クルーズ船「ダイヤモンド・プリンセス号」から搬送された、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者104例について、2020年3月24日、自衛隊中央病院がその経過と得られた知見をホームページ上で公開した。CT検査所見の特徴、重症化や他疾患との鑑別におけるマーカーとしての各検査値の有用性など、これまでに報告されている事項をふまえ、自院での症例について考察している。＜症例の特徴＞平均年齢：68歳（48.75～75）、男性：45.2％国籍：東アジア52.9％を含む、17の国と地域基礎疾患：あり48.1％（心血管系31.7％、内分泌系［甲状腺疾患等］8.7％、糖尿病6.7％、呼吸器系6.7％、がん3.8％）喫煙歴：あり17.3％観察期間：2月25日まで※全例が船内の検疫における咽頭スワブPCR検査でSARS-CoV-2陽性軽症者の多くが症状に変化なく軽快、しかし異常影有の3分の1で増悪　観察期間を通して全く症状や所見を認めなかった症例は全体の31.7％で、軽症例が41.3％、重症例は26.9％。無症候性陽性例が多く、軽症例でも、そのほとんどが一般診療の基準に照らし合わせれば、医療機関を受診するような病状ではなかったと考察している。　しかしこれまでの報告でも指摘されているように、無症候性および軽症例でも、約半数に胸部単純CT検査での異常陰影を認めた。陰影は両側末梢胸膜下に生じるすりガラス様陰影が特徴で、胸部単純レントゲン写真では異常を指摘できない症例が多かった（画像も公開中）。無症候性および軽症例で、CT検査で異常影を認めたうち、約3分の2はそのまま症状が変化することなく軽快し、約3分の1は症状が増悪した。増悪する場合の画像変化は、経過とともにすりガラス様陰影の範囲が広がり、徐々に濃厚なair-space consolidationを呈することであった。＜重症度、主な臨床症状（ともに入院時/全観察期間）＞重症度無症状：41.3％/31.7％軽症：39.4％/41.3％重症：19.2％/26.9％臨床症状（一部抜粋）発熱：28.8％/32.7％咳嗽：27.9％/41.3％呼吸困難：6.7％/18.3％頻呼吸：15.4％/23.1％SpO2＜93％：2.9％/13.5％高齢者ではSpO2低下、若年者では頻呼吸が出現する傾向　無症状あるいは軽微な症状にもかかわらずCT検査で異常陰影を認める病態を「Silent Pneumonia」とし、「Silent Pneumonia」から「Apparent」になる際は、発熱や咳嗽の増悪や呼吸困難の出現ではなく、高齢者ではSpO2の低下、若年者では頻呼吸の出現で気づくことが多かった、としている。症状増悪は初発から7～10日目であることが多く、比較的病状はゆっくりと進行。このため疾患の増悪に気づきにくいおそれがあり、このことが、高齢者の死亡率上昇に関係している可能性がある、と指摘している。　酸素投与が必要となった症例は全体の13.5%であり、そのうちの約半数がいわゆるネーザルハイフローやNPPVなどの高流量酸素投与を必要とした。気管挿管による人工呼吸管理を必要としたのは１例。観察期間中の死亡例はなく、3月24日時点で全員退院している。中等症～重症化しても、適切な酸素投与を実施するなどの対応をとれれば救命可能な症例は多いと考えられるとし、重症例では抗ウイルス薬の投与も実施している。　また血液生化学検査所見について、COVID-19症例ではCRP、LDH、AST、eGFR、Naに有意な差があり、リンパ球減少が観察されるとの報告がある。同院の症例では、無症状あるいは軽症例では検査値異常を認めないことが多かったが、重症例ではリンパ球減少が認められた。多くは陰圧機能のない一般病室に収容、ゾーニングを徹底　多数の患者を受け入れたため、陰圧室は不足し、患者の多くは陰圧機能のない一般病室に収容された。ウイルス量が多く、ネーザルハイフローや人工呼吸器などのエアロゾル発生機器・手技を多く必要とするであろう重症例から陰圧室を使用し、ゾーニングを徹底した。主な予防策は下記の通り：・原則N95マスクを使用・アイガードの徹底に加えて脱衣に熟練を要するワンピース型PPEは用いず、アイソレーションガウン使用を標準とした・挿管時にはPAPR（電動ファン付呼吸用保護具）を装着・平素、感染症診療に携わっていないスタッフに対しては、N95マスクフィットテストやPPE着脱訓練を実施・ゾーニング要領を徹底

　4月6日、日本集中治療医学会が『COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理に関する注意点』を発出。集中治療医学会ならびに日本呼吸療法医学会では、COVID-19重症患者に対する人工呼吸管理が増加している現状を踏まえ、日常的に重症呼吸不全の呼吸管理を行っていない施設やグラフィクモニターが搭載されない人工呼吸器を使用せざるを得ない場合に呼吸管理が行われる場合を想定し、海外の情報と本邦における経験に基づき、COVID-19患者の特徴に合わせた人工呼吸療法の対策を総括した。　※ガイドラインなどのようにエビデンスレベルを検討して作成したものではない。　概要は以下のとおり。1. COVID重症患者の特徴　a）呼吸困難感出現から数時間で重症化する場合がある　b）放射線画像と肺酸素化能はしばしば乖離する　c）病態として中等度から重度のARDSを呈する　d）死腔換気の増加により分時換気量が大きい（10～14L/分）　e）呼気が延長しCO2排出に難渋する症例がある　f）吸気努力が亢進している（とくに人工呼吸開始早期）　g）鎮静薬に対し抵抗性を示す症例がある　h）経過中喀痰分泌物が増加し気道閉塞をきたす症例がある2. 上記特徴を踏まえた対策　a）～h）の8項目3. 2.のc）～f）の対策で換気が維持できない場合　c）～f）の4項目　人工呼吸療法に行き詰まったときやECMOを考慮する場合は「日本COVID-19対策ECMO-net」のコールセンターが利用できる。（参考）ECMO相談窓口の開設について4.その他の留意点　一般に人工呼吸管理ではガス交換を維持することだけでなく、人工呼吸に関連する合併症を防止することが重要である。症例によっては、ガス交換がある程度改善すれば合併症回避を優先することも必要となる。重症患者の人工呼吸に慣れないスタッフが接触を減らすためにいたずらに深鎮静による無動化を継続すると、人工呼吸器関連合併症を起こし生命予後を悪化させる。また、積極的な早期経腸栄養開始や、カテーテル関連血流感染防止などにも留意する。肺以外の臓器障害がある場合は、治療方針につき専門医に相談することを推奨する。

　喫煙歴が、新型コロナウイルスによる肺炎（COVID-19肺炎）の最大のリスク因子かもしれない。今回、中国湖北省・華中科技大学のWei Liu氏らは、78例の入院症例における予後別の背景因子を調査した。Chinese Medical Journal誌オンライン版2020年2月28日号に掲載。　本研究は、2019年12月30日～20年1月15日に、武漢の3つの3次病院に入院し、PCR検査で新型コロナウイルス陽性となった患者が登録された。個人データ、臨床検査値、画像所見、臨床データが収集され、統計解析された。患者は臨床タイプによって悪化群と改善・安定群に分類され、ロジスティック回帰分析により、疾患進行のリスク因子を調べた。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19肺炎患者78例が登録された。・入院2週間後の状態評価では、11例（14.1％）が悪化し、67例（85.9％）が改善・安定していた。・悪化群は、改善・安定群と比較して有意に年齢が高かった（中央値：66歳[四分位範囲（IQR）：51～70] vs.37歳[同：32～41]、U＝4.932、p＝0.001）。・悪化群は、喫煙歴のある患者が有意に多かった（27.3％ vs.3.0％、x2＝9.291、p＝0.018）。・最も一般的な初期症状は発熱で、入院時の最高体温は、改善・安定群と比較して悪化群のほうが有意に高かった（中央値：38.2℃[IQR：37.8～38.6] vs.37.5℃[同：37.0～38.4]、p＝0.027）。・呼吸不全に陥った患者の割合（54.5％ vs.20.9％、x2＝5.611、p＝0.028）と、呼吸数（中央値：34回[IQR：18～48] vs.24回[同：16～60]、U＝4.030、p＝0.004）も、改善・安定群より悪化群が有意に多かった。・CRPは、改善・安定群と比較して悪化群で有意に上昇した（中央値：3.89mg/dL[IQR：14.3～64.8] vs.1.06mg/dL[同：1.9～33.1]、U＝1.315、p＝0.024）。・血清アルブミンは、改善・安定群よりも悪化群で有意に低かった（36.62±6.60 vs.41.27±4.55g/L、U＝2.843、p＝0.006）。・悪化群の患者は、人工呼吸器などの呼吸補助を受ける可能性が高かった（x2＝16.01、p＝0.001）。・多変量ロジスティック分析によると、年齢（オッズ比[OR]：8.546、95％信頼区間[CI]：1.628～44.864、p＝0.011）、喫煙歴（OR：14.285、95％CI：1.577～25.000、p＝0.018）、入院時の最高体温（OR：8.999、95％CI：1.036～78.147、p＝0.046）、呼吸不全（OR：8.722、95％CI：1.942～40.000、p＝0.016）、アルブミン低値（OR：7.353、95％CI：1.098～50.000、p＝0.003）、CRP高値（OR：10.530、95％CI：1.224～34.701、p＝0.028）が、疾患進行のリスク因子だった。　本研究で特定されたCOVID-19肺炎の予後に対するリスク因子は、今後の疾患管理に役立つ可能性がある。

