思決定において重要な要因であるため、今回の早期治療ラインの結果は患者にとってきわめて重要である。後治療中のPFS解析では、1次治療と2次治療を通じたribociclibの有益性が示された」としている。

　国内の進行・再発胃がんでの免疫チェックポイント阻害薬の使用は、化学療法無効後のニボルマブ、同じく化学療法無効後の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）例に対するペムブロリズマブがそれぞれ単剤療法で承認されている。ただ、現時点ではこうした進行・再発胃がんでの1次治療で承認されている免疫チェックポイント阻害薬は存在しない。KEYNOTE-062、胃がんのペムブロリズマブ1次治療の有効性を評価　そうした中、進行胃・胃食道接合部腺がんに対する1次治療での抗PD-1抗体ペムブロリズマブの有効性を評価した第III相試験「KEYNOTE-062」の結果から、PD-L1陽性（CPS1以上）の患者で、ペムブロリズマブ単独療法は標準治療の化学療法に対して、全生存期間（OS）で非劣性、CPS10以上では臨床的に意義のある改善を示すことがわかった。また、ペムブロリズマブと化学療法の併用は、化学療法単独に対してOSで優越性を示せなかった。スペインVall d’Hebron University Hospital and Institute of OncologyのJosep Taberneroがシカゴで開催された米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告した。　同試験の対象はPS0～1でHER2/neuタンパク陰性、PD-L1陽性（CPS1以上）の局所進行で手術不能あるいは転移のある胃がん・胃食道接合部腺がん患者763例。登録患者はペムブロリズマブ単独群256例、ペムブロリズマブ＋化学療法（シスプラチン＋5FUあるいはカペシタビン）群257例、プラセボ＋化学療法群250例に無作為に割り付けられた。いずれの群も毒性による忍容性の限界、病勢進行、患者本人および医師による中断決定まで投与が実施された。　主要評価項目はOS、無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、安全性。　ペムブロリズマブ単独群とプラセボ＋化学療法群との比較では、CPS1以上でのOS中央値はペムブロリズマブ単独群10.6ヵ月、プラセボ＋化学療法群11.1ヵ月で、ペムブロリズマブ単独療法は化学療法単独に対して非劣性だった（HR：0.91、95％CI：0.69～1.18）。一方でCPS10以上では、OS中央値がそれぞれ17.4ヵ月、10.8ヵ月で有意なOS改善が認められた（HR：0.69、95％CI：0.49～0.97）。ただ、PFSについてはCPS1以上でのPFS中央値はペムブロリズマブ単独群が2.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群が6.4ヵ月（HR：1.66、95％CI：1.37～2.01）、CPS10以上でそれぞれ2.9ヵ月、6.1ヵ月（HR：1.10、95％CI：0.79～1.51）で化学療法に対するペムブロリズマブの優越性は示せなかった。ORRはCPS1以上でそれぞれ14.8％、37.2％、CPS10以上で25.0％、37.8％だった。胃がんの1次治療におけるペムブロリズマブは化学療法と同等のベネフィット　ペムブロリズマブ＋化学療法群とプラセボ＋化学療法群の比較では、CPS1以上でのOS中央値はペムブロリズマブ+化学療法群が12.5ヵ月、プラセボ＋化学療法群が11.1ヵ月（HR：0.85、95％CI：0.70～1.03、p＝0.046）、CPS10以上ではそれぞれ12.3ヵ月、10.8ヵ月（HR：0.85、95％CI：0.62～1.17、p＝0.158）で、いずれも化学療法単独に対するペムブロリズマブ＋化学療法の優越性は示せなかった。PFS中央値はCPS1以上でペムブロリズマブ＋化学療法群6.9ヵ月、プラセボ＋化学療法群6.4ヵ月（HR：0.84、95％CI：0.70～1.02、p＝0.039）、CPS10以上でそれぞれ5.7ヵ月、6.1ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.53～1.00）。ペムブロリズマブ＋化学療法群のORRはそれぞれCPS1以上で48.6％、CPS10以上で52.5％であった。　全有害事象発現頻度はペムブロリズマブ単独群が54%、ペムブロリズマブ＋化学療法群が94％、プラセボ＋化学療法群が92％、Grade3以上の有害事象発現頻度はそれぞれ16％、71％、68％となり、ペムブロリズマブ単独では良好な安全性で、ペムブロリズマブ＋化学療法と化学療法のみでは同等だった。なお、いずれの群でもこれまで知られていない副作用の発現は認められなかった。　Tabernero氏は「CPS1以上のPD-L1陽性進行胃がん・胃食道接合部がんの1次治療ではペムブロリズマブは化学療法と同等、CPS10以上ではより良好なOSベネフィットがあり、忍容性ではペムブロリズマブが良好」と最終結論を述べた。

　アントラサイクリン系抗がん剤の心毒性は古くから知られており、抗腫瘍効果との兼ね合いがよく話題に上る。中国・上海中医薬大学のZhujun Mao氏らは、乳がんに対するアントラサイクリン系薬の有用性はなお議論の的であり結論が得られていないとして、無作為化臨床試験のネットワークメタ解析を行った。その結果、心毒性と抗腫瘍効果を考慮すると乳がんの化学療法に適したアントラサイクリン系薬は、ドキソルビシンリポソームまたはエピルビシン＋デクスラゾキサンであることが示されたという。Oncology Research and Treatment誌オンライン版2019年5月17日号掲載の報告。　研究グループは、乳がんに対するアントラサイクリン系薬の心毒性と有効性を評価する目的でネットワークメタ解析を行った。PubMed、Embaseおよびコクラン・データベースを用い、2018年8月までに発表された論文を検索し、アントラサイクリン系薬の心毒性と有効性を検討した無作為化臨床試験19件（乳がん患者計3,484例）を特定した。　ドキソルビシン、エピルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドキソルビシン＋デクスラゾキサン（DD）およびエピルビシン＋デクスラゾキサン（ED）の5つの治療戦略に関する研究を適格として解析した。　主な結果は以下のとおり。・直接比較のメタ解析では、エピルビシン、ドキソルビシンリポソーム、DDおよびEDは、ドキソルビシンと比較して心保護作用が有意に優れており、オッズ比はそれぞれ1.64、3.75、2.88および3.66であった。・奏効率は、ドキソルビシンリポソームが最も高く、次いでドキソルビシン、エピルビシン、EDおよびDDの順であった。・ベネフィットとリスクのバランスが最も好ましいのはEDで、次いでドキソルビシンリポソーム、DD、エピルビシン、ドキソルビシンの順であった。

