新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症患者では、Dダイマーと凝固系での凝固促進変化、この感染症に関連する静脈および動脈血栓症の上昇率が報告されている。現時点でのさまざまな論文報告によると、ICUに入室したCOVID-19患者の死亡率は50％と高い。とくに動脈・静脈での血栓イベント発症の報告は多く、末梢静脈血栓塞栓症は27～69％、肺塞栓症は最大23％も発生している。　フランス・CCN（centre cardiologique du nord saint denis）のJulien Nahum氏らが観察研究を行った結果、深部静脈血栓症の発症割合は79％と高く、早期発見と抗凝固療法を迅速に開始することで予後を改善する可能性が示唆された。また、抗凝固薬を予防投与したにもかかわらず、ICU入室後わずか2日で患者の15％が深部静脈血栓症を発症したことから、COVID-19のICU患者すべてにおいて系統的に抗凝固療法を評価する必要があるとしている。JAMA Network Open 2020年5月29日号のリサーチレターに報告した。　研究者らは、2020年3月中旬～4月初旬、フランス・パリ郊外にある病院の集中治療室（ICU）に入室したCOVID-19重症患者（急性呼吸窮迫症候群を起こし、人工呼吸を要した）を対象に深部静脈血栓症の系統的な評価を行う目的で観察研究を実施した。　研究者らは、ICU入室時、過去に炎症マーカー値の上昇を示したデータや入院時の静脈血栓症の発症率が高いことを考慮し、COVID-19患者全症例に対して下肢静脈エコーを実施。入院時の検査値が正常でも48時間後に下肢静脈エコーを行い、COVID-19の全入院患者に抗凝固療薬の予防投与を推奨した。統計分析はグラフパッドプリズム（ver.5.0）とExcel 365（Microsoft Corp）を用い、両側検定を有意水準5％として行った。　主な結果は以下のとおり。・計34例が組み込まれ、平均年齢±SDは62.2±8.6歳で、25例（78％）が男性だった。・COVID-19患者のうち26例（76％）がPCR法で診断された。 ・8例（24％）はPCR法で陰性だったが、CT画像でCOVID-19肺炎の典型的なパターンを示した。・主な併存疾患は、糖尿病（15例[44％]）、高血圧症（13例[38％]）、肥満（平均BMI±SD：31.4±9.0）で、深部静脈血栓症を最も発症していたのは、糖尿病（12例/15例）、次いで高血圧（9例/13例）だった。・ 26例（76％）は入院時にノルアドレナリンを、16例（47％）は腹臥位管理を、4例（12％）は体外式膜型人工肺（ECMO）を必要とした。・入院前に抗凝固療法を受けていた患者はわずか1例（3％）だった。・深部静脈血栓症は、入院時に22例（65％）、ICU入室48時間後に下肢静脈エコーを行った際5例（15％）で見られ、入院から48時間経過時点で計27例（79％）に認められた。 ・血栓症の発症部位は、両側性が18例（53％）、遠位が23例（68％）で、近位が9例（26％）だった。 ・過去に報告されたデータと比較して、今回の集団ではDダイマー（平均±SD：5.1±5.4μg/mL）、フィブリノーゲン（同：760±170mg/dL）およびCRP（同：22.8±12.9mg/dL）の値が高かった。一方、プロトロンビン活性（同：85±11.4％）と血小板数（同：256×103±107×103/μL）は正常だった。

　COVID-19に対して各国で治療薬・ワクチンの開発が進められている1）。エイズの治療薬であるカレトラは期待が持たれたが、ランダム化臨床試験でその効果を否定された2）。4月29日、レムデシビルは武漢のランダム化臨床試験で、明らかに治療薬群で有害事象による薬剤中止例が多く、途中で中止された。したがって十分な症例数ではないが、レムデシビル群の死亡率は14％、プラセボ群のそれは13％であり治療効果を確認することはできなかった3）。ところが同日、米国国立アレルギー・感染症研究所のアンソニー・ファウチ博士は同じくランダム化臨床試験[NCT04280705]の結果、レムデシビルを投与された患者の回復期間の中央値は11日で、プラセボを投与された患者（15日）よりも31％短かったことにより、「レムデシビルには、回復までの期間を短縮させる効果がある」と発表した。通常、記者会見は論文が誌上で公表された直後に行われる。トップジャーナルでは、たとえば「○月○日の東部時間○時に誌上発表になる。それ以前よりメディアと打ち合わせして、ニュースをどのように構成するかを相談してもよいが、記者会見はそれ以降とすること」などと厳しく規定される。記者会見の場にはトランプ大統領も同席し、腕を組んでファウチ博士のことをにらみつけていたのが印象的であった。これを受けて米国はレムデシビルをCOVID-19の治療薬として認可し、日本政府も続いて承認手続きに入った。　しかしながら、この米国の臨床試験では、途中で研究計画上の変更が行われている。患者受け入れ期間を20日間延長し、研究対象の範囲も中～重症を酸素投与が不必要な軽症入院事例まで拡大し、対象人数も394人から1,063人に増やし、プラセボを途中から生理食塩水に変更し、効果判定項目も重症度の改善から酸素不要あるいは退院（在宅酸素を含む）に変更している。これは通常の治験あるいは臨床試験ではあり得ない変更だ。たとえば、プラセボが生理食塩水に切り替わったことにより、主治医は目の前の患者がレムデシビル群かプラセボ群かどちらに振り分けられたのかを知りえるかもしれない。主治医がレムデシビルに強い期待を持つことにより、意図的にレムデシビル群で早く酸素を中止したり、早めに退院を誘導し在宅酸素療法に切り替えたりする、逆に生理食塩水の群に含まれた患者で主治医がこの逆をすれば、本当はレムデシビルにCOVID-19患者の症状を改善する効果がないのに、「効果がある」という誤った結論を導く可能性がある。　この治験の詳細な結果は5月22日のNEJM誌に速報として掲載された。内容を精査すると、中等症から軽症の患者には有効であるが、人工呼吸器やECMO を使用するような重症例では効果を認めていない。今後のエビデンスに期待したいが、少なくとも現時点でレムデシビルは致死的COVID-19 に対して有効であるとはいえない。　これは私の考え過ぎかもしれないが、レムデシビルは米国の製薬会社、ギリアド社の開発した薬剤であり、中国はこれを否定し、米国がこれを是が非でも肯定したいという政府の思惑に見えてしまう。1）Borba MGS, et al. JAMA Netw Open. 2020;3:e208857.2）Cao B, et al. N Engl J Med. 2020;382:1787-1799.3）Wang Y, et al. Lancet. 2020;395:1569-1578.

　ギリアド・サイエンシズ （本社：米国・カリフォルニア州）は、2020 年 6 月 1 日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の中等症入院患者を対象としたレムデシビル（商品名：ベクルリー）の第III相試験（SIMPLE試験）の主要結果を発表。レムデシビル5日間投与群の臨床症状は標準治療単独群より有意に改善し、入院患者に対するレムデシビルの有用性が示されたことを明らかにした。　本試験は、COVID-19の診断が確定し、肺炎がみられるものの酸素飽和度の低下を認めない患者を標準治療に加えレムデシビル5日間もしくは10日間投与する群、標準治療群に1:1:1で割り付けた無作為非盲検試験。主要評価項目は、投与から11日目の臨床状態とし、退院から酸素補給の程度の増加、人工呼吸器の使用、死亡までを指標とする7段階スケールにて評価した。副次評価項目として、レムデシビルの各投与群と標準治療群の有害事象発現率を比較した。　その結果、11日目に臨床状態の改善がみられた患者の割合は、レムデシビル 5日間投与群で標準治療群より65%高く（オッズ比[OR]：1.65、95%信頼区間[CI]: 1.09～2.48、 p=0.017）、7段階スケールで1段階以上の改善がみられた患者の割合に有意差が認められた（p=0.026）。一方、レムデシビル10日間投与群の標準治療群に対する臨床改善はORで肯定的な傾向がみられたものの、有意差はなかった（OR：1.31 、95%CI：0.88～1.95、p=0.18）。　また、臨床状態が悪化した患者と死亡例の各割合は、標準治療群のほうがレムデシビル 5日間投与群および 10日間投与群より高値だったが、有意差は認められなかった。レムデシビルの忍容性は5日間および10日間投与群ともおおむね良好だった。レムデシビル5日間及び10日間投与群で発現率が5%以上であった有害事象は、悪心（5日間投与群：10%、10日間投与群：9%、標準治療群：3%）、下痢（同：5%、5%、7%）と頭痛（同：5%、5%、3%）だった。SIMPLE試験とは　SIMPLE試験はレムデシビルを検討する2件の無作為化非盲検多施設共同第III相試験。米国、中国、フランス、ドイツ、イタリア、日本をはじめ180ヵ国の医療機関で実施された。1件目の試験は、重度のCOVID-19症状を呈する入院患者を対象に、レムデシビル5日間投与と10日間投与の安全性および有効性を評価。2件目の試験では、COVID-19症状を呈する中等症の入院患者を対象に、標準治療に加えてレムデシビルを5日間または10日間投与する群の安全性および有効性について、標準治療単独群と比較して評価したものである。なお、拡大フェーズを設け、1件目の試験は人工呼吸器使用例を含む5,600名を追加登録、2件目の試験では中等症例を最大1,000名追加登録する予定。