3月25日現在、世界199ヵ国で感染者41万4,179人、死者1万8,440人にまで達している新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。日本でも政府による全世界への渡航自粛要請、東京オリンピックの延期などその影響は甚大だ。中国湖北省・武漢市を出発点に、当初は中国を中心としたローカルな感染症と思われていたが、世界で深刻な状況にあるイタリアは、3月25日時点での感染者数が6万9,176人、死者は6,820人で致死率はなんと9.9％（WHO:Situation Report）。今回の震源地だった中国で同時点の死者数が3,287人、致死率が4.0％であることと比較して、異常なまでの高さである。この原因の一つとみられているのが、65歳以上の高齢者人口比率の高さ。2018年時点での先進7ヵ国の高齢化率トップ3は日本が28.1％、イタリアが23.3％、ドイツが21.7％である。3月25日時点の致死率を見ると、日本が3.6％、ドイツが0.5％であり、イタリアの状況を高齢化率のみで説明するのはやや無理がある。各種報道では、欧州連合内で最も高い親世代との同居率、医療費削減策に伴う病院の統廃合や医師の給与カットによる医療リソース不足、はたまたあいさつ代わりにハグやキスをする文化などさまざまな原因が指摘されているものの、イタリアの未曽有の状況の背景説明として決定打にはなっていない。もっとも高齢化進展と医療資源の適正化策推進という点で共通する日本にとって、イタリアの事態は将来的に対岸の火事ではなくなる可能性もある。そして今、イタリアで問題になっているのが重症患者向けの人工呼吸器の不足。その結果、人工呼吸器を装着すべき患者を選択するトリアージも始まっているとされる（REUTERS：イタリア最悪の医療危機、現場に「患者選別」の重圧）。この陰で起きているのが人工呼吸器確保を巡る争奪戦だ。このさや当てをロイターが報じている（REUTER: Germany, Italy rush to buy life-saving ventilators as manufacturers warn of shortages）。記事によれば、ドイツが1万台、イタリアが5,000台の人工呼吸器を公的に調達しようとしているという。全世界での人工呼吸器の年間生産台数は分からないが、記事中で登場するスイス大手のHamilton Medicalが年間1万5,000台、また、先ごろ従来の約25倍の月間1万台の増産体制を敷いた旭化成の米子会社ZOLL Medical Corp.がおおよそ年間5,000台弱ということを考えれば、ドイツ・イタリア併せて1万5,000台を公的に調達しようとしていることが、いかに異常な事態かは分かる。増産体制の障害となりつつあるのが、多様化した製造部品のサプライチェーンである。現に別の報道ではこのHamilton Medicalの人工呼吸器用のホースを製造するルーマニアで、一時、このホースが重要な医療機器として出荷ストップをかけられたという。感染拡大阻止を意図した各国の国境封鎖なども、今後この状況を悪化させる可能性もある。ボーダーレス時代が招いたと言われるCOVID-19のパンデミックだが、その対策で各国のエゴがむき出しになるという何とも皮肉な状況である。

番外編：新型コロナ危機に直面した米国ニューヨークの今米国は3月30日現在、世界1位の感染者数であり、その中心はニューヨークです。私はいま、最前線でCOVID-19の患者を数多く診療しており、今回はニューヨークの現状と私が勤務するMount Sinai Beth Israelの最新の状況をお伝えします。まず、基本的に一般生活は外出禁止令が出ており、厳しく制限されています。原則、仕事は在宅勤務です。例外的に、ライフラインに関わる医療従事者や薬局、スーパーなどは勤務が許されています。外出禁止といっても、1人でのランニングはできます。レストランは、持ち帰りのみの営業が許可されています。なお、小学校でもリモートラーニングのシステム整備が急ピッチで進められ、子供の教育が停滞しないよう対策が取られ始めています。日常生活では、握手をしない（日本では日常的ではありませんが）、顔を触らない、手指消毒が推奨されています。マスクは個人的に効くと思いますが、CDCは推奨していません。おそらく、少しでも医療従事者が使う数を確保するためだと思われます。私は元々、主に私服で仕事をしていましたが、現在は病院ですべてスクラブに着替え、使用済みスクラブは持ち帰りません。幸い、院内にスクラブの自動販売機のようなものがあり、使用済を持っていくと新しいものに取り替えられるため、持ち帰って洗濯する必要がありません。そして、帰宅したら風呂に直行です。米国の病院では、基本的に自分の携帯電話を診療に使います（日本のように配備品がないのです）。 ご存じのように、携帯電話はかなり汚いので扱いが難しいのですが、アルコール消毒すると壊れてしまうかもしれないので、帰宅後はビニール袋に入れておくといいのかもしれません。当院はすべての医療資源をCOVID-19対策に注ぐため、待機的手術は全て中止し、人工呼吸器およびICUの人員を確保しています。また基本的には救急医、内科医、集中治療医が主担当となりますが、他科の医師も診療に加わっている病院もあるようです。人工呼吸器については、トランプ大統領が戦時中の法案を発動させ、ゼネラルモーターズ（GM）に製造を命じました。日本においても対岸の火事と思わず、人工呼吸器を製造して来たるパンデミックに備えるべきと考えます。また、現段階の日本においても医療従事者は診る患者さんは、基本的にCOVID-19と考えて対応すべきだと思います。感冒症状や発熱、呼吸困難があれば疑うのはもちろんですが、腹痛、下痢、頭痛などの症状で来院することもあります。COVID-19によるストレスで例えば心筋梗塞が誘発されることもあるでしょう。タコツボ型心筋症が発症することもあるようです。したがって、急性心筋梗塞だと思って急いで対応をする前に、ひと呼吸おいて、感染防御をしてから対応することも必要であり、医療従事者の暴露を考えると、さまざまな侵襲的処置もひとまず保存的処置にならざるを得ないケースもあると思います。当初、病院ではN95を推奨していませんでしたが、今はN95の上にサージカルマスクを被せ、N95を週1で交換するというルールになっています。ガウンは手術用ではなく、薄いガウンを使用しています。ゴーグルも使用していますが、挿管など暴露が多い場合は、顔全体を覆うフェイスシールドを使用しており、長時間の処置が必要な場合は、スペーススーツなども使います。病院としては、ICUベッドを2～3倍に増やして対応を強化しようとしています。救急医、内科医、集中治療医だけではこの人類の脅威に対応しきれず、他科の協力も必須です。当院のCOVID-19治療は3月30日現在、陽性でも症状が自宅レベルであればできるだけ自宅に帰し、Physician Assistantが電話で症状をフォローするという方針を取っています。入院レベルの患者で胸部X線で肺炎像もしくはSpO2≦94％の低下があれば、ヒドロキシクロロキン（抗マラリア薬）を400mg 1日2回、2回目の後QT（QTc）延長がないかを確認後、400mgを1日1回で4日続けています。アジスロマイシンも効果があるかもしれないと言われており、こちらもQT（QTc）に注意しながら投与しています。現在は500mgを1回投与、その後、250mgで4日投与しています。重症例にはアクテムラを使っており、当院でも今後おそらくRCTが行われると思われます。採血はCRP以外にFerritin、D-Dimer、LDHを取っており、2日後に再度採血しています（米国では基本的にCRPを取りません）。これらの治療内容は日々刻々と変わっており、この内容が正しいとは限りませんので、その点をご留意ください。工野先生へのご質問がありましたら、ぜひこちらへお寄せください。Twitter：@ToshikiKuno

血栓形成を伴いうる急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に陥ったが、人工呼吸器治療が受けられないまたは人工呼吸が用を成さない重篤な新型コロナウイルス感染（COVID-19）患者に、血栓溶解薬t-PA（アルテプラーゼ）が有効かどうかを調べる試験の準備を、米国の3病院が進めています1)。米国人のおよそ30%（9,600万人）が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染し、そのうち5%（480万人）が入院し、それら入院患者の40%（190万人）は集中治療室（ICU）に入り、ICU患者の約半数96万人が人工呼吸を必要とすると米国病院協会（AHA）は最近予想しています2-4)。しかし2009年の調査によると、用途一通りをこなす人工呼吸器は米国の急性期病院にわずか6万2,000台ほどしかなく、人工呼吸が必要なCOVID-19患者に人工呼吸器が十分に行き渡らないかもしれません。それに人工呼吸を受けることができたところで、死を免れることがかなり困難なケースがあるようです。たとえば先月末にLancet誌に掲載された、中国武漢でのICU入室の重度COVID-19（重度SARS-CoV-2肺炎）患者52例のデータ解析によると、その多く（35例、67％）がARDSに陥り、人工呼吸器使用患者の約70％（37例）が死亡しています5)。そのような人工呼吸が用を成さないARDS合併COVID-19患者にt-PAが有効な可能性があり、ARDSによる死亡をプラスミノーゲン活性化薬・ウロキナーゼやストレプトキナーゼが防ぎうることが、2001年の臨床試験（第I相試験）で示唆されています6)。この試験では呼吸療法が奏効しなかった、重症ARDS患者20例中30％にウロキナーゼやストレプトキナーゼの有効性が認められました。今回、ハーバード大学の病院（Beth Israel Deaconess）、コロラド大学の病院（Anschultz Medical Campus）、コロラド州デンバーの市民病院（Denver Health）の3病院が始める試験で、別のプラスミノーゲン活性化薬・t-PAが使われるのは、同薬が出血リスクはウロキナーゼやストレプトキナーゼと変わらず、血栓溶解作用はより強力だからです。t-PAは治療の手立てがなくなったCOVID-19患者にまず投与され、効果があれば対象患者が速やかに拡大されます。試験では2つの投与経路（静注と気道）への直接注入が検討され、マサチューセッツ工科大学（MIT）発のベンチャー企業Applied BioMath社は同薬の投与法の調節に役立ちうる計算法を開発しています。脳卒中や心臓発作に使われているt-PAのメーカーRoche傘下Genentech社はすでに同薬を寄付しており、有望な結果がひとまず得られて試験が拡大すれば、それに応じる予定です。参考1）A stopgap measure to treat respiratory distress / MIT2）Worst-Case Estimates for U.S. Coronavirus Deaths / NewYorkTimes3）United States Resource Availability for COVID-19 / Society of Critical Care Medicine4）Moore HB,et al. J Trauma Acute Care Surg. 2010 Mar 20.［Epub ahead of print］5）Yang X, et al. Lancet. 2020 Feb 24.［Epub ahead of print］6）Hardaway RM, et al. Am Surg. 2001 Apr;67:377-82.

