ベンゾジアゼピン（BZP）は、先進国のとくに高齢の患者に対し広く用いられている。しかし、BZPは記憶および認知機能に影響を及ぼし、認知症リスクを高める可能性があることが知られている。台湾・台北医学大学のMd Mohaimenul Islam氏らは、BZPと認知症リスクとの関連を評価した観察研究をレビューした。Neuroepidemiology誌オンライン版2016年12月24日号の報告。　認知症アウトカムに対するBZP使用リスクを評価するため、観察研究のシステマティックレビュー、メタ解析を行った。検討には、BZP使用患者と対照群における認知症アウトカムを比較したすべての対象観察研究を含んだ。ランダム効果モデルを用いて、プールされたORを算出した。システマティックレビューには10件（3,696例）が含まれ、そのうち8件はランダム効果メタ解析、感度分析に含めた。　主な結果は以下のとおり。・BZP使用患者における認知症オッズは、BZP未使用患者と比較し、78％高かった（OR：1.78、95％CI：1.33～2.38）。・サブグループ分析では、アジアの研究において高い相関が認められ（OR：2.40、95％CI：1.66～3.47）、北米（OR：1.49、95％CI：1.34～1.65）および欧州（OR：1.43、95％CI：1.16～1.75）の研究において中等度の相関が認められた。・糖尿病、高血圧、心疾患、スタチン系薬剤は、認知症リスク上昇と関連していたが、BMIは負の相関が認められた。・主要な分析および大部分の感度分析において、研究間に統計学的および臨床的に有意な異質性が認められた。　著者らは「本検討により、BZP使用と認知症リスクには有意な関連が示唆された。しかし、観察研究では、観察された疫学的関連性が因果関係であるのか、未測定の交絡因子の結果であるのかを明らかにすることができなかった。この関連を明らかにするためにも、より多くの研究が必要である」としている。関連医療ニュース 認知症予防にベンゾジアゼピン使用制限は必要か ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する

　伝統的な医療教育である期間限定の臨床ローテーションで得られた経験は、長期的条件、医療システムの発展により、多くの場合うまくいかない。学生の長期間配置、接触の継続性、慢性疾患について学ぶ機会、患者の経験を可能とするlongitudinal integrated clerkshipsやsenior mentor programmesが求められる。英国・Brighton and Sussex Medical SchoolのSube Banerjee氏らは、認知症に対する2年間の学際的教育プログラムの開発、提供についてレビューした。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2016年10月10日号の報告。　研究デザインは、longitudinal integrated clerkshipsやsenior mentor programmesを含む医療従事者のための認知症教育強化についてレビューし、Time for Dementia（TFD）開発のケーススタディとその評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・認知症に関する強化プログラムは、8件識別された。米国は7件であった。・いずれも強制ではなく、12ヵ月間継続した。・ケーススタディデザインからの報告はすべてプラスの影響であったが、データの品質は弱かった。・これらを踏まえ、TFDはアルツハイマー協会、大学やNHSと協力し、医療、看護、救急の学生のためのカリキュラムの中核部分を作成した。・学生は、2年間3ヵ月ごとに2時間、認知症者とその家族を訪問した。・疾患やサービスの経験に焦点を当てた半構造相互作用ガイドに従い、反省点の評価を行った。　著者らは「将来の医療専門家は、長期的条件を持つ人々を理解し管理できるようにするために専門職種間の学部教育を必要としている。これをサポートするためにTFDは設計されている」としている。関連医療ニュース 認知症者に対する抗精神病薬処方は地域差が大きい 警告後、認知症への抗精神病薬処方は減少したのか 認知症予防にベンゾジアゼピン使用制限は必要か

　ベンゾジアゼピン（BDZ）による有害作用と同時に、BDZやz薬（BDZR）使用による認知・記憶への影響も知られており、高齢者に対するBDZRと認知症リスクとの関連は大きな議論を呼んでいる。コホートや保険請求データによるこれまでの研究の多くでは、BDZやBDZR使用による認知症リスク増加が示されている。これまでドイツでは、大規模な人口ベースデータセットによる分析が不足していた。ドイツ神経変性疾患センターのWilly Gomm氏らは、大規模なドイツ保険請求データセットを用いて、定期的なBDZR使用と認知症事象との関連を評価した。Journal of Alzheimer's disease誌2016年9月6日号の報告。　2004～11年の長期的なドイツ公的医療保険データを用いて、ケースコントロールデザインによるBDZR使用（非BDZR使用に対する）と認知症事象との関連を分析した。ベースライン時に認知症でなかった60歳以上の患者を調査した。潜在的な原発性バイアスに対応するため、BDZR処方と認知症診断との間に遅延時間を設けた。オッズ比は、条件付きロジスティック回帰分析により算出し、併存疾患や多剤併用などの潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・BDZRの定期的な使用は、60歳以上の患者において認知症事象の有意な増加と関連が認められた（調整OR：1.21、95％CI：1.13～1.29）。・その関連は、短時間作用型よりも長時間作用型で少し強かった。・高曝露と認知症リスク増加の傾向が認められた。　著者らは「高齢者の認知症予防に対し、BDZRの使用制限が寄与すると考えられる」としている。関連医療ニュース 長期ベンゾジアゼピン使用は認知症発症に影響するか 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は

