日本では白血病の抗がん剤としてのみ承認されている免疫抑制薬クラドリビン（商品名：ロイスタチン）は、リンパ球サブタイプを選択的に標的とする特徴を有する。ロンドン大学クイーンズ・メアリー校のGavin Giovannoni氏ら「CLARITY」研究グループは、再発寛解型多発性硬化症患者への有効性を評価する、第III相試験である短期コース経口療法の96週間（24ヵ月間）の結果を報告した。NEJM誌2010年2月4日号より。再発寛解型多発性硬化症患者1,326例を対象に研究グループは、障害のEDSSスケール（Expanded Disability Status Scale、0～10の範囲で、スコアが高いほど障害の程度が高い）スコアが5.5以下で、過去1年間に1回以上の再発を経験した再発寛解型多発性硬化症患者1,326例を対象に無作為化試験を行った。被験者は、経口クラドリビンを累積投与量で3.5mg/kg体重投与される群、同5.25mg/kg体重投与される群、またはプラセボを投与される群に1:1:1となるよう割り付けられた。試験期間96週のうち、最初の48週での投薬は4コース（クラドリビン3.5mg/kg群は2コース＋プラセボ2コース）行われた（投薬日数計8～20日間/年）。その後の48週以降に2コース（48週時点と52週時点）投与が各群に行われた（プラセボ群にはプラセボ投与、他の2群にはクラドリビン投与）。主要エンドポイントは、96週時点での再発率とした。試験を完了したのは1,184例（89.3%）、解析はintention-to-treatにて行われた。3.5mg群、5.25mg群とも再発率・障害進行とも有意に低下、ただし有害事象も高頻度クラドリビン投与群はいずれの用量群も、年間再発率がプラセボ群より有意に低下した。それぞれ3.5mg群0.14、5.25mg群0.15、プラセボ群0.33だった（両比較ともP

glatiramer acetateによる早期治療は、多発性硬化症（multiple sclerosis; MS）が疑われる最初の臨床症状（clinically isolated syndrome; CIS）とMRI上で活動性の脳病変が検出されている患者が、臨床的に確実なMS（clinically definite MS; CDMS）へ移行するのを遅延させることが、イタリアSan Raffaele科学研究所生命・健康大学実験神経学のG Comi氏ら実施した無作為化試験（PreCISe試験）で示された。MSは軸索の損傷および消失を伴う中枢神経系の炎症性脱髄性疾患で、軸索損傷の範囲は炎症の程度と密接に関連しており、罹患期間や臨床的カテゴリー分類が重要とされる。glatiramer acetateは、欧米ではすでに再発・寛解を繰り返すMS（relapsing-remitting MS; RRMS）における再発回数の減少効果について承認を得ており、1日1回皮下注法による再発率、MRI上の活動性病変数、疾病負担の低減効果が確認されているという。Lancet誌2009年10月31日号（オンライン版2009年10月7日号）掲載の報告。16ヵ国80施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化試験PreCISe試験の研究グループは、早期glatiramer acetate治療によるCDMSへの進行の遅延効果を検証する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。2004年1月～2006年1月までに16ヵ国80施設から、CISとして単巣性の臨床徴候が見られ、MRI T2強調画像上で6mm以上の脳病変が2箇所以上検出された481例が登録された。これらの症例が、glatiramer acetate 20mg/日を皮下注する群（243例）あるいはプラセボ群（238例）に無作為に割り付けられ、36ヵ月あるいはCDMSが発症するまで治療が行われた。患者および試験に直接関係する全研究者は治療の割り付け情報を知らされなかった。主要評価項目はCDMS発症までの期間とし、CDMSは2回目の臨床的な発病に基づいて判定された。CDMS発症率が45%低減、基礎疾患化への進展防止の選択肢に無作為割り付けされたすべての症例が主要評価項目の解析対象となった。glatiramer acetate群では、CDMSの発症率がプラセボ群よりも45%低減した（ハザード比：055、p＝0.0005）。患者の25%がCDMSに移行するまでの期間は、プラセボ群の336日に比べてglatiramer acetate群では722日まで延長され、115%の増分の遅延効果が認められた。glatiramer acetate群で最も高頻度に見られた有害事象は、注射部位反応（glatiramer acetate群：56% vs. プラセボ群：24%）および即時型注射後反応（19% vs. 5%）であった。著者は、「glatiramer acetateによる早期治療は、CISが見られMRI上で活動性の脳病変が検出されている患者の病態がCDMSへと進行するのを有意に抑制した」と結論し、「今回は短期的な再発抑制効果が確認されたが、不可逆的な障害の蓄積を長期的に低減する可能性もある。MSが基礎疾患と化するのを防止するために早期に治療を開始することを選んだCISの患者とって、治療選択肢の一つとなるだろう」とコメントしている。（菅野守：医学ライター）