　人工呼吸器を必要としていない新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症患者において、レムデシビル投与期間は5日間と10日間とで有意差は認められなかった。米国・ワシントン大学のJason D. Goldman氏らが、COVID-19重症患者を対象とした国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験の結果を報告した。レムデシビルは、in vitroで強力な抗ウイルス活性を示し、COVID-19の動物モデルで有効性が示されたRNAポリメラーゼ阻害薬であるが、レムデシビルを用いた治療の効果のある最短投与期間を明らかにすることが、喫緊の医療ニーズであった。NEJM誌オンライン版2020年5月27日号掲載の報告。レムデシビルの投与期間5日と10日で有効性を比較　研究グループは、米国、イタリア、スペイン、ドイツ、香港、シンガポール、韓国および台湾の55施設にて本臨床試験を実施した。2020年3月6日～26日の期間に、PCR検査でSARS-CoV-2感染が確認され、酸素非投与/投与下で酸素飽和度94％以下、画像で肺炎所見を認めた入院患者を登録。レムデシビル5日間静脈内投与（5日）群または10日間静脈内投与（10日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、1日目にレムデシビル200mg、その後は1日1回100mgを投与した。　主要評価項目は、投与開始14日時点における臨床状態（7段階評価 1：死亡、2：侵襲的機械換気またはECMO、3：非侵襲的機械換気または高流量酸素療法、4：低流量酸素療法、5：酸素投与は不要だが治療を継続、6：入院しているが酸素投与や治療は不要、7：退院）、副次評価項目は、レムデシビル最終投与後最長30日までの有害事象であった。レムデシビル投与期間の違いによる有効性に有意差なし　計402例が無作為化され、このうち397例でレムデシビル投与による治療が開始された（5日群200例、10日群197例）。治療期間中央値は、5日群が5日（四分位範囲：5～5）、10日群が9日（四分位範囲：5～10）であった。ベースラインの患者背景は、5日群に比べ10日群で段階評価が2（2％ vs.5％）および3（24％ vs.30%）の患者が多く、結果的に臨床状態が有意に悪かった（p＝0.02）。　14日時点における臨床状態がベースラインから2段階以上改善していた患者の割合は、5日群64％、10日群54％であった。ベースラインの臨床状態を補正後、14日時点における各臨床状態の分布は5日群と10日群で類似していた（p＝0.14、層別ウィルコクソン順位和検定）。　レムデシビル投与期間の違いによる有害事象の発現率は、全Gradeが5日群で70％（141/200例）、10日群で74％（145/197例）、Grade3以上がそれぞれ30％および43％で、重篤な有害事象はそれぞれ21％および35％、投与中止に至った有害事象は4％および10％に認められた。　主な有害事象は、悪心（10％ vs.9％）、急性呼吸不全（6％ vs.11％）、ALT増加（6％ vs.8％）、便秘（6％ vs.7％）などであった。

　5月13日、中央社会保険医療協議会は、オンラインで総会を開催し、脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する遺伝子治療用製品としてノバルティス ファーマ株式会社が3月19日に製造販売承認取得したオナセムノゲン アベパルボベク(商品名：ゾルゲンスマ点滴静注)の薬価につき1億6,707万7,222円とすることを了承した。薬価収載は5月20日に行われ、同日に発売された。　ゾルゲンスマは、SMAの根本原因である遺伝子の機能欠損を補う遺伝子補充療法で、1回の点滴静注で治療が完了する。SMAの概要とゾルゲンスマの特性　対象疾患となるSMAとは、脊髄前角細胞の変性・消失によって進行性に筋力低下と筋萎縮を呈する下位運動ニューロン病。常染色体劣性遺伝性の希少疾病であり、発症年齢と最高到達運動機能によってI～IV型の4タイプに分類される。とくにI型（乳児型）SMAは、重症かつ高頻度にみられ、0～6ヵ月で発症し、患児の90％以上が20ヵ月前に死亡または人工呼吸器による永続的な呼吸管理が必要な状態となる。そのほかII、IIIまたはIV型においても、病状の進行により歩行機能の喪失および筋力低下により、社会生活が困難となり、QOLを著しく低下させる。　特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は、平成30年度末、全国で858人（うち0～9歳は30人）と報告され、本症は遺伝性疾患による乳幼児の主な死亡原因となっている。　ゾルゲンスマは、SMAの原因遺伝子であるヒト運動神経細胞生存（Survival Motor Neuron: SMN）タンパク質をコードする遺伝子を組み込んだ、野生型のアデノ随伴ウイルス9型（AAV9）を利用した遺伝子治療用ベクター製品。静脈内に投与され、SMAの根本原因であるSMN1遺伝子の機能欠損を補い、運動ニューロンでSMNタンパク質を発現させ、運動ニューロンの変性・消失を防ぎ、神経および筋肉の機能を高め、筋萎縮を防ぐことで、SMA患者の生命予後および運動機能を改善することが期待されている。また、導入したSMN遺伝子は患者のゲノムDNAに組み込まれることなく、細胞の核内にエピソームとして留まり、運動ニューロンのような非分裂細胞に長期間安定して存在するように設計されている。ゾルゲンスマの概要一般名：オナセムノゲン アベパルボベク製品名：ゾルゲンスマ点滴静注効能・効果：脊髄性筋萎縮症（臨床所見は発現していないが、遺伝子検査により脊髄性筋萎縮症の発症が予測されるものも含む）ただし、抗AAV9抗体が陰性の患者に限る。用法・用量：通常、体重2.6kg以上の患者（2歳未満）には、1.1×1014ベクターゲノム（vg）/kgを60分かけて静脈内に単回投与する。本品の再投与はしないこと。薬価：1億6,707万7,222円承認取得日：2020年3月19日薬価収載日：2020年5月20日発売日：2020年5月20日主な患者数：年間の投与対象患者数は15～20人程度

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者が重症化するリスク、あるいはCOVID-19陽性となるリスクの増加と、降圧薬の一般的な5クラスの薬剤との関連は確認されなかった。米国・ニューヨーク大学のHarmony R. Reynolds氏らが、ニューヨーク市の大規模コホートにおいて、降圧薬の使用とCOVID-19陽性の可能性ならびにCOVID-19重症化の可能性との関連性を評価した観察研究の結果を報告した。COVID-19患者では、このウイルス受容体がアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）であることから、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）に作用する薬剤の使用に関連するリスク増加の可能性が懸念されていた。NEJM誌オンライン版2020年5月1日号掲載の報告。患者1万2,594例について、降圧薬とCOVID-19陽性および重症化との関連を解析　研究グループは、ニューヨーク大学の電子カルテを用い、2020年3月1日～4月15日にCOVID-19の検査結果が記録された全患者1万2,594例を特定し検討を行った。　ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、Ca拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬の治療歴と、COVID-19検査の陽性/陰性の可能性、ならびに陽性と判定された患者における重症化（集中治療室への入室、非侵襲的/侵襲的人工呼吸器の使用または死亡と定義）の可能性との関連を評価した。　解析はベイズ法を用い、上記降圧薬による治療歴がある患者と未治療患者のアウトカムを、投与された薬剤クラスについて傾向スコアマッチング後に、全体および高血圧症患者とで比較した。事前に、10ポイント以上の差を重要な差と定義した。陽性率は全体46.8％／高血圧患者34.6％、重症化率17.0％／24.6％　COVID-19の検査を受けた1万2,594例中5,894例（46.8％）が陽性で、このうち重症化したのは1,002例（17.0％）であった。高血圧症の既往歴を有する患者は4,357例（34.6％）で、うち2,573例（59.1％）が陽性、さらにこのうち634例（24.6％）が重症化した。　薬剤のクラスとCOVID-19陽性率増加との間に、関連性は確認されなかった。また、検討した薬剤のいずれも、陽性患者における重症化リスクの重要な増加と関連がなかった。　なお著者は、COVID-19検査の診断特性の多様性、検査の真の感度が不明なままであること、COVID-19の重症例の割合が過大評価されている可能性などを挙げ、本研究の結果は限定的であるとしている。