　認知症の中核症状と周辺症状（BPSD）は、介護者や臨床医にとって管理上の課題である。米国・トリプラー陸軍病院のTyler R Reese氏らは、認知症におけるBPSDに対する適切な非薬理学的治療と抗精神病薬使用について報告した。American family physician誌2016年8月15日号の報告。　主なまとめは以下のとおり。・第1選択となる非薬理学的治療には、身体的および感情的なストレス要因の排除、患者の環境の変更、毎日のルーチンの確立が含まれる。・家族や介護者は、要介護者の認知症症状や行動は標準的なもので故意ではないと忘れないようにすることについて、介護教育からベネフィットを得ている。・認知、感情志向性の介入、感覚刺激の介入、行動管理技術、その他の心理社会的介入はわずかな効果である。・難治性の場合、医師はオフラベル抗精神病薬処方を選択することが可能である。・アリピプラゾールは、症状改善に対し最も一貫したエビデンスを有するが、改善効果は限定的である。・オランザピン、クエチアピン、リスペリドンは、ベネフィットに対する一貫したエビデンスが得られていない。・医師は、有害事象（死亡リスクが最も顕著に増加）を最小限に抑えるために、最小有効量で可能な限り短期間の使用にとどめる必要がある。・その他の有害事象には、抗コリン作用、抗ドパミン作用、錐体外路症状、悪性症候群、起立性低血圧、メタボリックシンドローム、不整脈、鎮静が含まれる。・患者は、治療を受けながら、これらの影響を監視する必要があるが、長期治療中の患者に限定してもよい。関連医療ニュース BPSD治療にベンゾジアゼピン系薬物治療は支持されるか 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット BPSDに対する抗精神病薬使用、脳血管障害リスクとの関連

　認知症の中核症状と周辺症状（BPSD）は、認知症者の予後に負の影響を及ぼし、介護者の負担を増大させる。大阪大学の數井 裕光氏らは、4つの主要な認知症において疾患重症度別に12種類のBPSD経過の違いを明確化し、日本多施設研究（J-BIRD）のデータを用いBPSDの頻度、重症度、介護者の負担を示すグラフを開発した。PLOS ONE誌2016年8月18日号の報告。　日本の認知症センター7施設より、2013年7月31日までの5年間にわたり、アルツハイマー病（AD）1,091例、レビー小体型認知症（DLB）249例、血管性認知症（VaD）156例、前頭側頭葉変性症（FTLD）102例のNPI（Neuropsychiatric Inventory）データを収集した。12種類のNPI複合スコア（頻度×重症度）は、各認知症における主成分分析（PCA）を用いて分析した。臨床認知症評価法（CDR）を用いて測定したPCA因子スコアは、疾患の重症度により各認知症で比較した。　主な結果は以下のとおり。・下記について、高いCDRスコアの有意な増加が観察された。　1）ADにおいて、多幸感以外のすべての項目3因子中2因子スコア　2）DLBにおいて、無関心、異常な運動行動、睡眠障害、興奮、神経過敏、脱抑制、多幸感に関する4因子中2因子スコア　3）VaDにおいて、無関心、抑うつ、不安、睡眠障害に関する4因子中1因子スコア・FTLDにおいては、5因子スコアのいずれについても増加は観察されなかった。関連医療ニュース 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット BPSD治療にベンゾジアゼピン系薬物治療は支持されるか 日本人アルツハイマー病、BPSDと睡眠障害との関連は

　ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量が少ない場合に認知症のリスクはわずかに高まるが、多い場合はこの関連が認められないことが、米・ワシントン大学のShelly L Gray氏らによる地域住民ベースの前向きコホート研究で明らかとなった。著者は、「この結果は、ベンゾジアゼピン系薬と認知症との因果関係を支持しないものだ」と結論付けている。高齢者では、転倒、骨折、せん妄のリスクがあるためベンゾジアゼピン系薬の投与は推奨されていない。にもかかわらず、睡眠障害や不穏等に対する使用は、年齢とともに増えているのが現状である。これまでの研究で、ベンゾジアゼピン系薬の投与が認知症リスクの増加と関連していることが示唆されていたが、長期の使用が認知症や認知機能低下と関連しているかどうかは不明であった。BMJ誌オンライン版2016年2月2日号掲載の報告。非認知症65歳以上を対象、過去10年間のベンゾジアゼピン累積使用量別に解析　本研究は、ワシントン州シアトル市に拠点を置くヘルスケアシステムGroup HealthによるAdult Change in Thought研究の一環として行われた。参加者は、シアトル在住のGroup Health加入者から無作為抽出された、登録時に認知症のない65歳以上の高齢者である。1994～96年に2,581例、2000～03年に811例が登録され、2004年以降は認知症発症あるいは死亡等による入れ替えで継続して登録された。登録時および2年ごとに、認知症・アルツハイマー病の有無（標準的な診断基準に基づく）、認知機能（cognitive abilities screening instrument[CASI]による評価）、患者背景等（既往歴、健康に関する行動、健康状態）について調査した。追跡調査は、認知症発症、Group Health脱退または2012年9月30日以前の最後の受診日までとした。平均追跡期間は7.3年。　解析は、登録時Group Healthに10年以上加入している人に限定し、登録後1回以上医療機関を受診したことのある人を対象として認知症発症に関して（解析対象3,434例）、また、登録時のCASIスコアがある人全員を対象に認知機能低下に関して解析を行った（解析対象3,993例）。ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量は、Group Healthの処方データベースを用い、過去10年間における標準化1日量（薬剤ごとに処方総量を高齢者で推奨されている1日最小有効量で除したもの）の合計（total standardized daily doses：TSDD）として算出した。TSDDの算出にあたっては、解析項目によって、前駆症状に対する治療の可能性を排除するため登録前直近の使用について除外した。明らかな因果関係は認められず　認知症発症に関する解析では、3,434例中797例（23.2％）が認知症を発症し、そのうち637例がアルツハイマー病であった。登録前直近1年間の使用を除外した場合、ベンゾジアゼピン系薬非使用（TSDD0）と比較した認知症発症の補正後ハザード比（HR）は、累積使用量がTSDD1～30で1.25（95％信頼区間[CI]：1.03～1.51）、TSDD 31～120で1.31（1.00～1.71）、TSDD≧121で1.07（0.82～1.39）であった。　アルツハイマー病も同様に、累積使用量が少ない場合にのみ発症リスクの増大がみられた（TSDD1～30のHR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。また、累積使用量が多い群をさらにTSDD121～364と≧365に分けても、認知症およびアルツハイマー病のいずれも発症リスクの増大は認められなかった。　認知機能の低下に関する解析では、ベンゾジアゼピン系薬のすべての累積使用量群で非使用群と比較し、CASI平均スコアまたは変化率に差はなく、累積使用量は認知機能の急速な低下と関連していなかった。　ベンゾジアゼピン系薬の累積使用量が少ない群で認知症のリスクが増加した理由について、著者は、「認知症の前駆状態に対する治療であった可能性がある」と指摘し、「前駆状態の人はベンゾジアゼピン系薬の影響を受けやすく、急性有害事象としてせん妄などの認知機能障害を生じたためにベンゾジアゼピン系薬の投与中止に至り、結果として累積使用量が低かったのではないか」と考察している。

