第一三共株式会社は6日、経口抗Xa薬（抗凝固薬）エドキサバン（JAN:エドキサバントシル酸塩水和物）について、下肢整形外科手術患者における静脈血栓塞栓症の予防適応に関して、国内で製造販売承認申請を行ったと発表した。　エドキサバンは同社が創製した経口の抗凝固薬であり、血管内で血液凝固に関与するXa因子を直接阻害する作用メカニズムを有している。これまでの臨床試験成績から、本剤の1日1回経口投与による膝関節全置換術施行患者、股関節全置換術施行患者等における術後静脈血栓塞栓症の予防効果および安全性を確認しているという。　なお、心房細動に伴う血栓塞栓症の予防についての試験（ENGAGE AF-TIMI48）、および深部静脈血栓症、肺塞栓症患者における静脈血栓塞栓症の二次予防についての試験（HOKUSAI VTE）を、グローバル第III相臨床試験として現在、実施しているとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/003666.html

日本ベーリンガーインゲルハイムは、第59回米国心臓病学会において、新規経口直接トロンビン阻害剤「ダビガトラン エテキシラート」が、心房細動患者での脳卒中の発症率を、患者のリスクプロファイルにかかわらず低下させ、現在の標準治療のワルファリンよりも優れた効果を示すとの解析結果が報告されたと発表した。これはRE-LY試験の新たなサブグループ解析で、脳卒中リスクの評価において妥当性が確立しているCHADS2スコアに基づき心房細動患者を低リスク（n＝5,775）、中等度リスク（n＝6,455）および高リスク（n＝5,882）に層別化し、脳卒中および全身性塞栓症の発症率を評価したもの。RE-LY試験のサブグループ解析の結果、ダビガトラン150 mg 1日2回投与は、治療域にコントロールされたワルファリンに比べ、脳卒中リスクの程度にかかわらず、脳卒中および全身性塞栓症の発症率を低下させることが明らかとなった。またダビガトラン 110 mg 1日2回投与も、治療域にコントロールされたワルファリンと同程度に、脳卒中および全身性塞栓症の発症率を低下させた。さらに、両用量とも脳卒中リスクの低い患者群での大出血の発現率を低下させたという。詳細はプレスリリースへhttp://www.boehringer-ingelheim.co.jp/com/Home/Newscentre/pressrelease/news_detail.jsp?paramOid=10528

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患患者では、静脈血栓塞栓症の発症リスクが増大しており、特に緩解導入後の急性再燃時にそのリスクが高いことが、イギリスNottingham大学疫学・公衆衛生学のMatthew J Grainge氏らによるコホート研究で明らかとなった。下肢の静脈血栓塞栓症による短期的死亡率は6%で、肺循環に塞栓が発生した場合は20%にも達することが示されている。この生命に関わる疾患には感染や炎症が関与しており、特に炎症性腸疾患患者はリスクが高く、血栓塞栓症の発現時には活動性の炎症性腸疾患がみられることが多いという。Lancet誌2010年2月20日号（オンライン版2月9日号）掲載の報告。大規模データベースから約14年間の患者と対照の記録を抽出研究グループは、炎症性腸疾患の活動性の各段階における静脈血栓症の発症リスクをプロスペクティブに検討するコホート研究を行った。800万例以上のプライマリ・ケア記録が集積されたイギリスの大規模な縦断的データベースであるGeneral Practice Research Database（GPRD）を用いて1987年11月～2001年7月までに記録された炎症性腸疾患患者を同定し、個々の患者に対し年齢、性別、一般診療の内容でマッチさせた対照を5人まで選択した。疾患活動性を、緩解、再燃（フレア：初回コルチコステロイド処方から120日間と定義）、慢性活動性に分け、入院後の静脈血栓塞栓症のリスクを評価した。リスクは外来再燃時が最も高い、1次予防の臨床試験の実施を炎症性腸疾患患者13,756例［潰瘍性大腸炎6,765例（49%）、クローン病4,835例（35%）など］および対照群71,672人が解析の対象となった。静脈血栓塞栓症は、炎症性腸疾患患者の139例、対照群の165人でみられた。静脈血栓塞栓症の全体の発症リスクは対照群に比べ患者群で有意に高く、絶対リスクは1,000人・年当たり2.6であった（補正ハザード比：3.4、p＜0.0001）。患者の静脈血栓塞栓症リスクの増大は再燃時の方がより顕著であった（補正ハザード比：8.4、p＜0.0001、絶対リスク：9.0/1,000人・年）。再燃時の相対リスクは、入院治療期（同：3.2、p＝0.0006、同：37.5/1,000人・年）よりも外来治療期（同：15.8、p＜0.0001、同：6.4/1,000人・年）の方がより高かった。「静脈血栓塞栓症の予防の可能性を探るために、1次予防に関する臨床試験の実施が正当化される」と著者は結論しており、「炎症性腸疾患患者は静脈血栓塞栓症の発症リスクの評価時にはすでにリスクが増大しており、再燃患者では外来治療によるリスク低減は困難なことを明記すべきである。コルチコステロイド治療には骨粗鬆症の懸念もあるため、入院治療で使用されている低分子量ヘパリンの短期投与などを外来で施行する戦略も検討に値する」と指摘する。（菅野守：医学ライター）