　乳がん患者において、21遺伝子アッセイに基づく再発スコアに臨床的な再発リスク層別化の予後情報を加味すると、治療による恩恵効果が高い閉経前女性の特定が可能であることが示された。米国・アルベルト・アインシュタイン医学校のJoseph A. Sparano氏らが、21遺伝子アッセイの有用性を検証したTrial Assigning Individualized Options for Treatment（TAILORx試験）の副次的解析結果を報告した。乳がん患者への補助化学療法の必要性は、臨床病理学的因子とオンコタイプDXによる再発リスクを確定するための21遺伝子アッセイに基づく再発スコアによって判断できる可能性が示されていたが、再発スコアに臨床的な再発リスクのレベル情報を追加する意義については明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2019年6月3日号掲載の報告。腫瘍径とグレードに基づき臨床リスクを層別化、遺伝子再発スコアと併用して評価　研究グループは、TAILORx試験に参加したリンパ節転移陰性のER陽性かつHER2陰性乳がん患者9,427例を対象に、臨床的な再発リスクを腫瘍の大きさ・組織学的悪性度（グレード）に基づき、低臨床リスク（腫瘍径3cm以下・Grade I、2cm以下・Grade II、1cm以下・Grade III）と高臨床リスク（低臨床リスクに該当しない場合）に分類。これら臨床リスクの影響について、Cox比例ハザードモデルを用いて遠隔再発のハザード比を算出して評価した。　遺伝子再発スコア（スコア範囲0～100：高値ほど予後不良もしくは化学療法の潜在的ベネフィットが大きいことを示す）は、低リスク（0～10）、中間リスク（11～25）、高リスク（26～100）で評価した。　被験者9,427例のうち、低臨床リスクは70.2％、高臨床リスクは29.8％。年齢分布の比率も類似していた（50歳超は68.6％、50歳以下は31.4％）。なお、初回ホルモン療法について、50歳未満の閉経前女性患者の大部分がタモキシフェン単独療法を受けていた。臨床リスク分類の併用は有用　再発スコアが中間リスクでホルモン療法単独症例の場合、低臨床リスクに対する高臨床リスクの遠隔再発ハザード比は2.73（95％信頼区間[CI]：1.93～3.87）であり、中間リスクでホルモン療法＋化学療法例の場合は、同遠隔再発ハザード比は2.41（95％ CI：1.66～3.48）であった。また、再発スコアが高リスクでホルモン療法＋化学療法例の場合、同遠隔再発ハザード比は3.17（95％CI：1.94～5.19）であり、再発スコアが中間リスクまたは高リスクのいずれにおいても、臨床リスク分類が遠隔再発の予後因子であることが示された。　50歳未満のホルモン療法単独症例では、9年遠隔再発率（推定）は、再発スコア低リスク症例では臨床リスクにかかわらず5％未満（≦1.8±0.9％）であったが、再発スコア中間リスクで低臨床リスク症例では4.7±1.0％であった。また、高臨床リスクの場合は再発スコアが中間リスク以上において、9年遠隔再発率が10％を超えた（再発スコア中間リスクのホルモン療法単独症例で12.3±2.4％、再発スコア高リスクの化学療法併用例で15.2±3.3％）。

　閉経前のホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性進行乳がん患者を対象にした、ribociclib＋ホルモン療法の第III相二重盲検無作為化比較試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、米国・UCLA Jonsson Comprehensive Cancer CenterのSara A. Hurvitz氏より発表された。本内容は、NEJM誌2019年6月号に同時掲載されている。試験デザイン・対象：閉経前のHR陽性/HER2陰性の進行乳がん患者で、進行乳がんに対するホルモン療法歴なし、あるいは2ライン以上の化学療法歴のない患者・試験群：ribociclib 600mg/日（経口）＋ゴセレリン＋アロマターゼ阻害薬またはタモキシフェン（Ribo群）・対照群：プラセボ＋ゴセレリン＋アロマターゼ阻害薬またはタモキシフェン（Pla群）　ribociclibおよびプラセボは3週間連日投与、1週間休薬の28日間隔で投与・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・672例が登録され、Ribo群335例、Pla群337例に割り付けられた。PFSの結果は2018年に報告されている。・追跡期間中央値34.6ヵ月時点（データカットオフは2018年11月30日）における今回の解析では、OS中央値はRibo群では未到達、Pla群で40.9ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.712、95％信頼区間[CI]：0.535～0.948、p＝0.00973）。このp値は、事前の解析計画で設定されていた値を下回っており、Ribo群の優越性を示している。また、割り付け後42ヵ月のOS率はRibo群では70.2％、Pla群で46.0％であった。・化学療法の後治療への移行までの期間の中央値は、Ribo群で未到達、Pla群で36.9ヵ月であった（HR：0.596、95％CI：0.459～0.774）。・投薬期間中央値はRibo群で約2年、Pla群で約1年であった。その後さらに15ヵ月の追跡を実施したが、新たな安全性プロファイルは報告されなかった。Grade3以上の有害事象として報告されたのは、好中球減少がRibo群63.5％、Pla群4.5％、肝機能障害がRibo群11％、Pla群6.8％などであった。