　これまでに、ベンゾジアゼピン（以下Bzと略す）は認知症発症の危険因子であるとする報告がいくつかなされている。しかし、本研究は大規模な前向き調査ではおおむね否定されたという報告である。おおむねというのは、厳密には少量の摂取ではわずかに関連があるが多量の摂取だと関連は消えるという、奇妙な結果だからである。考え方はいろいろあるだろうが、公平に見れば「危険因子とはいえない」となるだろう。　まず、2点コメントする。1つはデザインに関してであるが、認知症前駆期には当然不安が生じ、Bzの投薬を受けてしまう可能性があるので、発症前の1年あるいは2年のラグ（この間の内服を計上しない）を設けたモデルで解析してある。そして、結果は仮説通りで、ラグが長いほどリスクは低下した。これは、認知症前駆期のBzの処方（つまり不安など）が増えているということである。考えてみれば認知症の前駆期は…いや老いとは、不安なものである。迫り来る超越的出来事（死や、主体の変容）を思えば当然だ。しかし、後述のようにBzが高齢者に投与しにくいことを考えると、高齢者の不安は可能な限り非薬物的にとるべきである…言うまでもなく、それは家族や友人や地域の人々と一緒にいるという安心によってとるべきなのである。　次に結果に関してであるが、（大量ではなく）少量だと認知症リスクという、にわかに納得しがたい結果は次のように考察されている。すなわち、認知症前駆期にはせん妄などの有害事象に対していっそう脆弱になるのでBzは減量されるのではないかと。疫学論文でありながら、この臨床的なセンスには驚くばかりである。　　以下は気楽にお読みください。　筆者はBzに恨みがあるわけではなく、同時に擁護する立場にもないが、Bzほど評判の悪い薬剤はないだろう。　そもそもBzとは、GABA受容体を活性化させ、鎮静、抗不安、抗けいれんという3つの作用に加えて、筋弛緩作用をもたらす。したがって、Bzは「抗不安薬」「抗てんかん薬」「睡眠薬」に分類され、しかも複数にまたがるものも多く、同時に副作用に「ふらつき」があるというわかりにくさがある。とくに高齢者では、加齢に伴う代謝能の低下により効果が必要以上に持続しやすく（ハングオーバー）、日中の傾眠をもたらし（同時に認知機能の低下）、いっそうの夜間の不眠やせん妄を惹起する。ふらつきにより高齢者の骨折のリスクを増加させるという報告は多い。エビデンスだけをみると、気楽には処方はしかねるという状況である。　同時に、これほど（少なくとも精神科の）臨床現場で頻繁に遭遇する薬剤はない。そして、大学病院ではおおむね不適切に大量に出されているものを減薬することがほとんどだ（最近ぼんやりしているので認知症になったのではないかと家族に連れられて受診した高齢者が、大量のBzを日中に内服していて、減薬とBz以外の少量眠前処方に置換しただけで解決した、というようなケースである）。処方する者を擁護するわけではないが、これにはいくつか背景がある。　まず、今では使われないが、かつてBzは「マイナー・トランキライザー」などといわれた。メジャー/マイナーという呼称は、専門家にとっては一般の方が使うスラングみたいなものであるが、「マイナー」というからには何となく安全な薬というイメージがあったことだろう。　また、身体疾患と共に生きることは不安であり、不眠にもなるだろう。そのため、さまざまな科でわりと気楽に処方されてきた。とくに精神科等への敷居が高かった時代は、親切なお医者さんは「精神科に行きなさい」などと言わずに処方してくれていたものだ。　最後に、即効性があり、主観的に効果を感じられる「いい薬」である。患者さんに「○○○を○錠○日分ください」などと指示的に言われるのは大体がBzだ（あくまで個人的な意見です）。依存性もあるし、今飲んでいるほかの薬との飲み合わせもよくないので処方できないと伝えると「医者なんて薬を出しときゃいいんだ！」と怒られたりしたこともある（若造のころの話である）。一方で「先生、この薬でないとダメなんです。これまでいろいろ試してこうなったんです。頼れるのは先生だけです」と泣き落としもある。　Bzは、学問的にはあまり推奨されていないにもかかわらず、臨床現場では脈々と過度に処方されてしまい問題とされている。Bzにとっては、感謝はされないのに多用されるという、あんまりな立場である。　加えて、認知症にもなってしまうという悪名を着せられつつあったBzであったが、さすがにそれは否定されたのが本研究である。しかし、本論文でも最後に「因果関係は否定されたけど、やはり有害事象は多いのだから処方は避けるべきだ」と書かれてしまっている。