経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施する透析患者に対し、禁忌薬剤である抗血栓薬を投与すると、院内出血リスクが約1.6倍に増大することが明らかにされた。米国デンバー退役軍人病院のThomas T. Tsai氏らが、約2万3,000人の透析患者を対象に行った試験で明らかにしたもので、JAMA誌2009年12月9日号で発表した。これまで禁忌薬剤を投与した場合のアウトカムなどについての研究報告はほとんど行われていない。22.3％が禁忌薬剤を投与、補正前服用群の死亡リスクは非服用群の1.68倍Tsai氏らは、2004年1月1日～2008年8月31日にかけて、829ヵ所の病院でPCIを実施した、2万2,778人の透析患者について調査を行った。そのうち禁忌薬剤である抗血栓薬を服用していたのは、22.3％にあたる5,084人だった。うち、2,375人（46.7％）がエノキサパリン（商品名：クレキサン）を、3,261人（64.1％）がeptifibatideを、また552人（10.9％）がその両者を服用していた。抗血栓薬を服用した群と、服用しなかった群についてアウトカムを比較したところ、補正前の院内出血率は非服用群が2.9％に対し服用群は5.6％と、服用群が有意に高率だった（オッズ比：1.93、95％信頼区間：1.66～2.23）。死亡率についてもまた、補正前では非服用群が3.9％に対し服用群が6.5％と、有意差があった（オッズ比：1.68、同：1.46～1.95）。傾向スコアでマッチング後も院内出血リスクは1.63倍多変量補正を行った後、院内出血リスクに関する服用群の非服用群に対するオッズ比は1.66（同：1.43～1.92）、死亡に関する同オッズ比は1.24（同：1.04～1.48）となった。さらに、傾向スコアでマッチングを行った1万158人における解析でも、服用群の非服用群に対する院内出血リスクのオッズ比は1.63（同：1.35～1.98）となり有意差が認められた。一方、死亡リスクに関する同オッズ比は1.15（同：0.97～1.36）と有意差が認められなかった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

　初回心筋梗塞患者では、使用された抗血栓薬の数が多くなるに従って出血による入院のリスクが増大することが、デンマークCopenhagen大学Gentofte病院循環器科のRikke Sorensen氏らによる調査で明らかとなった。急性心筋梗塞の発症後は、虚血イベントの低減を目的にアスピリン（商品名：アスピリンなど）とクロピドグレル（同：プラビックス）の併用投与が推奨されているが、さらにビタミンK拮抗薬（同：ワーファリンなど）の追加が適応となる場合もある。一方で、抗血栓薬の多剤併用療法は出血リスクを高めるというジレンマがあるが、これまでに実施された臨床試験では主に効果に焦点が当てられ、安全性に関する検討は乏しいという。Lancet誌2009年12月12日号掲載の報告。初回心筋梗塞患者4万例を後ろ向きに解析　研究グループは、急性心筋梗塞に対する抗血栓療法に関連した出血による入院のリスクを検討するために、デンマークの全国的な登録データを基にレトロスペクティブな解析を行った。　2000～2005年までに初回心筋梗塞で入院した30歳以上の患者40,812例が解析の対象となった。退院時に処方されたレジメンによって、アスピリン、クロピドグレル、ビタミンK拮抗薬の単剤療法、アスピリン＋クロピドグレル、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬の2剤併用療法、これら3剤の併用療法に分類した。　薬剤曝露を時変的共変量とするCox比例ハザードモデルを用いて、出血による入院、心筋梗塞の再発、死亡について評価した。出血リスクは、アスピリン単剤が最も低く、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用で実質的に高い　平均フォローアップ期間476.5日における出血による入院率は4.6%（1,891/40,812例）であった。　年間出血発生率（/人・年）は、アスピリン単剤群が2.6%と最も低く、クロピドグレル単剤群は4.6%、ビタミンK拮抗薬単剤群は4.3%、アスピリン＋クロピドグレル併用群は3.7%、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群は5.1%、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群は12.3%であり、3剤併用群は12.0%であった。クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用群は実質的に発生率が高かった。　アスピリン単剤群をreferenceとすると、出血の補正ハザード比はクロピドグレル単剤群が1.33、ビタミンK拮抗薬単剤群が1.23、アスピリン＋クロピドグレル併用群が1.47、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群が1.84、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群が3.52、3剤併用群は4.05であった。ビタミンK拮抗薬単剤群を除き、アスピリン単剤群よりも有意に出血リスクが高かった。　1年に1例の出血が発現するのに要する抗血栓療法施行例数は、アスピリン＋クロピドグレル併用群が81.2例、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群が45.4例、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群が15.2例、3剤併用群は12.5例であり、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用は実質的に出血リスクが高かった。　試験期間中に心筋梗塞を再発あるいは死亡した症例の割合は、非致死的出血が見られなかった群の18.4%（7,178/38,960例）に対し、非致死的な出血をきたした群は37.9%（702/1,852例）と有意に高かった（ハザード比：3.00、p＜0.0001）。　著者は、「心筋梗塞患者では、使用された抗血栓薬の数が多くなるにしたがって出血による入院のリスクが増大した」と結論したうえで、「3剤の併用やクロピドグレルとビタミンK拮抗薬の併用療法は、個々の患者のリスクを徹底的に評価し、リスク/ベネフィット比を注意深く考慮したうえでなければ処方すべきでない」と指摘する。