　脂溶性ビタミンであるビタミンDはカルシウムとともに骨代謝における重要な役割を担っているが、最近、動物実験において細胞増殖の抑制および細胞死の促進作用を示す成績が報告され、臨床研究においても国立がん研究センターによる住民コホート研究や欧米の観察研究の結果から血中ビタミンD濃度が高値を示す場合はがんの罹患リスクが低下することが報告されており、ビタミンDの補充療法によるがん予防や再発予防効果が期待されている。　今回、ビタミンDの補充に関する介入試験のRCT 2論文がJAMA誌に掲載された。1つは消化管がんの手術後患者を対象として日本で施行されたRCTの結果で、ビタミンDの補充はプラセボ群と比較して、術後の再発に関して統計学的に有意な有効性を示すことができなかった。他方、切除不能大腸がん患者を対象として標準化学療法へのビタミンDの上乗せ効果を検討する目的で米国において施行されたRCTの結果でも、高用量のビタミンDの補充療法は低用量群と比較して大腸がんの増悪抑制効果は認められなかった。すなわち、観察研究の結果からビタミンDの血中濃度とがんのリスクには関連性が疑われるものの、介入試験ではビタミンDの投与ががんの予防や再発抑制に明らかな効果を示すことができなかったといえる。　これら介入試験の結果から認識しなければならないことは、ビタミンDの血中濃度が高い患者はがんのリスクが低いことを示唆している疫学研究の結果は、がんの発症原因やがんの予防効果を証明するものでなく関連性を示すものであることである。観察研究を主体とする疫学研究の結果を解釈する際、病態の原因や疾患の予防効果を論ずることは困難であり、調査因子と疾患の関連性の有無が何に起因するものかを検討する材料とすべきである。一方、介入試験の結果を解釈する際には、研究対象と研究方法に注意すべきである。民族差、性差、年齢など限定された集団における研究成績であることを熟知した解釈が必要である。したがって、コホート研究などの観察研究と介入試験の結果が乖離している、がんに対するビタミンDの影響については、今後、報告された研究結果を慎重に分析したうえでの解釈が必要である。

　非小細胞肺がん（NCSLC）の術後アジュバントのプラチナベース化学療法においては、どの組み合わせが最も効果的かは明らかではない。静岡県立静岡がんセンターの釼持 広知氏らは、完全切除非扁平上皮NSCLCの術後補助療法において、ペメトレキセド＋シスプラチン（CDDP）とビノレルビン（VNR）＋CDDPを比較する無作為化第III相JIPANG Studyを実施。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）のOral Sessionにおいて、その結果を発表した。・対象：StageII～IIIAの完全切除非扁平上皮NSCLC患者・試験薬：ペメトレキセド＋CDDP　3週ごと4サイクルまで・対照群：VNR＋CDDP　3週ごと4サイクルまで・評価項目：［主要評価項目］無再発生存期間（RFS）、目標HRは0.775［副次評価項目］全生存期間（OS）、治療完遂率、毒性ペメトレキセド＋CDDPによる非扁平上皮NSCLCの術後補助療法について検討した主な結果は以下のとおり。・2012年3月～2016年8月に812例が登録され、804例がVNR＋CDDP群（402例）とペメトレキセド＋CDDP群（402例）に無作為に割り付けられた。・RFS中央値はVNR＋CDDPが37.3ヵ月、ペメトレキセド＋CDDP群が38.9ヵ月。36ヵ月RFSはVNR群50.2％に対しペメトレキセド+CDDP群51.1％で、生存曲線はほぼ同様であった（HR：0.98、95％CI：0.81～1.20、片側p＝0.474）。HRは目標に届かず、ペメトレキセド＋CDDP群は主要評価項目を達成しなかった。・EGFR遺伝子変異有無別のRFSをみると、EGFR野生型ではVNR＋CDDP群39.9ヵ月に対しペメトレキセド＋CDDP群65.2ヵ月と、統計学的に有意ではないがペメトレキセド+CDDP群で良好な傾向であった（HR：087）、一方、EGFR変異型ではVNR＋CDDP群30.4ヵ月に対しペメトレキセド+CDDP群24.1ヵ月と、統計学的に有意ではないがVNR＋CDDP群が良好な傾向であった（HR：1.38）。・OSは未達であるが、24ヵ月OSはVNR＋CDDP群91.8％、ペメトレキセド+CDDP群92.5％、36ヵ月OSはVNR＋CDDP群83.5％、ペメトレキセド＋CDDP群87.2％であった。・治療完遂率（4サイクル）はVNR＋CDDP群72.7％、ペメトレキセド＋CDDP群87.9％と、ペメトレキセド＋CDDP群で有意に良好であった（p＜0.001）。・Grade3以上の血液学的毒性発現はVNR＋CDDP群89.4％に対し、ペメトレキセド＋CDDP群47.4％と、ペメトレキセド＋CDDP群で少なかった。　結語として、ペメトレキセド＋CDDP群の優越性は証明されなかったが、その効果はVNR＋CDDPと同程度であり、安全性プロファイルも良好なことから、今後ペメトレキセド＋CDDPが非扁平上皮NSCLCの術後補助療法の選択肢になり得ることを示唆するとしている。発表者静岡県立静岡がんセンター釼持氏との1問1答この試験を行った背景は？　ペメトレキセド+CDDPは進行肺がんでは実績のあるレジメンですが、ペメトレキセドは日本においては術後補助療法としての適応はありません。一方、CDDP＋VNRは術後補助療法のスタンダードですが、副作用への配慮が必要です。経験も多く、医師として使いやすいペメトレキセド+CDDPを術後補助療法の選択肢に加えられないかと考えました。非扁平上皮NSCLCのアジュバントでペメトレキセド＋CDDPを使うメリットは？　血液毒性が軽いということだと思います。結果はネガティブでしたが、今後は適応拡大の可能性について検討していこうと考えています。EGFR変異の有無で両レジメンの効果の違いが出ていますが、どのようにお考えですか？　まだ違いがあるとも言えない状態です。なぜ違いが出たのかバックグラウンドが明らかではありません。現在バイオマーカー研究が進行中であり、その結果が待たれます。※ペメトレキセドは当該術後補助療法として効能・効果の適応がなく、保険診療として適用されないのでご注意ください。