　ベンゾジアゼピンおよび関連する薬剤（BZDR）は、アルツハイマー病（AD）の特定の症状を治療するために用いられることがある。しかし、高齢者ではBZDR使用に関連するリスクが高くなる。ADに対するBZDR使用についての報告はしばしばあるが、先行研究は、ADに対するBZDR使用の頻度に焦点を当てたものではなかった。東フィンランド大学のLaura Saarelainen氏らは、ADの有無別にBZDRの使用頻度について、5年間の追跡調査を行った。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2015年10月17日号の報告。　対象は、フィンランド全土のレジスタベースMEDALZコホートより得られた2005～11年にADの臨床的診断を受けたすべてのAD症例7万718例、およびそれにマッチさせた対照者。ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ニトラゼパム、oxazepam、temazepam）およびZ薬（ゾルピデム、ゾピクロン）を含むBZDRの使用頻度を、AD診断2年前～診断3年後のコホートより調査した。さらに、BZDR処方開始についても調査した。　主な結果は以下のとおり。・AD患者におけるBZDRの使用頻度は、AD診断12ヵ月前から高くなり、AD診断6ヵ月後でピークを迎えた（発生率比[IRR]：2.6、95％CI：2.5～2.8）。・ベンゾジアゼピンは、AD患者でより頻繁に開始されており、AD診断後6ヵ月の時点で使用頻度はピークに達し（IRR：4.5、95％CI：4.1～4.9）、対照者と比較し診断3年後まで3倍以上高かった。　結果を踏まえ、著者らは「BZDRによる早期対症療法は、AD治療ガイドラインに反している。BZDR早期治療により認知機能が損なわれることから、AD治療の有用性モニタリングが複雑化している可能性がある」とまとめている。関連医療ニュース ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は 長期ベンゾジアゼピン使用は認知症発症に影響するか アルツハイマー病へ進行しやすい人の特徴は  担当者へのご意見箱はこちら

　向精神薬治療は薬物動態学的特性の個体差が大きいため十分な治療効果が得られない場合があるが、薬物血中濃度モニタリング（TDM）は、患者個々に投与された用量の効果を調べる有効な方法である。中国・昆明医科大学附属第一医院のJingjing Wang氏らは、TDM等に応用するため、抗精神病薬、抗うつ薬および抗認知症薬計17種の血漿中濃度を測定する、超高速液体クロマトグラフィー（UFLC）-タンデム質量分析法を開発し検証を行った。その結果、新しい測定法はTDMのすべての基準を満たしており、著者らの病院の日常診療において、抗精神病薬および抗うつ薬のTDMとして有用であったと報告している。Therapeutic Drug Monitoring誌2015年10月号の掲載報告。　研究グループは、従来の方法（0.1％ギ酸を含むメタノール/アセトニトリルで沈殿したたんぱく質の固相抽出）に代わる新たな方法として、0.1％ギ酸とアセトニトリルからなる移動相でSynergy 3u-Hydro-RP（2.0×50mm、3μm）カラムを使用するタンデム質量分析を組み合わせたUFLCを開発し、定量分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・新しい測定法により、一般的によく使用される抗精神病薬8種類（アリピプラゾール、クロルプロマジン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ziprasidone、クロザピン、オランザピン）、抗うつ薬8種類（citalopram、エスシタロプラム、ミルタザピン、fluoxetine、パロキセチン、セルトラリン、O-desmethylvenlafaxin＋venlafaxine、フルボキサミン）および抗認知症薬1種類（ドネペジル）を同時に簡便かつ速やかに測定できた。・クロマトグラフィー分離の実行時間は計6分であった。・精度は0.90～14％、正確度は88.5～118％であった。・キャリブレーションには、臨床使用濃度をカバーし検出力のある6点標準曲線を使用した。・マトリックス効果によるイオン抑制と内部標準を調査した結果、回収率は89～110％であった。関連医療ニュース SSRIの薬物治療モニタリング、実施率は 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する 1万超の爪からの薬物検出分析、薬物乱用を見抜けるか  担当者へのご意見箱はこちら

　認知症患者の神経精神症状や機能レベルに対する入院および向精神薬の影響について、フィンランド・タンペレ大学のHanna-Mari Alanen氏らが調査を行った。その結果、認知症患者の神経精神症状に対する抗不安薬の使用を支持しない結果が得られたことを報告した。Dementia and geriatric cognitive disorders誌オンライン版2015年9月4日号の報告。　89例の認知症患者を対象とし、行動障害、認知機能、機能状態を、Neuropsychiatric Inventory（NPI）、Mini-Mental State Examination（MMSE）、Barthel Index、Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living（ADCSADL）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・入院中（平均44日）に、NPI総スコアは34.6から19.5（p＜0.001）、ADLは32.2から21.7（p＜0.001）へそれぞれ低下した。・ADLの変化は、抗不安薬の影響のみが有意であった（p＝0.045）。・NPIの変化と抗精神病薬、抗不安薬の投与量は、MMSEスコアを共変量とした場合、有意な関連は認められなかった。・抗精神病薬や抗不安薬の使用により、入院中の精神症状は改善したが、抗不安薬による患者の機能低下は重大であった。関連医療ニュース 非定型抗精神病薬は認知症に有効なのか 認知症治療、薬物療法にどの程度期待してよいのか 長期ベンゾジアゼピン使用は認知症発症に影響するか  担当者へのご意見箱はこちら

