日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は31日、脳卒中予防でのダビガトラン エテキシラートの有用性を検討した大規模臨床試験RE-LYの結果を発表した。試験結果はダビガトランが、有効性、安全性とも、対照としたワルファリンに対する優越性を示すものであり、ダビガトランは治療域に維持されたワルファリンと比べ、出血性を含む脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクと、生命を脅かす出血および頭蓋内出血の発症を有意に低下し、血管死（出血死を含む）を有意に減少することがわかったという。RE-LYは世界44ヵ国で18,113名を登録し、心房細動の予後を史上最大規模で検討した試験。患者はダビガトラン（盲検化した2用量）投与群と、治療域に維持されたワルファリン（非盲検：目標とするプロトロンビン時間の国際標準比、INRは2.0～3.0）投与群に割り付けられた。ダビガトラン1回150mg 1日2回投与群（1日用量300mg）はワルファリン投与群と比べ、大出血のリスクを増加させることなく、心房細動患者での脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクを34％低減させた（p

非弁膜症性心房細動患者では、塞栓性発作は左心耳（LAA）血栓によると考えられている。米国メイヨー医科大学のDavid R Holmes氏らは、心房細動患者の脳卒中予防のために、LAAの経皮的閉鎖術の有効性と安全性を評価するため、ワルファリン療法との比較で無作為化非劣性試験を行った。Lancet誌2009年8月15日号より。心房細動患者をLAA経皮的閉鎖術とワルファリン療法に無作為化この多施設共同無作為化非劣性試験に参加する成人の非弁膜症性心房細動患者は、脳卒中または一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、糖尿病、高血圧の既往、または75歳以上の後期高齢者――の少なくとも1つの条件を満たした場合に限られた。707例の適格患者はコンピュータで作成した無作為化配列に従い、LAA経皮的閉鎖術・ワルファリン45日間投与後中段群（介入群、n=463）と、INR2.0～3.0を維持したワルファリン継続投与群（コントロール群、n=244）にランダムに2:1の比率で割りつけられた。治療の有効性は、脳卒中、心血管死、全身性塞栓症の主要複合エンドポイントによって評価された。少なくとも97.5%の介入に関して、二倍非劣性マージンを用いた非劣性片側検定を選択した。安全性の主要エンドポイントを構成する深刻な有害事象として、大出血、心膜液浸出、デバイス塞栓形成を含めた。有害事象は高率も、非劣性が証明された1,065患者年の追跡調査の結果、主要な有効性イベント発生率は、介入群の100患者年につき3.0（95%信頼区間：1.9～4.5）に対し、対照群は同4.9（同：2.8～7.1）だった（リスク比：0.62、95%信頼区間：0.35～1.25）。介入群の非劣性確率は99.9%以上だった。著者はこれらから、このデバイスを用いたLAA経皮的閉鎖術の有効性はワルファリン療法と比べて劣らないと解釈できるとしている。また、主要安全性イベントは介入群で対照群より頻度が高く、100患者年につき7.4（同：5.5～9.7）対4.4（同：2.5～6.7）だった（リスク比：1.69、同：1.01～3.19）。有害事象が対照群より介入群で高率でみられたが、それはおもに周術期の合併症によるものだとした。これらから研究グループは、LAA経皮的閉鎖術が非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防に、長期間のワルファリン療法に代わる治療戦略を提供する可能性があると述べている。

本報告は、コペンハーゲン大学（デンマーク）Horsholm病院整形外科のMichael Rud Lassen氏らによって行われた、関節置換術後の血栓予防薬としての経口第Xa因子阻害薬apixabanの有効性と安全性を検討した第3相試験（ADVANCE-1）からの検討報告。apixabanは出血リスクが低く、経口薬なので使いやすく、効果的な血栓予防薬となるのではと期待され、試験は行われた。同様に第Xa因子を阻害する（ただしトロンビンもある程度阻害）低分子へパリン製剤エノキサパリン（商品名：クレキサン）との比較で行われた検討結果は、有効性の主要転帰を確認することはできなかったと報告された。NEJM誌2009年8月6日号掲載より。術後12～24時間後開始で、apixaban群とエノキサパリン群を比較試験は、人工膝関節全置換術を受けた患者を対象とし、apixaban 2.5gを1日2回服用する群と、エノキサパリン 30mg皮下注を12時間ごとに受ける群とに無作為に割り付けられ行われた。両群とも、術後12～24時間後に投与が開始され、10～14日間続けられた。その後に被験者は、両下肢静脈造影を受け評価が行われた。有効性の主要転帰は、無症候性または症候性の深部静脈血栓症、非致死性の肺動脈塞栓症、全死因死亡の複合とされ、抗凝固療法治療が中止された後、患者は60日間経過観察された。有効性の主要転帰発生、相対リスクは1.02被験者は、計3,195例（apixaban群：1,599例、エノキサパリン群：1,596例）。このうち908例は、有効性解析から除外された。主要イベントの全体発生率は、予想より少なかった。有効性の主要転帰発生率は、apixaban群9.0％、エノキサパリン群8.8％、相対リスクは1.02（95%の信頼区間：0.78～1.32）で、事前に規定した非劣性の統計的基準を満たさなかった。一方、安全性については、重大出血と臨床的に意義があるが重大ではない出血の発生率は、apixaban群2.9％、エノキサパリン群4.3％（P=0.03）で、apixabanの使用には、臨床的意義のある出血の発生率低下との関連が見られた。その有害事象プロファイルは、エノキサパリンと同様だった。（武藤まき：医療ライター）