　現在なお固形がんの中では最も5年生存率が低いのが膵臓がんであり、また治療薬の選択肢が少ないという厳しい現実が横たわっている。しかし、近年、PARP阻害薬が一部の膵臓がんに有効との報告が相次いでいる。　そうしたPARP阻害薬の1つオラパリブが生殖細胞系BRCA（gBRCA）変異を持つ転移のある膵臓がんの1次治療後の維持療法として無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが明らかになった。米シカゴ大学のHedy L. Kindler 氏らが、gBRCA変異陽性進行膵臓がんの1次治療のプラチナ製剤で増悪しなかった患者での維持療法としてのオラパリブの有効性を検討したプラセボ対照二重盲検無作為化比較第III相POLO試験の結果として米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。　同試験の対象は、転移のあるgBRCA変異陽性膵臓がん患者で、1次治療としてプラチナ製剤ベースの化学療法を16週間以上受け、病勢安定（SD）以上だった患者154例。登録患者は1日2回オラパリブ300mg投与群とプラセボ群に3対2で無作為に割り付けられた結果、オラパリブ群が92例、プラセボ群が62例となった。主要評価項目はPFS。副次評価項目は、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）、客観的奏効率（ORR）、健康関連QOL、安全性と忍容性、全生存期間（OS）など。　PFS中央値はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月で、オラパリブ群で有意な延長が認められた（HR：0.53、95％CI：0.35～0.82、p＝0.0038）。データカットオフ日（2019年1月15日）時点でのPFS率はオラパリブ群が32.6％、プラセボ群が19.4％であった。　無作為化からの経過期間とPFS率は、6ヵ月時点でオラパリブ群53％、プラセボ群23％、12ヵ月時点ではそれぞれ34％、15％、18ヵ月時点ではそれぞれ28％、10％、24ヵ月時点ではそれぞれ22％、10％と、オラパリブ群のPFS率は常にプラセボ群の倍以上だった。また、サブグループ解析では1次治療でのSDあるいは奏効にかかわらず、オラパリブ群で良好な傾向だった。　データ成熟度46％時点の中間解析でのOSはオラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月（HR：0.91、95％CI：0.56～1.46、p＝0.68）。PFS２はオラパリブ群が13.2ヵ月、プラセボ群で9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.46～1.23、p＝0.26）。　腫瘍径が計測可能だった患者での盲検独立中央評価委員会によるORRはオラパリブ群23.1％、プラセボ群11.5％であった。奏効期間（DOR）中央値はオラパリブ群24.9ヵ月、プラセボ群3.7ヵ月と、オラパリブ群では2年以上継続していた。　有害事象発現頻度は全有害事象でオラパリブ群95.6％、プラセボ群93.3％、Grade3以上はそれぞれ39.6％、23.3％であった。オラパリブ群で目立った副作用は、疲労感、悪心、下痢で、Grade3以上で頻度が多かったのは貧血と疲労感だった。　Kindler氏は今回の結果から「BRCA変異を持つ転移のある膵臓がんの1次治療後の維持療法として、オラパリブは新たな標準治療となるだろう」との見解で締めくくった。

　自家造血幹細胞移植の適応がない新規診断の多発性骨髄腫患者の治療において、標準治療であるレナリドミド＋デキサメタゾンにダラツムマブを併用すると、標準治療単独に比べ病勢進行または死亡のリスクが有意に低減することが、フランス・リール大学のThierry Facon氏らが行ったMAIA試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌2019年5月30日号に掲載された。ダラツムマブは、CD38を標的とするヒトIgGκモノクローナル抗体であり、直接的な抗腫瘍活性と免疫調節活性を有する。多くの治療歴のある患者への単剤による有効性や、新規診断および再発・難治例への標準治療との併用による有効性が報告されている。多発性骨髄腫で年齢や副作用リスクで移植が適応外の患者が対象　本研究は、北米、欧州、中東、アジア太平洋地域の14ヵ国176施設が参加する非盲検無作為化第III相試験であり、2015年3月～2017年1月に患者登録が行われた（Janssen Research and Developmentの助成による）。　対象は、全身状態（ECOG PS）が0～2の新規に診断された多発性骨髄腫で、年齢（≧65歳）または許容できない副作用が発現する可能性が高い病態の併存により、大量化学療法＋自家造血幹細胞移植が適応とならない患者であった。　被験者は、ダラツムマブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（ダラツムマブ群）またはレナリドミド＋デキサメタゾン（対照群）を投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、病勢進行または許容できない副作用が発現するまで継続することとした。　主要評価項目は、無増悪生存（無作為化から病勢進行または死亡までの期間）であった。ダラツムマブ群は無増悪生存が44％改善、CR以上が約2倍、MRD陰性が約3倍に　737例が登録され、ダラツムマブ群に368例、対照群には369例が割り付けられた。全体の年齢中央値は73歳（範囲：45～90）で、65歳未満は8例（両群4例［1.1％］ずつ）のみで、75歳以上が321例（160例［43.5％］、161例［43.6％］）含まれた。診断からの経過期間中央値は0.9ヵ月（範囲：0～14.5）だった。　追跡期間中央値28.0ヵ月の時点で、240例が病勢進行または死亡した（ダラツムマブ群97/368例［26.4％］、対照群143/369例［38.8％］）。30ヵ月時の無増悪生存率は、ダラツムマブ群が70.6％（95％信頼区間[CI]：65.0～75.4）、対照群は55.6％（49.5～61.3）であり、無増悪生存期間中央値はそれぞれ未到達、31.9ヵ月（28.9～未到達）であった。病勢進行または死亡のハザード比（HR）は0.56（0.43～0.73）であり、ダラツムマブ群で有意に優れた（p＜0.001）。　完全奏効（CR）以上（CR＋厳格な完全奏効［sCR］）の割合は、ダラツムマブ群が47.6％と、対照群の24.9％に比べ有意に良好であった（p＜0.001）。また、微小残存病変（MRD）が閾値（白血球105個当たり腫瘍細胞1個）を下回った患者の割合は、ダラツムマブ群が24.2％であり、対照群の7.3％に比し有意に高かった（p＜0.001）。　最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、好中球減少（ダラツムマブ群50.0％ vs.対照群35.3％）、貧血（11.8％ vs.19.7％）、リンパ球減少（15.1％ vs.10.7％）、肺炎（13.7％ vs.7.9％）であった。　著者は、「これらの知見は、多発性骨髄腫の患者集団全体におけるダラツムマブベースのレジメンの使用を支持する臨床試験のリストに加えられる可能性がある」としている。「ダラツムマブ」関連記事ダラツムマブ併用で、多発性骨髄腫の厳格な完全奏効が改善／Lancet