　慢性的な不眠症への治療は重要であり、一般に睡眠薬の処方が行われている。しかし、常用や長期使用は、耐性や依存性のリスクや有害事象のリスクを増大するため避けるべきとされ、2012年にアップデートされたBeers criteria（高齢者で不適切な薬物治療）では、高齢者の不眠症治療ではすべてのベンゾジアゼピン系薬を回避するよう示されている。イタリア・CRS4のSilvana Anna Maria Urru氏らは、地域薬局のサーベイデータを用いることで、不眠症に対するベンゾジアゼピン系薬の不適切な処方に関する情報を入手できることを報告した。International Journal of Clinical Pharmacy誌オンライン版2015年7月22日号の掲載報告。　研究グループは、イタリアの8つの地域薬局における観察研究を行い、不眠症に対するベンゾジアゼピン系薬処方の適切さを調べ、地域薬局が不適切な処方のサインを識別できるのか調べた。各薬剤師に、ベンゾジアゼピン系薬が1回以上処方された患者サンプルについてインタビューを行った。最小限のデータセットとして、社会人口統計学的情報、処方薬の適応症、処方期間、睡眠薬の数量、これまでに試みられた投薬中断、ベンゾジアゼピン系薬離脱に関する患者の希望、漸減方法に関する情報を集めた。主要評価項目は、適応症、治療期間、投薬量、投薬中断の試みと方法とした。　主な結果は以下のとおり。・計181例にインタビューが行われた。・約半数の回答者（81例）が、不眠症の治療を受けていることを報告し、62％が高齢者であった（平均年齢68歳、範囲27～93歳）。・52例（64％）が長期投与（＞3年）を受けていた。13例（16％）の治療期間は1～3年にわたっていた。・33例がベンゾジアゼピンの服薬中止を支持していたが、全例が中止不成功であった。　今回の結果を踏まえ、著者らは「エビデンスベースのガイドラインをより厳しく遵守することが睡眠薬、鎮静薬の理に適った使用の基本である」と指摘している。関連医療ニュース ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は メラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか 長期ベンゾジアゼピン使用は認知症発症に影響するか  担当者へのご意見箱はこちら

　不眠症の認知行動療法（CBT-I）は、不眠障害に対する最も優れた非薬物的治療である。その有効性について、原発性不眠症についてはメタ解析による検討が行われているが、併存不眠症に関する検討はほとんど知られていなかった。米国・ボストン大学のJade Q Wu氏らは、併存不眠症に対するCBT-Iの有効性を明らかにするため、無作為化臨床試験37件のメタ解析を行った。その結果、認知行動療法により不眠症状および睡眠パラメータの改善が認められた。また、併存疾患として内科的疾患よりも精神疾患を有する例で、より大きな効果が得られることを報告した。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2015年7月6日号の掲載報告。　研究グループは、 精神疾患や内科的疾患（またはその両方）に併存する不眠症に対するCBT-Iの有効性について、以下の評価を行った。（1）不眠症の寛解、（2）自己報告による睡眠効果、睡眠潜時、中途覚醒、総睡眠時間、主観的睡眠の質、（3）併存症状。2014年6月2日にPubMed、PsycINFO、Cochrane Libraryの系統的検索、および手動検索を実施した。検索に用いた用語は（1）CBT-I、CBT、認知行動療法（および類語）、行動療法（（および類語］、行動睡眠医学、刺激制限療法、睡眠制限療法、弛緩療法、弛緩訓練、漸進的筋弛緩療法、逆説志向、のいずれか、および（2）不眠症、または睡眠障害とした。　試験の選択基準は、1つ以上のCBT-I群を含む無作為化臨床試験で、不眠症および併存症を有する成人患者を対象としているものとした。3人の研究者がそれぞれスクリーニングを行い、コンセンサスの得られた試験37件を最終解析の対象とした。データは2人の研究者が独立して抽出し、ランダム効果モデルを用いて統合した。試験の質はコクランリスクバイアス評価ツールを用いて2人の研究者が独立して評価した。主要アウトカムは睡眠と併存症の臨床的アウトカムとし、睡眠日誌および他の自己報告記録により導き出した。　主な結果は以下のとおり。・治療後の評価において、CBT-Iを受けた患者の不眠症の寛解率は36.0％であったが、対照群あるいは比較治療群では16.9％であった （統合オッズ比：3.28、95％信頼区間[CI]：2.30～4.68、p＜0.001）。・治療前および治療後で調整したエフェクトサイズは、総睡眠時間を除くほとんどの睡眠パラメータにおいて中～大であった（睡眠効果：Hedges g 0.91[95％CI：0.74～1.08]、睡眠潜時：Hedges g 0.80[同：0.60～1.00]、中途覚醒：Hedges g＝0.68、睡眠の質：Hedges g 0.84、すべてのp＜0.001）。・併存症アウトカムのエフェクトサイズは小さい傾向にあった（Hedges g 0.39[95％CI：0.60～0.98]、p＜0.001）。・症状の改善は内科的疾患患者より精神疾患患者のほうが大きかった（Hedges g 0.20[95％CI：0.09～0.30]、χ2 検定の交互作用＝12.30、p＜0.001）。　以上のように、不眠症に対する認知行動療法は、併存不眠症を有する患者の不眠症状および睡眠パラメータの改善に有効であった。併存症アウトカムにおいては小～中程度のポジティブな効果が認められ、精神疾患に伴う不眠症の場合のほうが内科的疾患に伴う不眠症に比べて効果が大きかった。エビデンスの質を高めるためには、さらに綿密にデザインされた、より大規模な研究が必要である。関連医療ニュース 注意が必要な高齢者の昼寝 長期ベンゾジアゼピン使用は認知症発症に影響するか ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は  担当者へのご意見箱はこちら