バイエル薬品株式会社は28日、静脈血栓塞栓症（VTE）の予防のための1日1回投与の抗凝固剤「ザレルト（一般名：リバロキサバン）」が、米国・ボストンで開催された第22回国際血栓止血学会議（ISTH-International Society on Thrombosis and Haemostasis）において、その費用有効性が様々な発表の摘要の中で強調されたと発表した。経済モデルに基づいて行われた分析で、待機的股関節全置換術（THR）または膝関節全置換術（TKR）後のザレルト投与がエノキサパリンとの比較において、よりよい患者転帰をより低いコストで達成できると証明されたという。これは、待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者のVTE予防の適応で承認を取得した経口投与可能な直接作用型第Xa因子阻害剤ザレルトの、増え続ける多数の証拠をさらに強固にするものだという。2008年9月の初の承認取得から今日までに、ザレルトは世界の50ヵ国以上の国々で承認を取得している。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2009%2Fnews2009-07-28.html

低用量アスピリン使用中の患者にみられる消化管潰瘍の予防に、ファモチジン（商品名：ガスター、など）が高い効果を示すことが、イギリスGlasgow大学Crosshouse病院のAli S Taha氏らが行った第III相試験（FAMOUS試験）で明らかとなった。低用量アスピリンは世界的に最も広範に使用されている薬剤のひとつであり、心血管疾患、脳血管疾患、糖尿病に対する抗血栓療法のOTC薬および処方箋薬として使用量が増大しているという。一方、消化性潰瘍による出血、穿孔などの上部消化管合併症やときに死亡例もみられるなどの問題をかかえており、有効な予防治療の確立が切望されている。Lancet誌2009年7月11日号（オンライン版2009年7月6日号）掲載の報告。3か月後の新規の胃・十二指腸潰瘍、びらん性食道炎の発症状況を評価ファモチジンは耐用性に優れるとされるヒスタミンH2受容体拮抗薬。FAMOUS（Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-dose Aspirin）試験の研究グループは、血管保護の目的で低用量アスピリンを使用中の患者において、消化性潰瘍およびびらん性食道炎の予防治療としてのファモチジンの効果を評価するために二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施した。Crosshouse病院（Kilmarnock）の心血管・脳血管・糖尿病クリニックから、他の心保護薬の使用の有無にかかわらず低用量アスピリン（75～325mg/日）投薬中の成人患者（18歳以上）が登録された。ベースライン時の内視鏡検査にて潰瘍あるいはびらん性食道炎の存在が否定された患者が、ファモチジン20mg×2回/日を投与する群（204例）あるいはプラセボ群（200例）に無作為に割り付けられた。無作為割り付け後12週目に最終的な内視鏡検査が行われた。1次エンドポイントは、12週目における新規の胃・十二指腸潰瘍あるいはびらん性食道炎の発症とした。両群とも、少なくとも1回の投与を受けた全症例が解析の対象となった。消化管障害が80～95%も低下、上部消化管出血は認めずすべての割り付け例が1回以上の投与を受けITT解析の対象となった。82例（ファモチジン群：33例、プラセボ群：49例）が最終の内視鏡検査を受けなかったが、正常所見として解析された。投与中止のおもな理由は患者による継続拒否であった。12週目における胃潰瘍の発症率は、ファモチジン群が3.4%（7/204例）と、プラセボ群の15.0%（30/200例）に比べ有意に低下した（オッズ比：0.20、95%信頼区間：0.09～0.47、p＝0.0002）。十二指腸潰瘍は、ファモチジン群0.5%（1/204例）、プラセボ群8.5%（17/200例）（オッズ比：0.05、95%信頼区間：0.01～0.40、p＝0.0045）、びらん性食道炎はそれぞれ4.4%（9/204例）、19.0%（38/200例）（オッズ比：0.20、95%信頼区間：0.09～0.42、p＜0.0001）と、いずれもファモチジン群で有意な低減効果を認めた。有害事象の発現例数も、ファモチジン群（9例）がプラセボ群（15例）よりも少なかった。入院を要する上部消化管出血は、プラセボ群で4例に認めたが、ファモチジン群では見られなかった。狭心症がファモチジン群で2例に、プラセボ群では4例に認められた。著者は、「ファモチジンは、低用量アスピリン使用中の患者における胃・十二指腸潰瘍およびびらん性食道炎の予防治療として有効である」と結論したうえで、「ファモチジンは、血管保護を要する患者における消化管障害の予防治療の新たな選択肢である。過剰処方や使用期間の長さが指摘されるプロトンポンプ阻害薬に代わる可能性もある」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行できない病院に搬送されたST上昇型心筋梗塞患者はしばしば、初回PCIをタイムリーに受けることができないまま、血栓溶解療法を受けることになる。そうした患者の最適な治療についてカナダ・トロント大学South Lake Regional Health CentreのWarren J. Cantor氏らが検討を行った。NEJM誌2009年6月25日号より。ST上昇型心筋梗塞患者を標準治療群とルーチン早期PCI群に無作為に割り付けCantor氏らThe Trial of Routine Angioplasty and Stenting after Fibrinolysis to Enhance Reperfusion in Acute Myocardial Infarction（TRANSFER-AMI）に参加する研究グループは、PCIを施行できない病院で血栓溶解療法を受けたST上昇型のハイリスク心筋梗塞患者1,059例を、標準治療群（必要があれば緊急PCIのために他院に搬送するが、通常は血管造影）と、血栓溶解後6時間以内に他院に転送しPCIを実施する群に、無作為に割り付け追跡した。なお全患者にアスピリン、tenecteplase、ヘパリンまたはエノキサパリン（商品名：クレキサン）が投与され、抗血小板薬クロピドグレル（商品名：プラビックス）の併用が推奨された。主要エンドポイントは30日以内の、死亡・再梗塞・再虚血・うっ血性心不全の発症または増悪・心原性ショックの複合とした。ルーチン早期PCI群の虚血性合併症の発生率が有意に低下標準治療群の患者の心臓カテーテル療法実施割合は、無作為化後中央値32.5時間で88.7%だった。一方、ルーチン早期PCI群の患者については、中央値2.8時間後98.5%の実施割合だった。30日後の主要エンドポイント発生は、ルーチン早期PCI群の11.0%に対し、標準治療群では17.2%で発生した（相対リスク：0.64、95%信頼区間：0.47～0.87、P=0.004）。重大出血の出現率については両群間で有意差はなかった。これらから研究グループは、「ST上昇型心筋梗塞のハイリスク患者で、血栓溶解療法後6時間以内に、ルーチン早期PCIを他院に転送され受けた群は、標準治療を受けた群と比べて、虚血性合併症の発生率が有意に低下した」と結論した。（朝田哲明：医療ライター）

