中心静脈カテーテルによる化学療法を受けているがん患者に予防的ワルファリン（商品名：ワーファリンなど）投与を行っても、症候性カテーテル関連血栓症は抑制できないことが、イギリスBirmingham大学のAnnie M Young氏らが実施したWARP試験で判明した。静脈血栓塞栓症はがん患者によく見られる合併症として知られる。原因としては、がんそのものや特定の化学療法、ホルモン療法、さらに中心静脈カテーテルの使用によって広範な凝固促進因子が産生されるためと考えられている。Lancet誌2009年2月14日号掲載の報告。非投与群と投与群（固定用量、用量調節）を比較WARP試験の研究グループは、カテーテル関連血栓症に対するワルファリンの効果を評価し、至適投与量を検討するための無作為化試験を実施した。イギリスの68施設から中心静脈カテーテルによる化学療法を受けている16歳以上のがん患者1,590例が登録され、ワルファリン非投与群、ワルファリン固定用量（1mg/日）群、ワルファリン用量調整（プロトロンビン時間の国際標準化比を1.5～2.0に維持するよう調整）群に割り付けられた。医師がワルファリンの効果を確認した患者はワルファリン投与群に割り付けられた。主要評価項目は、X線画像検査で確認された症候性のカテーテル関連血栓症の発現率とした。血栓発現率は、投与群、非投与群とも6%カテーテル関連血栓症発現率は、ワルファリン非投与群（404例）が6%、投与群［408例（固定用量群：324例、用量調整群：84例）］も6%であり、両群間に差を認めなかった（相対リスク：0.99、p＝0.98）。投与群間の比較では、固定用量群（471例）のカテーテル関連血栓症発現率が7%であったのに対し、用量調整群（473例）は3%と有意に優れていた（相対リスク：0.38、p＝0.002）。大出血はまれであり、ワルファリン非投与群よりも投与群で（1例vs. 7例、p＝0.07）、固定用量群よりも用量調整群で（7例vs. 16例、p＝0.09）多い傾向が見られた。血栓と大出血の複合エンドポイントは各群間に差はなかった。いずれの群でも生存ベネフィットは認められなかった。著者は、「予防的ワルファリン投与は、がん患者の症候性カテーテル関連血栓症やその他の血栓症の抑制効果はない。したがって、新たな治療法の開発を考慮すべき」と結論している。（菅野守：医学ライター）

全米で昨年大きな問題となったいわゆる汚染ヘパリン問題に関して、米国疾病対策予防センター（CDC）の感染情報サービスプログラムに所属するDavid B. Blossom氏らが行った疫学調査報告が、NEJM誌2008年12月18日号（オンライン版2008年12月3日号）で公表された。この問題は、ミズーリ州の1小児病院で集団発生した透析受療患児の重度の有害反応（顔面浮腫、頻脈、低血圧症、蕁麻疹、悪心）の発生が、2008年1月7日にCDCに報告されたことに端を発する。すぐに調査を開始したCDCは、類似報告が全米で起きていること、いずれもバクスターヘルスケア社のヘパリンを用いた患者であったことから、同17日に同製品の自主回収開始、2月には全面回収措置が取られ、3月に入ると米食品医薬品局（FDA）から、有害反応は同社製ヘパリンが過硫酸化コンドロイチン硫酸（OSCS）によって汚染されていることが原因であると発表された。2ヵ月半で152件の有害反応が起きていた　本報告は、2007年11月1日以降、ミズーリ州で集団発生したアレルギー反応と一致する徴候および症状を呈した患者の臨床情報を集約したもので、施設レベルでの危険因子を同定するため、有害反応が報告された21施設と、報告がなかった23施設から情報が集められた。併せて、有害反応報告施設から未開封のヘパリンバイアルを入手し、汚染物質検査も実施された。2007年11月19日～2008年1月31日に、ヘパリンと関連する有害反応が確認されたのは13州にわたる患者113人、152件（血液透析患者100人130件、心臓病受療患者6人8件、フォトフェレシス受療患者7人14件）。血液透析患者の有害反応までの時間は平均5.1分、低血圧症（50.0%）の頻度が最も高く、悪心（48.7%）、呼吸困難（37.5%）と続いた。顔面腫脹は23.7%、最初の施設で報告された蕁麻疹は全体では3.3％と稀だった。問題ヘパリンと重度の有害反応との関連は100％有害反応との関連因子について、ヘパリン液ほか透析機器やダイアライザーなどを含め、製造会社別に調べた結果、最も強い関連因子は「バクスターヘルスケア社製ヘパリン使用」だった（有害反応報告施設で100％使用 vs. 未報告施設では4.3％使用、P