第8回：ようやく開けた米国への道、生じた迷いと葛藤さて、前回までにお話ししたとおり、臨床の合間を縫って地道に勉強を続け、2011年3月にECFMG certificateを取得しました。そうなれば、次は意気揚々と米国のResidencyのMatchingに参加するのが通常です。ところが私は、その段階に及んで「そもそもなぜ留学したいのか？」という根本的な動機がわからなくなり、その後数年にわたって右往左往することになりました。2011年6月に栃木県の足利赤十字病院に赴任し、カテーテル治療の勉強を開始したところでもありました。せっかくやり始めたのに、米国でResidentから、しかも内科からやることに、当時はメリットを感じられませんでした。それよりも、カテーテル治療医としてトレーニングポジションで留学をすることのほうが圧倒的に魅力的でした。そのような心持ちだったため、ResidencyのMatchingに参加することもなく、一方で、同年9月に東京海上日動メディカルサービス主催のN programと呼ばれる臨床留学の国内選考会に参加するも、1次選考会で惨敗という結果でした。ひとえに、志望動機がはっきりしないこと、圧倒的な英語力の欠如が要因でありました。選考基準にはTOEFL試験が使用されていて、ボーダーラインは120点満点中100点でしたが、当時の私の英語力は80点程度で、USMLE Step CSに合格したとはいえ、会話力、リスニング力は全くの力不足を痛感しました。さらに、カテーテル治療のポジションにスッと入り込めるほどアメリカは甘くはなく、国際学会に参加する度に著名な先生の名刺をいただいてはポジションを交渉するということを繰り返していましたが、なかなか難しいのが実情でした。当時、日本では行われていなかったMitral Clipという経皮的僧帽弁形成術を直接見ようとバージニア大学まで赴き、直接ポジションの交渉も行いましたが、それもやはり難しかったです。一方、大学の先輩方は欧州のカテーテル治療の留学を盛んに行っている時期で、目標となる人はたくさんいましたが、学会でお会いした欧州の先生方と交渉したもののなかなかうまくいきませんでした。以前と異なり、パリでのテロ事件勃発以降、国の治安等の問題から無給ではなかなか雇いづらく、多くの場合funding sourceが問題となりました。そのため、例えば今いる病院から給料をもらい続けられるならば採用してもいい、といった具合でした。実際には、それも難しく、企業からのサポートもなく、Grantを取れるほどの実績もないため、非常に難しい道のりでした。今への道しるべになった2人の恩師とりあえず留学したい、ということで始めたUSMLEへの挑戦。苦労してようやく資格を取ったのに、何がしたいのかわからず模索する日々、ただひたすら循環器内科医、カテーテル治療医としての業務に追われる月日が続きました。しかし一方で、その後につながる幸運な出会いもこの時期にありました。そのうちの1人が香坂 俊先生で、香坂先生の指導の下で臨床研究を始めることになったのです。臨床研究は本来日々の業務の合間にやるものだとも教わりました。もう1人は、足利赤十字病院の沼澤 洋平先生で、症例報告や臨床研究は学会発表で終わらせてはならず、論文にして広く世間に発表することで初めて役に立つことになるとも教わりました。実際、形になった論文で学位を取ることができました。日々の業務を丁寧にこなす中で自然と湧き出たClinical questionを解決すべく、過去の文献を検索し、さらにデータベースを用いて実際に統計的に証明するというClinical researchは、非常に自分に合っている気がしました。かつての自分は、有名な医学雑誌を毎週読んでいれば十分と思っていましたが、Clinical researchをすることで、さらに詳しく調べようとすることから知識が深まり、患者さんへの治療にもフィードバックされている手応えがありました。また、論文は留学に際して初対面の人に対して名刺代わりになると教わったこともあり、臨床だけでなく、研究、論文作成にも力を入れるようになりました。足利赤十字病院に赴任して数年経過し、可能な専門医を取得したり、学位を取得したりしているうちに、気付けば2017年になっていました。Column画像を拡大するCOVID19は米国、ニューヨークでも流行ってきており1)、私の働いている病院でも、全体として待機的手術、外来をすべて閉鎖し、全医療資源 (とくに術後ICUや人工呼吸器)をCOVID19対策に注入しようとしています。われわれ内科レジデントはまさに渦中の最中、最前線で働かなければならず、若年者があっという間にARDSになってしまう症例も経験することから、少なからず身の恐怖を感じます。また、COVID19は留学にも影響を与えているようです。3月19日現在、VISAの申請を大使館が受け付けていない状況であり2)、米国全体として渡航禁止の状況であることから、迂闊に帰国できません。1人でも犠牲者が少なく済み、一刻も早く事態が収束することを願います。1）https://public.flourish.studio/visualisation/1438279/?fbclid=IwAR1kZP36l-xPyGXGYeuDIsXuHd4-nWeFb4w7e1qwTj8CLz7J3X8OPAL5nnY2）https://www.ustraveldocs.com/jp_jp/index.html?firstTime=No

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の国内発生の初期から本感染症患者の診療にあたってきた国立国際医療研究センター（NCGM）は、3月23日にメディア勉強会を開催し、アメリカ国立衛生研究所（NIH）と共同で抗ウイルス薬remdesivir（ギリアド・サイエンシズ）の医師主導治験を行うと発表した。勉強会ではNCGMの国際感染症センター長の大曲 貴夫氏が、治験の概要と今後の展開について説明した。どれがCOVID-19の標準治療薬として有望か　大曲氏は冒頭で高齢男性のCOVID-19症例を呈示し、「発症から重症化への進行が速いのが特徴」と述べ、人工呼吸器をつけて容体が好転し装置を外すまで1ヵ月を要したという。また、COVID-19では、致死率が高齢になるほど上がるとの中国の報告を示した。　現在、わが国で検討中の候補薬は、抗HIV薬ロピナビル・リトナビル（商品名：カレトラ）、インフルエンザ治療薬ファビピラビル（同：アビガン）、吸入ステロイド薬シクレソニド（同：オルベスコ）、セリンプロテアーゼ阻害薬ナファモスタット（同：フサンほか）/カモスタット（同：フオイパンほか）、抗ウイルス薬remdesivir（日本未承認）の5剤であり、ウイルスの増殖を抑える機能を持つ治療薬が期待されている。今後、「薬剤の不用意な使用を控えるために、まず標準治療薬を決めることが重要」と同氏は治験の意義を説明した。　今回、治験で使用されるremdesivirは、ウイルスRNA産生の減少を引き起こし、RSウイルス、コロナウイルスなどの1本鎖RNAウイルスに対し抗ウイルス活性を示すことが見いだされている。実際、2019年のエボラ出血熱流行時に使用され、安全性プロファイルも確立されている。また、SARS-CoV-2を含む複数のコロナウイルスでの抗ウイルス活性も示されているという。アダプティブCOVID-19治療試験の概要　remdesivirの治験は、本剤の安全性および有効性を検証する他施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較臨床試験で実施され、「アダプティブCOVID-19治療試験」（ACTT）と呼称されている。また、試験の特徴としては、アダプティブであるので、別の治療法が有効であると判明した場合、その治療法が新たな試験的治療法と比較するための対照群となる点である。　ACTTは、日本だけでなくアメリカ、韓国、シンガポールなど約75の医療機関で実施される国際多施設共同試験であり、当初の被験者数は440例とされている（ただし新治療群の追加により再計算もあり得る）。主要評価項目は15日における被験者の臨床状態で判断され、その評価項目は死亡、入院（5態様）、入院なし（2態様）など8項目で評価される。　試験の選択基準では、COVID-19感染を示唆する症状で入院している患者で試験手順などを順守・同意する患者などが対象となる（ALT/AST高値、eGFR50未満または透析者、妊娠または授乳中などの患者は除外される）。　治験介入は2群で実施、被験者は無作為化され実薬またはプラセボの投与を受ける。実薬は1日目に200mg負荷用量を静脈内投与され、入院期間中に100mg維持用量が1日1回静注投与される。治験の結果は、ギリアド・サイエンシズ社から公表される予定。　今回の治験以外にもNCGMでは、COVID-19の包括的治療・研究開発戦略として症状により段階的にシクレソニド、remdesivir、ファビピラビル、ナファモスタット、 救命治療（免疫調整薬など）などによる治療の研究を行う。　大曲氏は、最後に本症の患者登録による観察研究に触れ「1人1人の患者登録が大事になる。患者からの細かい情報が今後の研究を進展させるので、登録をお願いしたい」と期待をこめた。