直接トロンビン阻害作用を持つdabigatranは、血液凝固モニタリングを要せず、急性静脈血栓塞栓症治療において、ワルファリン（商品名：ワーファリンなど）の代替薬としての可能性が期待されている。カナダ・マクマスター大学のSam Schulman氏らが無作為化二重盲検非劣性比較試験「RE-COVER試験」で有効性、安全性を検討した結果、いずれも同等であることが報告された。NEJM誌2009年12月10日号（オンライン版2009年12月6日号）掲載より。定量dabigatranとINRワルファリンを無作為割り付けRE-COVER試験は、発症初期に中央値で9日間（4分位範囲8～11日）にわたり非経口の抗凝固療法を施行された急性静脈血栓塞栓症患者を対象とした。被験者は、dabigatran投与群（150mgを1日2回経口投与）と、ワルファリン投与群（プロトロンビン時間国際標準比〈INR〉2.0～3.0維持を基準に経口投与）に割り付けられ追跡された。　主要評価項目は、投与開始から6ヵ月時点の、客観的に確かめられた静脈血栓塞栓症の再発と関連死の発生とした。安全性エンドポイントは出血イベント、急性冠症候群、その他の有害事象と肝機能検査結果などとした。抗凝固効果は同等、モニタリング不要という点でdabigatranが優位？再発は、dabigatran群1,274例の患者のうち30例（2.4%）で、ワルファリン投与群1,265例のうち27例（2.1%）でそれぞれ発生した。リスク差は0.4パーセンテージ・ポイント（95%信頼区間：－0.8～1.5、事前特定された非劣性マージンP

2009年12月、急性静脈血栓塞栓症（VTE）に対する新規経口トロンビン阻害薬ダビガトランの有用性を検討した大規模臨床試験RE-COVERがNew England Journal of Medicineオンライン版に発表された。【RE-COVER試験】RE-COVER試験は、二重盲検並行群間無作為化比較試験で、非経口抗凝固剤を用いた初期治療（５～11日間）後、６ヵ月の急性症候性VTE治療期間中に、ダビガトラン群（1回150mg、1日2回投与）（1,274例）の有効性が、治療域に維持されたワルファリン群（1,265例）に非劣性であるかを調べた非劣性試験である。主要評価項目は、症候性VTE再発と全死亡の複合評価項目が設定された。RE-COVER試験の結果、ダビガトラン群のVTE再発率は2.4％、治療域に維持されたワルファリン群は2.1％となり、ダビガトランのワルファリンに対する非劣性が認められた（ハザード比1.10、95％CI 0.65～1.84、p