低用量アスピリンの1次予防および2次予防のベネフィットに関して、抗血栓療法に関する国際共同研究グループATT（Antithrombotic Trialists'）コラボレーションによるメタ解析の結果が、Lancet誌2009年5月30日号にて報告された。いまだ明確になっていない1次予防に関して、「価値が認められるとの確証は得られなかった」と結論。ただし断定を避け、「さらなる試験が進行中」と結んでいる。1次予防の効果はクリアにはならなかったメタ解析は、重篤な血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、血管疾患の死亡）と主要な出血イベントに関して、1次予防に関しては6試験（低リスクを有する95,000人が参加、計66万人年、重篤な血管イベント3,554例）、2次予防に関しては16試験（高リスクを有する17,000人が参加、計43,000人年、重篤な血管イベント3,306例）で行われた。本論では、予定された治療期間中に起きた初回イベントintention-to-treat解析の結果が報告されている。1次予防に関する試験解析では、重篤な血管イベントの発生についてアスピリン群に、12％の比例的減少が見られた（年間発生率のアスピリン群vs. 対照群：0.51% vs. 0.57%、p=0.0001）。その主な要因は、非致死的心筋梗塞で見られた約5分の1の減少による（0.18% vs. 0.23%、p

人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症の予防法として、rivaroxaban 10mgの経口投与（1日1回）がエノキサパリン（商品名：クレキサン）30mgの皮下注（1日2回）よりも有意に優れることが、カナダMcMaster大学のAlexander G G Turpie氏らが実施した無作為化試験（RECORD 4）によって確認された。American College of Chest Physicians（ACCP）の勧告によれば、人工膝関節全置換術施行後は少なくとも10日間の静脈血栓塞栓症の予防治療が必要とされる。術式の進歩による入院期間の短縮化に伴い、簡便で有効な外来ベースの経口抗凝固薬の開発が強く望まれているという。Lancet誌2009年5月16日号（オンライン版2009年5月5日号）掲載の報告。非劣性が示されない場合は、優位性を評価RECORD 4の研究グループは、人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症の予防法としてのrivaroxabanの有効性および安全性について検討する二重盲検無作為化第III相試験を実施した。人工膝関節全置換術を受けた3,148例が、術後6～8時間にrivaroxaban 10mg/日の経口投与を開始する群（1,584例）あるいは術後12～24時間にエノキサパリン30mg/12時間ごとの皮下注を開始する群（1,564例）に無作為に割り付けられた。術後11～15日の間に両側静脈造影による血栓の評価を行った。有効性に関する主要評価項目は、術後17日までに発症した深部静脈血栓、非致死的肺塞栓、死亡の複合エンドポイントとし、rivaroxabanのエノキサパリンに対する非劣性をper-protocol解析で検証した。非劣性が示されなかった場合は、rivaroxabanの効果の優位性をintention-to-treat変法にて解析することとした。安全性に関する主要評価項目は大出血とした。有効性が有意に優れ、安全性は同等有効性に関する複合エンドポイントの発生率は、エノキサパリン群の10.1%（97/959例）に対しrivaroxaban群は6.9%（67/965例）と有意に優れていた（絶対リスク低減率：3.19%、95%信頼区間：0.71～5.67、p＝0.0118）。