　ロシュ社（スイス）は3月19日、米国食品医薬品局（FDA）と連携し、米国生物医学先端研究開発局（BARDA、米国保健福祉省の事前準備・対応担当次官補局の一部門）と共同で無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験を開始すると発表した。同試験では、重症 COVID-19肺炎による成人入院患者におけるアクテムラ（一般名：トシリズマブ）と標準的な医療措置の併用の安全性および有効性をプラセボと標準的な医療措置の併用と比較する。　同試験は、上記の条件でアクテムラを投与する初の国際臨床試験で、米国を含む世界の患者約330例を対象として4月上旬から登録開始予定で、主要評価項目および副次評価項目は、臨床状態、死亡率、人工呼吸器および集中治療室（ICU）に関わる変数としている。　現在までに、COVID-19肺炎患者治療のためのアクテムラの有効性および安全性を検討する複数の独立した臨床試験が実施されているが、COVID-19の治療におけるアクテムラの安全性・有効性に関して十分に管理された研究はなく、公表されたエビデンスも限られている。　なお現在、アクテムラは、FDAを含む保健当局から、COVID-19治療薬としては承認されていない。

　厚生労働省より、『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き・第1版』の周知について、事務連絡が発出されている。本手引きは2020年3月6日時点の情報を基に作成され、17日に第1版が発行された。　概要は以下のとおり。はじめに1. 病原体・臨床像　1）感染経路・潜伏期・感染可能期間・季節性　2）臨床像　3）血液検査所見　4）画像所見2. 症例定義・診断・届出　1）症例定義　2）病原体診断　3）届出3. 治療　1）人工呼吸実施時の注意点　（1）気管挿管手技　（2）人工呼吸管理　（3）ECMO　（4）中国・武漢からの報告および今後の集中治療の方向性4. 抗ウイルス薬5. 院内感染防止　1）個人防護具　2）換気　3）環境整備　4）廃棄物　5）患者寝具類の洗濯　6）食器の取り扱い　7）死後のケア　8）職員の健康管理6. 退院・生活指導　1）退院等基準　2）生活指導

　3月18日の日本医師会定例会見において、「新型コロナウイルス感染症に係るPCR検査を巡る不適切事例」の調査結果が報告された。釜萢 敏氏（同会感染症危機管理対策室長）、横倉 義武氏（同会会長）が登壇し、調査結果を受けての今後の対策等について説明した。併せて、医療機関の現場で「職場から新型コロナウイルス陰性の証明をとってくるように言われた」という労働者の事例が発生していることに触れ、正しい情報の周知および医療機関と各都道府県の協働を求めた。検査しないことが“不適切”とされた事例とは　同報告は、2月26日～3月16日に全国47の都道府県医師会から得られた回答に基づく。この間に26医師会から計290件が報告された。同調査での“不適切”の定義について釜萢氏は、「国のPCR検査実施要件に基づき、医師が臨床的・総合的に判断して必要としたにもかかわらず、実施されなかった事例」と説明した。290件の内訳は以下の通り：北海道7件／宮城県4件／秋田県3件／栃木県2件／群馬県10件／埼玉県20件／千葉県1件／東京都36件／神奈川県41件／長野県4件／静岡県6件／愛知県13件／三重県1件／滋賀県6件／京都府3件／大阪府47件／兵庫県27件／岡山県5件／広島県11件／山口県6件／徳島県11件／福岡県3件／佐賀県5件／長崎県2件／熊本県15件／鹿児島県1件　精査はこれからの状況としつつ、不適切事例の具体例として、「肺炎の症状があり、場合によってはCT検査も実施の上で、医師が必要と判断したにもかかわらず、人工呼吸器の必要性がない状況であるために、もう少し経過を見てくれと言われたという例などがある」と同氏は説明。検査体制の整備が間に合っていないことによる1日の検査件数の限界に原因があったと考えられ、保険適用後、検査につながりやすい方向に改善されつつあるという。新たな受診窓口の設置も視野に、地域ごとの対策が急務　厚生労働省発表の3月15日時点での帰国者・接触者相談センターへの相談件数は計18万4,982件。うち帰国者・接触者外来での受診者は7,961件（4.3％）、PCR検査実施は5,797件（3.1％）に留まる1）。民間検査会社等での検査も始まり、釜萢氏は今後改善されていく見通しであるとした。今回の調査結果についても、目的は特定の保健所の対応を批判するものではなく、各地域ごとに精査し、状況の改善に資する形で活かしていくと話した。　電話相談のみで検査の必要性を判断することの難しさについても認識しているとし、都道府県医師会と連携して、適切な感染防護対策を講じた上で、対面で直接相談・診察できる窓口の設置も検討していくと話した。検体採取まで行うものではなく、診察主体で検査が必要な患者のセレクションを行う位置づけだという。　そのほか、抗体検査については国立感染症研究所で開発が進められているほか、輸入製品にも有望なものがあるとし、PCR検査と同等の検査能力が確認されたものについては、国としても積極的に採用していく流れであるとした。　横倉氏は、医療用マスクや防護具等の不足について、引き続き日本医師会として働きかけていく方針であるとし、医療機関が疲弊する状況を何とか避けなければならないと強調した。業者による対応拒否など、風評被害による病院の衛生面での弊害が出ている状況も指摘。神奈川県では、行政と各病院が毎日連絡を取り合い、医療資源の流通や状況について専属チームを作って把握・対応をはじめているとし、各都道府県でこのような独自の協力・対応を行っていくことが重要と呼びかけた。

　急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の患者に対し、動脈血酸素分圧（PaO2）の目標値を55～70mmHgに制限した酸素療法は、PaO2目標値を90～105mmHgにした酸素療法に比べ、28日生存率が上昇しないことが、フランス・フランシュ・コンテ大学のLoic Barrot氏らが行った多施設共同無作為化試験の結果、示された。ARDS患者に対する酸素療法のPaO2目標値は、55～80mmHgとすることを米国国立心肺血液研究所のARDSネットワークは推奨しているが、同閾値の妥当性を前向きに検証したデータは不足していた。研究グループは、同閾値の下限値目標がARDS患者のアウトカムを改善すると仮定して検証試験を行った。NEJM誌2020年3月12日号掲載の報告。 PaO2目標値90～105mmHgとの比較で28日後の全死因死亡率を比較　研究グループは2016年6月～2018年9月にかけて、フランス13ヵ所のICU部門を通じてARDS患者を無作為に2群に分け、一方の群には制限的酸素療法（PaO2目標値：55～70mmHg、パルスオキシメーター測定による酸素飽和度[SpO2]：88～92％）を、もう一方の群には非制限的酸素療法（同90～105mmHg、96％以上）を、それぞれ7日間実施した。　人工呼吸管理戦略は、両群ともに同様だった。主要アウトカムは、28日時点の全死因死亡だった。安全性への懸念、群間有意差が出ない可能性から試験は早期に中止　本試験は被験者を205例登録した時点で、安全性への懸念と、主要アウトカムで2群間に有意差が出る可能性が低いとのデータ・安全性モニタリング委員会の判断により、早期に中止となった。　適格基準を満たさなかった4例を除き、28日時点の死亡は、制限的酸素療法群99例中34例（34.3％）、非制限的酸素療法群102例中27例（26.5％）だった（群間差：7.8ポイント、95％信頼区間[CI]：－4.8～20.6）。　90日時点の死亡は、それぞれ44.4％、30.4％で、制限的酸素療法群で有意に高率だった（群間差：14.0ポイント、95％CI：0.7～27.2）。年齢、PaO2/FiO2比、SAPS IIIスコア（Simplified Acute Physiology Score III）で補正後の、90日総死亡に関する制限的酸素療法群のハザード比は1.62（95％CI：1.02～2.56）だった。　なお、制限的酸素療法群で腸間膜虚血イベントが5件認められた。

　ICUに入院して人工呼吸器を装着される患者の多くに対して、致死的な出血性ストレス潰瘍の発症を予防する目的でプロトンポンプ阻害薬（PPI）またはヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）が使用されている。従来、上部消化管出血予防に対する有用性はH2RAに比べてPPIのほうが優ることが報告されている。しかし、PPIによる予防戦略が院内死亡率の低下についてもH2RAに比べて有用性が高いかどうかは明確になっていない。今回、オーストラリア、カナダ、英国、アイルランド、ニュージーランドの5ヵ国50施設のICUが参加したRCTの結果、上部消化管出血の予防には従来通りH2RAよりPPIが有効であるが、院内死亡率に関しては両者に差がないことがJAMA誌オンライン版に報告されている。　本研究で使用された研究デザインは「非盲検クラスター・クロスオーバー無作為化試験」であり、日本ではなじみの薄いものである。すなわち、本試験では、地域別ないしは施設ごとに使用する薬剤であるPPIとH2RAの使用する順番をランダムに決定し、さらにはその両薬剤をスイッチする時期に関して担当医師の裁量を加味するという複雑なデザインである。　研究結果として、地域ごとの治療反応に統計学的に有意な不均一性が存在することが明らかとなり、PPIとH2RA両薬剤の上部消化管出血予防に対する有用性がそれぞれの地域や施設において異なる結果となっていることは、本研究結果の解釈を難しいものとしている。さらには参加した国々における人種や医療に対する姿勢などの違いによるバイアスの存在が示唆されるなど、本研究自体の信頼性に疑問を呈する臨床論文になったように思われた。日本国内や国際臨床試験に参加する場合には、得られる結果を見越して研究デザインを十分に練ることが重要であることを学んだ論文である。