　2020年5月8日、ギリアド・サイエンシズ社（以下、ギリアド社、本社：米カリフォルニア州）は、特例承認制度の下、レムデシビル（商品名：ベクルリー）が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬として承認されたことを発表した。現時点では供給量が限られているため、ギリアド社より無償提供され、公的医療保険との併用が可能である。　本治療薬は5月1日に米国食品医薬品局（FDA）よりCOVID-19治療薬としての緊急時使用許可を受け、日本では5月4日にギリアド社の日本法人から厚生労働省へ承認申請が出されていた。レムデシビル投与、対象者の選定に注意　レムデシビルはエボラウイルス、マールブルグウイルス、MERSウイルス、SARSウイルスなど、複数種類の新興感染症病原体に対し、in vitroと動物モデルを用いた試験の両方で広範な抗ウイルス活性が認められている核酸アナログである。　添付文書に記載されている主なポイントは以下のとおり。・投与対象者は、酸素飽和度（SpO2）が94％（室内気）以下、酸素吸入を要する、体外式膜型人工肺（ECMO）導入または侵襲的人工呼吸器管理を要する重症患者。・警告には急性腎障害、肝機能障害の出現について記載されており、投与前及び投与中は毎日腎機能・肝機能検査を行い、患者状態を十分に観察する。・臨床検査値（白血球数、白血球分画、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、AST、ALT、ALP、プロトロンビン時間など）について、適切なモニタリングを行う。・Infusion Reaction（低血圧、嘔気、嘔吐、発汗、振戦など）が現れることがある。・用法・用量は、通常、成人及び体重40kg以上の小児にはレムデシビルとして、投与初日に200mgを、投与2日目以降は100mgを1日1回点滴静注する。通常、体重3.5kg以上40kg未満の小児にはレムデシビルとして、投与初日に5mg/kgを、投与2日目以降は2.5mg/kgを1日1回点滴静注する。なお、総投与期間は10日までとする。ただし、これに関連する注意として、「本剤の最適な投与期間は確立していないが、目安としてECMO又は侵襲的人工呼吸器管理が導入されている患者では総投与期間は10日間までとし、ECMO又は侵襲的人工呼吸器管理が導入されていない患者では5日目まで、症状の改善が認められない場合には10日目まで投与する」「体重3.5kg以上40kg未満の小児には、点滴静注液は推奨されない」との記載があり、投与期間や体重制限などに注意が必要である。・小児や妊婦への投与は治療上の有益性などを考慮する。・主な有害事象は、呼吸不全（10例、6%）、急性呼吸窮迫症候群（3例、1.8%）、呼吸窮迫（2例、1.2%）、敗血症性ショック（3例、1.8%）、肺炎（2例、1.2%）、敗血症（2例、1.2%）、急性腎障害（6例、3.7%）、腎不全（4例、2.5%）、低血圧（6例、3.7%）など。　このほか、厚生労働省が発出した留意事項には、適応患者の選定について、以下を参考にするよう記載されている。■■■＜適格基準＞ ･PCR検査においてSARS-CoV-2が陽性 ･酸素飽和度が94%以下、酸素吸入又はNEWS2スコア４以上･入院中 ＜除外基準＞・多臓器不全の症状を呈する患者 ・継続的に昇圧剤が必要な患者 ・ALTが基準値上限の５倍超 ・クレアチニンクリアランス30mL/min未満又は透析患者 ・妊婦■■■　また、本剤を投与する医療機関において迅速なデータ提供を求めており、「本剤には承認条件として可能な限り全症例を対象とした調査が課せられているが、本剤については安全性及び有効性に関するデータをとくに速やかに収集する必要がある」としている。2つの臨床試験と人道的見地に基づき承認へ　今回の承認は、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）が主導するプラセボ対象第III相臨床試験（ACTT：Adaptive COVID-19 Treatment Trial、COVID-19による中等度から重度の症状を呈する患者［極めて重症の患者を含む］を対象）、ならびにギリアド社が実施中のCOVID-19重症患者を対象とするグローバル第III相試験（SIMPLE Study：重症例を対象にレムデシビルの5日間投与と10日間投与を評価）の臨床データ、そして、日本で治療された患者を含むギリアド社の人道的見地から行われた投与経験データに基づくもの。　ギリアド社によると、2020年10月までに50万人分、12月までに100万人分、必要であれば2021年には数百万人分の生産量を目標としている（各患者が10日間投与を受けると想定して計算）。

JCRファーマ社の急性移植片対宿主病（急性GvHD）治療薬・テムセルHS注の技術を提供したオーストラリア拠点のMesoblast社が開発している間葉系幹細胞（MSC）治療薬remestemcel-Lが、米国・ニューヨーク市の緊急事態を斟酌して新型コロナウイルス感染（COVID-19）患者に使用され、有望なことに急性呼吸窮迫症候群（ARDS）合併患者12例中10例（83％）が生存し続けました1）。肺に水が溜まって重度の酸素欠乏をもたらすARDSに陥ると人工呼吸器が必要ですが、12例中9例（75％）はおよそ10日（中央値）ほどで人工呼吸器を無事外すことができました。4月初め、米国FDAはCOVID-19によるARDS患者へのremestemcel-Lの試験実施や試験に参加できない患者に同剤を広く使うことを許可しています2）。その認可を受け、Mesoblast社はニューヨーク市での治療成績を参考にして準備を進め、中等～重度ARDSを患う人工呼吸器使用COVID-19患者を対象にしたプラセボ対照第II/III相試験を早速始めています3）。免疫調節作用があると考えられている多能性細胞・間葉系幹細胞（MSC）のCOVID-19患者への投与は中国でも試みられており、3月中旬にAging and Disease誌に掲載されたプラセボ対照試験では、重度COVID-19患者7例全員がMSC投与で回復したと報告されています4,5）。一方、プラセボ群の3例のうち1例は安定状態を維持したものの1例は死亡し、1例は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に陥りました。ただし、悪化したそれら2例はMSC投与群の最高齢の患者よりおよそ10歳歳上でした。年齢とCOVID-19患者の死亡率はおそらく密接に関連することが知られており、年齢差が結果に影響したとするアイルランド大学Daniel O’Toole氏の指摘を、科学ニュースThe Scientistは紹介しています6）。65歳の重症COVID-19女性患者1例に臍帯MSCを投与した症例報告もあります7）。査読前論文登録サイトChinaXivに2月末に掲載されたその報告によると、女性の状態は改善しましたが、女性の臨床検査値の多くはMSC開始前に改善していて説得力に欠ける、とアラバマ大学のサイトカインストーム（cytokine storm）研究家のRandy Cron氏は言っています。ニューヨーク市でMesoblast社開発品が使われた患者数は以前のそれらの報告に比べて多く、有望そうですが、治療効果の確立には何はともあれ無作為化試験が必要です。Mesoblast社もそれは十分承知のようで、先月末に早速始まったプラセボ対照無作為化試験でremestemcel-LがARDS合併COVID-19患者の生存を延長するかどうかの白黒をきっちりつける（rigorously confirm）つもりです1）。試験は米国立衛生研究所（NIH）が助成するCardiothoracic Surgical Trials Network（CTSN）と協力して進められ、ARDS合併のCOVID-19患者最大300例が参加します。ARDSの引き金となるサイトカインストームを鎮めることを目指すMSCのCOVID-19試験は20以上もClinicalTrials.govに登録されており、remestemcel-LをはじめとするMSC治療がCOVID-19に有効かどうかはそう時を待たず判明しそうです。また、本連載第1回で紹介した、ARDS合併のCOVID-19患者へのt-PA投与試験は米国で予定通り患者組み入れがスタートしています8）。参考1）83% Survival in COVID-19 Patients with Moderate/Severe Acute Respiratory Distress Syndrome Treated in New York with Mesoblast’s Cell Therapy Remestemcel-L / GlobeNewswire2）FDA CLEARS INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION FOR MESOBLAST TO USE REMESTEMCEL-L IN PATIENTS WITH ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME CAUSED BY COVID-193）Phase 2/3 Randomized Controlled Trial of Remestemcel-L in 300 Patients With COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome Begins Enrollment4）Leng Z ,et al. Aging Dis. 2020 Mar 9;11:216-228.5）Can cell therapies halt cytokine storm in severe COVID-19 patients? / Science6）Are Mesenchymal Stem Cells a Promising Treatment for COVID-19? / TheScientist7）Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord. ChinaXiv. 2020-02-278）Old Drug, New Treatment? /Harvard Medical School