大出血の発生率は、エノキサパリン群が0.3%（4/1,508例）、rivaroxaban群は0.7%（10/1,526例）と両群で同等であった（p＝0.1096）。著者は、「人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症の予防法として、rivaroxaban 10mg/日の10～14日間の経口投与はエノキサパリン30mg/12時間ごとの皮下注よりも有意に優れる」と結論し、「経口rivaroxabanの1日1回投与法は、新たな予防的抗凝固療法として確立された」としている。（菅野守：医学ライター）

サノフィ･アベンティス株式会社は3日、仏サノフィ･アベンティス社と米ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のACTIVE A臨床試験から得られた新たな結果を発表した。この試験は、脳卒中リスクが上昇しているが経口抗凝固薬を服用できない心房細動の患者において、3.6年間（中央値）の追跡期間における重度の血管性イベント発生率の相対リスクがプラビックス（一般名：クロピドグレル硫酸塩）とアスピリンの併用療法は、アスピリン単剤療法よりも11％低下することが明らかになった（プラビックス併用6.8％／年 対 アスピリン単剤7.6％／年、p＝0.01）というもの。また、心房細動の患者を治療する医師の主な目標である脳卒中発症の相対リスクも28％減少した。（プラビックス併用2.4％／年 対 アスピリン単剤3.3％／年、p

中心静脈カテーテルによる化学療法を受けているがん患者に予防的ワルファリン（商品名：ワーファリンなど）投与を行っても、症候性カテーテル関連血栓症は抑制できないことが、イギリスBirmingham大学のAnnie M Young氏らが実施したWARP試験で判明した。静脈血栓塞栓症はがん患者によく見られる合併症として知られる。原因としては、がんそのものや特定の化学療法、ホルモン療法、さらに中心静脈カテーテルの使用によって広範な凝固促進因子が産生されるためと考えられている。Lancet誌2009年2月14日号掲載の報告。非投与群と投与群（固定用量、用量調節）を比較WARP試験の研究グループは、カテーテル関連血栓症に対するワルファリンの効果を評価し、至適投与量を検討するための無作為化試験を実施した。イギリスの68施設から中心静脈カテーテルによる化学療法を受けている16歳以上のがん患者1,590例が登録され、ワルファリン非投与群、ワルファリン固定用量（1mg/日）群、ワルファリン用量調整（プロトロンビン時間の国際標準化比を1.5～2.0に維持するよう調整）群に割り付けられた。医師がワルファリンの効果を確認した患者はワルファリン投与群に割り付けられた。主要評価項目は、X線画像検査で確認された症候性のカテーテル関連血栓症の発現率とした。血栓発現率は、投与群、非投与群とも6%カテーテル関連血栓症発現率は、ワルファリン非投与群（404例）が6%、投与群［408例（固定用量群：324例、用量調整群：84例）］も6%であり、両群間に差を認めなかった（相対リスク：0.99、p＝0.98）。投与群間の比較では、固定用量群（471例）のカテーテル関連血栓症発現率が7%であったのに対し、用量調整群（473例）は3%と有意に優れていた（相対リスク：0.38、p＝0.002）。大出血はまれであり、ワルファリン非投与群よりも投与群で（1例vs. 7例、p＝0.07）、固定用量群よりも用量調整群で（7例vs. 16例、p＝0.09）多い傾向が見られた。血栓と大出血の複合エンドポイントは各群間に差はなかった。いずれの群でも生存ベネフィットは認められなかった。著者は、「予防的ワルファリン投与は、がん患者の症候性カテーテル関連血栓症やその他の血栓症の抑制効果はない。したがって、新たな治療法の開発を考慮すべき」と結論している。（菅野守：医学ライター）