　転移のある尿路上皮がん（mUC）に対してプラチナベースの抗がん剤治療後の抗PD-1抗体ペムブロリズマブ単剤によるメンテナンス治療の効果が、第II相の二重盲検比較試験の結果として、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）において、米国・マウントサイナイ医科大学のMatt D. Galsky氏より発表された。試験デザイン・対象：mUCに対する1次治療として、プラチナ系抗がん剤をベースとする化学療法を受け、8サイクル投与までに病勢安定（SD）もしくは腫瘍縮小効果（CR/PR）のあった患者・試験群：ぺムブロリズマブ200mg/body、3週間ごと最長24ヵ月まで投与・対照群：プラセボ、3週間ごと最長24ヵ月まで投与（病勢進行があった場合は、ペムブロリズマブへのクロスオーバー許容）・評価項目：［主要評価項目］irRECIST（immune-related RECIST）を用いた無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］RECIST 1.1を用いたPFS、奏効率（ORR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2015年12月～2018年11月に107例が登録され、ぺムブロリズマブ群55例、プラセボ群52例に割り付けられた。・RECIST1.1を用いたPFSの中央値は、ペムブロリズマブ群5.4ヵ月、プラセボ群3.2ヵ月と、ペムブロリズマブ群が良好な結果を示した（HR：0.64、95%CI：0.41～0.98、p=0.038）。・RECIST1.1によるORRは、ペムブロリズマブ群22%（CR 9%）、プラセボ群12%（CR 0%）であった。・Grade3～4の全有害事象発現率は、ぺムブロリズマブ群で53%、プラセボ群で35%であった。（6月8日　タイトルおよび記事内容を修正いたしました）

　2018年3月に「人生の最終段階における医療・ケアの決定プロセスに関するガイドライン」（厚生労働省）が改訂され、本人が望むエンドオブライフ・ケア（EOLケア）がいっそう推進されているが、国立がん研究センター 中央病院の平野 秀和氏らは、日本のAYA世代（思春期・若年成人、15～39歳）のがん患者が、どのようなEOLケアを選好するのか、初となる調査を行った。同センターによれば、日本のAYA世代では、年間約2万人ががんの診断を受けているという。Journal of Pain and Symptom Management誌オンライン版2019年5月8日号掲載の報告。AYA世代がん患者349例について評価　研究グループは、多施設共同で行っているAYA世代がん患者に対する総合的ながん対策の在り方に関する研究調査（経験やニードの実態をアンケート等で調査）の一環として、EOLケアの選好について評価した。　AYA世代がん患者のEOLケアの選好についての主な結果は以下のとおり。・AYAがん患者計349例（AYAがん患者213例、AYAがんサバイバー136例）について、評価した。有効回答率は86％（296/344例）であった。・「予後を知りたい」との選好が53％（180/338例）、「治癒不能ながんで、かなりの毒性があり効果は限定的だが対症療法的な化学療法を受けたい」との選好が88％（301/341例）、「EOL期には自宅で積極的な緩和ケアを受けたい」との選好が61％（207/342例）であった。・多変量解析で、「予後を知りたい」という選好は、小児世代以外で正の関連が認められた（OR：3.05、p＝0.003）。また、化学療法既往とは負の関連が認められた（OR：0.23、p＝0.009）。・「治癒不能ながんで、かなりの毒性があり効果は限定的だが対症療法的な化学療法を受けたい」という選好は、積極的ながん治療を受けている状態と正の関連がみられた（OR：1.74、p＝0.03）。・「EOL期には自宅で積極的な緩和ケアを受けたい」という選好は、不安と正の関連がみられた（OR：1.72、p＝0.04）。・著者は、「これらの所見は、医療従事者が日本のAYA世代がん集団のEOLケアに関する選好を、よりよく理解するのに役立つだろう」とまとめている。

　日本でも転移のない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）患者の治療薬として承認されたアンドロゲン受容体阻害薬アパルタミド（商品名：アーリーダ）に関して、転移を有する去勢感受性前立腺がん（mCSPC）を対象にアンドロゲン除去療法（ADT）と併用するプラセボ対照無作為化比較第III相臨床試験TITANの結果を、BC Cancer and Vancouver Prostate CentreのKim N. Chi氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告した。アパルタミド群で無増悪生存期間に有意な延長　同試験の対象はドセタキセル投与歴や限局性前立腺がん治療にかかわらず、ADT継続中に1ヵ所以上の転移巣を認めたPS0～1の前立腺がん患者1,052例。登録患者はベースのADTにアパルタミド（240mg/日経口）を併用したアパルタミド群525例とプラセボを併用したプラセボ群527例に割り付けられた。主要評価項目は画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は化学療法開始までの期間、痛みの増悪までの期間、オピオイドの慢性使用までの期間、骨関連事象までの期間。　rPFS中央値はアパルタミド群が未到達、プラセボ群で22.1ヵ月と、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.48、95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）。24ヵ月時点でのrPFS率はアパルタミド群が68％、プラセボ群が48％だった。rPFS延長効果は人種差、年齢、ドセタキセル治療歴の有無、がんの大きさなどといったサブグループ別にかかわらず認められた。　24ヵ月時点でのOS率はアパルタミド群が82％、プラセボ群が74％で、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.67、95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）。　副次評価項目はアパルタミド群、プラセボ群いずれも未到達だが、化学療法開始までの期間はアパルタミド群で有意な延長が確認され（p＜0.0001）、その一方で痛みの増悪までの期間はで両群間で有意差は認めなかった（p＝0.1173）。　有害事象発現頻度はアパルタミド群が96.8％、プラセボ群が96.6％、Grade3以上の有害事象発現頻度はアパルタミド群が42.2％、プラセボ群が40.8％でほぼ同等であった。　FACT-Pで測定した健康関連QOLは両群間で違いは認められなかった。なお、この結果を受けて同試験の独立データモニタリング委員会は、プラセボ＋ADT群の患者に対しては、アパルタミド＋ADTへの切り替え機会を提供するよう勧告している。　今回の結果についてKim氏は「ドセタキセルによる前治療歴の有無などにかかわらず、広範囲なmCSPC患者でADTに加えてアパルタミドの併用が支持される」との結論を述べた。