体外式膜型人工肺（extracorporeal membrane oxygenation; ECMO）は、重篤だが回復の見込みのある成人呼吸不全患者の生存率を、従来の人工呼吸器に比べ有意に改善することが、イギリスGlenfield病院心胸郭外科のGiles J Peek氏らが実施した多施設共同試験（CESAR試験）で明らかとなった。成人の急性呼吸不全の治療では、人工呼吸器技術のほか、ステロイド、腹臥位人工呼吸、気管支鏡、一酸化窒素吸入などの進歩が見られるが、急性呼吸窮迫症候群の死亡率は34～58%と依然として高い。生存例にも、呼吸器や筋骨格系の身体的障害のほか、情緒面や認知機能など精神的な障害が残る場合が多いという。Lancet誌2009年10月17日号（オンライン版2009年9月16日号）掲載の報告。ECMOと従来の人工呼吸器を比較する無作為化対照比較試験CESAR試験の研究グループは、成人呼吸不全患者においてECMOと従来の人工呼吸器の安全性、臨床的有効性、費用効果を比較する多施設共同無作為化対照比較試験を行った。対象は、18～65歳の重篤（Murrayスコア＞3.0あるいはpH＜7.20）だが回復の見込みがある呼吸不全患者とした。高い最大吸気圧（PIP）（＞30cm H2O）あるいは高い吸入気酸素濃度（FiO2）（＞0.8）が7日間以上持続する症例、頭蓋内出血が見られる症例、局所ヘパリン化法が禁忌の症例、積極的治療が禁忌の症例は除外した。主要評価項目は、無作為割り付け後6ヵ月、あるいは退院前の時点における死亡、あるいは重篤な身体障害の発現率とし、intention-to-treat解析を行った。6ヵ月間のフォローアップを担当した研究者のみが、治療法の割り付け情報を知らされなかった。6ヵ月後の身体障害なしの生存率：63% vs. 47%、ECMO群でQALYが0.03増加スクリーニングの対象となった766例のうち180例が適格例として登録され、ECMO群に90例が、従来法群にも90例が無作為化に割り付けられた。ECMO群のうち実際に治療を受けたのは68例（75%）であった。6ヵ月後、ECMO群の63%（57/90例）が身体障害を発現せずに生存していたのに対し、従来法群では47%（41/87例）と有意な差が認められた（相対リスク：0.69、p＝0.03）。6ヵ月後の時点で、ECMO群では質調整生存年数（quality-adjusted life-years; QALY）が0.03増加した。lifetimeモデルでは、discount rateを3.5%とした場合の1QALY当たりのECMOのコストは19,252ポンドと推算された。著者は、「ECMOは、従来の人工呼吸器に比べ身体障害の発現のない生存率を改善するため、最適な従来法を施行してもMurrayスコア＞3.0あるいはpH＜7.20を示す重篤な成人呼吸不全患者は、ESMOの設備を擁する施設に搬送することが推奨される。ECMOを用いた治療戦略は、イギリスでは費用対効果も優れる」と結論している。（菅野守：医学ライター）

脳卒中および死亡リスクを増大する心房細動に対し、ワルファリン（商品名：ワーファリンなど）は、脳卒中リスクを低下する効果がある。しかし出血リスクを増すため、実際に使用されるケースは少なく、中断例も多い。そこで、心房細動患者を対象とした試験で静脈血栓塞栓症予防効果の評価が得られている、新規経口直接トロンビン阻害薬dabigatranと、ワルファリンとを比較する第3相臨床試験（RE-LY試験）が、カナダ・マクマスター大学のStuart J. Connolly氏らによって行われた。試験は2種の用量（110mgまたは150mgを1日2回）について検討され、結果はNEJM誌2009年9月17日号（オンライン版2009年8月30日号）に掲載された。dabigatran 110mg投与群、同150mg投与群、ワルファリン投与群で比較RE-LY（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）試験は非劣性試験で、心房細動患者（6ヵ月以内に心電図で確定診断）で脳卒中リスクがある（脳卒中かTIA歴あり、LVEF＜40％、NYHA分類≧II、6ヵ月以内に心不全、75歳以上など）18,113例を対象に行われた。患者は、日本を含む44ヵ国951医療機関から集められた。被験者は次の3群に無作為化された。盲検下で、dabigatranの1日2回110mg投与する群と、同1日2回150mg投与する群。非盲検下で、INR2～3を目標に用量調整（1～5mg錠）されたワルファリン投与群。主要転帰は、脳卒中または全身性塞栓症とされた。110mg群は、脳卒中リスク低下がワルファリン群と同等、出血リスクは低い追跡期間中央値は2.0年。主要転帰発生は、ワルファリン群1.69％/年だったのに対し、dabigatran 110mg投与群は1.53％/年で、相対リスクは0.91（非劣性P