　第一三共株式会社は8日、米国サンフランシスコにて開催の第50回米国血液学会（American Society of Hematology：ASH）年次学術集会において、現在、決戦塞栓症治療剤よして開発中の経口抗Xa剤「DU-176b」の後期第II相臨床試験データを発表した。　この試験は、欧米において非弁膜製心房細動（non-valvular atrial fibrillation：NVAF）を有する約1,100名の患者を対象として、主に安全性を確認する目的で実施された。その結果、同剤の30mgおよび60mgの1日1回投与群において、対照薬であるワルファリン投与群と臨床的に重要な出血事象の頻度は同程度であり、また主な心血管イベント等の発現において有意な差は認められなかったという。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.daiichisankyo.co.jp/4less/cgi-bin/cs4view_obj.php/b_newsrelease_n1/778/081208v1-j.pdf

日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は17日、発作性・持続性・慢性（永続性）心房細動（AF）患者における血栓塞栓症イベント発症予防に関するプラダキサ（ダビガトラン エテキシラート）の長期臨床試験データが、米国心臓協会(AHA）第80回年次総会で発表されたと伝えた。発表されたPETRO-Ex試験は、PETRO試験（the Prevention of Embolic and Thrombotic Events Study in Patients with AF Randamised to dabigatran）の延長試験として、ダビガトラン投与患者を非盲検で追跡したもの。デンマーク、オランダ、スウェーデン、米国などからの53施設で登録された、心房細動（AF）およびその他少なくとも1つ以上の脳卒中発症危険因子を持つ患者361人を対象としている。追跡期間は平均29ヵ月間、最長では51ヵ月にわたり、新規経口抗凝固剤の試験として最も長いものとなる。PETRO試験およびPETRO-Ex試験では、ダビガトラン150mgおよび300mg 1日2回投与群での血栓塞栓症イベント発症率は低く、大出血は300㎎1日2回投与群で増加傾向が見られ、ダビガトラン投与群で臨床的に問題となる肝機能異常は見られなかったという。詳細はプレスリリースへhttp://www.boehringer-ingelheim.co.jp/news/p-release/08_1117.html

バイエル薬品は10月2日、ドイツ・バイエル ヘルスケア社が抗凝固薬ザレルト（一般名：リバロキサバン）の欧州連合（EU）加盟国内での販売を間もなく開始すると発表した。欧州委員会が販売承認を許諾したという。ザレルトは、待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防のための1日1回1錠投与の抗凝固薬。ザレルトのEUでの販売承認は、待機的股関節または膝関節置換術を受けた約1万人の患者を対象としたザレルトの3つの第III相試験（RECORD 1，2，3試験）を含む、大規模なRECORD臨床試験プログラムのデータの審査を経て得られた。この3つの試験結果は、エノキサパリンとの直接比較（RECORD 1と3）と、ザレルトの長期投与（5週間）とエノキサパリンの短期投与（2週間）を比較した場合（RECORD 2）の両方において、ザレルトの優れた有効性を示した。また3つの試験すべてにおいて、ザレルトとエノキサパリンは重大な出血の頻度が同程度に低く、同等の安全性プロファイルを示している。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2008%2Fnews2008-10-02.html

中高年の認知機能低下には多発梗塞性など心血管疾患が関与しているが、ならば抗血栓作用のあるアスピリンを投与することで認知機能低下を食い止められるのではないか。もしくはアスピリン投与が脳出血を促し悪化させる作用があるかもしれない。適度に心血管リスクが増した無症候性アテローム性動脈硬化症患者に対するアスピリン投与の効果を評価する試験（AAA試験：aspirin for asymptomatic atherosclerosis trial）研究グループによる無作為化試験の結果が、BMJ誌2008年9月1日号で報告された。50歳以上の男女3,350例を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験無作為化二重盲検プラセボ対照試験として行われた本研究は、中部スコットランドに居住する50歳以上の男女3,350例が参加して行われた。参加者には、低用量アスピリン（100mg/日）またはプラセボが5年間投与。主要転帰は、無作為化5年後時点での、記憶、実行管理機能、言葉によらない推論、精神的柔軟性、情報処理に関するテストの結果とした。5年経っても認識テストの結果に差異は現れずベースラインでの平均語彙スコア（事前認識能力指標）は、アスピリン群30.9（SD 4.7）、プラセボ群31.1（SD 4.7）で同様だった。5年の追跡期間を経ても、intention-to-treat解析の結果、両群間に認識スコアの有意な差は現れなかった。トータルでの認識テストの合格率はアスピリン群32.7%、プラセボ群34.8%で、オッズ比0.91、95%信頼区間0.79～1.05、P=0.20。またそれぞれの認識試験ごとに見ても平均スコアに差異はなかった。ベースラインで詳細な認識テストを受けた504例から成るサブセット群にも、5年にわたって認識能力に変化はなかった。研究グループは「低用量アスピリン投与は、認知機能に影響を及ぼさない」と結論している。