＜先週の動き＞1.COVID-19診療医療機関の具体的な支援策が取りまとめられた2.地域でのがん患者、透析患者、妊産婦などへの医療提供体制がまとまる3.医療・介護現場で足りないマスク、防護具、消毒薬の対策が進む4.新型コロナウイルスに対する新薬開発状況が明らかに1.COVID-19診療医療機関の具体的な支援策が取りまとめられた新型コロナウイルス感染による重症患者を診療する医療機関に対して、17日に開催された中央社会保険医療協議会 総会（第455回）において、具体的な支援策が打ち出された。中等症・重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の受入れに係る特例的な対応は以下の3点にまとめられている。1）重症COVID-19患者の治療に係る評価体外式心肺補助（ECMO）や人工呼吸器による管理が必要な重症患者などへの対応として、救命救急入院料、特定集中治療室管理料またはハイケアユニット入院医療管理料を算定する病棟において、2倍の点数を算定できる。また、急性血液浄化（腹膜透析を除く）を必要とする状態、急性呼吸窮迫症候群または心筋炎・心筋症のいずれかに該当する患者については21日間、ECMOを必要とする状態の患者については35日間まで、算定日数が延長される。2）患者の重症化等を防ぐための管理および医療従事者の感染リスクを伴う診療の評価中等症以上のCOVID-19患者については、患者の重症化や他患者および医療従事者への感染拡大を防ぐための管理の評価として、救急医療管理加算の2倍相当（1,900点）を算定可能になった。さらに、人員配置に応じて、追加的に二類感染症患者入院診療加算に相当する加算を算定できる。3）受入れに伴い必要な手続き等への柔軟な対応救命救急入院料、特定集中治療室管理料およびハイケアユニット入院医療管理料と同等の人員配置とした病床において、COVID-19患者または本来当該入院料を算定する病床において受け入れるべき患者を受け入れた場合には、運用開始日や人員配置など簡易な報告をした上で、該当する入院料を算定できる。なお、救命救急入院料について、COVID-19患者の受入れなどにより、当該医療機関内の特定集中治療室管理料などを算定する病棟に入院できない場合には、患者の同意を得た上で、入院経路を問わず算定可能。（参考）新型コロナウイルス感染症患者（中等症・重症患者）への診療報酬における対応について（中医協 第455回総会）2.地域でのがん患者、透析患者、妊産婦などへの医療提供体制がまとまる地域で医療提供体制を協議する上で配慮が必要となるがん患者、透析患者、障害児者、妊産婦、小児に係る対応について、厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部が、都道府県などに向けて14日付で事務連絡を発出した。がん治療を受けている患者がCOVID-19に罹患した場合には、重症化する可能性を念頭に置き、がん治療を中断し、コロナに対応した医療機関への入院を原則とするなど、細心の注意を要する。日本透析医学会の報告によると、国内の透析患者の感染者数は累計47人だ。全体の死亡率は、8.5％（4/47人）と、基礎疾患のない患者と比較して高率であることも含め、適切な病床の確保などが望まれる。都道府県には、各学会から発出される情報を参考にし、医療機関への周知を行うなどの対応が求められている。（参考）新型コロナウイルス感染症に対応したがん患者・透析患者・障害児者・妊産婦・小児に係る医療提供体制について（厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部）透析患者における累積の新型コロナウイルス感染者数（2020年4月17日）（一般社団法人 日本透析医学会）3.医療・介護現場で足りないマスク、防護具、消毒薬の対策が進む厚生労働省は10日に「N95マスクは滅菌により2回までの再利用等が可能」とする事務連絡を出していたが、現場で増え続ける疑い症例への防護策として必要なマスクや防護具の不足に対して、新たな工夫をして乗り越えようとする動きが見られる。東京都医師会では、COVID-19の流行に伴うマスク不足を受け、「【縫わずに作れる！】簡易マスクの作り方」をホームページで公開している。フェイスシールドについても、100円ショップなどで入手可能なクリアファイルを利用して自作する代用案が動画サイトで共有されるなど、さまざまなアイデアが共有されている。消毒用アルコールについては、13日から若鶴酒造（富山県砺波市）が「砺波野スピリット77％」の発売開始、今月下旬からサントリースピリッツ大阪工場で医療機関等向けにアルコールの提供開始などが発表されており、不足が徐々に解消すると考えられる。また、17日に北里大学大村智記念研究所の片山 和彦教授らの研究グループが発表した「医薬部外品および雑貨の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）不活化効果について」により、一般の医薬部外品や生活雑貨の中でも、消毒用に使えるものが公開されている。（参考）N95 マスクの例外的取扱いについて（厚労省 事務連絡 令和2年4月10日/4月15日一部追記）消毒アルコール、酒で代替 品不足受け、業者次々参入―行政も柔軟対応・新型コロナ（時事通信）医薬部外品および雑貨の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）不活化効果について（学校法人 北里研究所）4.新型コロナウイルスに対する新薬開発状況が明らかに第94回 日本感染症学会学術講演会 特別シンポジウム（テーマ：COVID-19シンポジウム －私たちの経験と英知を結集して－）が18日に開かれた。最後の演題「臨床試験の進行状況と新知見」では、藤田医科大学の土井 洋平教授より、国内におけるファビピラビルの治療成績について観察研究の報告がされた。新型コロナウイルス感染患者300例に投与した結果、軽・中等症の患者で約9割、人工呼吸器が必要な重症・重篤患者で約6割に症状の改善が見られた一方、高尿酸血症や肝機能障害といった有害事象が17％で報告されたという。ほかにも、喘息治療に用いる吸入ステロイド薬シクレソニド（商品名：オルべスコ）、抗インフルエンザ薬のファビピラビル（同：アビガン）、エボラ出血熱の治療薬として開発されていた抗ウイルス薬レムデシビル（ギリアド・サイエンシズ）などが挙げられる。また、抗マラリア薬の一つで、新型コロナウイルスの治療薬として期待されるヒドロキシクロロキンについては、ブラジルで行われた治験で81例の被験者のうち11例が死亡し、臨床試験は6日目で中止となった。フランスでも同様の臨床試験に着手したが、副作用と心臓損傷のリスクのため直ちに中止になるなど、当初の期待通りとはいかないものもある。なお、日本感染症学会のCOVID-19シンポジウムについては、NHKチーフ・ディレクター市川 衛氏によるシンポジウム関連ツイートのまとめが掲載されている。（参考）アビガン投与2週間で重症者6割が改善、軽症者では9割…「それぞれの薬に長所と短所」（読売新聞）新型コロナ治療薬、開発急ピッチ　世界で治験650件（日経新聞）日本感染症学会ウェブセミナー COVID-19シンポジウムまとめ（市川衛＠医療の「翻訳家」/@mam1kawa）

　抗ウイルス薬remdesivirを、重症新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者53例（日本からの症例9例を含む）に投与したところ、36例（68％）で臨床的改善がみられた。米国・シダーズ・サイナイ医療センターのJonathan Grein氏らが、remdesivirの人道的使用によるコホート分析データを、NEJM誌オンライン版2020年4月10日号で発表した。＜試験概要＞・対象：COVID-19感染による重度急性呼吸器症状を呈する入院患者で、酸素飽和度≦ 94％もしくは酸素補充を受けている患者・治療概要： remdesivirの10日間投与（1日目に負荷投与量として200mg、その後 9 日間は100mgを1日1回静脈内投与）・観察期間：投与開始から28日間　本研究では、評価項目は事前に設定されていない。しかし分析の一環として、酸素補充の必要レベルの変更、退院、remdesivirの投与中止につながった有害事象（報告ベース）、死亡など、主要な臨床的事象の発生率を定量分析。本研究での臨床的改善を、WHOの「R＆Dブループリント（戦略対策計画）」の推奨に従い、（1）退院、（2）入院や酸素補充の必要レベルなどで評価する6段階の評価基準でベースラインから2段階以上の改善の、少なくともどちらかを満たす場合と定義している。　主な結果は以下のとおり。・2020年1月25日～3月7日に少なくとも1回remdesivirを投与された61例のうち、8例のデータが除外された（7例で治療後のデータがなく、1例は投与エラーのため）。・データが分析された53例のうち、22例が米国、22例がヨーロッパまたはカナダ、9例が日本の症例。年齢中央値は64歳（四分位範囲：48～71）、40例（75％）が男性であった。・remdesivir投与開始前の症状持続期間の中央値は12日間。ベースライン時に30例（57％）が人工呼吸器、4例（8％）が体外式膜型人工肺（ECMO）を使用していた。・40例（75％）で10日間のフルコースの投与が実施され、10例（19％）は 5～9日間、3例（6％）は5日未満であった。・追跡期間中央値は18日間。この間、36例（68％）で酸素補充の必要レベルが改善し、人工呼吸器使用者30例のうち17例（57％）が抜管した。・Kaplan-Meier分析の結果、観察期間中に認められた臨床的改善の累積出現率は84％（95％信頼区間[CI]：70～99）。臨床的改善がみられた症例の割合は、侵襲的換気療法実施例（非侵襲的換気療法実施例に対するハザード比[HR]：0.33、95％CI：0.16～0.68）、70歳以上で低かった（50歳未満に対するHR：0.29、95％CI：0.11～0.74）。・25例（47％）が退院し、7例（13％）が死亡。死亡リスクは、70歳以上（70歳未満に対するHR：11.34、95％CI：1.36～94.17）、ベースライン時の血清クレアチニン値が相対的に高い症例（mg/dL ごとのHR：1.91、95％CI：1.22～2.99）、侵襲的換気療法実施例（非侵襲的換気療法実施例に対するHR：2.78、95％CI：0.33～23.19）で高い傾向がみられた。・32例（60％）がフォローアップ中に有害事象を報告した。最も一般的な有害事象は、肝酵素値の上昇、下痢、発疹、腎障害、低血圧。12例（23％）で多臓器不全症候群、敗血症性ショック、急性腎障害、低血圧等の深刻な有害事象が発生し、これらはベースライン時に侵襲的換気を受けていた症例で報告された。・4例が治療途中で投与が中止され、その理由は既存の腎機能障害の悪化が1例、多臓器不全が1例、肝酵素値の上昇が2例（うち1例は斑状丘疹状皮疹発現）であった。　著者らは、コホートサイズの小ささ、フォローアップ期間の短さ、無作為化対照群がないこと等の本研究の限界に触れ、支持療法の種類や施設での治療プロトコル、入院のしきい値の違いなどが、結果に寄与している可能性を指摘。そのうえで、今回の分析からはremdesivirが重症Covid-19患者に臨床的利益をもたらす可能性が示唆されたとし、進行中の無作為化プラセボ対照試験の結果が待たれるとしている。（ケアネット　遊佐 なつみ）専門家はこう見る：CLEAR!ジャーナル四天王