全米で昨年大きな問題となったいわゆる汚染ヘパリン問題に関して、米国疾病対策予防センター（CDC）の感染情報サービスプログラムに所属するDavid B. Blossom氏らが行った疫学調査報告が、NEJM誌2008年12月18日号（オンライン版2008年12月3日号）で公表された。この問題は、ミズーリ州の1小児病院で集団発生した透析受療患児の重度の有害反応（顔面浮腫、頻脈、低血圧症、蕁麻疹、悪心）の発生が、2008年1月7日にCDCに報告されたことに端を発する。すぐに調査を開始したCDCは、類似報告が全米で起きていること、いずれもバクスターヘルスケア社のヘパリンを用いた患者であったことから、同17日に同製品の自主回収開始、2月には全面回収措置が取られ、3月に入ると米食品医薬品局（FDA）から、有害反応は同社製ヘパリンが過硫酸化コンドロイチン硫酸（OSCS）によって汚染されていることが原因であると発表された。2ヵ月半で152件の有害反応が起きていた　本報告は、2007年11月1日以降、ミズーリ州で集団発生したアレルギー反応と一致する徴候および症状を呈した患者の臨床情報を集約したもので、施設レベルでの危険因子を同定するため、有害反応が報告された21施設と、報告がなかった23施設から情報が集められた。併せて、有害反応報告施設から未開封のヘパリンバイアルを入手し、汚染物質検査も実施された。2007年11月19日～2008年1月31日に、ヘパリンと関連する有害反応が確認されたのは13州にわたる患者113人、152件（血液透析患者100人130件、心臓病受療患者6人8件、フォトフェレシス受療患者7人14件）。血液透析患者の有害反応までの時間は平均5.1分、低血圧症（50.0%）の頻度が最も高く、悪心（48.7%）、呼吸困難（37.5%）と続いた。顔面腫脹は23.7%、最初の施設で報告された蕁麻疹は全体では3.3％と稀だった。問題ヘパリンと重度の有害反応との関連は100％有害反応との関連因子について、ヘパリン液ほか透析機器やダイアライザーなどを含め、製造会社別に調べた結果、最も強い関連因子は「バクスターヘルスケア社製ヘパリン使用」だった（有害反応報告施設で100％使用 vs. 未報告施設では4.3％使用、P

　第一三共株式会社は8日、米国サンフランシスコにて開催の第50回米国血液学会（American Society of Hematology：ASH）年次学術集会において、現在、決戦塞栓症治療剤よして開発中の経口抗Xa剤「DU-176b」の後期第II相臨床試験データを発表した。　この試験は、欧米において非弁膜製心房細動（non-valvular atrial fibrillation：NVAF）を有する約1,100名の患者を対象として、主に安全性を確認する目的で実施された。その結果、同剤の30mgおよび60mgの1日1回投与群において、対照薬であるワルファリン投与群と臨床的に重要な出血事象の頻度は同程度であり、また主な心血管イベント等の発現において有意な差は認められなかったという。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.daiichisankyo.co.jp/4less/cgi-bin/cs4view_obj.php/b_newsrelease_n1/778/081208v1-j.pdf

日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は17日、発作性・持続性・慢性（永続性）心房細動（AF）患者における血栓塞栓症イベント発症予防に関するプラダキサ（ダビガトラン エテキシラート）の長期臨床試験データが、米国心臓協会(AHA）第80回年次総会で発表されたと伝えた。発表されたPETRO-Ex試験は、PETRO試験（the Prevention of Embolic and Thrombotic Events Study in Patients with AF Randamised to dabigatran）の延長試験として、ダビガトラン投与患者を非盲検で追跡したもの。デンマーク、オランダ、スウェーデン、米国などからの53施設で登録された、心房細動（AF）およびその他少なくとも1つ以上の脳卒中発症危険因子を持つ患者361人を対象としている。追跡期間は平均29ヵ月間、最長では51ヵ月にわたり、新規経口抗凝固剤の試験として最も長いものとなる。PETRO試験およびPETRO-Ex試験では、ダビガトラン150mgおよび300mg 1日2回投与群での血栓塞栓症イベント発症率は低く、大出血は300㎎1日2回投与群で増加傾向が見られ、ダビガトラン投与群で臨床的に問題となる肝機能異常は見られなかったという。詳細はプレスリリースへhttp://www.boehringer-ingelheim.co.jp/news/p-release/08_1117.html