血小板糖蛋白IIb/IIIa受容体拮抗薬チロフィバンの入院前高用量急速静注投与により、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）に対するPCI施行後の臨床転帰が改善することが、ヨーロッパで行われたプラセボ対照無作為化試験（On-TIME 2）で明らかとなった。PCIが適用となる急性のSTEMIでは、抗血小板療法の最も効果的な強度およびタイミングが重要とされ、さまざまな治療アプローチの評価が進められている。オランダIsala Klinieken循環器科のArnoud W J van't Hof氏らによる報告で、Lancet誌2008年8月16日号に掲載された。入院前の標準的抗血栓療法＋チロフィバンの効果を評価On-TIME（Ongoing Tirofiban in Myocardial Evaluation）2試験は、2006年6月29日～2007年11月13日にオランダ、ドイツ、ベルギーの24施設で実施された二重盲検プラセボ対照無作為化試験で、救急あるいは心臓病センターへの初回搬送時の早期チロフィバン投与が、PCI施行後の転帰を改善するか否かを評価した。PCIの候補となったSTEMI患者984例が、標準治療（アスピリン500mg＋ヘパリン5,000IU＋クロピドグレル600mg）に高用量急速静注チロフィバン（25μg/kgを急速静注後、0.15μg/kg/分を18時間点滴静注）を追加する群（491例）あるいはプラセボを投与する群（493例）に無作為に割り付けられた。主要評価項目はPCI施行後1時間のST値の変化とした。標準治療よりもさらに強力な抗血小板療法の必要性が明らかに入院前のMI診断後に各治療群に割り付けられたのは936例（95%）で、発症から診断までの所要時間は75分（中央値）であった。平均ST間部偏位は、PCI前がチロフィバン群10.9mm（SD 9.2）、プラセボ群12.1mm（SD 9.4）（p＝0.028）、PCI施行後1時間ではそれぞれ3.6mm（SD 4.6）、4.8mm（SD 6.3）（p＝0.003）であり、チロフィバン群で有意な改善効果が確認された。大出血の発生率は両群間に有意な差は認めなかった（4% vs. 3%、p＝0.36）。著者は、「ルーチンの入院前高用量急速静注チロフィバン投与は、PCI施行後のST回復を改善する」と結論し、「今回の知見により、PCIが適用となるSTEMIに対しては、高用量クロピドグレルに加えさらなる血小板凝集阻害療法を実施すべきであることが明確となった」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

新たな経口第Xa因子阻害薬rivaroxabanの長期投与は、人工股関節全置換術（THA）を施行後の静脈血栓塞栓症（VTE）の予防において低分子ヘパリンであるエノキサパリン（商品名：クレキサン）の短期投与よりも有効なことが、21ヵ国が参加した大規模臨床試験（RECORD 2）で確認された。周術期のヘパリンベースの血栓予防療法は致死的肺塞栓症を減少させるが、THA後のVTEのリスクは退院後も持続するため、簡便な長期的抗血栓療法の探索が進められてきた。イギリスBarts and the London医科歯科大学のAjay K Kakkar氏が、Lancet誌2008年7月5日号（オンライン版2008年6月24日号）で報告した。21ヵ国、2,509例が参加した二重盲検ダブルダミー無作為化試験RECORD 2（REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism 2）は、THA施行例を対象にrivaroxaban（10mg/日、1日1回、経口）を31～39日投与する群（プラセボ静注、10～14日）と、エノキサパリン（40mg/日、1日1回、皮下注）を10～14日投与後プラセボを投与する群（31～39日）を比較する二重盲検ダブルダミー無作為化試験。2006年2月～2007年4月に21ヵ国123施設から登録された2,509例が、rivaroxaban群（1,252例）あるいはエノキサパリン群（1,257例）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、深部静脈血栓（両側静脈造影で検出された症候性あるいは無症候性の病変）、非致死的肺塞栓症、30～42日までの全死亡の複合エンドポイントとした。主要評価項目が有意に改善、出血の頻度は同等主要評価項目の解析対象となったのは、rivaroxaban群864例、エノキサパリン群869例。複合エンドポイントの発現率は、エノキサパリン群の9.3%（81/869例）に対し、rivaroxaban群は2.0%（17/864例）と有意に低下した（絶対リスク低下率：7.3%、95%信頼区間：5.2～9.4%、p＜0.0001）。安全性評価の対象はrivaroxaban群1,228例、エノキサパリン群1,229例。治療期間中の出血の発現率は、rivaroxaban群6.6%（81/1,228例）、エノキサパリン群5.5%（68/1,229例）と両群で同等であった（p＝0.25）。Kakkar氏は、「THA後の症候性のイベントを含むVTEの予防において、rivaroxaban長期投与はエノキサパリン短期投与よりも有意に高い有効性を示した」と結論し、「長期的血栓予防療法をさらに確実なものにするには、THAの予後に影響を及ぼす可能性のある出血や他の有害事象について、高リスク群に重点を置いた評価を行うべき」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