新規の直接作用型選択的第Xa因子阻害薬otamixabanの静注投与は、従来法に比べ非ST上昇急性冠症候群（ACS）における虚血イベントを抑制することが、アメリカHarvard大学医学部循環器内科TIMI studyグループのMarc S Sabatine氏らが実施した第II相試験（SEPIA-ACS1 TIMI 42試験）で明らかとなった。これまで、非ST上昇ACS患者の抗凝固療法には未分画ヘパリンが使用されてきたが、その作用は非直接的で非選択的であり、血栓結合トロンビンを抑制できない、血小板減少の誘導、PK活性が予測不能などの問題点があった。Lancet誌2009年9月5日号（オンライン版2009年8月30日号）掲載の報告。5つの用量と対照を比較する二重盲検無作為化第II相試験SEPIA-ACS1 TIMI 42試験の研究グループは、非ST上昇ACSにおけるotamixabanの有効性と安全性を評価し、第III相試験でのさらなる検討に向けて最適な用量範囲を同定するための二重盲検第II相試験を実施した。2006年6月～2008年11月までに、36ヵ国196施設から3,241例の非ST上昇ACS患者が登録され、otamixaban 0.08mg/kgを静脈内ボーラス投与後に5種類の用量を静注する群［0.035mg/kg/時（125例）、0.070mg/kg/時（676例）、0.105mg/kg/時（662例）、0.140mg/kg/時（658例）、0.175 mg/kg/時（671例）］あるいは対照として未分画ヘパリンと糖蛋白IIb/IIIa阻害薬eptifibatideを投与する群（449例）に無作為に割り付けられた。治療の割り付けに関する情報は、研究者および患者のいずれにも知らされなかった。データ監視委員会の勧告により最低用量群への登録は早期に中止された。有効性に関する主要評価項目は、7日目までの心筋梗塞、緊急血行再建術、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の救済的投与の複合エンドポイントとした。安全性に関する主要評価項目は、冠動脈バイパス移植術（CABG）とは関連しない大出血あるいは小出血（TIMI出血基準）とした。有効性についてはintention to treat解析を行い、安全性の解析では実際に治療を受けた患者を対象とした。0.100～0.140mg/kg/時で虚血性イベントを抑制、安全性は同等有効性の複合エンドポイントの発現率は、0.035群7.2%、0.070群4.6%、0.105群3.8%、0.140群3.6%、0.175群4.3%であった（傾向性に関するp値＝0.34）。対照群の複合エンドポイントの発現率は6.2%であり、実薬群に対する相対リスクはそれぞれ1.16、0.74、0.61、0.58、0.69であった。安全性の1次エンドポイントの発現率は、実薬群がそれぞれ1.6%、1.6%、3.1%、3.4%、5.4%であり（傾向性に関するp値＝0.0001）、対照群は2.7%であった。著者は、「非ST上昇ACS患者に対する抗血栓療法としてのotamixaban静注投与では、0.100～0.140mg/kg/時の用量で虚血性イベントが抑制される可能性があり、その安全性は未分画ヘパリン＋eptifibatideの併用投与と同等であることが示唆される。第III相試験によるさらなる検討が正当化される」と結論している。また、「prasugrelやticagrelorなどの経口抗血小板薬の臨床適用が進むに従って、otamixabanとこれらの薬剤との併用療法の評価や、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の最適な投与のタイミングの再検討が必要となるだろう」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

バイエル薬品株式会社の3日の発表によると、バイエル・シエーリング・ファーマ社は、ROCKET AF 試験と呼ばれる、心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防についてリバロキサバンの1日1回経口投与とビタミンK拮抗剤であるワルファリンの効果を比較する第III相臨床試験の患者登録が完了したと公表した。ROCKET AF 試験は、新規経口第Xa因子阻害剤リバロキサバン20mg の1日1回投与と、現在、標準治療薬として使用されているビタミンK拮抗剤ワルファリンの、心房細動（AF）患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制効果と安全性を評価する試験。世界45ヶ国、1,100を超える医療施設から 14,269 名の患者が参加するプロスペクティブな試験で、無作為化、二重盲検、ダブルダミー試験が実施される。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2009%2Fnews2009-09-03.html#top

日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は31日、脳卒中予防でのダビガトラン エテキシラートの有用性を検討した大規模臨床試験RE-LYの結果を発表した。試験結果はダビガトランが、有効性、安全性とも、対照としたワルファリンに対する優越性を示すものであり、ダビガトランは治療域に維持されたワルファリンと比べ、出血性を含む脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクと、生命を脅かす出血および頭蓋内出血の発症を有意に低下し、血管死（出血死を含む）を有意に減少することがわかったという。RE-LYは世界44ヵ国で18,113名を登録し、心房細動の予後を史上最大規模で検討した試験。患者はダビガトラン（盲検化した2用量）投与群と、治療域に維持されたワルファリン（非盲検：目標とするプロトロンビン時間の国際標準比、INRは2.0～3.0）投与群に割り付けられた。ダビガトラン1回150mg 1日2回投与群（1日用量300mg）はワルファリン投与群と比べ、大出血のリスクを増加させることなく、心房細動患者での脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクを34％低減させた（p

非弁膜症性心房細動患者では、塞栓性発作は左心耳（LAA）血栓によると考えられている。米国メイヨー医科大学のDavid R Holmes氏らは、心房細動患者の脳卒中予防のために、LAAの経皮的閉鎖術の有効性と安全性を評価するため、ワルファリン療法との比較で無作為化非劣性試験を行った。Lancet誌2009年8月15日号より。心房細動患者をLAA経皮的閉鎖術とワルファリン療法に無作為化この多施設共同無作為化非劣性試験に参加する成人の非弁膜症性心房細動患者は、脳卒中または一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、糖尿病、高血圧の既往、または75歳以上の後期高齢者――の少なくとも1つの条件を満たした場合に限られた。707例の適格患者はコンピュータで作成した無作為化配列に従い、LAA経皮的閉鎖術・ワルファリン45日間投与後中段群（介入群、n=463）と、INR2.0～3.0を維持したワルファリン継続投与群（コントロール群、n=244）にランダムに2:1の比率で割りつけられた。治療の有効性は、脳卒中、心血管死、全身性塞栓症の主要複合エンドポイントによって評価された。少なくとも97.5%の介入に関して、二倍非劣性マージンを用いた非劣性片側検定を選択した。安全性の主要エンドポイントを構成する深刻な有害事象として、大出血、心膜液浸出、デバイス塞栓形成を含めた。有害事象は高率も、非劣性が証明された1,065患者年の追跡調査の結果、主要な有効性イベント発生率は、介入群の100患者年につき3.0（95%信頼区間：1.9～4.5）に対し、対照群は同4.9（同：2.8～7.1）だった（リスク比：0.62、95%信頼区間：0.35～1.25）。介入群の非劣性確率は99.9%以上だった。著者はこれらから、このデバイスを用いたLAA経皮的閉鎖術の有効性はワルファリン療法と比べて劣らないと解釈できるとしている。また、主要安全性イベントは介入群で対照群より頻度が高く、100患者年につき7.4（同：5.5～9.7）対4.4（同：2.5～6.7）だった（リスク比：1.69、同：1.01～3.19）。有害事象が対照群より介入群で高率でみられたが、それはおもに周術期の合併症によるものだとした。これらから研究グループは、LAA経皮的閉鎖術が非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防に、長期間のワルファリン療法に代わる治療戦略を提供する可能性があると述べている。