　発生から当初2ヵ月間に新型コロナウイルスへの感染が確認された1,099例の臨床的特徴を調べたところ、入院時に発熱が認められたのは43.8％にとどまり、また胸部CT検査で異常所見が認められたのは56.4％と、熱症状や肺の異常所見が認められない患者が多かったという。中国・広州医科大学のWei-jie Guan氏らによる調査報告で、NEJM誌オンライン版2020年2月28日号で発表された。なお本報告は3月3日に内容が更新されている。入院患者1,099例のICUへの入室、人工呼吸器の使用、死亡を調査　研究グループは、2020年1月29日までに中国本土30の省・自治区等の病院552ヵ所に入院した、新型コロナウイルスへの感染が検査で確認された1,099例について、その臨床的特徴を調査した。　主要複合エンドポイントは、集中治療室（ICU）への入室、人工呼吸器の使用、死亡だった。咳症状は約68％、下痢は少なく3.8％　対象患者の年齢中央値は47歳、女性は41.9％だった。　主要複合エンドポイントの発生は67例（6.1％）で、うちICU入室が5.0％、侵襲的人工呼吸器使用が2.3％、死亡は1.4％だった。　患者のうち野生動物との接触歴があったのは1.9％のみだった。武漢市非居住者のうち、72.3％に武漢市居住者との接触歴があり、そのうち31.3％に同市への訪問歴があった。　最も多い症状は発熱で、入院時に認められたのは43.8％で、入院中には88.7％に認められた。次いで咳症状が67.8％にみられた。下痢症状は概して少なく3.8％だった。潜伏期間の中央値は4日（四分位範囲：2～7）だった。　入院時の胸部CT所見で、肺すりガラス状陰影が認められたのは56.4％だった。非重症患者877例中157例（17.9％）と重症患者173例中5例（2.9％）では、X線またはCTによる異常が認められなかった。入院時にリンパ球減少症がみられたのは83.2％だった。

　中等症～重症の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者の治療において、インターフェロン（IFN）β-1aの6日間静脈内投与はプラセボと比較して、死亡と人工呼吸器非装着日数を合わせた複合スコアを改善しないことが、イタリア・ボローニャ大学のV Marco Ranieri氏らによる「INTEREST試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年2月25日号に掲載された。ARDSの基盤となる主要な病態生理学的イベントは制御不能な炎症反応であり、その結果として、肺における血管漏出（vascular leakage）の増加に伴って肺胞-毛細血管関門の上皮と内皮の損傷がもたらされる。一方、上皮と内皮の細胞に発現しているCD73は、アデノシン産生を調節する酵素であり、IFNβ-1aはCD73をアップレギュレートすることで血管漏出を防止し、白血球動員を抑制するという。死亡と非装着日数の複合をプラセボと比較する無作為化試験　本研究は、欧州8ヵ国の74の集中治療室（ICU）が参加した二重盲検無作為化試験であり、2015年12月～2017年12月の期間に患者登録が行われた（Faron Pharmaceuticalsなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ベルリン定義で中等症～重症のARDSで、24時間以内に動脈血酸素分圧（PaO2）/吸入酸素濃度（FiO2）などのARDS判定基準を満たし、診断から48時間以内に試験薬の初回投与が可能な患者であった。　被験者は、1日1回、IFNβ-1a（10μg）またはプラセボを静脈内投与する群に無作為に割り付けられ、6日間の治療を受けた。　主要評価項目は、28日時の生存と人工呼吸器非装着日数の複合エンドポイントとした。28日以内の死亡を－1点とし、28日時の生存例を0点（第28日も人工呼吸器を装着）から27点（第1日に人工呼吸器から離脱）でスコア化した。28日死亡率、人工呼吸器非装着日数にも差はない　301例（平均年齢58歳、女性34.2％）が無作為割り付けの対象となった。296例（98.3％）が試験を完遂し、主解析の対象とされた（IFNβ-1a群144例、プラセボ群152例）。　28日複合スコア中央値は、IFNβ-1a群が10日（IQR：－1～20）、プラセボ群は8.5日（0～20）であり、両群間に有意な差は認められなかった（絶対群間差：0日、95％信頼区間[CI]：－1～1、p＝0.82）。　28日死亡率（IFNβ-1a群26.4％ vs.プラセボ群23.0％、絶対群間差：3.4％、95％CI：－8.1～14.8％、p＝0.53）、28日ICU内死亡率（25.7％ vs.23.0％、2.7％、－8.8～14.1、p＝0.62）、28日ICU外院内死亡率（0.9％ vs.0％、0.9％、－10.7～12.1、p＝0.37）、90日死亡率（32.6％ vs.31.6％、1.0％、－10.4～12.5、p＝0.86）、人工呼吸器非装着日数中央値（10日［IQR：0～20］vs.8.5日［0～20］、絶対群間差：0日［95％CI：0～1］、p＝0.47）、ICU治療なしの生存日数中央値（6日［0～16］vs.3.5日［0～15］、0日［0～0］、p＝0.34）などにも、差はみられなかった。　試験期間中に、74例（25.0％）が治療関連有害事象を経験した（IFNβ-1a群41例［28.5％］vs.プラセボ群33例［21.7％］）。最も頻度の高い治療関連有害事象は、IFNβ-1a群が発熱（13例［9.0％］）および横紋筋融解症（5例［3.5％］）であり、プラセボ群は発熱（5例［3.3％］）およびトランスアミナーゼ上昇（6例［3.9％］）であった。　著者は、「これらの知見は、中等症～重症ARDS患者の管理におけるIFNβ-1aの使用を支持しない」としている。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）関連肺炎の重症例について、臨床経過・転帰などを調査する目的で中国・華中科技大学のXiaobo Yang氏らがレトロスペクティブスタディを実施。その結果、SARS-CoV-2感染症による重症肺炎患者の死亡率の高さが明らかとなった。また、死亡者の生存期間は集中治療室（ICU）入室後1〜2週間以内の可能性があり、併存疾患や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を有する高齢者（65歳以上）では死亡リスクの上昇もみられた。Lancet誌オンライン版2020年2月24日号掲載の報告。　研究者らは、2019年12月下旬～2020年1月26日の期間、武漢市・Jin Yin-tan hospitalのICUに入院したSARS-CoV-2関連肺炎の重症患者52例を登録。人口統計、症状、検査値、併存疾患、治療、および臨床結果などのデータを収集し、生存者と死亡者のデータを比較した。2020年2月9日時点での主要評価項目は28日間の死亡率だった。副次評価項目は、SARS-CoV-2関連のARDSの発生率と人工呼吸器を使用した患者割合だった。　主な結果は以下のとおり。・SARS-CoV-2関連肺炎710例のうち、重症患者は52例だった。・52例の内訳は、平均年齢：59.7歳（±SD:13.3）、男性：35例（67％）、慢性疾患を有する：21例（40％）で、51例（98％）が発熱した。・32例（61.5％）が28日で死亡し、死亡者のICU入室から死亡までの中央値は7日（四分位範囲：3～11日）だった。・死亡者は生存者と比較して高齢（64.6歳±11.2 vs.51.9歳±12.9）で、ARDSを発症する可能性が高い（26例［81％］vs.9例［45％］）、侵襲的または非侵襲的な機械的換気を受ける可能性が高い（30例［94％］vs.7 例［35％］）患者だった。・ほとんどの患者は臓器機能の障害を有し、ARDS：35例（67％）、急性腎障害：15例（29％）、心機能障害：12例（23％）、肝機能障害：15例（29％）、気胸：1例（2％）が含まれた。・37例（71％）が人工呼吸器を必要とした。・院内感染は7例（13.5％）で認められた。・治療として抗ウイルス薬が投与されたのは23例（44％）で、18例にオセルタミビル、14例にガンシクロビル、7例にロピナビルが投与された。