　切除不能大腸がんにおける、1～2次治療でのFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BV）療法と、1次治療FOLFOX＋BV、2次治療FOLFIRI＋BVの治療シークエンスとを比較した第III相TRIBE2試験の結果、FOLFOXIRI＋BV療法が奏効率、PFSおよびOSを有意に改善した。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、同試験のアップデートデータをイタリア・Azienda Ospedaliera Universitaria PisanaのChiara Cremolini氏が発表した。　TRIBE2試験は、切除不能大腸がんの1～2次治療における3剤併用＋BV（トリプレット群）と2剤併用＋BVの逐次療法（ダブレット群）という2つの治療戦略の有効性を評価する非盲検無作為化第III相試験。被験者は、以下の2群に1：1の割合で無作為に割り付けられた（各併用療法はそれぞれ最大8サイクル）。【ダブレット群】FOLFOX＋BV→維持療法として5-FU＋BV（PDまで）→FOLFIRI＋BV→5-FU＋BV療法（PDまで）【トリプレット群】FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）→FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）　主要評価項目は、「無作為化から、2次治療のPD（2次治療なし、あるいは1次治療でのPDから3ヵ月以内に2次治療が開始されなかった場合は1次治療のPD）または死亡のいずれかが最初に生じるまでの期間」として定義される無増悪生存期間2（PFS2）。副次評価項目は、全生存期間（OS）、1次治療/2次治療それぞれにおけるRECISTによる奏効率（RR）、安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・2015年2月～2017年5月の間に、イタリアの58施設で、30～75歳、ECOG PS≦2（71歳以上はPS＝0）の679例（ダブレット群/トリプレット群：340例/339例）の切除不能大腸がん患者が組み入れられた。年齢中央値：61歳/60歳、ECOG PS 0：85％/86％、右側原発：38％/38％、アジュバント化学療法歴有：2％/2％、同時性転移：89％/89％、肝限局転移：29％/32％、RAS変異型：65％/63％、BRAF変異型：10％/10％。・追跡期間中央値30.6ヵ月で、1次治療後のPD（PD1）が594例（303/291) 、2次治療後のPD（PD2）が514例（272/242）、OSイベントが408例（217/191）で報告された（データカットオフは2019年3月1日）。・トリプレット群ではダブレット群と比較して、1次治療のPFS中央値（9.8ヵ月 vs.12.0ヵ月、ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.63～0.88、p＜0.001）およびRR（50％ vs.62％、オッズ比：1.61、95％CI：1.19～2.18、p＝0.002）、PFS2中央値（17.5ヵ月 vs.19.1ヵ月、HR：0.74、95％CI：0.62～0.88、p＜0.001）を有意に改善した。・PD1後に2次治療を受けたのは、ダブレット群で86％（うちFOLFIRI＋BV：78％、FOLFIRI：10％）、トリプレット群で81％（うちFOLFOXIRI＋BV：59％、FOLFOXIRI：9％）であった。・2次治療のPFS中央値 は、5.6ヵ月 vs.6.2ヵ月、HR：0.87（95％CI：0.73～1.04、p＝0.112）で有意差はなかった。しかしper protocol解析（324例）の結果、トリプレット群で2次治療のPFSを有意に延長した（5.8ヵ月 vs.6.5ヵ月、HR：0.76、95％CI：0.60～0.97、p＝0.025）。・OS中央値（予備解析、イベント数は60％）は、トリプレット群で有意に延長した（22.6ヵ月 vs. 27.6ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.67～0.98、p＝0.033）。・Grade3/4の有害事象のうち、トリプレット群で多くみられた項目は、1次治療：下痢（5％ vs.17％、p＜0.001）、好中球減少症（21％ vs.50％、p＜0.001）、発熱性好中球減少症（3％ vs.7％、p＝0.050）、2次治療：神経毒性（0％ vs.5％、p＝0.004）であった。