　睡眠障害は、高齢者で多く見られ、とくに認知症リスクのより高い高齢者に多く認められる。しかし、これまでに、日中の睡眠における臨床的、医療的および神経心理学的な相関は検討されてこなかった。オーストラリア・シドニー大学のNathan Cross氏らは、アクチグラフィーを使用し、高齢者（とくに認知症リスクを有する高齢者）における昼寝の特徴や効果を調査した。Journal of sleep research誌オンライン版2015年6月21日号の報告。　対象は、認知症リスクを有する包括的医療、精神・神経生理学的評価を受けた高齢者133人（平均年齢：65.5歳、SD：8.4歳）。昼寝の睡眠習慣を測定するために、アクチグラフィーと睡眠日誌を使用した。主な結果は以下のとおり。・アクチグラフィーより、昼寝の睡眠習慣は83.5%（111/133人）の高齢者で認められた。しかし、持続時間や時間帯はまちまちであった。・昼寝をする高齢者は、医療負担、BMIが有意に高く、軽度認知障害（MCI）のリスクが有意に高かった。・より長く、より頻繁な昼寝は、認知機能の低さや抑うつ症状レベルの高さと関連していた。また、昼寝の時間帯は、夜間の睡眠の質（入眠後の、睡眠潜時や覚醒）と関連していた。　結果を踏まえ、著者らは「本研究では、認知症リスクを有する高齢者にフォーカスして調査を行ったが、昼寝は、うつや認知機能といった根底にある神経生物学的変化と関連していた。このことから、高齢者の精神・認知機能の転帰との関連を解明するためにも、昼寝の特徴をより定期的に観察する必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 長期ベンゾジアゼピンの使用は認知症発症と関係するか 認知症の日中の眠気、レビー小体型でより多い 認知症の不眠にはメラトニンが有用  担当者へのご意見箱はこちら

　ベンゾジアゼピン系薬およびZ薬（ゾピクロン、ゾルピデム、ゼレプロン）の長期使用例における投与中止戦略について、カナダ・ダルハウジー大学のAndre S. Pollmann氏らはscoping reviewを行って検討した。その結果、多様な戦略が試みられており、その1つに漸減があったがその方法も多様であり、「現時点では複数の方法を組み合わせて処方中止に持ち込むことが妥当である」と述べている。鎮静薬の長期使用が広く行われているが、これは転倒、認知障害、鎮静状態などの有害事象と有意に関連する。投与中止に伴いしばしば離脱症状が出現するなど、依存症の発現は重大な問題となりうることが指摘されていた。BMC Pharmacology Toxicology誌2015年7月4日号の掲載報告。　研究グループは、地域在住成人のベンゾジアゼピン系薬およびZ薬長期使用に対する投与中止戦略について、scoping reviewにより文献の位置付けと特徴を明らかにして今後の研究の可能性を探った。PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、PsycINFO、CINAHL、TRIP、JBI Ovid のデータベースを用いて文献検索を行い、grey literatureについても調査を行った。選択文献は、地域在住成人におけるベンゾジアゼピン系薬あるいはZ薬の投与中止方法について言及しているものとした。　主な結果は以下のとおり。・重複を除外した後の文献2,797件について適格性を検証した。これらのうち367件が全文評価の対象となり、最終的に139件がレビューの対象となった。・74件（53％）がオリジナル研究で、その大半は無作為化対照試験であり（ 52件[37％]）、58件（42％）がnarrative review、7件（5％）がガイドラインであった。・オリジナル研究の中では、薬理学的戦略が最も多い介入研究であった（ 42件[57％]）、その他の投与中止戦略として、心理療法、（10件[14％]）、混合介入（12件[16％]）、その他（10件[14％]）が採用されていた。・多くは行動変容介入が併用されており、その中には能力付与による可能化（enablement）（56件[76％]）、教育（36件[47％]）、訓練（29件[39％]）などが含まれていた。・多くの研究、レビュー、ガイドラインに漸減という戦略が含まれていたが、その方法は多様であった。関連医療ニュース 長期ベンゾジアゼピンの使用は認知症発症と関係するか 抗精神病薬の単剤化は望ましいが、難しい メラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか  担当者へのご意見箱はこちら

　これまでの観察研究では、ベンゾジアゼピンの使用と認知症リスク増加との関連が報告されている。しかし、研究方法に限界があり、本当に関連しているかどうかは不明のままである。スイス・バーゼル大学のPatrick Imfeld氏らは、ベンゾジアゼピン使用と認知症発症リスクとの関連を、症例対照分析により検証した。Drug safety誌オンライン版2015年6月30日号の報告。　英国の臨床診療研究データリンク（CPRD）に基づく症例対照分析。1998～2013年にアルツハイマー病（AD）または血管性認知症（VaD）と新たに診断された65歳以上の患者2万6,459例を同定し、年齢、性別、追跡期間、一般診療情報、記録年数を1対1でマッチさせた非認知症者をコントロール群とした。調整オッズ比（aORs）は、以前のベンゾジアゼピン使用（投与期間、種類による層別化）とADまたはVaDの発症との関連について、95%信頼区間（CIs）を用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・AD診断前1年以内にベンゾジアゼピン使用を開始した者におけるAD発症のaORは、2.20（95%CI：1.91～2.53）であったが、診断前2～3年以内に開始した者では、無関係であった（aOR：0.99、95%CI：0.84～1.17）。・VaD診断前1年以内にベンゾジアゼピン使用を開始した者におけるVaD発症のaORは、3.30（95%CI：2.78～3.92）であったが、診断前3～4年以内に開始した者では、ほぼ無関係であった（aOR：1.16、95%CI：0.96～1.40）。・前駆期におけるベンゾジアゼピン使用開始を考慮しても、ベンゾジアゼピンの長期使用は、AD（aOR：0.69、95%CI：0.57～0.85）またはVaD（aOR：1.11、95%CI：0.85～1.45）発症リスク増加との関連は認められなかった。関連医療ニュース メラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか ベンゾジアゼピン処方、長時間型は大幅に減少 長期抗コリン薬使用、認知症リスク増加が明らかに  担当者へのご意見箱はこちら