1 疾患概要■ 概念・定義再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis:RP）は、外耳の腫脹、鼻梁の破壊、発熱、関節炎などを呈し全身の軟骨組織に対して特異的に再発性の炎症を繰り返す疾患である。眼症状、皮膚症状、めまい・難聴など多彩な症状を示すが、呼吸器、心血管系、神経系の病変を持つ場合は、致死的な経過をたどることがまれではない。最近、この病気がいくつかのサブグループに分類することができ、臨床的な特徴に差異があることが知られている。■ 疫学RPの頻度として米国では100万人あたりの症例の推定発生率は3.5人。米国国防総省による有病率調査では100万人あたりの症例の推定罹患率は4.5人。英国ではRPの罹患率は9.0人/年とされている。わが国の全国主要病院に対して行なわれた疫学調査と人口動態を鑑みると、発症年齢は3歳から97歳までと広範囲に及び、平均発症年齢は53歳、男女比はほぼ1で、患者数はおおよそ400～500人と推定された。RPは、平成27年より新しく厚生労働省の指定難病として認められ4～5年程度経過したが、筆者らが疫学調査で推定した患者数とほぼ同等の患者数が実際に医療を受けているものと思われる。生存率は1986年の報告では、10年生存率55％とされていた。その後の報告（1998年）では、8年生存率94％であった。筆者らの調査では、全症例の中の9％が死亡していたことから、90％以上の生存率と推定している。■ 病因RPの病因は不明だが自己免疫の関与が報告されている。病理組織学的には、炎症軟骨に浸潤しているのは主にCD4+Tリンパ球を含むリンパ球、マクロファージ、好中球や形質細胞である。これら炎症細胞、軟骨細胞や産生される炎症メディエーターがマトリックスメタロプロテナーゼ産生や活性酸素種産生をもたらして、最終的に軟骨組織やプロテオグリカンに富む組織の破壊をもたらす。その発症に関する仮説として、初期には軟骨に向けられた自己免疫反応が起こりその後は、非軟骨組織にさらに自己免疫反応が広がるという考えがある。すなわち、病的免疫応答の開始メカニズムとしては軟骨組織の損傷があり、軟骨細胞または細胞外軟骨基質の免疫原性エピトープを露出させることにある。耳介の軟骨部分の穿孔に続いて、あるいはグルコサミンコンドロイチンサプリメントの摂取に続いてRPが発症したとする報告は、この仮説を支持している。II型コラーゲンのラットへの注射は、耳介軟骨炎を引き起こすこと、特定のHLA-DQ分子を有するマウスをII型コラーゲンで免疫すると耳介軟骨炎および多発性関節炎を引き起こすこと、マトリリン-1（気管軟骨に特異的な蛋白の一種）の免疫はラットにRPの呼吸障害を再現するなどの知見から、軟骨に対する自己免疫誘導の抗原は軟骨の成分であると考えられている。多くの自己免疫疾患と同様にRPでも疾患発症に患者の腫瘍組織適合性抗原は関与しており、RPの感受性はHLA-DR4の存在と有意に関連すると報告されている。臨床的にも、軟骨、コラーゲン（主にII型、IX、XおよびXIの他のタイプを含む）、マトリリン-1および軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（COMP）に対する自己抗体はRP患者で見出されている。いずれの自己抗体もRP患者の一部でしか認められないために、RP診断上の価値は認められていない。多くのRP患者の病態に共通する自己免疫反応は明らかにはなっていない。■ 症状1）基本的な症状RPでは時間経過とともに、あるいは治療によって炎症は次第に治まるが、再発を繰り返し徐々にそれぞれの臓器の機能不全症状が強くなる。軟骨の炎症が基本であるが、必ずしも軟骨細胞が存在しない部位にも炎症が認められる事があり、注意が必要である。特有の症状としては、軟骨に一致した疼痛、発赤、腫脹であり、特に鼻根部（鞍鼻）や耳介の病変は特徴的である。炎症は、耳介、鼻柱、強膜、心臓弁膜部の弾性軟骨、軸骨格関節における線維軟骨、末梢関節および気管の硝子軟骨などのすべての軟骨で起こりうる。軟骨炎は再発を繰り返し、耳介や鼻の変形をもたらす。炎症発作時の症状は、軟骨部の発赤、腫脹、疼痛であるが、重症例では発熱、全身倦怠感、体重減少もみられる。突然の難聴やめまいを起こすこともある。多発関節炎もよく認められる。関節炎は通常、移動性で、左右非対称性で、骨びらんや変形を起こさない。喉頭、気管、気管支の軟骨病変によって嗄声、窒息感、喘鳴、呼吸困難などさまざまな呼吸器症状をもたらす。あるいは気管や気管支の壁の肥厚や狭窄は無症状のこともあり、逆に二次性の気管支炎や肺炎を伴うこともある。わが国のRPにおいてはほぼ半数の症例が気道病変を持ち、重症化の危険性を有する。呼吸器症状は気道狭窄によって上記の症状が引き起こされるが、狭窄にはいくつかの機序が存在する。炎症による気道の肥厚、炎症に引き続く気道線維化、軟骨消失に伴う吸・呼気時の気道虚脱、両側声帯麻痺などである。気道狭窄と粘膜機能の低下はしばしば肺炎を引き起こし、死亡原因となる。炎症時には気道過敏性が亢進していて、気管支喘息との鑑別を要することがある。この場合には、吸引、気管支鏡、気切、気管支生検などの処置はすべて死亡の誘因となるため、気道を刺激する処置は最小限に留めるべきである。一方で、気道閉塞の緊急時には気切および気管チューブによる呼吸管理が必要になる。2）生命予後に関係する症状生命予後に影響する病変として心・血管系症状と中枢神経症状も重要である。心臓血管病変に関しては男性の方が女性より罹患率が高く、また重症化しやすい。これまでの報告ではRPの患者の15～46％に心臓血管病変を認めるとされている。その内訳としては、大動脈弁閉鎖不全症（AR）や僧帽弁閉鎖不全症、心筋炎、心膜炎、不整脈（房室ブロック、上室性頻脈）、虚血性心疾患、大血管の動脈瘤などが挙げられる。RP患者の10年のフォローアップ期間中において、心血管系合併症による死亡率は全体の39％を占めた。筆者らの疫学調査では心血管系合併症を持つRP患者の死亡率は35％であった。心血管病変で最も高頻度で認められるものはARであり、その有病率はRP患者の4～10％である。一般にARはRPと診断されてから平均で7年程度の経過を経てから認められるようになる。大動脈基部の拡張あるいは弁尖の退行がARの主たる成因である。MRに関してはARに比して頻度は低く1.8～3％と言われている。MRの成因に関しては弁輪拡大、弁尖の菲薄化、前尖の逸脱などで生じる。弁膜症の進行に伴い、左房/左室拡大を来し、収縮不全や左心不全を呈する。RP患者は房室伝導障害を合併することがあり、その頻度は4～6％と言われており、1度から3度房室ブロックのいずれもが認められる。高度房室ブロックの症例では一次的ペースメーカが必要となる症例もあり、ステロイド療法により房室伝導の改善に寄与したとの報告もある。RP患者では洞性頻脈をしばしば認めるが、心房細動や心房粗動の報告は洞性頻脈に比べまれである。心臓血管病変に関しては、RPの活動性の高い時期に発症する場合と無症候性時の両方に発症する可能性があり、RP患者の死因の1割以上を心臓血管が担うことを鑑みると、無症候であっても診察ごとの聴診を欠かさず、また定期的な心血管の検査が必要である。脳梗塞、脳出血、脳炎、髄膜炎などの中枢神経障害もわが国では全経過の中では、およそ1割の患者に認める。わが国では中枢神経障害合併症例は男性に有意に多く、これらの死亡率は18％と高いことが明らかになった。眼症状としては、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、虹彩炎、角膜炎を伴うことが多い。まれには視神経炎をはじめより重症な眼症状を伴うこともある。皮膚症状には、口内アフタ、結節性紅斑、紫斑などが含まれる。まれに腎障害および骨髄異形成症候群・白血病を認め重症化する。特に60歳を超えた男性RP患者において時に骨髄異形成症候群を合併する傾向がある。全般的な予後は、一般に血液学的疾患に依存し、RPそのものには依存しない。■ RP患者の亜分類一部の患者では気道病変、心血管病変、あるいは中枢神経病変の進展により重症化、あるいは致命的な結果となる場合もまれではない。すなわちRP患者の中から、より重症になり得る患者亜集団の同定が求められている。フランスのDionらは経験した症例に基づいてRPが3つのサブグループに分けられると報告し、分類した。一方で、彼らの症例はわが国の患者群の臨床像とはやや異なる側面がある。そこで、わが国での実態を反映した本邦RP患者群の臨床像に基づいて新規分類について検討した。本邦RP症例の主要10症状（耳軟骨炎、鼻軟骨炎、前庭障害、関節炎、眼病変、気道軟骨炎、皮膚病変、心血管病変、中枢神経障害、腎障害）間の関連検討を行った。その結果、耳軟骨炎と気道軟骨炎の間に負の相関がみられた。すなわち耳軟骨炎と気道軟骨炎は合併しない傾向にある。また、弱いながらも耳軟骨炎と、心血管病変、関節炎、眼病変などに正の相関がみられた。この解析からは本邦RP患者群は2つに分類される可能性を報告した。筆者らの報告は直ちに、Dionらにより検証され、その中で筆者らが指摘した気管気管支病変と耳介病変の間に存在する強い負の相関に関しては確認されている。わが国においても、フランスにおいても、気管気管支病変を持つ患者群はそれを持たない患者群とは異なるサブグループに属していることが確認されている。そして、気管気管支病変を持たない患者群と耳介病変を持つ患者群の多くはオーバーラップしている。すなわち、わが国では気管気管支病変を持つ患者群と耳介病変を持つ患者群の2群が存在していることが示唆された。■ 予後重症度分類（案）（表1）では、致死的になりうる心血管、神経症状、呼吸器症状のあるものは、その時点で重症と考える。腎不全、失明の可能性を持つ網膜血管炎も重症と考えている。それ以外は症状検査所見の総和で重症度を評価する。わが国では、全患者中5％は症状がすべて解消された良好な状態を維持している。67％の患者は、病勢がコントロール下にあり、合計で71％の患者においては治療に対する反応がみられる。その一方、13％の患者においては、治療は限定的効果を示したのみであり、4％の患者では病態悪化または再発が見られている。表1　再発性多発軟骨炎重症度分類画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）現在ではRPの診断にはMcAdamの診断基準（1976年）やDamianiの診断基準（1976年）が用いられる（表2）。実際上は、（1）両側の耳介軟骨炎（2）非びらん性多関節炎（3）鼻軟骨炎（4）結膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎などの眼の炎症（5）喉頭・気道軟骨炎（6）感音性難聴、耳鳴り、めまいの蝸牛・前庭機能障害、の6項目の3項目以上を満たす、あるいは1項目以上陽性で、確定的な組織所見が得られる場合に診断される。これらに基づいて厚生労働省の臨床調査個人票も作成されている（表3）。表2　再発性多発軟骨炎の診断基準●マクアダムらの診断基準（McAdam's criteria）（以下の3つ以上が陽性1.両側性の耳介軟骨炎2.非びらん性、血清陰性、炎症性多発性関節炎3.鼻軟骨炎4.眼炎症：結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、ぶどう膜炎5.気道軟骨炎：喉頭あるいは気管軟骨炎6.蝸牛あるいは前庭機能障害：神経性難聴、耳鳴、めまい生検（耳、鼻、気管）の病理学的診断は、臨床的に診断が明らかであっても基本的には必要である●ダミアニらの診断基準（Damiani's criteria）1.マクアダムらの診断基準で3つ以上が陽性の場合は、必ずしも組織学的な確認は必要ない。2.マクアダムらの診断基準で1つ以上が陽性で、確定的な組織所見が得られる場合3.軟骨炎が解剖学的に離れた2ヵ所以上で認められ、それらがステロイド/ダプソン治療に反応して改善する場合表3　日本語版再発性多発軟骨炎疾患活動性評価票画像を拡大するしかし、一部の患者では、ことに髄膜炎や脳炎、眼の炎症などで初発して、そのあとで全身の軟骨炎の症状が出現するタイプの症例もある。さらには気管支喘息と診断されていたが、その後に軟骨炎が出現してRPと診断されるなど診断の難しい場合があることも事実である。そのために診断を確定する目的で、病変部の生検を行い、組織学的に軟骨組織周囲への炎症細胞浸潤を認めることを確認することが望ましい。生検のタイミングは重要で、軟骨炎の急性期に行うことが必須である。プロテオグリカンの減少およびリンパ球の浸潤に続発する軟骨基質の好塩基性染色の喪失を示し、マクロファージ、好中球および形質細胞が軟骨膜や軟骨に侵入する。これらの浸潤は軟骨をさまざまな程度に破壊する。次に、軟骨は軟骨細胞の変性および希薄化、間質の瘢痕化、線維化によって置き換えられる。軟骨膜輪郭は、細胞性および血管性の炎症性細胞浸潤により置き換えられる。石灰化および骨形成は、肉芽組織内で観察される場合もある。■ 診断と重症度判定に必要な検査RPの診断に特異的な検査は存在しないので、診断基準を基本として臨床所見、血液検査、画像所見、および軟骨病変の生検の総合的な判断によって診断がなされる。生命予後を考慮すると軽症に見えても気道病変、心・血管系症状および中枢神経系の検査は必須である。■ 血液検査所見炎症状態を反映して血沈、CRP、WBCが増加する。一部では抗typeIIコラーゲン抗体陽性、抗核抗体陽性、リウマチ因子陽性、抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性となる。サイトカインであるTREM-1、MCP-1、MIP-1beta、IL-8の上昇が認められる。■ 気道病変の評価呼吸機能検査と胸部CT検査を施行する。1）呼吸機能検査スパイロメトリー、フローボリュームカーブでの呼気気流制限の評価（気道閉塞・虚脱による1秒率低下、ピークフロー低下など）2）胸部CT検査（気道狭窄、気道壁の肥厚、軟骨石灰化など）吸気時のみでなく呼気時にも撮影すると病変のある気管支は狭小化がより明瞭になり、病変のある気管支領域は含気が減少するので、肺野のモザイク・パターンが認められる。3）胸部MRI特にT2強調画像で気道軟骨病変部の質的評価が可能である。MRI検査はCTに比較し、軟骨局所の炎症と線維化や浮腫との区別をよりよく描出できる場合がある。4）気管支鏡検査RP患者は、気道過敏性が亢進しているため、検査中や検査後に症状が急変することも多く、十分な経験を持つ医師が周到な準備をのちに実施することが望ましい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）全身の検索による臓器病変の程度、組み合わせにより前述の重症度（表2）と活動性評価票の活動性（表3）を判定して適切な治療方針を決定することが必要である。■ 標準治療の手順軽症例で、炎症が軽度で耳介、鼻軟骨に限局する場合は、非ステロイド系抗炎症薬を用いる。効果不十分と考えられる場合は、少量の経口ステロイド剤を追加する。生命予後に影響する臓器症状を認める場合の多くは積極的なステロイド治療を選ぶ。炎症が強く呼吸器、眼、循環器、腎などの臓器障害や血管炎を伴う場合は、経口ステロイド剤の中等～大量を用いる。具体的にはプレドニゾロン錠を30～60mg/日を初期量として2～4週継続し、以降は1～2週ごとに10％程度減量する。これらの効果が不十分の場合にはステロイドパルス療法を考慮する。ステロイド減量で炎症が再燃する場合や単独使用の効果が不十分な場合、免疫抑制剤の併用を考える。■ ステロイド抵抗性の場合Mathianらは次のようなRP治療を提唱している。RPの症状がステロイド抵抗性で免疫抑制剤が必要な場合には、鼻、眼、および気管の病変にはメトトレキサートを処方する。メトトレキサートが奏功しない場合には、アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）またはミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）を次に使用する。シクロスポリンAは他の免疫抑制剤が奏功しない場合に腎毒性に注意しながら使用する。従来の免疫抑制剤での治療が失敗した場合には、生物学的製剤の使用を考慮する。現時点では、抗TNF治療は、従来の免疫抑制剤が効かない場合に使用される第1選択の生物学的製剤である。最近では生物学的製剤と同等以上の抗炎症効果を示すJAK阻害薬が関節リウマチで使用されている。今後、高度の炎症を持つ症例で生物学的製剤を含めて既存の治療では対応できない症例については、JAK阻害薬の応用が有用な場合があるかもしれない。今後の検討課題と思われる。心臓弁膜病変や大動脈病変の治療では、ステロイドおよび免疫抑制剤はあまり有効ではない。したがって、大動脈疾患は外科的に治療すべきであるという意見がある。わが国でも心臓弁膜病変や大動脈病変の死亡率が高く、PRの最重症病態の1つと考えられる。大動脈弁病変および近位大動脈の拡張を伴う患者では、通常、大動脈弁置換と上行大動脈の人工血管（composite graft）置換および冠動脈の再移植が行われる。手術後の合併症のリスクは複数あり、それらは術後ステロイド療法（および/または）RPの疾患活動性そのものに関連する。高安動脈炎に類似した血管病変には必要に応じて、動脈のステント留置や手術を行うべきとされる。呼吸困難を伴う症例には気管切開を要する場合がある。ステント留置は致死的な気道閉塞症例では適応であるが、最近、筆者らの施設では気道感染の長期管理という視点からステント留置はその適応を減らしてきている。気管および気管支軟化病変の患者では、夜間のBIPAP（Biphasic positive airway pressure）二相性陽性気道圧または連続陽性気道圧で人工呼吸器の使用が推奨される。日常生活については、治療薬を含めて易感染性があることに留意すること、過労、ストレスを避けること、自覚的な症状の有無にかかわらず定期的な医療機関を受診することが必要である。4 今後の展望RPは慢性に経過する中で、臓器障害の程度は進展、増悪するためにその死亡率はわが国では9％と高かった。わが国では気管気管支病変を持つ患者群と耳介病変を持つ患者群の2群が存在していることが示唆されている。今後の課題は、治療のガイドラインの策定である。中でも予後不良な患者サブグループを明瞭にして、そのサブグループにはintensiveな治療を行い、RPの進展の阻止と予後の改善をはかる必要がある。5 主たる診療科先に行った全国疫学調査でRP患者の受診診療科を調査した。その結果、リウマチ・免疫科、耳鼻咽喉科、皮膚科、呼吸器内科、腎臓内科に受診されている場合が多いことが明らかになった。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　再発性多発軟骨炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）聖マリアンナ医科大学　再発性多発軟骨炎とは（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報再発性多発軟骨炎患者会ホームページ（患者とその家族および支援者の会）1）McAdam P, et al. Medicine. 1976;55:193-215.2）Damiani JM, et al. Laruygoscope. 1979;89:929-946.3）Shimizu J, et al. Rheumatology. 2016;55:583-584.4）Shimizu J, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70:148-149.5）Shimizu J, et al. Medicine. 2018;97:e12837.公開履歴初回2020年02月24日