本報告は、コペンハーゲン大学（デンマーク）Horsholm病院整形外科のMichael Rud Lassen氏らによって行われた、関節置換術後の血栓予防薬としての経口第Xa因子阻害薬apixabanの有効性と安全性を検討した第3相試験（ADVANCE-1）からの検討報告。apixabanは出血リスクが低く、経口薬なので使いやすく、効果的な血栓予防薬となるのではと期待され、試験は行われた。同様に第Xa因子を阻害する（ただしトロンビンもある程度阻害）低分子へパリン製剤エノキサパリン（商品名：クレキサン）との比較で行われた検討結果は、有効性の主要転帰を確認することはできなかったと報告された。NEJM誌2009年8月6日号掲載より。術後12～24時間後開始で、apixaban群とエノキサパリン群を比較試験は、人工膝関節全置換術を受けた患者を対象とし、apixaban 2.5gを1日2回服用する群と、エノキサパリン 30mg皮下注を12時間ごとに受ける群とに無作為に割り付けられ行われた。両群とも、術後12～24時間後に投与が開始され、10～14日間続けられた。その後に被験者は、両下肢静脈造影を受け評価が行われた。有効性の主要転帰は、無症候性または症候性の深部静脈血栓症、非致死性の肺動脈塞栓症、全死因死亡の複合とされ、抗凝固療法治療が中止された後、患者は60日間経過観察された。有効性の主要転帰発生、相対リスクは1.02被験者は、計3,195例（apixaban群：1,599例、エノキサパリン群：1,596例）。このうち908例は、有効性解析から除外された。主要イベントの全体発生率は、予想より少なかった。有効性の主要転帰発生率は、apixaban群9.0％、エノキサパリン群8.8％、相対リスクは1.02（95%の信頼区間：0.78～1.32）で、事前に規定した非劣性の統計的基準を満たさなかった。一方、安全性については、重大出血と臨床的に意義があるが重大ではない出血の発生率は、apixaban群2.9％、エノキサパリン群4.3％（P=0.03）で、apixabanの使用には、臨床的意義のある出血の発生率低下との関連が見られた。その有害事象プロファイルは、エノキサパリンと同様だった。（武藤まき：医療ライター）

バイエル薬品株式会社は28日、静脈血栓塞栓症（VTE）の予防のための1日1回投与の抗凝固剤「ザレルト（一般名：リバロキサバン）」が、米国・ボストンで開催された第22回国際血栓止血学会議（ISTH-International Society on Thrombosis and Haemostasis）において、その費用有効性が様々な発表の摘要の中で強調されたと発表した。経済モデルに基づいて行われた分析で、待機的股関節全置換術（THR）または膝関節全置換術（TKR）後のザレルト投与がエノキサパリンとの比較において、よりよい患者転帰をより低いコストで達成できると証明されたという。これは、待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者のVTE予防の適応で承認を取得した経口投与可能な直接作用型第Xa因子阻害剤ザレルトの、増え続ける多数の証拠をさらに強固にするものだという。2008年9月の初の承認取得から今日までに、ザレルトは世界の50ヵ国以上の国々で承認を取得している。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2009%2Fnews2009-07-28.html