　喫煙者は、過去に流行した中東呼吸器症候群（MERS）の死亡率が高かったー。それを踏まえ、今回、米国・ハーバード大学のConstantine I Vardavas氏らは、喫煙情報を含むCOVID-19に関する研究についてシステマティックレビューを実施した。その結果、喫煙はCOVID-19の負の進行と有害転帰にもっとも関連している可能性が高いことが示された。Tabacco induced diseases誌オンライン版3月20日号掲載の報告。喫煙者がCOVID-19の重篤な症状を示す可能性は1.4倍高かった　研究者らは2020年3月17日、2つのデータベース（PubMed、ScienceDirect）を使用して2019年と2020年に公開された研究から文献検索を実施した。評価項目は、疾患の重症度、人工呼吸器の必要性、集中治療室（ICU）入室と死亡、喫煙とCOVID-19の転帰の関係性であった。　喫煙情報を含むCOVID-19に関する研究についてシステマティックレビューを実施した主な結果は以下のとおり。・検索により合計71研究を抽出、うち66件が除外された。残った5研究はすべて中国（4件は武漢、1件は中国本土全体）で実施されていた。・5研究の母集団はCOVID-19患者で、サンプルサイズは41〜1,099人だった。・重症度を評価し、5研究の中で最も大きな研究によると、ICUのサポート、人工呼吸器を必要とする患者、または死亡患者には喫煙歴を有する者（禁煙者、現在喫煙中の両方含む）の割合が高く、重症例でも喫煙者の割合が高かった。・非喫煙者と比較して、喫煙者がCOVID-19の重篤な症状を示す可能性は1.4倍高かった（リスク比［RR］=1.4、95％信頼区間［95％CI］：0.98〜2.00）。・また、非喫煙者と比較して、喫煙者のCOVID-19によるICU入室の可能性、機械的換気の必要や死亡率は約2.4倍高かった。（RR=2.4、95％CI：1.43～4.04）。

＜先週の動き＞1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始3.BCGの接種ミスによる健康被害発生4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開新型コロナウイルスの感染拡大に伴い、4月8日、政府が全国の入院病床を有する病院（20床以上）の医療体制を毎日把握するシステムをβ版として公開した。全国各地の医療機関が、外来・入院・救急・透析・化学療法での受け入れ制限などを行っているか否かが開示され、地図上で確認できる。5月からは本格稼働を開始予定で、今後さらに、空床情報、人工呼吸器の稼働数、PCR検査の判定の状況、医師・看護師と事務職員の数など、届け出をもとに、各医療機関の緊急患者の受け入れや入院の余裕があるかを把握できるようになる見込み。（参考）新型コロナウイルス感染症対策関係：全国医療機関の医療提供体制の状況を公開しました（β版）（政府CIOポータル）政府、8000病院一元把握　医療崩壊防止へ自治体に情報（日本経済新聞）2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始新型コロナウイルス感染者の増加に伴い、4月に入って救急医療現場での医療崩壊が危惧されており、東京、神奈川、大阪、愛知など全国の10都県で、新型コロナウイルス入院患者のうち、軽症・無症状の患者向けに施設を確保している。東京都では4月7日から患者受け入れが開始され、大阪府でも13日からホテルなどの宿泊施設への受け入れが開始される見通し。軽症者や無症状の人の療養のために、看護師2人が24時間常駐し、日中は医師が待機して、患者の健康管理を行う。今回の対策は、医療機関における重症患者の治療を優先し、軽症者についてはホテルなど療養先を振り分けて、医療崩壊を防ぐ狙いで行われる。（参考）軽症者受け入れ4600室止まり　10都県　感染爆発の備えに懸念（日本経済新聞）3.BCGの接種ミスによる健康被害発生BCGの接種実施国では新型コロナウイルス関連肺炎の発生件数が少ないという報道により、BCGがCOVID-19に有効だとする説が浮上し、日本でも接種を求める動きが増えている。しかし先日、わが国の医療機関において、成人に対してBCGの予防接種を皮下注射で行ない、発熱や蕁麻疹、血尿といった健康被害が生じている。BCGは管針法による経皮接種が絶対であり、通常のワクチンと同様に皮下注射を行なってはならない。BCGワクチンの添付文書には、「本剤は、経皮接種用の濃厚なワクチンであり、もし皮内等に注射すると強い局所反応を呈するので、絶対に注射してはならない」との記載があり、当然これに従って接種を行うべきである。ちなみにメーカーによると、3月末には通常の3倍出荷され、新型コロナウイルス関連報道により、これまでとは異なった出荷動向だという。なお、BCGの新型コロナウイルスへの効果は検証中であり、現時点では定期予防接種の対象外患者に対して接種した場合、健康被害が発生したとしても、PMDAによる医薬品副作用被害救済制度の給付対象とならないので注意が必要だ。（参考）乾燥BCGワクチン（経皮用・1人用）添付文書（PMDA）新型コロナ予防しようと…BCGワクチン接種ミス　成人に“絶対禁止”の皮下注射（毎日新聞）最近の BCG ワクチンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する報道に関連して　～乳児へのBCGワクチンの優先接種のお願い～（日本小児科学会）4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例4月に入ってから、大学病院を含む急性期病院だけでなく、介護施設を含め、複数の医療機関において、院内感染事例の報告が相次いでいる。多くは患者を介しての感染と考えられるが、送別会などの開催により、医療従事者間でのクラスター発生報告もあり、残念でならない。介護施設などから救急搬送を受け入れる病院側としては、警戒態勢をとっていても完全に防ぐのは困難なので、対応するスタッフを媒介する院内での感染を水際で対策していくしかない。当然だが、院内感染が発生した場合は、外来・救急の受け入れ中止、予定手術の延期など、地域医療や患者への影響が甚大だ。すでに多くの医療機関や介護施設では面会禁止などの対処をとっており、医療従事者はこれまで以上に感染防止策を徹底すべきだ。海外では、介護施設で新型コロナウイルスの集団感染が発生し、適切な対応をしなかった場合、入所者の3分の1が死亡したという報告（NEJM）もあり、注意が必要である。（参考）新型コロナ　医療者153人感染　「院内」複数で　10都道府県集計（毎日新聞）コロナ院内感染疑い、全体の1割　検査徹底で封じ込めを（日経新聞）McMichael TM, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 27. [Epub ahead of print]5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し厚生労働省では、介護保険法の改正、医療医保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」（以下、「改正法」と表記）が、第198回通常国会において成立し、10月1日の施行に向けて、データベースの供の準備に入った。改正介護保険法にも、匿名データの第三者提供について規定を設けており、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）と介護保険総合データベース（介護DB）の連結解析データの提供開始のために、必要な事項（提供対象者の範囲、データ利用者側の講ずべき安全管理措置義務、利用料など）の規定整備が進む。従来は、大学教員や行政関係者など、一部の研究目的でしかデータが得られなかったが、今後、医療・介護連結データを利用して、医療・介護サービスの質の向上やアウトカムの検証などが可能になると考えられる。また、2022年4月にはDPCデータベースについても、NDB・介護DBと連結することが目標となっており、今後、このデータベースから医薬品の研究開発、疫学研究、医療経済研究などが進むことが予見される。（参考）要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議（第8回）資料（厚労省）「医療保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」の施行に向けた検討について（報告）（厚労省 老健局老人保健課）「要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関するガイドライン」改正について（同）