　高二酸化炭素血症を伴う慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、在宅での二相性気道陽圧（BPAP）による非侵襲的陽圧換気（NIPPV）はデバイスなしと比較して、死亡リスク、全入院および挿管リスクの低下と関連し、QOLについて有意差はなかったことが、また非侵襲的在宅人工呼吸（HMV）はデバイスなしと比較して、入院リスク低下と有意に関連し、死亡リスクに有意差はなかったことが示された。米国・メイヨー・クリニックEvidence-based Practice CenterのMichael E. Wilson氏らが、システマティックレビューおよびメタ解析の結果を報告した。COPD増悪に対する院内NIPPVの使用は確立されているが、高二酸化炭素血症を伴うCOPDにおける在宅NIPPVとアウトカムの関連については不明であった。JAMA誌2020年2月4日号掲載の報告。約5万例についてメタ解析　研究グループは1995年1月1日～2019年11月6日の期間で、MEDLINE、EMBASE、SCOPUS、Cochrane Central Registrar of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviews、National Guideline Clearinghouseに公表された英語論文を検索し、1ヵ月以上在宅NIPPVを使用した高二酸化炭素血症を伴うCOPD成人患者を対象とする無作為化臨床試験（RCT）および比較観察研究を解析に組み込んだ。　データ抽出は2人の評価者が独立して行った。バイアスリスクは、RCTではCochrane Collaboration risk of bias tool、非RCTではNewcastle-Ottawa Scaleを用いて評価した。　主要評価項目は、長期追跡期間中の死亡、あらゆる原因による入院（全入院）、挿管、QOLであった。　検索により、解析にはRCTが21件、比較観察研究が12件、合計5万1,085例（平均［SD］年齢65.7［2.1］歳）の被験者データが組み込まれた。このうち死亡は434例、挿管は27例であった。在宅BPAPで死亡・入院・挿管リスクが低下、エビデンスの質は低い～中程度　BPAP群はデバイスなし群と比較して、死亡率（22.31 vs.28.57％、リスク差[RD]：－5.53％［95％信頼区間[CI]：－10.29～－0.76］、オッズ比[OR]：0.66［95％CI：0.51～0.87］、p＝0.003、13試験、患者1,423例、エビデンスの強さ［strength of evidence：SOE］：中程度）、全入院率（39.74 vs.75.00％、RD：－35.26％［95％CI：－49.39～－21.12］、OR：0.22［95％CI：0.11～0.43］、p＜0.001、1試験、患者166例、SOE：低い）、挿管率（5.34 vs.14.71％、RD：－8.02％［95％CI：－14.77～－1.28］、OR：0.34［95％CI：0.14～0.83］、p＝0.02、3試験、患者267例、SOE：中程度）が有意に低下した。　全入院の合計（率比：0.91［95％CI：0.71～1.17］、p＝0.47、5試験、患者326例、SOE：低い）とQOL（標準化平均差：0.16［95％CI：－0.06～0.39］、p＝0.15、9試験、患者833例、SOE：不十分）の有意差は確認されなかった。　非侵襲的HMV群はデバイスなし群と比較して、全入院数の低下と有意な関連が確認されたが（率比：0.50［95％CI：0.35～0.71］、p＜0.001、1試験、患者93例、SOE：低い）、死亡率の有意差は確認されなかった（21.84 vs.34.09％、RD：－11.99％［95％CI：－24.77～0.79］、OR：0.56［95％CI：0.29～1.08］、p＝0.49、2試験、患者175例、SOE：不十分）。　有害事象は、デバイスなしとNIPPV使用患者とで統計学的有意差は確認されなかった（0.18/例vs.0.17/例、p＝0.84、6試験、患者414例）。