本報告は、多発性硬化症でnatalizumab療法を受けていた患者が発症した、進行性多巣性白質脳症についての短信。natalizumabの排出を促すため血漿交換療法を行った3週間後、免疫再構築症候群が発現し、神経症状が悪化したが、ステロイドパルス療法により数週間後に改善した。報告は、ドイツ・ルール大学のWerner Wenning氏らの研究グループによる。NEJM誌2009年9月10日号より。重篤な免疫再構築症候群はステロイドパルス療法で改善研究グループは、natalizumab療法施行後12ヵ月時点で、進行性多巣性白質脳症（Progressive Multifocal Leukoencephalopathy：PML）を発病した52歳多発性硬化症患者の臨床知見、および治療の流れについて解説している。患者は、神経・精神医学的な症状が出現した2ヵ月後に入院、血漿交換と免疫吸着によってnatalizumabを除去する治療を受けた。短期改善の後、患者は明らかな免疫再構築症候群を発症し非常に重篤となった。ステロイド大量静注パルス療法によって、患者の状況は臨床的に有意に回復し安定した。　この症例により、迅速な診断と治療が、natalizumab療法を受け重度PMLを発症した患者の、転帰改善の可能性があることを示したと述べている。natalizumabが脳の免疫監視機構に影響かnatalizumabは、VLA-4のα4鎖に対するモノクローナル抗体で、高度に活動的な再発性多発性硬化症の単独治療薬として、アメリカ食品医薬品局と欧州医薬品庁に承認された。2008年6月現在、40,000人以上の患者が臨床試験に参加した。そのうち、約14,000例は12ヵ月間服用し、少なくとも6,600例が18ヵ月間服用していた。本剤の認可直後、natalizumab療法に起因するPML患者が3例報告された。そのうち2例がインターフェロンβ-1aとの併用投与、1例は事前免疫抑制療法を受けたクローン病患者だった。第III相試験中に2例の患者が死亡、1例には持続性の重度神経障害が残ったことが報告されている。PMLは、JCウイルス（一般に高度な易感染患者に起こるポリオーマウイルス）によって引き起こされる中枢神経系のまれな脱髄疾患であり、しばしば致死的転帰を伴う。natalizumab療法と関連したPMLの素因的メカニズムは依然として不明だが、現在の仮説では、脳の免疫監視機構の易感染化、またはJCウイルスを運ぶ骨髄細胞のnatalizumabによる流動化が含まれると説明している。（医療ライター：朝田哲明）

バイエル薬品株式会社は8日、2008年8月25日よりMS（多発性硬化症）患者からの応募を開始した「My photo Story（マイフォトストーリー）～私の未来、私にできること～」と題した写真とエピソードについて、一次選考を通過した作品へのオンライン投票を実施すると発表した。MS患者からの応募は16日に締め切り（消印有効）、一次選考を通過した作品へのオンライン投票を1月26日～2月25日の1ヵ月間実施するという。投票は、同社が運営するMS情報提供サイト「MSゲートウェイ」(http://www.ms-gateway.jp/)にて行われる。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2009%2Fnews2009-01-08_1.html

バイエル薬品株式会社は2日、多発性硬化症（MS）が欧米人患者と同様に、アジア人患者の認知機能に大きな影響を与えることが新たに示されたと発表した。 このデータは、11月21、22日にクアラルンプール（マレーシア）で開催された、第1回パンアジア多発性硬化症治療研究学術会議（PACTRIMS: Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis）にて発表されたもの。これまでMS患者の認知機能に関する研究のほとんどは、欧米の患者さんを対象としたものであったが、PACTRIMSで発表されたCogniMS試験（アジア人早期MS患者の神経心理学的特性に関する初めての報告）の最新データでは、PASAT（Paced Auditory Serial Addition Test：知的機能と認知機能を評価するツール）によると、アジアでは20％に近いMS患者が認知機能障害を有する可能性があることがわかったという。また、韓国、台湾、タイで111名が参加したこの試験では、55％の患者さんが倦怠感を、25％が鬱を疑われるスコアが示された。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2008%2Fnews2008-12-02.html