5剤目のEGFR変異陽性非小細胞肺がん治療薬「ビジンプロ錠15mg/45mg」今回は、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）「ダコミチニブ水和物（商品名：ビジンプロ錠15mg/45mg）」を紹介します。本剤は、上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）、ヒト上皮細胞増殖因子受容体（HER）2および4のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害することで、がん細胞の増殖を抑制します。＜効能・効果＞本剤は、EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん（NSCLC）の適応で、2019年1月8日に承認され、2019年3月1日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはダコミチニブとして1日1回45mgを経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量し、副作用が現れた場合には、添付文書に記載されている基準を考慮して休薬、減量または中止します。本剤とCYP2D6基質の薬剤（デキストロメトルファンなど）を併用すると併用薬の血中濃度が上昇する恐れがあり、また、PPIなどの胃内pHを上昇させる薬剤を併用すると本剤の血中濃度が低下して有効性が減弱する可能性があるため、それぞれ併用注意となっています。＜副作用＞化学療法歴のないEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発NSCLC患者を対象とした非盲検無作為化国際共同第III相試験において、本剤が投与された227例（日本人患者40例を含む）中220例（96.9％）に副作用が認められました。主な副作用は、下痢193例（85.0％）、爪囲炎140例（61.7％）、口内炎（口腔内潰瘍形成、アフタ性潰瘍など）135例（59.5％）、ざ瘡様皮膚炎111例（48.9％）、発疹・斑状丘疹状皮疹・紅斑性皮疹など82例（36.1％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として間質性肺疾患（2.2％）、重度の下痢（8.4％）、重度の皮膚障害（31.7％）、肝機能障害（28.6％）が認められています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、EGFRというタンパク質などの働きを抑えることで、がん細胞の増殖を抑えます。2.空咳、発熱など風邪のような症状が現れ、息切れや息苦しさを感じた場合には使用を中止し、すぐに受診してください。3.飲み始めに下痢が生じることが多いので、下痢止め薬が処方されている場合は持ち歩くようにしてください。脱水予防のため、水、白湯、お茶、スポーツドリンクなどでこまめに水分を補給しましょう。4.バランスのよい食事を心掛け、調理をする際は消化をよくするように工夫してください。乳製品、繊維質や脂質が多い食品、香辛料やコーヒー、アルコールなどの刺激物はなるべく控えましょう。5.薬を飲み続けていると、爪周囲や口腔内の赤み、腫れ、痛みなどが生じることがあります。患部は清潔に保ち、日常生活に支障がある場合はご相談ください。6.吹き出物や発疹などの皮膚症状が生じることがあります。症状の予防や軽減のため、低刺激の保湿剤によるスキンケアをこまめに行い、外出時は紫外線対策をしましょう。＜Shimo's eyes＞NSCLCは肺がん症例の約85％とされており、日本人のNSCLC患者の30～40％にEGFR遺伝子変異があるといわれています。本剤は、ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（同：タルセバ）、アファチニブ（同：ジオトリフ）、オシメルチニブ（同：タグリッソ）に続く、国内で5剤目のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）です。優先審査品目に指定され、申請から7ヵ月での承認となりました。本剤は、EGFRやHER2、HER4のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害することにより、EGFR遺伝子変異陽性のがん細胞の増殖を抑制すると考えられています。本剤で治療を行うためには、既存のEGFR-TKIと同様にEGFR遺伝子変異検査を実施する必要があります。臨床試験では副作用が高頻度で認められたため、患者さんには事前に発現率が高い副作用の好発時期を知らせておくことが重要です。個人差はありますが、投与を開始してから副作用が発現するまでの時期として、下痢は2ヵ月程度（中央値6日）、ざ瘡などの皮膚障害は4ヵ月程度（中央値9日）、口内炎や爪囲炎は6ヵ月間程度（それぞれの中央値9日、29日）が目安となります。投与初期から発現する可能性が高いので、それぞれの副作用への対策法も伝えるように心掛けましょう。NSCLCは分子標的薬の登場により着実に予後が改善しています。治療選択肢となる分子標的薬も増えたため、それぞれの薬剤の副作用プロファイルや用法を確認し、患者さんが安心して治療に専念できるように積極的にフォローしましょう。

　がん化学療法の有害事象の抑制に朗報となる知見が寄せられた。中国・同済大学上海肺科病院のJie Zhang氏らは、進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対するカルボプラチン・パクリタキセル併用療法時のパクリタキセルの投与量について、体表面積に基づいた量と個別の薬物動態ガイド下での量を比較する、前向き無作為化臨床試験を行った。その結果、薬物動態ガイド下でのパクリタキセル投与は治療効果に悪影響を及ぼすことなくGrade4の血液毒性およびGrade2の神経障害を有意に低下させることが認められたという。British Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　研究グループは、1次化学療法を受けるStage IIIB/IVのNSCLC患者319例を登録し、3週ごとのカルボプラチン・パクリタキセル併用療法を実施。1サイクル目をパクリタキセル175mg/m2で実施後、体表面積に基づいた量を投与する群（BSA群）と、血漿中パクリタキセル濃度が0.05μmol/Lを超える時間（PTXTc＞0.05）が26～31時間になるよう薬物動態ガイド下で投与する群（PK群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、Grade4の血液毒性、副次評価項目は神経障害、客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）である。　主な結果は以下のとおり。・2サイクル以上の化学療法を完了した患者は275例（86％）であった（BSA群140例、PK群135例）。・1サイクル目におけるパクリタキセルの曝露（PTXTc＞0.05）は平均37時間（範囲18～57時間）であった。・2～4サイクルの間、PK群はBSA群と比較しパクリタキセルの平均投与量（128 mg/m2 vs.161mg/m2、p＜0.0001）および平均曝露（29時間 vs.35時間、p＜0.0001）が有意に低かった。・PK群はBSA群と比較し、Grade4の血液毒性（15％ vs.24％、p＝0.004）、Grade4の好中球減少症（15％ vs.23％、p＝0.009）、およびGrade2の神経障害（8％ vs.21％、p＝0.005）の発現率が有意に低かった。・PK群とBSA群で、ORR（32％ vs.26％、p＝0.28）およびOS（21.0ヵ月vs.24.0ヵ月、p＝0.815）は同程度であった。・PFSはPK群でわずかに改善した（4.67ヵ月vs.4.17ヵ月、p＝0.026）。

　先ごろ約3,500万円の医薬品が登場し社会的関心を集めたが、高額な治療費・医薬品費がどのような“副作用”をもたらすのか。愛知県がんセンター中央病院の本多 和典氏らは、米国で開発されたがん患者の経済毒性（financial toxicity）を測定するツール「COmprehensive Score for Financial Toxicity：COST」の日本語版を作成し、これまで予備的研究として日本人がん患者におけるCOSTツールの使用可能性を少数例で評価していた。その実績を踏まえて今回、同氏らはCOSTツールを用いて日本人がん患者の経済毒性を評価する前向き調査を行い、日本人がん患者における経済毒性を要因別に評価した。著者は、「今回の結果は、日本におけるがん対策政策にとって重要な意味を持つだろう」とまとめている。Journal of Global Oncology誌2019年5月号掲載の報告。経済毒性が高い項目は非正規雇用やがんによる退職など　研究グループは、2ヵ月以上化学療法を継続している20歳以上の固形がん患者を対象に、アンケート用紙と医療記録を用い、COSTツールの質問項目に加えて社会経済的な項目に関するデータを収集して解析した。　日本人がん患者における経済毒性を要因別に評価した主な結果は以下のとおり。・191例に協力を依頼し、156例（82％）から回答を得た。・156例の内訳は、大腸がん77例（49％）、胃がん39例（25％）、食道がん16例（10％）、甲状腺がん9例（6％）、頭頸部がん4例（3％）、その他11例（7％）であった。・COSTスコア（低スコアほど経済毒性が高いことを示す）の中央値は21（0～41）、平均値±SDは12.1±8.45であった。・多変量解析の結果、COSTスコアと正の相関（すなわち経済毒性が低い）を示した項目は、高齢（β：0.15/歳、95％CI：0.02～0.28、p＝0.02）と世帯貯蓄の多さ（β：8.24/1,500万円、95％CI：4.06～12.42、p＜0.001）であった。・COSTスコアと負の相関（経済毒性が高い）を示した項目は、非正規雇用（β：－5.37、95％CI：－10.16～－0.57、p＝0.03）、がんによる退職（β：－5.42、95％CI：－8.62～－1.37、p＝0.009）、がんの治療費を何らかの方法で捻出（β:－5.09、95％CI：－7.87～－2.30、p＜0.001）であった。