　2020年4月2日、ノバルティスファーマ株式会社は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症患者のサイトカインストーム治療におけるルキソリチニブ（商品名：ジャカビ）投与の評価を目的とし、インサイト社と共同で行う第III相臨床試験計画について発表した。　この試験では、 新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染によって重篤なCOVID-19肺炎を発症した患者において、 標準治療（SoC：Standard of Care）とルキソリチニブ＋SoC併用療法を比較、評価する予定。　サイトカインストームは重篤な免疫過剰反応の一種であり、COVID-19患者の呼吸障害の一因になりうる可能性がある。現在、非臨床エビデンスや予備的臨床エビデンスにおいて、 ルキソリチニブ投与によって集中治療や人工呼吸器を必要とする患者数を低減させる可能性が示唆されている。　ルキソリチニブはJAK1およびJAK2を阻害する経口薬であり、日本では血液内科領域の疾患（骨髄線維症、真性多血症［既存治療が効果不十分又は不適当な場合に限る］）治療薬として承認されている。

　クルーズ船「ダイヤモンド・プリンセス号」から搬送された、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者104例について、2020年3月24日、自衛隊中央病院がその経過と得られた知見をホームページ上で公開した。CT検査所見の特徴、重症化や他疾患との鑑別におけるマーカーとしての各検査値の有用性など、これまでに報告されている事項をふまえ、自院での症例について考察している。＜症例の特徴＞平均年齢：68歳（48.75～75）、男性：45.2％国籍：東アジア52.9％を含む、17の国と地域基礎疾患：あり48.1％（心血管系31.7％、内分泌系［甲状腺疾患等］8.7％、糖尿病6.7％、呼吸器系6.7％、がん3.8％）喫煙歴：あり17.3％観察期間：2月25日まで※全例が船内の検疫における咽頭スワブPCR検査でSARS-CoV-2陽性軽症者の多くが症状に変化なく軽快、しかし異常影有の3分の1で増悪　観察期間を通して全く症状や所見を認めなかった症例は全体の31.7％で、軽症例が41.3％、重症例は26.9％。無症候性陽性例が多く、軽症例でも、そのほとんどが一般診療の基準に照らし合わせれば、医療機関を受診するような病状ではなかったと考察している。　しかしこれまでの報告でも指摘されているように、無症候性および軽症例でも、約半数に胸部単純CT検査での異常陰影を認めた。陰影は両側末梢胸膜下に生じるすりガラス様陰影が特徴で、胸部単純レントゲン写真では異常を指摘できない症例が多かった（画像も公開中）。無症候性および軽症例で、CT検査で異常影を認めたうち、約3分の2はそのまま症状が変化することなく軽快し、約3分の1は症状が増悪した。増悪する場合の画像変化は、経過とともにすりガラス様陰影の範囲が広がり、徐々に濃厚なair-space consolidationを呈することであった。＜重症度、主な臨床症状（ともに入院時/全観察期間）＞重症度無症状：41.3％/31.7％軽症：39.4％/41.3％重症：19.2％/26.9％臨床症状（一部抜粋）発熱：28.8％/32.7％咳嗽：27.9％/41.3％呼吸困難：6.7％/18.3％頻呼吸：15.4％/23.1％SpO2＜93％：2.9％/13.5％高齢者ではSpO2低下、若年者では頻呼吸が出現する傾向　無症状あるいは軽微な症状にもかかわらずCT検査で異常陰影を認める病態を「Silent Pneumonia」とし、「Silent Pneumonia」から「Apparent」になる際は、発熱や咳嗽の増悪や呼吸困難の出現ではなく、高齢者ではSpO2の低下、若年者では頻呼吸の出現で気づくことが多かった、としている。症状増悪は初発から7～10日目であることが多く、比較的病状はゆっくりと進行。このため疾患の増悪に気づきにくいおそれがあり、このことが、高齢者の死亡率上昇に関係している可能性がある、と指摘している。　酸素投与が必要となった症例は全体の13.5%であり、そのうちの約半数がいわゆるネーザルハイフローやNPPVなどの高流量酸素投与を必要とした。気管挿管による人工呼吸管理を必要としたのは１例。観察期間中の死亡例はなく、3月24日時点で全員退院している。中等症～重症化しても、適切な酸素投与を実施するなどの対応をとれれば救命可能な症例は多いと考えられるとし、重症例では抗ウイルス薬の投与も実施している。　また血液生化学検査所見について、COVID-19症例ではCRP、LDH、AST、eGFR、Naに有意な差があり、リンパ球減少が観察されるとの報告がある。同院の症例では、無症状あるいは軽症例では検査値異常を認めないことが多かったが、重症例ではリンパ球減少が認められた。多くは陰圧機能のない一般病室に収容、ゾーニングを徹底　多数の患者を受け入れたため、陰圧室は不足し、患者の多くは陰圧機能のない一般病室に収容された。ウイルス量が多く、ネーザルハイフローや人工呼吸器などのエアロゾル発生機器・手技を多く必要とするであろう重症例から陰圧室を使用し、ゾーニングを徹底した。主な予防策は下記の通り：・原則N95マスクを使用・アイガードの徹底に加えて脱衣に熟練を要するワンピース型PPEは用いず、アイソレーションガウン使用を標準とした・挿管時にはPAPR（電動ファン付呼吸用保護具）を装着・平素、感染症診療に携わっていないスタッフに対しては、N95マスクフィットテストやPPE着脱訓練を実施・ゾーニング要領を徹底

　4月6日、日本集中治療医学会が『COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理に関する注意点』を発出。集中治療医学会ならびに日本呼吸療法医学会では、COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理が増加している現状を踏まえ、日常的に重症呼吸不全の呼吸管理を行っていない施設やグラフィクモニターが搭載されない人工呼吸器を使用せざるを得ない場合に呼吸管理が行われる場合を想定し、海外の情報と本邦における経験に基づき、COVID-19患者の特徴に合わせた人工呼吸療法の対策を総括した。　※ガイドラインなどのようにエビデンスレベルを検討して作成したものではない。　概要は以下のとおり。1. COVID重症患者の特徴　a）呼吸困難感出現から数時間で重症化する場合がある　b）放射線画像と肺酸素化能はしばしば乖離する　c）病態として中等度から重度のARDSを呈する　d）死腔換気の増加により分時換気量が大きい（10～14L/分）　e）呼気が延長しCO2排出に難渋する症例がある　f）吸気努力が亢進している（とくに人工呼吸開始早期）　g）鎮静薬に対し抵抗性を示す症例がある　h）経過中喀痰分泌物が増加し気道閉塞をきたす症例がある2. 上記特徴を踏まえた対策　a）～h）の8項目3. 2.のc）～f）の対策で換気が維持できない場合　c）～f）の4項目　人工呼吸療法に行き詰まったときやECMOを考慮する場合は「日本COVID-19対策ECMO-net」のコールセンターが利用できる。（参考）ECMO相談窓口の開設について4.その他の留意点　一般に人工呼吸管理ではガス交換を維持することだけでなく、人工呼吸に関連する合併症を防止することが重要である。症例によっては、ガス交換がある程度改善すれば合併症回避を優先することも必要となる。重症患者の人工呼吸に慣れないスタッフが接触を減らすためにいたずらに深鎮静による無動化を継続すると、人工呼吸器関連合併症を起こし生命予後を悪化させる。また、積極的な早期経腸栄養開始や、カテーテル関連血流感染防止などにも留意する。肺以外の臓器障害がある場合は、治療方針につき専門医に相談することを推奨する。