スウェーデン・Sahlgrenska大学病院のBengt I. Erikssonらが参加した抗凝固剤rivaroxaban（経口直接作用型第Xa因子阻害剤）の国際共同第III相臨床試験RECORD 1の検討結果。人工股関節全置換術を受けた患者の長期的な血栓予防について、有効性と安全性をエノキサパリン皮下注（国内販売名：クレキサン皮下注、2008年1月承認）とを比較した結果、安全性は同等で、rivaroxabanのほうが有効であると報告している。NEJM誌2008年6月26日号より。4,541例を治験薬経口投与と対照薬皮下注射に割り付け本無作為化二重盲検試験は、患者4,541例を、rivaroxaban 10mgを1日1回・術後から経口投与するグループと、エノキサパリン40mgを1日1回・手術前日夕方から皮下注するグループとに割り付け、プラセボ錠剤か注射を追加投与した。有効性の主要転帰は、深部静脈血栓症（症候性または、両側静脈造影で検出された無症候性のもの）、非致死的肺塞栓症、36日時点（範囲30～42日）での全死因死亡の複合とした。有効性の副次的転帰は、主要静脈血栓塞栓症（近位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症または静脈血栓塞栓症による死亡）とした。安全性に関する主要転帰は重大な出血。静脈血栓塞栓症のリスクは1.7ポイント低下被験者のうち1,388例を除外した計3,153例については優位性解析を、108例を除外した4,433例について安全性解析を行った。その結果、rivaroxaban群1,595例中18例（1.1%）、エノキサパリン群1,558例中58例（3.7%）でそれぞれ有効性についての主要転帰が確認された（絶対リスク低下：2.6ポイント、95%信頼区間：1.5～3.7、P

再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の新たな治療薬であるlaquinimodは、0.6mg/日に増量しても十分に耐用可能で、MRI上の疾患活動性を有意に低減させることが、イタリアVita-Salute大学San Raffaele科学研究所のGiancarlo Comi氏らが実施した第IIb相試験で明らかとなった。すでに、laquinimod 0.3mg/日の安全性および有効性は確かめられていた。Lancet誌2008年6月21日号掲載の報告。2つの用量を比較する国際的なプラセボ対照無作為化第IIb相試験本研究は、9ヵ国51施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第IIb相試験。1年以内に1回以上のRRMSの再燃がみられ、MRIによるスクリーニングで1ヵ所以上のガドリニウム増強病変を認めた症例を登録することとした。720例がスクリーニングを受け、306例が適格例として登録された。年齢は18～50歳であった。プラセボ群に102例、laquinimod 0.3mg/日群に98例、laquinimod 0.6mg/日群に106例が割り付けられた。脳MRIおよび臨床評価は、ベースラインの4週前およびベースライン時に行い、その後は12週目から36週目まで毎月1回実施した。主要評価項目は、24、28、32、36週目のガドリニウム増強病変の累積数とした。0.6mg投与群で有意な改善効果0.6mg投与群では、最後の4回のMRI検査におけるガドリニウム増強病変の補正平均累積数のベースラインからの低下率が、プラセボ群の40.4%に減少し、有意な改善効果が認められた［単純平均4.2回（SD 9.2） vs. 2.6回（SD 5.3）、p＝0.0048］。0.3mg投与群では有意な改善効果は認めなかった（p＝0.6740）。両用量群とも、数例で肝酵素の用量依存性の上昇が一過性に見られたが、耐用性は良好であった。基質的に血液凝固亢進が見られる0.6mg群の1例で、投与1ヵ月後にBudd-Chiari症候群（肝静脈の血栓性の閉塞）が認められた。抗血栓療法によって肝酵素が減少し、臨床的に肝の代償不全の徴候のない状態に正常化した。Comi氏は、「RRMSに対するlaquinimod治療では、投与量を0.6mg/日に増量しても良好な耐用性を示し、MRI上の疾患活動性を有意に低減させた」と結論している。（菅野守：医学ライター）