第7回　リキッドバイオプシーの次なる展開は？1)Rothwell DG, et al. Utility of ctDNA to support patient selection for early phase clinical trials: the TARGET study. Nat Med. 2019;25:738-743.その他、参考文献としてLeighl NB, et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 15. [Epub ahead of print]Akamatsu H, et al. Clinical significance of monitoring EGFR mutation in plasma using multiplexed digital PCR in EGFR mutated patients treated with afatinib (West Japan Oncology Group 8114LTR study). Lung Cancer. 2019;131:128-133.Lin CC, et al. Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study. Lancet Respir Med. 2018;6:107-116.Blakely CM, et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat Genet. 2017;49:1693-1704.Chae YK, et al. Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. J Thorac Oncol. 2019;14:16-24.Bettegowda C, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014;19;6:224ra24.肺がん領域ではEGFR-TKI耐性例におけるT790M変異検出目的で広く浸透したリキッドバイオプシー。最近では毎月のように論文発表がなされているが、今後どのような方向性が検討されているのか。最近の研究を基に解説する。1）について英国での前向き研究。2つのパートからなり、今回はリキッドバイオプシーの忍容性を組織診断と比較したパートA部分（100例）が報告された。他の検討項目として、cell-free DNA（以下、cfDNA）解析結果の信頼性、結果報告までの日数、臨床応用の可能性、費用が挙げられている。対象は進行期悪性腫瘍で、患者数の多い順に大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、原発不明がんとなっている（これらの合計が67例）。過去の化学療法歴の中央値は2であった。がん関連遺伝子641個を収載したパネルを用い、cfDNA検体の解析成功率は99％、組織検体の成功率は95％であった（late lineの患者が多く含まれていることもあり、組織検体の採取時期がやや古い：2/3の患者で1年以上前、36％の患者で3年以上前）。結果報告までの日数中央値は、cfDNAで33日（範囲20～80日）、組織検体で30日と、かなり遅い印象である。組織検体と血液検体の一致率（変異陰性例も含む）は74.5％。約2割では組織で検出された変異が血液では確認できなかった。何らかの変異が確認されたのは41例。乳がん、原発不明がん、小細胞肺がんでは80％以上の症例で変異陽性とされたが、まったく変異が陰性のがん腫もあり、がん種による陽性率の差が示唆されている。変異陽性例では対応する阻害剤の第I相試験に参加可能であったが、確認された41例のうち参加者は11例にとどまった（17例では施設で該当治験がなかったことが不参加の理由）。11例の奏効率は36％。非小細胞肺がん患者では13例中9例（69％）で何らかの変異が検出され、4例がEGFR阻害剤、1例がMEK阻害剤を投与された。解説多くのドライバー変異が同定され、それぞれに対応する分子標的薬がすでに保険承認されている肺がんと異なり、他がん腫ではバイオマーカーの同定、薬剤開発に苦労しているものもある。そのような状況において、低侵襲に広範囲な変異を確認できるリキッドバイオプシーの実用可能性を示したのが本論文である。ただし現場ではHER2/HER3変異陽性例に対するneratinibのバスケット試験（Hyman DM. Nature. 2018.）のように、cfDNAの結果のみでも参加可能な試験が増えており、診断精度という観点ではそれほど新規性が高いわけではない。ただし肺がんにおいてもオシメルチニブやALK阻害剤の多彩な耐性機序などが昨今明らかになっており、リキッドバイオプシーを用いた臨床研究の実現可能性や介入の対象などはより多くの議論が交わされていくと思われる。臨床への応用という観点で、本論文における1ヵ月という結果報告までの時間（turn-around time：TAT）はとても厳しいと思われるが、Guardant360を用いたLeighlらの最近の報告（Leighl NB. Clin Cancer Res. 2019.）では導入が進むにつれTATが短縮し、最終的な中央値は9日とされている。「近い将来、どのような対象について介入が必要か」であるが、昨今注目されている話題の1つは慢性骨髄性白血病（CML）など血液腫瘍で実地応用されている治療早期のmolecular responseが長期予後を予測するという知見であり、肺がんでも国内外を問わず、すでに多数の報告が出そろっている（Akamatsu H, Lung Cancer. 2019.、Lin CC, Lancet Respir Med. 2018.）。また早期症例も含め、リキッドバイオプシーを用いた再発予測が画像より早期に可能ではないか、という指摘も多くなされており（Blakely CM, Nat Genet. 2017.）、これらに対する介入が検討されている（ChaeYK, J Thorac Oncol. 2018.）。一方で、cfDNAの陽性率が進行期においても腫瘍量に比例することはかなり前から示されており（Bettegowda C, Sci Transl Med. 2014.）、本研究でも2割では組織検体でのみ変異が検出されていることに注意は必要である。リキッドバイオプシーは測定・結果返却のシステムさえ整えば、（費用は別として）臨床でのハードルが高くないため、今後はより多数例の大規模な解析が報告されると思われる。本論文の後半で示されているが、彼らはそうした情報をwebで共有する計画を進めており（eTARGET）、将来的にこうしたデータベースを基にした研究・臨床への応用が準備されているようである。適切なバイオマーカーを有する患者に対する分子標的薬の効果の高さは皆が認めるところであり、本邦でも早急にこのような試みが検討されるべきであろう。