　2019年12月、中国・湖北省武漢市で、海鮮卸売市場に関連する原因不明の肺炎患者集団が確認された。中国疾病対策予防センター（CDC）は、同年12月31日に武漢市へ迅速対応チームを派遣し、疫学および病因調査を実施。肺炎患者の検体でのシークエンシングから、今まで知られていなかったβコロナウイルスを発見した。この新たなウイルスをヒト気道上皮細胞を用いて分離し「2019-nCoV」と命名。MERS-CoVおよびSARS-CoVとは異なる、ヒトに感染する7番目のコロナウイルスであることが明らかにされた。これら一連の新型コロナウイルスの特定と、臨床的特徴が入手できた肺炎患者2例について、中国CDCのNa Zhu氏らがNEJM誌オンライン版2020年1月24日号で報告している。下気道4検体から2019-nCoVを特定・分離　2019-nCoVの特定は、2019年12月21日以降に原因不明の肺炎を呈した患者から採取した下気道由来の4検体（気管支肺胞洗浄液［BAL法検体］を含む）を用いて行われた。患者はいずれも臨床症状を呈する直前に、武漢市の海鮮市場にいたことが確認されている。対照として、北京の病院の原因不明の肺炎患者から採取された7検体を用いた。　検体から核酸を抽出して、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）により22の病原体（18ウイルスと4バクテリア）について解析するとともに、PCRで同定できない病原体については、不偏ハイスループットシークエンスを用いてシーケンスを探索した。　ウイルス分離は、採取したBAL法検体を用いて行った。遠心分離で得た上清をヒト気道上皮細胞に接種して培養した後、細胞変性効果を示したヒト気道上皮細胞培地から上清を採取し超遠心機で分離し、ネガティブ染色を行い透過型電子顕微鏡で観察した。また、BAL法検体と培養上清から抽出されたRNAを使用し、イルミナシークエンスとナノポアシークエンスを組み合わせてウイルスゲノムを特定した。発熱・咳症状を認めてから、1例は4日後に入院、1例は7日後に呼吸困難に　患者の臨床的特徴については、2019年12月27日に、重症肺炎で武漢市の病院に入院した成人患者3例について報告している。　症例1は、49歳女性、海鮮卸売市場の小売業者で基礎疾患なし。2019年12月23日に発熱（体温37～38℃）と胸部不快感を伴う咳症状を認める。4日後、熱は低下したが、咳と胸部不快感が悪化。CTスキャンで肺炎と診断された。　症例2は、61歳男性、海鮮卸売市場を頻繁に訪れていた。2019年12月20日、発熱と咳症状を認める。7日後に呼吸困難となり、その2日後に状態が悪化し人工呼吸管理を開始したが、2020年1月9日に死亡した。生検検体は得られていない。　症例3は32歳男性。詳細情報は得られなかったが、この症例3と、前述の症例1は病状が回復し、2020年1月16日に退院した。コウモリ由来SARS-like CoVのゲノム配列と86.9％が同一　2019-nCoVの検出と分離は、2019年12月30日に武漢市金銀潭医院（Wuhan Jinyintan Hospital）で集められた3検体（BAL法による）を用いて行われた。　3検体すべて2019-nCoVが同定された。そのゲノム配列は、以前に公表されたコウモリ由来のSARS-like CoVで確認されたゲノム配列と86.9％が同一であった。また、2019-nCoVは、コウモリで検出されたいくつかのβコロナウイルスと相同性を示したが、SARS-CoVおよびMERS-CoVとは異なっていた。　2019-nCoVは、オルソコロナウイルス亜科βコロナウイルス属サルべコウイルス亜属に属する新しいクレードとして分類され、ヒトへ感染する7番目のコロナウイルスであることが明らかとなった。

　出血リスクの高い成人重症患者において、プロトンポンプ阻害薬（PPI）およびH2受容体拮抗薬（H2RA）の予防的投与は非投与群と比較して、消化管出血について臨床的に意味のある減少をもたらす可能性が示された。中国・首都医科大学のYing Wang氏らがシステマティックレビューとメタ解析を行い明らかにしたもので、リスクの低い患者ではPPIおよびH2RAの予防的投与による出血の減少は意味のないものであり、また、これらの予防的投与は、死亡率や集中治療室（ICU）滞在期間、入院日数などのアウトカムとの関連は認められなかった一方、肺炎を増加する可能性が示されたという。消化管出血リスクの高い患者の大半が、ICU入室中は胃酸抑制薬を投与されるが、消化管出血予防処置（多くの場合ストレス性潰瘍の予防とされる）については議論の的となっている。BMJ誌2020年1月6日号掲載の報告。システマティックレビューとメタ解析、GRADEシステムでエビデンスの質も評価　研究グループは、重症患者に対するPPI、H2RA、スクラルファートの投与、または消化管出血予防（あるいはストレス潰瘍予防）未実施のアウトカムへの相対的影響を患者にとって重要であるか否かの観点から明らかにするため、Medline、PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、試験レジスタおよび灰色文献を2019年3月時点で検索し、システマティックレビューとメタ解析を行った。　成人重症患者に対し、PPI、H2RA、スクラルファートあるいはプラセボまたは予防的投与未実施による消化管出血予防について比較検討した無作為化試験を適格とした。2人のレビュアーがそれぞれ適格性について試験をスクリーニングし、データの抽出とバイアスリスクの評価を行った。また、パラレルガイドライン委員会（BMJ Rapid Recommendation）がシステマティックレビューの監視を行い、患者にとって重要なアウトカムを同定するなどした。　ランダム効果ペアワイズ/ネットワークメタ解析を行い、GRADEシステムを用いて、各アウトカムに関するエビデンスの質を評価。バイアスリスクが低い試験と高い試験の間で結果が異なった場合は、前者を最善の推定であるとした。高出血リスク群では、患者に恩恵をもたらす？　72試験、被験者合計1万2,660例が適格として解析に組み込まれた。　出血リスクが最高リスク（8％超）の患者と高リスク（4～8％）の患者については、PPIおよびH2RAの予防的投与は、プラセボまたは非予防的投与に比べて、臨床的に意味のある消化管出血を減少する可能性が示された。PPIのオッズ比（OR）は0.61（95％信頼区間[CI]：0.42～0.89）で、最高リスク患者では同リスクは3.3％減少、高リスク患者では2.3％減少した（確実性・中）。また、H2RAのORは0.46（0.27～0.79）で、最高リスク患者では4.6％減少、高リスク患者では3.1％減少した（確実性・中）。　一方でPPI、H2RA投与はいずれも、非予防的投与と比べて肺炎リスクを増加する可能性が示された（PPIのOR：1.39［95％CI：0.98～2.10］、5.0％増加）（H2RAのOR：1.26［0.89～1.85］、3.4％増加）（いずれも確実性・低）。また、死亡率との関連は認められないと考えられた（PPIのOR：1.06［0.90～1.28］、1.3％増加）（H2RAのOR：0.96［0.79～1.19］、0.9％減少）（いずれも確実性・中）。　そのほか予防的投与による、死亡率、クロストリジウム・ディフィシル感染症、ICU滞在期間、入院日数、人工呼吸器装着期間への影響を支持する結果は、エビデンスがばらついており示されなかった。