年明けの日本では毒ギョーザが話題となっていたが、米国では透析患者から相次いでいた静脈注射用ヘパリン投与後のアナフィラキシー様反応の報告が大きな関心事となっていた。死亡例も相次いだ本件に関して米国疾病管理センターは共通の症例報告からBaxter Healthcare社のヘパリン製剤を特定。1月17日にリコール開始、2月28日に回収を終了する。しかし3月6日、ドイツから他社製品での事例が報告。これを受け米食品医薬品局（FDA）はヘパリンの全製造業者に汚染物質混入の検査を命じた。そして混入が明らかになったのが、過硫酸化コンドロイチン硫酸（OSCS）。本論は、これまで立証されていなかったOSCSと臨床有害事象との生物学的関連を目的に、Momenta Pharmaceuticals社のTakashi Kei Kishimoto氏らが、FDAの協力を得て行った試験結果。NEJMオンライン版2008年4月23日に速報され、本誌では2008年6月5日号にて掲載された。ブタ体内で有害事象の再現実験試験はFDAから、有害事象との関連が疑われたヘパリン製剤ロットと比較対照用のロットの提供を受けて実施された。OSCSの有無、および汚染物質と観察された臨床有害事象（低血圧、顔面浮腫、頻脈、蕁麻疹、吐き気など）とを結び付ける可能性がある生物活性について盲検下でスクリーニング。in vitroで接触系活性化と補体カスケードを分析。さらにブタの生体内でOSCSが問題の臨床症状を再現するかどうかin vivoの試験も行われた。ブタもヒトもOSCSに同様の反応示す未分画へパリンの汚染ロットで見つかったOSCSは、標準試料の合成OSCSと同様に直接、ヒト血漿中のキニンカリクレイン経路を活性化したが、これは強力な血管作用を持つブラジキニン産生につながる可能性を示唆するものでもあった。加えてOSCSは、補体系タンパク由来の強力なアナフィラトキシンであるC3a、C5aの産生も誘導した。意外なことに、この2つの経路の活性化は連鎖しており、第XII因子の液相活性化に依存していた。また、さまざまな種の血漿サンプルのスクリーニングによって、ブタとヒトのOSCSの作用に対する感受性は同様なことがわかった。ブタの静脈に投与したOSCS汚染ヘパリンと合成OSCSは、いずれもカリクレイン活性化に関連する低血圧を引き起こした。これらからKishimoto氏は「本試験結果は、疑惑のヘパリン・ロットに混入しているOSCSが、観察された有害事象と生物学的な関連のあることを示す科学的根拠を提供するものだ」と結論。また、カリクレインのアミド溶解性の活性を評価する分析試験を行い、ヘパリンのOSCSや、その他の接触系を活性化する高度の過硫酸化多糖類の混入物質をスクリーニングすることで、ヘパリン供給経路を保護するための分析試験を補足できるとも報告した。（武藤まき：医療ライター）

急性のST上昇型心筋梗塞患者に対して、プライマリ経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行する直前に抗血小板薬abciximabを投与するより、もっと早い段階で、abciximabとreteplase半量を投与する「併用facilitated－PCI」、もしくはabciximabを単独投与する「abciximab facilitated－PCI」を行ったほうが、転帰が改善する可能性があるのではないか。大規模な試験が行われていたが、米国・クリーブランド・クリニックのStephen G. Ellis氏らは「PCIを前提として早期にfacilitated－PCIを行っても、臨床転帰は改善されない」との結果を報告した。NEJM誌2008年5月22日号より。2,452例を対象にPCI「前処置」と臨床転帰を比較これは、患者計2,452例を対象に行われた国際的な二重盲検プラセボ対照試験で、患者はST上昇型心筋梗塞を発症してから6時間以内に、「併用facilitated－PCI」または「abciximab facilitated－PCI」もしくは「プライマリPCI」に無作為に割り付けられた。すべての患者には、PCI前に未分画ヘパリンまたはエノキサパリンが投与され、PCI後には12時間のabciximab静脈投与が行われた。主要エンドポイントは、全死因の死亡、無作為化後48時間以降に発生した心室細動、心原性ショック、無作為化後90日間に発症したうっ血性心不全の複合とした。ST上昇は解消するがエンドポイントには有意差なしST上昇がいち早く解消された患者は、併用facilitated－PCI群の43.9%に対して、プライマリPCI群31.0%、abciximab facilitated－PCI群は33.1%と、後二者に比べて有意に高かった（それぞれP = 0.01と同 = 0.003）。これに対して主要エンドポイントの発生は、併用facilitated－PCI群は9.8%だったが、abciximab facilitated－PCI群は10.5%、初回PCI群が10.7%だった（P = 0.55）。また、90日間の死亡率はそれぞれ5.2%、5.5%、4.5%だった（P = 0.49）。この結果、ST上昇型心筋梗塞の患者に対して、PCI施行直前になってからabciximabを投与するのではなく、PCIを前提として発症後早期にabciximabおよびreteplaseを投与する「併用facilitated－PCI」または「abciximab facilitated－PCI」を行っても、臨床転帰は有意に改善されないと結論している。（武藤まき：医療ライター）