　睡眠薬の使用は、高齢患者における転倒や骨折の潜在的な危険因子である。しかし、睡眠薬と骨折発生との関連についてデータがないことから、東京大学医学部附属病院老年病科の田宮 寛之氏らは、認知症の入院患者における睡眠薬と骨折の関連について、全国入院患者データベースを用いた症例対照研究で検討した。その結果、短時間型ベンゾジアゼピン系睡眠薬と超短時間型非ベンゾジアゼピン系睡眠薬により、認知症入院患者の骨折リスクが高まる可能性が示唆された。PLoS One誌2015年6月10日号に掲載。　著者らは、国内1,057病院の入院患者データベースを使用し、2012年4月～2013年3月の12ヵ月の間に入院した50歳以上の認知症患者を調査した。主要アウトカムは入院中の骨折とした。症例対照研究により、骨折患者と非骨折患者の間で睡眠薬の使用を比較した。　主な結果は以下のとおり。・14万494例のうち830例が院内で骨折した。・年齢・性別・病院で1対4にマッチングした結果、骨折患者817例に対し非骨折患者（対照）は3,158例であった。・Charlson併存疾患指数・緊急入院・日常生活動作（ADL）・水平歩行スコアの調整後、短時間型ベンゾジアゼピン系睡眠薬（オッズ比：1.43、95％信頼区間：1.19～1.73、p＜0.001）、超短時間型非ベンゾジアゼピン系睡眠薬（1.66、1.37～2.01、p＜0.001）、ヒドロキシジン（1.45、1.15～1.82、p＝0.001）、リスペリドンおよびペロスピロン（1.37、1.08～1.73、p＝0.010）の使用患者で骨折が多くみられた。・他の薬剤では、院内骨折との有意な関連は認められなかった。

　岡山大学の阿部 康二氏らは、認知症患者の行動と心理症状（BPSD）を評価する「阿部式BPSDスコア（Abe's BPSD score：ABS）」を開発し、スコアの有用性について、標準的BPSDスコアであるneuropsychiatric inventory（NPI）と比較検討した。その結果、NPIスコアと良好な相関性が示され、より短時間で評価でき、評価者間信頼性も高いことが明らかになった。結果を踏まえて著者は「ABSは軽度～中等度の認知症患者のBPSDの評価に有用である」と報告している。Neurological Sciences誌2015年1・2月号の掲載報告。　BPSDは、認知障害とともに認知症患者の大半でみられる重要な側面である。阿部氏らは、簡易なBPSD評価の開発に取り組んだ。まず、認知症介護者協会のメンバー全員（129例）に調査表を送り、地域における臨床的サーベイを行った。その後、10項目から成る新たなBPSDスコアを作成した。同スコアをNPIスコアと比較し、相関性（認知症792例）、スコア評価が完了するまでの時間（認知症136例）について検討した。また、評価者間信頼性について、主介護者・従介護者（70例）間でスコアを比較して調べた。　主な内容は以下のとおり。・ABSは、地域の介護者に対する臨床的サーベイに基づき作成された。・各BPSD評価項目は、頻度や重症度に基づき4段階（配点は最大1～9点）で評価し、BPSDの一時的発生を考慮に入れたものとなった。・ABSは、主介護者により44点満点で評価された。・認知症792例（78.6±7.0歳、MMSEスコア：19.0±5.9）で評価したNPIスコアとの相関性は良好であることが示された（r＝0.716、p＜0.01）。・認知症136例で評価したスコア評価が完了するまでの時間は、NPIスコア132.7±94.0秒に対し、ABSはわずか56.8±38.8秒で有意な短縮が認められた（p＜0.01）。・主・従介護者の評価者間信頼性は高かった（r＝0.964、p＜0.01）。主介護者と従介護者のABSスコア差はわずかであった（0.877倍）。・ABSは迅速かつ簡便にBPSDを評価する新しい検査法で、NPIと良好な相関性を示した。時間も短縮でき、評価者間信頼性も高かった。・ABSは、軽度～中等度の認知症患者のBPSD評価に有用である。関連医療ニュース 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット BPSD治療にベンゾジアゼピン系薬物治療は支持されるか 認知症のBPSD改善に耳ツボ指圧が効果的  担当者へのご意見箱はこちら

　抗コリン作用を有する薬剤の累積使用量が多いほど、認知症およびアルツハイマー病の発症リスクが高まることが、米国・ワシントン大学のShelly L Gray氏らが行った前向き住民ベースコホート試験の結果、明らかにされた。抗コリン作用を有している薬剤は多い。これまでの検討で、抗コリン作用誘発性の認知障害は、抗コリン薬の中止により回復すると考えられている。一方で、抗コリン作用を有する薬剤が、認知症リスク増加と関連する可能性については、少数の検討しか行われていなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「抗コリン薬の長期使用を最小限に抑えるため、薬剤に関連するリスクの可能性について医療関係者および高齢者の認識を高める努力が重要である」と指摘している。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2015年1月26日号の掲載報告。　試験は、ワシントン州シアトルの統合保険提供システムGroup Healthが実施した Adult Changes in Thought studyのデータを使用して行われ、抗コリン作用を有する薬剤の累積使用が、認知症発症の高リスクと関連するか否かを検討した。対象は、試験登録時に認知症を認めない65歳以上の3,434例であった。被験者の募集は1994～1996年、2000～2003年に実施され、2004年以降は、死亡による入れ替えが継続的に行われた。全被験者について2年ごとにフォローアップを実施。本報告には2012年9月30日までのデータが含まれている。抗コリン作用を有する薬剤の累積投与量は、薬物処方記録データを使用して、過去10年間に処方された標準的1日投与量の合算（TSDD）として算出した。なお、前駆症状に関わる使用を避けるために、直近12ヵ月間の薬剤使用については除外。累積投与量はフォローアップ時に更新された。主要評価項目は、標準的な診断基準を用いて評価した、認知症およびアルツハイマー病発症の有無とした。統計解析は、患者背景、健康に関わる行動、併存してみられる症状など健康状態で補正し、Cox比例ハザード回帰モデルを使用して行われた。　主な結果は以下のとおり。・処方頻度が高かった抗コリン薬の種類は、三環系抗うつ薬、第1世代抗ヒスタミン薬、膀胱に作用する抗ムスカリン薬であった。・平均フォローアップ期間7.3年の間に、797例（23.2％）が認知症を発症した（そのうち673例 [79.9％]がアルツハイマー病）。・10年間の累積投与量と認知症およびアルツハイマー病との間に関連がみられた（傾向検定のp＜0.001）。・認知症に関して、抗コリン薬非使用に対する累積使用の調整ハザード比は、1～90TSDDの場合0.92（95％信頼区間[CI]：0.74～1.16）、91～365TSDDの場合1.19（同：0.94～1.51）、366～1,095TSDDの場合1.23（同：0.94～1.62）、1,095超TSDDの場合は1.54（同：1.21～1.96）であった。 ・アルツハイマー病に関しても、同様のパターンが示された。・2次解析、感度解析、事後解析によっても結果に変わりはなかった。関連医療ニュース 抗コリン薬は高齢者の認知機能に悪影響 ベンゾジアゼピン処方、長時間型は大幅に減少 統合失調症患者の抗コリン薬中止、その影響は