低用量アスピリン使用中の患者にみられる消化管潰瘍の予防に、ファモチジン（商品名：ガスター、など）が高い効果を示すことが、イギリスGlasgow大学Crosshouse病院のAli S Taha氏らが行った第III相試験（FAMOUS試験）で明らかとなった。低用量アスピリンは世界的に最も広範に使用されている薬剤のひとつであり、心血管疾患、脳血管疾患、糖尿病に対する抗血栓療法のOTC薬および処方箋薬として使用量が増大しているという。一方、消化性潰瘍による出血、穿孔などの上部消化管合併症やときに死亡例もみられるなどの問題をかかえており、有効な予防治療の確立が切望されている。Lancet誌2009年7月11日号（オンライン版2009年7月6日号）掲載の報告。3か月後の新規の胃・十二指腸潰瘍、びらん性食道炎の発症状況を評価ファモチジンは耐用性に優れるとされるヒスタミンH2受容体拮抗薬。FAMOUS（Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-dose Aspirin）試験の研究グループは、血管保護の目的で低用量アスピリンを使用中の患者において、消化性潰瘍およびびらん性食道炎の予防治療としてのファモチジンの効果を評価するために二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施した。Crosshouse病院（Kilmarnock）の心血管・脳血管・糖尿病クリニックから、他の心保護薬の使用の有無にかかわらず低用量アスピリン（75～325mg/日）投薬中の成人患者（18歳以上）が登録された。ベースライン時の内視鏡検査にて潰瘍あるいはびらん性食道炎の存在が否定された患者が、ファモチジン20mg×2回/日を投与する群（204例）あるいはプラセボ群（200例）に無作為に割り付けられた。無作為割り付け後12週目に最終的な内視鏡検査が行われた。1次エンドポイントは、12週目における新規の胃・十二指腸潰瘍あるいはびらん性食道炎の発症とした。両群とも、少なくとも1回の投与を受けた全症例が解析の対象となった。消化管障害が80～95%も低下、上部消化管出血は認めずすべての割り付け例が1回以上の投与を受けITT解析の対象となった。82例（ファモチジン群：33例、プラセボ群：49例）が最終の内視鏡検査を受けなかったが、正常所見として解析された。投与中止のおもな理由は患者による継続拒否であった。12週目における胃潰瘍の発症率は、ファモチジン群が3.4%（7/204例）と、プラセボ群の15.0%（30/200例）に比べ有意に低下した（オッズ比：0.20、95%信頼区間：0.09～0.47、p＝0.0002）。十二指腸潰瘍は、ファモチジン群0.5%（1/204例）、プラセボ群8.5%（17/200例）（オッズ比：0.05、95%信頼区間：0.01～0.40、p＝0.0045）、びらん性食道炎はそれぞれ4.4%（9/204例）、19.0%（38/200例）（オッズ比：0.20、95%信頼区間：0.09～0.42、p＜0.0001）と、いずれもファモチジン群で有意な低減効果を認めた。有害事象の発現例数も、ファモチジン群（9例）がプラセボ群（15例）よりも少なかった。入院を要する上部消化管出血は、プラセボ群で4例に認めたが、ファモチジン群では見られなかった。狭心症がファモチジン群で2例に、プラセボ群では4例に認められた。著者は、「ファモチジンは、低用量アスピリン使用中の患者における胃・十二指腸潰瘍およびびらん性食道炎の予防治療として有効である」と結論したうえで、「ファモチジンは、血管保護を要する患者における消化管障害の予防治療の新たな選択肢である。過剰処方や使用期間の長さが指摘されるプロトンポンプ阻害薬に代わる可能性もある」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行できない病院に搬送されたST上昇型心筋梗塞患者はしばしば、初回PCIをタイムリーに受けることができないまま、血栓溶解療法を受けることになる。そうした患者の最適な治療についてカナダ・トロント大学South Lake Regional Health CentreのWarren J. Cantor氏らが検討を行った。NEJM誌2009年6月25日号より。ST上昇型心筋梗塞患者を標準治療群とルーチン早期PCI群に無作為に割り付けCantor氏らThe Trial of Routine Angioplasty and Stenting after Fibrinolysis to Enhance Reperfusion in Acute Myocardial Infarction（TRANSFER-AMI）に参加する研究グループは、PCIを施行できない病院で血栓溶解療法を受けたST上昇型のハイリスク心筋梗塞患者1,059例を、標準治療群（必要があれば緊急PCIのために他院に搬送するが、通常は血管造影）と、血栓溶解後6時間以内に他院に転送しPCIを実施する群に、無作為に割り付け追跡した。なお全患者にアスピリン、tenecteplase、ヘパリンまたはエノキサパリン（商品名：クレキサン）が投与され、抗血小板薬クロピドグレル（商品名：プラビックス）の併用が推奨された。主要エンドポイントは30日以内の、死亡・再梗塞・再虚血・うっ血性心不全の発症または増悪・心原性ショックの複合とした。ルーチン早期PCI群の虚血性合併症の発生率が有意に低下標準治療群の患者の心臓カテーテル療法実施割合は、無作為化後中央値32.5時間で88.7%だった。一方、ルーチン早期PCI群の患者については、中央値2.8時間後98.5%の実施割合だった。30日後の主要エンドポイント発生は、ルーチン早期PCI群の11.0%に対し、標準治療群では17.2%で発生した（相対リスク：0.64、95%信頼区間：0.47～0.87、P=0.004）。重大出血の出現率については両群間で有意差はなかった。これらから研究グループは、「ST上昇型心筋梗塞のハイリスク患者で、血栓溶解療法後6時間以内に、ルーチン早期PCIを他院に転送され受けた群は、標準治療を受けた群と比べて、虚血性合併症の発生率が有意に低下した」と結論した。（朝田哲明：医療ライター）