バイエル薬品は10月2日、ドイツ・バイエル ヘルスケア社が抗凝固薬ザレルト（一般名：リバロキサバン）の欧州連合（EU）加盟国内での販売を間もなく開始すると発表した。欧州委員会が販売承認を許諾したという。ザレルトは、待機的股関節または膝関節置換術を受けた成人患者における静脈血栓予防のための1日1回1錠投与の抗凝固薬。ザレルトのEUでの販売承認は、待機的股関節または膝関節置換術を受けた約1万人の患者を対象としたザレルトの3つの第III相試験（RECORD 1，2，3試験）を含む、大規模なRECORD臨床試験プログラムのデータの審査を経て得られた。この3つの試験結果は、エノキサパリンとの直接比較（RECORD 1と3）と、ザレルトの長期投与（5週間）とエノキサパリンの短期投与（2週間）を比較した場合（RECORD 2）の両方において、ザレルトの優れた有効性を示した。また3つの試験すべてにおいて、ザレルトとエノキサパリンは重大な出血の頻度が同程度に低く、同等の安全性プロファイルを示している。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2008%2Fnews2008-10-02.html

中高年の認知機能低下には多発梗塞性など心血管疾患が関与しているが、ならば抗血栓作用のあるアスピリンを投与することで認知機能低下を食い止められるのではないか。もしくはアスピリン投与が脳出血を促し悪化させる作用があるかもしれない。適度に心血管リスクが増した無症候性アテローム性動脈硬化症患者に対するアスピリン投与の効果を評価する試験（AAA試験：aspirin for asymptomatic atherosclerosis trial）研究グループによる無作為化試験の結果が、BMJ誌2008年9月1日号で報告された。50歳以上の男女3,350例を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験無作為化二重盲検プラセボ対照試験として行われた本研究は、中部スコットランドに居住する50歳以上の男女3,350例が参加して行われた。参加者には、低用量アスピリン（100mg/日）またはプラセボが5年間投与。主要転帰は、無作為化5年後時点での、記憶、実行管理機能、言葉によらない推論、精神的柔軟性、情報処理に関するテストの結果とした。5年経っても認識テストの結果に差異は現れずベースラインでの平均語彙スコア（事前認識能力指標）は、アスピリン群30.9（SD 4.7）、プラセボ群31.1（SD 4.7）で同様だった。5年の追跡期間を経ても、intention-to-treat解析の結果、両群間に認識スコアの有意な差は現れなかった。トータルでの認識テストの合格率はアスピリン群32.7%、プラセボ群34.8%で、オッズ比0.91、95%信頼区間0.79～1.05、P=0.20。またそれぞれの認識試験ごとに見ても平均スコアに差異はなかった。ベースラインで詳細な認識テストを受けた504例から成るサブセット群にも、5年にわたって認識能力に変化はなかった。研究グループは「低用量アスピリン投与は、認知機能に影響を及ぼさない」と結論している。

血小板糖蛋白IIb/IIIa受容体拮抗薬チロフィバンの入院前高用量急速静注投与により、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）に対するPCI施行後の臨床転帰が改善することが、ヨーロッパで行われたプラセボ対照無作為化試験（On-TIME 2）で明らかとなった。PCIが適用となる急性のSTEMIでは、抗血小板療法の最も効果的な強度およびタイミングが重要とされ、さまざまな治療アプローチの評価が進められている。オランダIsala Klinieken循環器科のArnoud W J van't Hof氏らによる報告で、Lancet誌2008年8月16日号に掲載された。入院前の標準的抗血栓療法＋チロフィバンの効果を評価On-TIME（Ongoing Tirofiban in Myocardial Evaluation）2試験は、2006年6月29日～2007年11月13日にオランダ、ドイツ、ベルギーの24施設で実施された二重盲検プラセボ対照無作為化試験で、救急あるいは心臓病センターへの初回搬送時の早期チロフィバン投与が、PCI施行後の転帰を改善するか否かを評価した。PCIの候補となったSTEMI患者984例が、標準治療（アスピリン500mg＋ヘパリン5,000IU＋クロピドグレル600mg）に高用量急速静注チロフィバン（25μg/kgを急速静注後、0.15μg/kg/分を18時間点滴静注）を追加する群（491例）あるいはプラセボを投与する群（493例）に無作為に割り付けられた。主要評価項目はPCI施行後1時間のST値の変化とした。標準治療よりもさらに強力な抗血小板療法の必要性が明らかに入院前のMI診断後に各治療群に割り付けられたのは936例（95%）で、発症から診断までの所要時間は75分（中央値）であった。平均ST間部偏位は、PCI前がチロフィバン群10.9mm（SD 9.2）、プラセボ群12.1mm（SD 9.4）（p＝0.028）、PCI施行後1時間ではそれぞれ3.6mm（SD 4.6）、4.8mm（SD 6.3）（p＝0.003）であり、チロフィバン群で有意な改善効果が確認された。大出血の発生率は両群間に有意な差は認めなかった（4% vs. 3%、p＝0.36）。著者は、「ルーチンの入院前高用量急速静注チロフィバン投与は、PCI施行後のST回復を改善する」と結論し、「今回の知見により、PCIが適用となるSTEMIに対しては、高用量クロピドグレルに加えさらなる血小板凝集阻害療法を実施すべきであることが明確となった」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