　喫煙歴が、新型コロナウイルスによる肺炎（COVID-19肺炎）の最大のリスク因子かもしれない。今回、中国湖北省・華中科技大学のWei Liu氏らは、78例の入院症例における予後別の背景因子を調査した。Chinese Medical Journal誌オンライン版2020年2月28日号に掲載。　本研究は、2019年12月30日～20年1月15日に、武漢の3つの3次病院に入院し、PCR検査で新型コロナウイルス陽性となった患者が登録された。個人データ、臨床検査値、画像所見、臨床データが収集され、統計解析された。患者は臨床タイプによって悪化群と改善・安定群に分類され、ロジスティック回帰分析により、疾患進行のリスク因子を調べた。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19肺炎患者78例が登録された。・入院2週間後の状態評価では、11例（14.1％）が悪化し、67例（85.9％）が改善・安定していた。・悪化群は、改善・安定群と比較して有意に年齢が高かった（中央値：66歳[四分位範囲（IQR）：51～70] vs.37歳[同：32～41]、U＝4.932、p＝0.001）。・悪化群は、喫煙歴のある患者が有意に多かった（27.3％ vs.3.0％、x2＝9.291、p＝0.018）。・最も一般的な初期症状は発熱で、入院時の最高体温は、改善・安定群と比較して悪化群のほうが有意に高かった（中央値：38.2℃[IQR：37.8～38.6] vs.37.5℃[同：37.0～38.4]、p＝0.027）。・呼吸不全に陥った患者の割合（54.5％ vs.20.9％、x2＝5.611、p＝0.028）と、呼吸数（中央値：34回[IQR：18～48] vs.24回[同：16～60]、U＝4.030、p＝0.004）も、改善・安定群より悪化群が有意に多かった。・CRPは、改善・安定群と比較して悪化群で有意に上昇した（中央値：3.89mg/dL[IQR：14.3～64.8] vs.1.06mg/dL[同：1.9～33.1]、U＝1.315、p＝0.024）。・血清アルブミンは、改善・安定群よりも悪化群で有意に低かった（36.62±6.60 vs.41.27±4.55g/L、U＝2.843、p＝0.006）。・悪化群の患者は、人工呼吸器などの呼吸補助を受ける可能性が高かった（x2＝16.01、p＝0.001）。・多変量ロジスティック分析によると、年齢（オッズ比[OR]：8.546、95％信頼区間[CI]：1.628～44.864、p＝0.011）、喫煙歴（OR：14.285、95％CI：1.577～25.000、p＝0.018）、入院時の最高体温（OR：8.999、95％CI：1.036～78.147、p＝0.046）、呼吸不全（OR：8.722、95％CI：1.942～40.000、p＝0.016）、アルブミン低値（OR：7.353、95％CI：1.098～50.000、p＝0.003）、CRP高値（OR：10.530、95％CI：1.224～34.701、p＝0.028）が、疾患進行のリスク因子だった。　本研究で特定されたCOVID-19肺炎の予後に対するリスク因子は、今後の疾患管理に役立つ可能性がある。

3月25日現在、世界199ヵ国で感染者41万4,179人、死者1万8,440人にまで達している新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。日本でも政府による全世界への渡航自粛要請、東京オリンピックの延期などその影響は甚大だ。中国湖北省・武漢市を出発点に、当初は中国を中心としたローカルな感染症と思われていたが、世界で深刻な状況にあるイタリアは、3月25日時点での感染者数が6万9,176人、死者は6,820人で致死率はなんと9.9％（WHO:Situation Report）。今回の震源地だった中国で同時点の死者数が3,287人、致死率が4.0％であることと比較して、異常なまでの高さである。この原因の一つとみられているのが、65歳以上の高齢者人口比率の高さ。2018年時点での先進7ヵ国の高齢化率トップ3は日本が28.1％、イタリアが23.3％、ドイツが21.7％である。3月25日時点の致死率を見ると、日本が3.6％、ドイツが0.5％であり、イタリアの状況を高齢化率のみで説明するのはやや無理がある。各種報道では、欧州連合内で最も高い親世代との同居率、医療費削減策に伴う病院の統廃合や医師の給与カットによる医療リソース不足、はたまたあいさつ代わりにハグやキスをする文化などさまざまな原因が指摘されているものの、イタリアの未曽有の状況の背景説明として決定打にはなっていない。もっとも高齢化進展と医療資源の適正化策推進という点で共通する日本にとって、イタリアの事態は将来的に対岸の火事ではなくなる可能性もある。そして今、イタリアで問題になっているのが重症患者向けの人工呼吸器の不足。その結果、人工呼吸器を装着すべき患者を選択するトリアージも始まっているとされる（REUTERS：イタリア最悪の医療危機、現場に「患者選別」の重圧）。この陰で起きているのが人工呼吸器確保を巡る争奪戦だ。このさや当てをロイターが報じている（REUTER: Germany, Italy rush to buy life-saving ventilators as manufacturers warn of shortages）。記事によれば、ドイツが1万台、イタリアが5,000台の人工呼吸器を公的に調達しようとしているという。全世界での人工呼吸器の年間生産台数は分からないが、記事中で登場するスイス大手のHamilton Medicalが年間1万5,000台、また、先ごろ従来の約25倍の月間1万台の増産体制を敷いた旭化成の米子会社ZOLL Medical Corp.がおおよそ年間5,000台弱ということを考えれば、ドイツ・イタリア併せて1万5,000台を公的に調達しようとしていることが、いかに異常な事態かは分かる。増産体制の障害となりつつあるのが、多様化した製造部品のサプライチェーンである。現に別の報道ではこのHamilton Medicalの人工呼吸器用のホースを製造するルーマニアで、一時、このホースが重要な医療機器として出荷ストップをかけられたという。感染拡大阻止を意図した各国の国境封鎖なども、今後この状況を悪化させる可能性もある。ボーダーレス時代が招いたと言われるCOVID-19のパンデミックだが、その対策で各国のエゴがむき出しになるという何とも皮肉な状況である。

番外編：新型コロナ危機に直面した米国ニューヨークの今米国は3月30日現在、世界1位の感染者数であり、その中心はニューヨークです。私はいま、最前線でCOVID-19の患者を数多く診療しており、今回はニューヨークの現状と私が勤務するMount Sinai Beth Israelの最新の状況をお伝えします。まず、基本的に一般生活は外出禁止令が出ており、厳しく制限されています。原則、仕事は在宅勤務です。例外的に、ライフラインに関わる医療従事者や薬局、スーパーなどは勤務が許されています。外出禁止といっても、1人でのランニングはできます。レストランは、持ち帰りのみの営業が許可されています。なお、小学校でもリモートラーニングのシステム整備が急ピッチで進められ、子供の教育が停滞しないよう対策が取られ始めています。日常生活では、握手をしない（日本では日常的ではありませんが）、顔を触らない、手指消毒が推奨されています。マスクは個人的に効くと思いますが、CDCは推奨していません。おそらく、少しでも医療従事者が使う数を確保するためだと思われます。私は元々、主に私服で仕事をしていましたが、現在は病院ですべてスクラブに着替え、使用済みスクラブは持ち帰りません。幸い、院内にスクラブの自動販売機のようなものがあり、使用済を持っていくと新しいものに取り替えられるため、持ち帰って洗濯する必要がありません。そして、帰宅したら風呂に直行です。米国の病院では、基本的に自分の携帯電話を診療に使います（日本のように配備品がないのです）。 ご存じのように、携帯電話はかなり汚いので扱いが難しいのですが、アルコール消毒すると壊れてしまうかもしれないので、帰宅後はビニール袋に入れておくといいのかもしれません。当院はすべての医療資源をCOVID-19対策に注ぐため、待機的手術は全て中止し、人工呼吸器およびICUの人員を確保しています。また基本的には救急医、内科医、集中治療医が主担当となりますが、他科の医師も診療に加わっている病院もあるようです。人工呼吸器については、トランプ大統領が戦時中の法案を発動させ、ゼネラルモーターズ（GM）に製造を命じました。日本においても対岸の火事と思わず、人工呼吸器を製造して来たるパンデミックに備えるべきと考えます。また、現段階の日本においても医療従事者は診る患者さんは、基本的にCOVID-19と考えて対応すべきだと思います。感冒症状や発熱、呼吸困難があれば疑うのはもちろんですが、腹痛、下痢、頭痛などの症状で来院することもあります。COVID-19によるストレスで例えば心筋梗塞が誘発されることもあるでしょう。タコツボ型心筋症が発症することもあるようです。したがって、急性心筋梗塞だと思って急いで対応をする前に、ひと呼吸おいて、感染防御をしてから対応することも必要であり、医療従事者の暴露を考えると、さまざまな侵襲的処置もひとまず保存的処置にならざるを得ないケースもあると思います。当初、病院ではN95を推奨していませんでしたが、今はN95の上にサージカルマスクを被せ、N95を週1で交換するというルールになっています。ガウンは手術用ではなく、薄いガウンを使用しています。ゴーグルも使用していますが、挿管など暴露が多い場合は、顔全体を覆うフェイスシールドを使用しており、長時間の処置が必要な場合は、スペーススーツなども使います。病院としては、ICUベッドを2～3倍に増やして対応を強化しようとしています。救急医、内科医、集中治療医だけではこの人類の脅威に対応しきれず、他科の協力も必須です。当院のCOVID-19治療は3月30日現在、陽性でも症状が自宅レベルであればできるだけ自宅に帰し、Physician Assistantが電話で症状をフォローするという方針を取っています。入院レベルの患者で胸部X線で肺炎像もしくはSpO2≦94％の低下があれば、ヒドロキシクロロキン（抗マラリア薬）を400mg 1日2回、2回目の後QT（QTc）延長がないかを確認後、400mgを1日1回で4日続けています。アジスロマイシンも効果があるかもしれないと言われており、こちらもQT（QTc）に注意しながら投与しています。現在は500mgを1回投与、その後、250mgで4日投与しています。重症例にはアクテムラを使っており、当院でも今後おそらくRCTが行われると思われます。採血はCRP以外にFerritin、D-Dimer、LDHを取っており、2日後に再度採血しています（米国では基本的にCRPを取りません）。これらの治療内容は日々刻々と変わっており、この内容が正しいとは限りませんので、その点をご留意ください。工野先生へのご質問がありましたら、ぜひこちらへお寄せください。Twitter：@ToshikiKuno