冠動脈ステント留置術を受けた急性冠症候群（ACS）における抗血栓薬prasugrelのステント血栓症の予防効果はクロピドグレル（国内商品名：プラビックス）よりも優れることが、TRITON TIMI 38試験のサブ解析で明らかとなった。Harvard大学医学部循環器科のStephen D Wiviott氏がLancet誌2008年4月19日号（オンライン版2008年4月2日号）で報告した。ACSにおける冠動脈ステント留置術の施術成功率および再狭窄低下効果はバルーン血管形成術よりも優れるが、ステント血栓症などの血栓性合併症が増加する可能性が指摘されている。TRITON TIMI 38試験ではすでにprasugrelの有意な虚血性イベント低下効果が確認されている。ステント留置術施行ACS例に抗血栓療法を実施、心血管死などを評価解析の対象となったのは、TRITON TIMI 38試験に登録された中～高リスクのACSのうち、無作為化後に少なくとも1つの冠動脈ステントを留置された症例であり、ステントのタイプによりさらなるサブグループに分類した。無作為化後、できるだけ早期に負荷量（prasugrel 60mg、クロピドグレル300mg）を投与したのち、維持療法（それぞれ10mg/日、75mg/日）を行った。全例がアスピリンの投与を受けた。治療期間は最短でも6ヵ月とし、最長15ヵ月とした。無作為割り付けの際にステントのタイプによる層別化は行わなかった。主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合エンドポイントとした。ステント血栓症はAcademic Research Consortiumの定義により評価し、intention-to-treat解析を行った。複合エンドポイント、ステント血栓症発症率ともにprasugrel群が有意に低値1万2,844例が少なくとも1つのステントを留置された。そのうち薬物溶出ステント（DES）のみを留置されたのが5,743例（prasugrel群：2,865例、クロピドグレル群：2,878例）、ベアメタルステント（BMS）のみは6,461例（それぞれ3,237例、3,224例）であり、640例は両ステントが留置された。prasugrel群の複合エンドポイントは、全ステント留置術施行例［9.7% vs 11.9%、ハザード比（HR）：0.81、p＝0.0001］、DES留置例（9.0% vs 11.1%、HR：0.82、p＝0.019）、BMS留置例（10.0% vs 12.2%、HR：0.80、p＝0.003）のいずれにおいてもクロピドグレル群よりも有意に低値を示した。ステント血栓症を発症した症例の89%（186/210例）が死亡あるいは心筋梗塞をきたした。prasugrel群のステント血栓症の発症率は、全ステント留置術施行例（1.13% vs 2.35%、HR：0.48、p＝0.0001）、DES留置例（0.84% vs 2.31%、HR：0.36、p＝0.0001）、BMS留置例（1.27% vs 2.41%、HR：0.52、p＝0.0009）のいずれにおいてもクロピドグレル群よりも有意に低かった。Wiviott氏は、「prasugrel＋アスピリンによる強化抗血栓療法は、ステント血栓症を含む虚血性イベントの発症率がクロピドグレル＋アスピリン療法よりも低かった。これらの知見はステントのタイプにかかわらず強い有意差を示し、冠動脈ステント留置例における強化抗血栓療法の重要性が確認された」と結論している。（菅野守：医学ライター）

血栓症の抗凝固療法でワルファリン（国内商品名：ワーファリンなど）を服用している患者の反応は、ワルファリン代謝酵素であるチトクロームP-450 2C9（CYP2C9）の遺伝異型と、ワルファリンの薬理学的標的のカギであるビタミンＫエポキシド・レダクターゼ（VKORC1）の遺伝異型によって異なることが知られているが、これら異型の初回抗凝固療法で果たす役割についてはわかっていなかった。米国・ヴァンダービルト大学医学部のUte I. Schwarz氏らが報告。NEJM誌2008年3月6日号より。VKORC1ハプロタイプとCYP2C9遺伝子型で反応を比較Schwarz氏らは、ワルファリン療法を開始したばかりの297例の患者について、CYP2C9遺伝子型（CYP2C9*1、*2、*3）、VKORC1ハプロタイプ（Aと非A）、臨床的特徴、治療に対する反応を国際標準比（INR）により判定して出血イベントを評価する臨床試験を実施した。転帰項目は、初めてINRが治療域内に初めて達するまでに要した時間、INR が4以上に達するまでに要した時間、INRが治療域内を上回るまでに要した時間、INR反応の経時的変化、そしてワルファリン投与必要量とした。VKORC1は遺伝的変異性とより強く関連するVKORC1のハプロタイプが非A/非A患者よりもA/A患者で、INRが治療域に初めて達するまでに要した時間は短く（P=0.02）、INRが4以上となるのに要した時間も短かった（P=0.003）。一方CYP2C9遺伝子型は、INRが治療域に達するための有意な予測因子であることはみいだされなかったが（P=0.57）、INRが4以上に達する有意な予測因子であることは示された（P=0.03）。VKORC1のハプロタイプとCYP2C9遺伝子型はいずれも、最初の治療2週間以降に、ワルファリン投与必要量に対して有意な影響を及ぼした。これらの結果から研究グループは、初回療法時のワルファリン反応は、CYP2C9よりもVKORC1の遺伝的多様性が強く関連していると結論づけた。（武藤まき：医療ライター）

抗トロンビン作用を有する抗凝固剤ximelagatranの臨床応用が見送られ、非弁膜性心房細動患者の脳塞栓症を抑制しうる新薬の登場が期待されているが、第X凝固因子阻害剤であるidraparinuxは、安全性の面でワルファリンに劣るようだ。Lancet誌2008年1月26日号に掲載された、無作為化非盲検化試験Amadeusでは塞栓予防作用はワルファリンと同等ながら、出血リスクは有意に増加していた。出血著明増加により早期中止Amadeus試験の対象は、非弁膜性心房細動を認める脳塞栓高リスク患者4,576例。当初6,000例近くを登録予定だったが、安全性監視委員会の勧告に基づき早期の中止となった。平均年齢は70歳、31%は75歳以上だった。ワルファリン群（2,293例）はINR：2～3を目標に用量を調節、idraparinux群（2,283例）は2.5mgを週１回皮下注した。その結果、追跡期間中（平均300日強）、一次評価項目であった「全脳卒中＋全身性塞栓症」はidraparinux群で減少傾向を認め（ハザード比：0.71 vs. ワルファリン群、95%信頼区間：0.39～1.30）、さらにワルファリンに対する非劣性が確認された（p=0.007）。しかし安全性に関しては、idraparinux群全出血（ハザード比：1.74、95%信頼区間：1.47～2.06）、脳出血（ハザード比：2.58、95%信頼区間：1.18～5.63）ともに有意かつ著明な増加を認めた。サブグループ解析の結果、idraparinuxで出血リスクが増加する患者群の存在が示唆されるため研究者らは、よりきめ細かな用量設定により有用性が得られる可能性を訴えている。（宇津貴史：医学レポーター）