低用量アスピリンの1次予防および2次予防のベネフィットに関して、抗血栓療法に関する国際共同研究グループATT（Antithrombotic Trialists'）コラボレーションによるメタ解析の結果が、Lancet誌2009年5月30日号にて報告された。いまだ明確になっていない1次予防に関して、「価値が認められるとの確証は得られなかった」と結論。ただし断定を避け、「さらなる試験が進行中」と結んでいる。1次予防の効果はクリアにはならなかったメタ解析は、重篤な血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、血管疾患の死亡）と主要な出血イベントに関して、1次予防に関しては6試験（低リスクを有する95,000人が参加、計66万人年、重篤な血管イベント3,554例）、2次予防に関しては16試験（高リスクを有する17,000人が参加、計43,000人年、重篤な血管イベント3,306例）で行われた。本論では、予定された治療期間中に起きた初回イベントintention-to-treat解析の結果が報告されている。1次予防に関する試験解析では、重篤な血管イベントの発生についてアスピリン群に、12％の比例的減少が見られた（年間発生率のアスピリン群vs. 対照群：0.51% vs. 0.57%、p=0.0001）。その主な要因は、非致死的心筋梗塞で見られた約5分の1の減少による（0.18% vs. 0.23%、p

人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症の予防法として、rivaroxaban 10mgの経口投与（1日1回）がエノキサパリン（商品名：クレキサン）30mgの皮下注（1日2回）よりも有意に優れることが、カナダMcMaster大学のAlexander G G Turpie氏らが実施した無作為化試験（RECORD 4）によって確認された。American College of Chest Physicians（ACCP）の勧告によれば、人工膝関節全置換術施行後は少なくとも10日間の静脈血栓塞栓症の予防治療が必要とされる。術式の進歩による入院期間の短縮化に伴い、簡便で有効な外来ベースの経口抗凝固薬の開発が強く望まれているという。Lancet誌2009年5月16日号（オンライン版2009年5月5日号）掲載の報告。非劣性が示されない場合は、優位性を評価RECORD 4の研究グループは、人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症の予防法としてのrivaroxabanの有効性および安全性について検討する二重盲検無作為化第III相試験を実施した。人工膝関節全置換術を受けた3,148例が、術後6～8時間にrivaroxaban 10mg/日の経口投与を開始する群（1,584例）あるいは術後12～24時間にエノキサパリン30mg/12時間ごとの皮下注を開始する群（1,564例）に無作為に割り付けられた。術後11～15日の間に両側静脈造影による血栓の評価を行った。有効性に関する主要評価項目は、術後17日までに発症した深部静脈血栓、非致死的肺塞栓、死亡の複合エンドポイントとし、rivaroxabanのエノキサパリンに対する非劣性をper-protocol解析で検証した。非劣性が示されなかった場合は、rivaroxabanの効果の優位性をintention-to-treat変法にて解析することとした。安全性に関する主要評価項目は大出血とした。有効性が有意に優れ、安全性は同等有効性に関する複合エンドポイントの発生率は、エノキサパリン群の10.1%（97/959例）に対しrivaroxaban群は6.9%（67/965例）と有意に優れていた（絶対リスク低減率：3.19%、95%信頼区間：0.71～5.67、p＝0.0118）。大出血の発生率は、エノキサパリン群が0.3%（4/1,508例）、rivaroxaban群は0.7%（10/1,526例）と両群で同等であった（p＝0.1096）。著者は、「人工膝関節全置換術後の静脈血栓塞栓症の予防法として、rivaroxaban 10mg/日の10～14日間の経口投与はエノキサパリン30mg/12時間ごとの皮下注よりも有意に優れる」と結論し、「経口rivaroxabanの1日1回投与法は、新たな予防的抗凝固療法として確立された」としている。（菅野守：医学ライター）

サノフィ･アベンティス株式会社は3日、仏サノフィ･アベンティス社と米ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のACTIVE A臨床試験から得られた新たな結果を発表した。この試験は、脳卒中リスクが上昇しているが経口抗凝固薬を服用できない心房細動の患者において、3.6年間（中央値）の追跡期間における重度の血管性イベント発生率の相対リスクがプラビックス（一般名：クロピドグレル硫酸塩）とアスピリンの併用療法は、アスピリン単剤療法よりも11％低下することが明らかになった（プラビックス併用6.8％／年 対 アスピリン単剤7.6％／年、p＝0.01）というもの。また、心房細動の患者を治療する医師の主な目標である脳卒中発症の相対リスクも28％減少した。（プラビックス併用2.4％／年 対 アスピリン単剤3.3％／年、p