　アルツハイマー病リスクの増大に、ベンゾジアゼピン系薬の使用が関連していることが、フランス・ボルドー大学のSophie Billioti de Gage氏らによるケースコントロール試験の結果、示された。ベンゾジアゼピン系薬は先進諸国では使用の頻度が高く、勧告にもかかわらず高齢者では慢性的に投与されている。ベンゾジアゼピン系薬使用者での認知症リスクの増大は確認されているが、因果関係については明らかになっていない。著者は今回の結果を踏まえて、「保証のないベンゾジアゼピン系薬の長期使用については、公衆衛生問題として検討するべきである」と指摘し、「高齢者におけるベンゾジアゼピン系薬の処方は、診療ガイドラインに準じるべきである（半減期が短い薬を優先して短期的に用いる）」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年9月9日号掲載の報告より。最低5年服用者とアルツハイマー病リスクとの関連をケースコントロール試験　研究グループは、アルツハイマー病リスクとベンゾジアゼピン系薬を最低5年間服用していたこととの関連について調べた。検討では、用量反応性と、治療に関連している可能性がある前駆症状（不安、うつ病、不眠症）についても考慮に入れた。　カナダのケベック州健康保険プログラムのデータベース（RAMQ）から、初めてアルツハイマー病と診断された1,796例（ケース群）を特定して6年間追跡し、性別、年齢群、追跡期間で適合した7,184例（対照群）と比較検討した。両群の被験者とも、2000～2009年に同地に居住していた66歳超の高齢者から無作為にサンプリングされた。　主要評価項目は、アルツハイマー病と、診断の最短5年前からベンゾジアゼピン系薬を服用していたこととの関連で、多変量条件付きロジスティック回帰分析法を用いて評価した。ベンゾジアゼピン系薬の使用について、これまでの曝露を検討し、次いで、処方投与量（1～90日、91～180日、180日超）でみた累積用量および薬物半減期で層別化し評価を行った。使用者の発病リスクは1.5倍、累積用量が多いほどリスクは増大　結果、ベンゾジアゼピン系薬の使用は、アルツハイマー病のリスク増大と関連していた。補正後オッズ比は1.51（95％信頼区間[CI]：1.36～1.69）で、さらに不安・うつ病・不眠症で補正後も、同関連は変わらなかった（補正後オッズ比：1.43、95％CI：1.28～1.60）。　ベンゾジアゼピン系薬使用との関連について、累積用量が処方91日未満では認められなかったが、91～180日（1.32、1.01～1.74）、180日超（1.84、1.62～2.08）と、累積用量が多くなるほど関連は増大することが示された。また、短時間作用薬では1.43（1.27～1.61）、長時間作用薬は1.70（1.46～1.98）で、薬物半減期との関連もみられた。

　睡眠の質はプライマリ・ケアにおける教育的介入により改善し、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の投薬の必要性を減らせることが示された。スペイン・Centro de Salud El LlanoのAna Gancedo-Garcia氏らが単盲検非無作為化臨床試験の結果、報告した。Atencion Primaria誌オンライン版2014年6月27日号の掲載報告。　不眠症患者に対し、薬物療法＋プライマリ・ケアでの教育介入を行った場合の効果を評価する検討は、スペイン・アストゥリアス州ヒホンにある2つの都市部のプライマリ・ヘルスセンターで行われた。2012年7月～2013年1月に不眠症で受診し、包含基準を満たした患者をシステマティックに対照群と介入群に分類した。全患者は、ロラゼパム1mg（夕方服用）で治療を開始し、翌月以降に週4回15分の外来受診＋1回のフォローアップ受診を受けた。介入群には4回の受診の際、刺激のコントロール、睡眠衛生、呼吸法、リラックス法に関する教育的介入が行われた。対照群には非侵襲的な測定のみが行われた。ピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）で6未満を達成またはベースライン値から50％低下した患者を、治癒したとみなして評価。また、ベースライン時から最終受診時およびフォローアップ受診時までのPSQIの変化と、ロラゼパムの自発的な服薬中断についても分析した。すべての分析はベイズ推定にて行われた。　主な結果は以下のとおり。・被験者は50例であった（介入群26例、対照群24例）。・治癒が認められたのは、介入群26例中12例（46.2％）、対照群は24例中1例（4.2％）であった。・PSQIの平均変化は、ベースライン時から最終受診時までは、介入群－4.7（95％CI：－5.9～－3.5）、対照群－1.8（同：－3～－0.5）であった。ベースライン時からフォローアップ受診時まではそれぞれ－6.3（同：－7.5～－5.1）、－1.7（同：－2.9～－0.4）であった。・ロラゼパムを中断したのは、介入群9例（34.6％）、対照群4例（16.7％）であった。・本試験を完了したのは介入群19例、対照群17例であった。per protocol解析は類似した結果が示された。関連医療ニュース 認知症の不眠にはメラトニンが有用 不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは 統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か  担当者へのご意見箱はこちら