　肺塞栓症が疑われる患者に対して、肺換気・血流シンチグラフィ （V/Q）とCT肺アンギオグラフィ（CTPA）は広く行われている画像診断法だが、多くの医療施設でCTPAが主流となりつつある。Dalhousie University（カナダ）のDavid R. Anderson氏らは、CTPAがV/Qスキャンより有用であるかを検討した。JAMA誌2007年12月19日号にて掲載。カナダ・アメリカ1,417例を対象にCTPAとV/Qを比較　V/QスキャンとCTPAについて正式に比較検討したものは少なく、またCTPAについては感受性が低い（臨床的に重要な肺塞栓見落としの可能性が高い）懸念が言われている。Anderson氏らは、急性肺塞栓症の診断を行う最初の肺画像診断として、CTPAがV/Qスキャンの安全な代替方法かどうかを確認するため、無作為単盲検臨床試験を実施した。　対象は、高度医療を担うカナダ4施設、米国1施設の医療機関で、2001年5月～2005年4月の間にWells clinical model score 4.5以上、Dダイマー検査陽性との結果に基づき急性肺塞栓症とみなされた1,417例の患者。　患者は、V/Q（701例）もしくはCTPA（716例）に無作為に振り分けられ、肺塞栓症と診断された患者は抗凝固療法を受け3ヵ月間フォロー。除外された患者についても、抗凝固療法を受けることなく3ヵ月間追跡調査が行われた。　主要評価項目は、肺塞栓症が除外された患者の症候性肺塞栓症または深在静脈血栓症の発現。CTPAはV/Qスキャンに劣っていない？　肺塞栓症と診断され抗凝固療法を受けたのは、CTPA群133例（19.2%）、V/Q群101例（14.2%）。初回検査による相違は5.0%（95%信頼区間：1.1％～8.9%）だった。肺塞栓症が除外された患者のうち、フォローアップ期間中に静脈血栓塞栓症を呈したのは、CTPA群2/561例（0.4%）、V/Q群6/611例（1.0%）。これには致死性肺塞栓症1例が含まれる。両群相違は－0.6%（95%信頼区間：1.6%～－0.3%）だった。研究者らは、「本研究においてCTPAは肺塞栓症を除外する際、V/Qスキャニングより劣ってはいなかった」としながらも、「CTPAアプローチで肺塞栓症と診断された患者が、かなり上回っていたが、CTPAで見つかった全ての肺塞栓症が抗凝固療法の対象としなければならないかどうか、さらなる調査が必要だ」とまとめている。

アンチトロンビンIII（AT III）の投与は高価な介入法であるが、重症例に対し広く使用されている。これまでに、無作為化および非無作為化試験に関する4つの小規模なメタ解析が報告されているが、死亡率に関して結論に至るエビデンスは得られていない。　Arash Afshari氏（デンマーク、コペンハーゲン大学Juliane Marieセンター麻酔科）らは、重症例におけるAT IIIの有効性および有害性を評価するために、無作為化試験の系統的レビューおよびメタ解析を行った。BMJ誌12月15日号（オンライン版11月23日号）掲載の報告。2名のレビューワーが個々に文献を選び、データを抽出データベースなどの文献から、2名のレビューワーが個々にAT III投与群とプラセボ群あるいは非介入群を比較したパラレルグループ無作為化臨床試験を選び出し、試験法、介入法、アウトカム、バイアスのリスク、有害事象に関連するデータを抽出した。レビューワーの見解が一致しない場合はディスカッションを行って解決した。ICUに収容された重症例に関する試験は解析対象として適格とし、二重盲検か否かおよび論文の言語は問わないこととした。バイアスのリスクが低い試験とは、適切な無作為化、二重盲検、intention-to-treat解析を行っているものとした。重症例の死亡率を改善せず、出血リスクが増大合計3,458例を無作為に割り付けた20試験が適格規準を満たした。8試験がバイアスのリスクが低いとされた。プラセボ群あるいは非介入群に比べ、AT III投与群は全体の死亡率を低下させなかった（相対リスク：0.96、95%信頼区間：0.89～1.03）。バイアスのリスク、患者集団、ヘパリンによる補助療法の有無に関するサブグループ解析では有意な結果は得られなかった。AT IIIは出血のリスクを増大させた（相対リスク：1.52、95%信頼区間：1.30～1.78）。 trial sequential analysisでは、死亡率の10%以上の低下を「有効」と定義すると、重症例に対するAT IIIの投与はこの基準を満たさなかったことから、「無効」とのエビデンスが示された。以上の知見により、Afshari氏は「AT IIIは重症例の死亡率を改善しないだけでなく、出血のリスクを増大させるため推奨されない」と結論している。（菅野 守：医学ライター）