新たな経口第Xa因子阻害薬rivaroxabanの長期投与は、人工股関節全置換術（THA）を施行後の静脈血栓塞栓症（VTE）の予防において低分子ヘパリンであるエノキサパリン（商品名：クレキサン）の短期投与よりも有効なことが、21ヵ国が参加した大規模臨床試験（RECORD 2）で確認された。周術期のヘパリンベースの血栓予防療法は致死的肺塞栓症を減少させるが、THA後のVTEのリスクは退院後も持続するため、簡便な長期的抗血栓療法の探索が進められてきた。イギリスBarts and the London医科歯科大学のAjay K Kakkar氏が、Lancet誌2008年7月5日号（オンライン版2008年6月24日号）で報告した。21ヵ国、2,509例が参加した二重盲検ダブルダミー無作為化試験RECORD 2（REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism 2）は、THA施行例を対象にrivaroxaban（10mg/日、1日1回、経口）を31～39日投与する群（プラセボ静注、10～14日）と、エノキサパリン（40mg/日、1日1回、皮下注）を10～14日投与後プラセボを投与する群（31～39日）を比較する二重盲検ダブルダミー無作為化試験。2006年2月～2007年4月に21ヵ国123施設から登録された2,509例が、rivaroxaban群（1,252例）あるいはエノキサパリン群（1,257例）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、深部静脈血栓（両側静脈造影で検出された症候性あるいは無症候性の病変）、非致死的肺塞栓症、30～42日までの全死亡の複合エンドポイントとした。主要評価項目が有意に改善、出血の頻度は同等主要評価項目の解析対象となったのは、rivaroxaban群864例、エノキサパリン群869例。複合エンドポイントの発現率は、エノキサパリン群の9.3%（81/869例）に対し、rivaroxaban群は2.0%（17/864例）と有意に低下した（絶対リスク低下率：7.3%、95%信頼区間：5.2～9.4%、p＜0.0001）。安全性評価の対象はrivaroxaban群1,228例、エノキサパリン群1,229例。治療期間中の出血の発現率は、rivaroxaban群6.6%（81/1,228例）、エノキサパリン群5.5%（68/1,229例）と両群で同等であった（p＝0.25）。Kakkar氏は、「THA後の症候性のイベントを含むVTEの予防において、rivaroxaban長期投与はエノキサパリン短期投与よりも有意に高い有効性を示した」と結論し、「長期的血栓予防療法をさらに確実なものにするには、THAの予後に影響を及ぼす可能性のある出血や他の有害事象について、高リスク群に重点を置いた評価を行うべき」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

スウェーデン・Sahlgrenska大学病院のBengt I. Erikssonらが参加した抗凝固剤rivaroxaban（経口直接作用型第Xa因子阻害剤）の国際共同第III相臨床試験RECORD 1の検討結果。人工股関節全置換術を受けた患者の長期的な血栓予防について、有効性と安全性をエノキサパリン皮下注（国内販売名：クレキサン皮下注、2008年1月承認）とを比較した結果、安全性は同等で、rivaroxabanのほうが有効であると報告している。NEJM誌2008年6月26日号より。4,541例を治験薬経口投与と対照薬皮下注射に割り付け本無作為化二重盲検試験は、患者4,541例を、rivaroxaban 10mgを1日1回・術後から経口投与するグループと、エノキサパリン40mgを1日1回・手術前日夕方から皮下注するグループとに割り付け、プラセボ錠剤か注射を追加投与した。有効性の主要転帰は、深部静脈血栓症（症候性または、両側静脈造影で検出された無症候性のもの）、非致死的肺塞栓症、36日時点（範囲30～42日）での全死因死亡の複合とした。有効性の副次的転帰は、主要静脈血栓塞栓症（近位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症または静脈血栓塞栓症による死亡）とした。安全性に関する主要転帰は重大な出血。静脈血栓塞栓症のリスクは1.7ポイント低下被験者のうち1,388例を除外した計3,153例については優位性解析を、108例を除外した4,433例について安全性解析を行った。その結果、rivaroxaban群1,595例中18例（1.1%）、エノキサパリン群1,558例中58例（3.7%）でそれぞれ有効性についての主要転帰が確認された（絶対リスク低下：2.6ポイント、95%信頼区間：1.5～3.7、P