血栓形成を伴いうる急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に陥ったが、人工呼吸器治療が受けられないまたは人工呼吸が用を成さない重篤な新型コロナウイルス感染（COVID-19）患者に、血栓溶解薬t-PA（アルテプラーゼ）が有効かどうかを調べる試験の準備を、米国の3病院が進めています1)。米国人のおよそ30%（9,600万人）が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染し、そのうち5%（480万人）が入院し、それら入院患者の40%（190万人）は集中治療室（ICU）に入り、ICU患者の約半数96万人が人工呼吸を必要とすると米国病院協会（AHA）は最近予想しています2-4)。しかし2009年の調査によると、用途一通りをこなす人工呼吸器は米国の急性期病院にわずか6万2,000台ほどしかなく、人工呼吸が必要なCOVID-19患者に人工呼吸器が十分に行き渡らないかもしれません。それに人工呼吸を受けることができたところで、死を免れることがかなり困難なケースがあるようです。たとえば先月末にLancet誌に掲載された、中国武漢でのICU入室の重度COVID-19（重度SARS-CoV-2肺炎）患者52例のデータ解析によると、その多く（35例、67％）がARDSに陥り、人工呼吸器使用患者の約70％（37例）が死亡しています5)。そのような人工呼吸が用を成さないARDS合併COVID-19患者にt-PAが有効な可能性があり、ARDSによる死亡をプラスミノーゲン活性化薬・ウロキナーゼやストレプトキナーゼが防ぎうることが、2001年の臨床試験（第I相試験）で示唆されています6)。この試験では呼吸療法が奏効しなかった、重症ARDS患者20例中30％にウロキナーゼやストレプトキナーゼの有効性が認められました。今回、ハーバード大学の病院（Beth Israel Deaconess）、コロラド大学の病院（Anschultz Medical Campus）、コロラド州デンバーの市民病院（Denver Health）の3病院が始める試験で、別のプラスミノーゲン活性化薬・t-PAが使われるのは、同薬が出血リスクはウロキナーゼやストレプトキナーゼと変わらず、血栓溶解作用はより強力だからです。t-PAは治療の手立てがなくなったCOVID-19患者にまず投与され、効果があれば対象患者が速やかに拡大されます。試験では2つの投与経路（静注と気道）への直接注入が検討され、マサチューセッツ工科大学（MIT）発のベンチャー企業Applied BioMath社は同薬の投与法の調節に役立ちうる計算法を開発しています。脳卒中や心臓発作に使われているt-PAのメーカーRoche傘下Genentech社はすでに同薬を寄付しており、有望な結果がひとまず得られて試験が拡大すれば、それに応じる予定です。参考1）A stopgap measure to treat respiratory distress / MIT2）Worst-Case Estimates for U.S. Coronavirus Deaths / NewYorkTimes3）United States Resource Availability for COVID-19 / Society of Critical Care Medicine4）Moore HB,et al. J Trauma Acute Care Surg. 2010 Mar 20.［Epub ahead of print］5）Yang X, et al. Lancet. 2020 Feb 24.［Epub ahead of print］6）Hardaway RM, et al. Am Surg. 2001 Apr;67:377-82.

第8回：ようやく開けた米国への道、生じた迷いと葛藤さて、前回までにお話ししたとおり、臨床の合間を縫って地道に勉強を続け、2011年3月にECFMG certificateを取得しました。そうなれば、次は意気揚々と米国のResidencyのMatchingに参加するのが通常です。ところが私は、その段階に及んで「そもそもなぜ留学したいのか？」という根本的な動機がわからなくなり、その後数年にわたって右往左往することになりました。2011年6月に栃木県の足利赤十字病院に赴任し、カテーテル治療の勉強を開始したところでもありました。せっかくやり始めたのに、米国でResidentから、しかも内科からやることに、当時はメリットを感じられませんでした。それよりも、カテーテル治療医としてトレーニングポジションで留学をすることのほうが圧倒的に魅力的でした。そのような心持ちだったため、ResidencyのMatchingに参加することもなく、一方で、同年9月に東京海上日動メディカルサービス主催のN programと呼ばれる臨床留学の国内選考会に参加するも、1次選考会で惨敗という結果でした。ひとえに、志望動機がはっきりしないこと、圧倒的な英語力の欠如が要因でありました。選考基準にはTOEFL試験が使用されていて、ボーダーラインは120点満点中100点でしたが、当時の私の英語力は80点程度で、USMLE Step CSに合格したとはいえ、会話力、リスニング力は全くの力不足を痛感しました。さらに、カテーテル治療のポジションにスッと入り込めるほどアメリカは甘くはなく、国際学会に参加する度に著名な先生の名刺をいただいてはポジションを交渉するということを繰り返していましたが、なかなか難しいのが実情でした。当時、日本では行われていなかったMitral Clipという経皮的僧帽弁形成術を直接見ようとバージニア大学まで赴き、直接ポジションの交渉も行いましたが、それもやはり難しかったです。一方、大学の先輩方は欧州のカテーテル治療の留学を盛んに行っている時期で、目標となる人はたくさんいましたが、学会でお会いした欧州の先生方と交渉したもののなかなかうまくいきませんでした。以前と異なり、パリでのテロ事件勃発以降、国の治安等の問題から無給ではなかなか雇いづらく、多くの場合funding sourceが問題となりました。そのため、例えば今いる病院から給料をもらい続けられるならば採用してもいい、といった具合でした。実際には、それも難しく、企業からのサポートもなく、Grantを取れるほどの実績もないため、非常に難しい道のりでした。今への道しるべになった2人の恩師とりあえず留学したい、ということで始めたUSMLEへの挑戦。苦労してようやく資格を取ったのに、何がしたいのかわからず模索する日々、ただひたすら循環器内科医、カテーテル治療医としての業務に追われる月日が続きました。しかし一方で、その後につながる幸運な出会いもこの時期にありました。そのうちの1人が香坂 俊先生で、香坂先生の指導の下で臨床研究を始めることになったのです。臨床研究は本来日々の業務の合間にやるものだとも教わりました。もう1人は、足利赤十字病院の沼澤 洋平先生で、症例報告や臨床研究は学会発表で終わらせてはならず、論文にして広く世間に発表することで初めて役に立つことになるとも教わりました。実際、形になった論文で学位を取ることができました。日々の業務を丁寧にこなす中で自然と湧き出たClinical questionを解決すべく、過去の文献を検索し、さらにデータベースを用いて実際に統計的に証明するというClinical researchは、非常に自分に合っている気がしました。かつての自分は、有名な医学雑誌を毎週読んでいれば十分と思っていましたが、Clinical researchをすることで、さらに詳しく調べようとすることから知識が深まり、患者さんへの治療にもフィードバックされている手応えがありました。また、論文は留学に際して初対面の人に対して名刺代わりになると教わったこともあり、臨床だけでなく、研究、論文作成にも力を入れるようになりました。足利赤十字病院に赴任して数年経過し、可能な専門医を取得したり、学位を取得したりしているうちに、気付けば2017年になっていました。Column画像を拡大するCOVID19は米国、ニューヨークでも流行ってきており1)、私の働いている病院でも、全体として待機的手術、外来をすべて閉鎖し、全医療資源 (とくに術後ICUや人工呼吸器)をCOVID19対策に注入しようとしています。われわれ内科レジデントはまさに渦中の最中、最前線で働かなければならず、若年者があっという間にARDSになってしまう症例も経験することから、少なからず身の恐怖を感じます。また、COVID19は留学にも影響を与えているようです。3月19日現在、VISAの申請を大使館が受け付けていない状況であり2)、米国全体として渡航禁止の状況であることから、迂闊に帰国できません。1人でも犠牲者が少なく済み、一刻も早く事態が収束することを願います。1）https://public.flourish.studio/visualisation/1438279/?fbclid=IwAR1kZP36l-xPyGXGYeuDIsXuHd4-nWeFb4w7e1qwTj8CLz7J3X8OPAL5nnY2）https://www.ustraveldocs.com/jp_jp/index.html?firstTime=No