　透析あるいは腎移植を要する慢性腎不全患者は世界で約130万人に上る。これらの患者は、より頻回の血液透析を行えば生存率およびQOLの双方が改善される可能性があるが、イギリスにはそれを可能にするcapacityがほとんどないという。そこで、Andrew Davenport氏（ロンドン大学、Royal　Free and University College　Hospital Medical School）らは、新たな透析手段として着用して使用する透析機を開発、その安全性および有効性を評価するパイロット試験を実施した。Lancet誌12月15日号掲載の報告。標準的透析治療を受けている末期腎不全患者が着用透析機を装着　対象は、週に3回の標準的な血液透析を受けている末期腎不全患者8例（男性5例、女性3例、平均年齢51.7歳、平均透析期間17.9年）。これらの患者が新たに開発された着用透析機（重量約5kg）を1日に4～8時間装着し、標準の透析法と同様に抗凝固薬として未分画ヘパリンを投与された。　心血管系への重大な影響や血清電解質、酸塩基のバランスの変化は認めなかった。いずれの症例でも臨床的に有意な溶血のエビデンスは得られなかった。より長時間の装着が可能となるよう改良を重ねるべき　平均血流量は58.6mL/分、透析液流量は47.1mL/分であった。また、平均血漿尿素クリアランスは22.7mL/分、クレアチニンクリアランスは20.7mL/分であった。これらのデータは従来の透析法に比べ低値であるが、透析の時間および期間を延長できれば従来法よりも改善されることが示唆された。　ヘパリン用量が低下した際に2例に血管穿刺部位の血液凝固がみられたが、2例とも部分トロンボプラスチン時間は正常域へと回復した。1例で穿刺針の脱落がみられたが安全装置により失血は防止され、穿刺針を取り換えて治療が継続された。　これらの結果により、Davenport氏は「新開発の着用して使用する透析機器は安全性および有効性ともに有望な結果が得られた」と結論している。また、「これらの知見をより多くの症例で検証する試験が必要である。今後は、有効性を高めるために、より長時間の装着が可能となるよう改良を重ねれば、末期腎不全患者の透析回数をふやす実用的な手段となる可能性がある」と指摘している。

これまでのメタ解析では確認されなかった75歳以上の心房細動（AF）患者に対するワルファリンの有用性だが、Lancet誌8月11日号に掲載された BAFTA（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged）スタディの結果によれば、ワルファリンによる出血性合併症の増加は必ずしも脳塞栓症・脳梗塞の減少による有用性を相殺しないという。英国 University of BirminghamのJonathan Mant氏らが報告した。平均年齢81.5歳、血圧140/80mmHgの973例が対象BAFTA スタディの対象は一般医を受診している75歳以上のAF患者973例（平均年齢81.5歳）。ワルファリン（目標INR：2～3）群（488例）とアスピリン75mg/日群（485例）に無作為化され、オープンラベルで追跡され、イベント評価は割り付けをブラインドされた研究者が行なった。両群とも約 40%がワルファリンを服用していたが試験薬以外は服用を中止した。42%が服用していたアスピリンも同様だった。試験開始時の血圧は約140/80mmHg、収縮期血圧が160mmHgを超えていたのはワルファリン群13%、アスピリン群16%だった。ワルファリン群に出血性合併症増加なし平均2.7年間の追跡期間後、1次評価項目である「脳卒中死、後遺症を伴う脳卒中、その他の脳出血、確定診断のついた脳塞栓症」発生頻度はワルファリン群 1.8%/年（24件）、アスピリン群3.8%/年（48例）で、ワルファリン群において相対的に52%の有意（p=0.0027）な減少が認められた。年齢、性別等のサブグループ別に比較しても、ワルファリン群で増加傾向の見られたグループはなかった。一方、ワルファリン群で懸念されていた脳出血は、「死亡・後遺症を伴う脳出血」発生率が0.5%/年でアスピリン群の0.4%/年と同等（p=0.83）、また「その他の脳出血」も発生率はワルファリン群0.2%/年、アスピリン群0.1%/年と差はなかった（p=0.65）。筆者らはこれらより、高齢者AFに対する抗凝固療法の有用性は過小評価されているのではないかと主張する。しかし本試験で用いられたアスピリン75mg/日という用量はAFASAK試験においてすでに、虚血性脳イベント予防作用がプラセボと同等だと明らかになっている。（宇津貴史：医学レポーター）