再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の新たな治療薬であるlaquinimodは、0.6mg/日に増量しても十分に耐用可能で、MRI上の疾患活動性を有意に低減させることが、イタリアVita-Salute大学San Raffaele科学研究所のGiancarlo Comi氏らが実施した第IIb相試験で明らかとなった。すでに、laquinimod 0.3mg/日の安全性および有効性は確かめられていた。Lancet誌2008年6月21日号掲載の報告。2つの用量を比較する国際的なプラセボ対照無作為化第IIb相試験本研究は、9ヵ国51施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第IIb相試験。1年以内に1回以上のRRMSの再燃がみられ、MRIによるスクリーニングで1ヵ所以上のガドリニウム増強病変を認めた症例を登録することとした。720例がスクリーニングを受け、306例が適格例として登録された。年齢は18～50歳であった。プラセボ群に102例、laquinimod 0.3mg/日群に98例、laquinimod 0.6mg/日群に106例が割り付けられた。脳MRIおよび臨床評価は、ベースラインの4週前およびベースライン時に行い、その後は12週目から36週目まで毎月1回実施した。主要評価項目は、24、28、32、36週目のガドリニウム増強病変の累積数とした。0.6mg投与群で有意な改善効果0.6mg投与群では、最後の4回のMRI検査におけるガドリニウム増強病変の補正平均累積数のベースラインからの低下率が、プラセボ群の40.4%に減少し、有意な改善効果が認められた［単純平均4.2回（SD 9.2） vs. 2.6回（SD 5.3）、p＝0.0048］。0.3mg投与群では有意な改善効果は認めなかった（p＝0.6740）。両用量群とも、数例で肝酵素の用量依存性の上昇が一過性に見られたが、耐用性は良好であった。基質的に血液凝固亢進が見られる0.6mg群の1例で、投与1ヵ月後にBudd-Chiari症候群（肝静脈の血栓性の閉塞）が認められた。抗血栓療法によって肝酵素が減少し、臨床的に肝の代償不全の徴候のない状態に正常化した。Comi氏は、「RRMSに対するlaquinimod治療では、投与量を0.6mg/日に増量しても良好な耐用性を示し、MRI上の疾患活動性を有意に低減させた」と結論している。（菅野守：医学ライター）

年明けの日本では毒ギョーザが話題となっていたが、米国では透析患者から相次いでいた静脈注射用ヘパリン投与後のアナフィラキシー様反応の報告が大きな関心事となっていた。死亡例も相次いだ本件に関して米国疾病管理センターは共通の症例報告からBaxter Healthcare社のヘパリン製剤を特定。1月17日にリコール開始、2月28日に回収を終了する。しかし3月6日、ドイツから他社製品での事例が報告。これを受け米食品医薬品局（FDA）はヘパリンの全製造業者に汚染物質混入の検査を命じた。そして混入が明らかになったのが、過硫酸化コンドロイチン硫酸（OSCS）。本論は、これまで立証されていなかったOSCSと臨床有害事象との生物学的関連を目的に、Momenta Pharmaceuticals社のTakashi Kei Kishimoto氏らが、FDAの協力を得て行った試験結果。NEJMオンライン版2008年4月23日に速報され、本誌では2008年6月5日号にて掲載された。ブタ体内で有害事象の再現実験試験はFDAから、有害事象との関連が疑われたヘパリン製剤ロットと比較対照用のロットの提供を受けて実施された。OSCSの有無、および汚染物質と観察された臨床有害事象（低血圧、顔面浮腫、頻脈、蕁麻疹、吐き気など）とを結び付ける可能性がある生物活性について盲検下でスクリーニング。in vitroで接触系活性化と補体カスケードを分析。さらにブタの生体内でOSCSが問題の臨床症状を再現するかどうかin vivoの試験も行われた。ブタもヒトもOSCSに同様の反応示す未分画へパリンの汚染ロットで見つかったOSCSは、標準試料の合成OSCSと同様に直接、ヒト血漿中のキニンカリクレイン経路を活性化したが、これは強力な血管作用を持つブラジキニン産生につながる可能性を示唆するものでもあった。加えてOSCSは、補体系タンパク由来の強力なアナフィラトキシンであるC3a、C5aの産生も誘導した。意外なことに、この2つの経路の活性化は連鎖しており、第XII因子の液相活性化に依存していた。また、さまざまな種の血漿サンプルのスクリーニングによって、ブタとヒトのOSCSの作用に対する感受性は同様なことがわかった。ブタの静脈に投与したOSCS汚染ヘパリンと合成OSCSは、いずれもカリクレイン活性化に関連する低血圧を引き起こした。これらからKishimoto氏は「本試験結果は、疑惑のヘパリン・ロットに混入しているOSCSが、観察された有害事象と生物学的な関連のあることを示す科学的根拠を提供するものだ」と結論。また、カリクレインのアミド溶解性の活性を評価する分析試験を行い、ヘパリンのOSCSや、その他の接触系を活性化する高度の過硫酸化多糖類の混入物質をスクリーニングすることで、ヘパリン供給経路を保護するための分析試験を補足できるとも報告した。（武藤まき：医療ライター）