経口フマル酸（BG00012）は再発寛解型多発性硬化症に対し優れた新規病変抑制効果と良好な安全性プロフィールを示すことが、ヨーロッパを中心に実施された多施共同試験で確認された。前臨床試験では、フマル酸ジメチルとその一次代謝産物であるフマル酸モノメチルはnuclear factor-E2関連因子2（Nrf2）の転写経路を活性化することが示されており、抗炎症作用に加え神経保護作用を併せ持つ可能性が示唆されている。スイスBasel大学病院のLudwig Kappos氏が、Lancet誌2008年10月25日号で報告した。4群を比較するプラセボ対照無作為化第IIb相試験研究グループは、再発寛解型多発性硬化症におけるBG00012の有効性および安全性の評価を目的に、二重盲検プラセボ対照無作為化第IIb相試験を実施した。2004年11月～2005年3月までに10ヵ国43施設から18～55歳の再発寛解型多発性硬化症患者257例が登録された。これらの症例が、BG00012 120mgを1日1回投与する群（64例）、同120mgを1日3回投与する群（64例）、同240mgを1日3回投与する群（64例）あるいはプラセボ群（65例）に無作為に割り付けられ、24週間の治療が行われた。プラセボ群の患者は、安全性評価のための24週の延長期間中にBG00012 240mg 1日3回投与による治療を受けた。主要評価項目は、12、16、20、24週の脳MRI所見上の新規ガドリニウム増強病変数とした。付加的評価項目として、24週時における新規ガドリニウム増強病変の累積数（4～24週）、新規あるいは増大したT2強調画像高信号病変、新規T1強調画像低信号病変、および年間再発率について検討した。解析は有効性評価が可能な症例で行い、安全性および耐用性の評価も実施した。新規ガドリニウム増強病変数が有意に低下、再発率も改善傾向に12～24週の新規ガドリニウム増強病変数の平均値は、プラセボ群の4.5個に対し240mg 1日3回投与群は1.4個と69%低下した（p＜0.0001）。また、240mg 1日3回投与群は新規あるいは増大したT2強調画像高信号病変（p＝0.0006）、新規T1強調画像低信号病変（p＝0.014）の数もプラセボ群に比し有意に低下した。年間再発率は、プラセボ群の65%に対しBG00012投与群は44%と32%低下したが有意差は認めなかった（p＝0.272）。プラセボ群に比べBG00012投与群で多く見られた有害事象は、腹痛、顔面潮紅、ホットフラッシュなどであった。BG00012投与群に見られた用量依存性の有害事象は、頭痛、疲労感、灼熱感であった。著者は、「BG00012の抗炎症効果と良好な安全性プロフィールが確認された。現在、より多くの症例を対象とした長期の第III相試験がいくつか進められている」としており、「これらの試験で同等の再発抑制効果が示されれば、経口薬で投与が簡便なBG00012は、注射薬による治療が困難な症例の導入治療となる可能性がある」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

リンパ球と単球上のCD52を標的とするヒト型モノクローナル抗体alemtuzumabは、B細胞性慢性リンパ性白血病の治療薬として海外で承認されている。同薬剤の早期多発性硬化症に対する治療効果について、インターフェロンβ-1aとの比較で検討していたイギリス・ケンブリッジ大学医学部のAlasdair J. Coles氏らは、「alemtuzumabは症状進行や再発を抑える上で有効だったが、深刻な自己免疫疾患との関連もみられた」と報告した。NEJM誌2008年10月23日号より。欧米で治療歴のない早期患者334例を追跡調査試験は、ヨーロッパと米国の計49の医療センターで、治療歴のない早期再発寛解型の多発性硬化症患者を対象とし行われた第2相無作為盲検試験。総合障害度評価尺度（EDSS、スコアは10点制で高いほど重症）が3点以下、罹患期間3年以下の患者334例が2002年12月～2004年7月の間に登録され、インターフェロンβ-1aの週3回皮下投与（44μg/回）群、もしくはalemtuzumabの1年1回静脈投与（12mg/日か24mg/日）群に割り付けられ、36ヵ月にわたる投与を受けた。なお最後の患者が治験をスタートしたのは2004年9月だったが、2005年9月にalemtuzumab治療群で免疫性血小板減少性紫斑病が3例発症、うち1例が死亡したため試験は中断されている。インターフェロンβ-1aによる治療は継続された。障害蓄積や再発率は低下するが自己免疫疾患もalemtuzumab群はインターフェロンβ-1a群と比較して、障害の持続的蓄積の割合（9.0%対26.2%、ハザード比：0.29、95%信頼区間：0.16～0.54、P

武田薬品工業は、100%子会社の武田グローバル研究開発センター（欧州）株式会社（英国・ロンドン、以下「TGRD(EU)社」）が、欧州で実施している不眠症治療薬ラメルテオン（一般名）の販売許可申請を取り下げたと発表した。TGRD(EU)社では、ラメルテオンについて欧州での販売許可を2007年3月に申請したが、本年5月、欧州医薬品審査庁（EMEA）の下部組織である欧州医薬品評価委員会（CHMP）が本申請承認について否定的意見を採択した。同社ではこれを踏まえ、本年6月、CHMPに再審査要請を提出していたが、販売許可申請後に得られた臨床試験成績を含む新たなデータをもとに改めて販売許可申請を行うことが欧州におけるラメルテオンの早期承認につながるとの結論に至り、このたび、当初の申請を取り下げることにしたという。ラメルテオン　脳内で睡眠・覚醒のサイクルを司り「体内時計」とも言われる視交叉上核に存在するMT1/MT2受容体に特異的に作用し、睡眠覚醒リズムを調節し、自然な睡眠をもたらす。米国においては2005年7月に米国食品医薬品局（FDA）より販売許可を受け、「ロゼレム」の製品名で販売されており、日本においては2008年2月に製造販売承認申請を行っている。詳細はプレスリリースへhttp://www.takeda.co.jp/press/article_28927.html

再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の新たな治療薬であるlaquinimodは、0.6mg/日に増量しても十分に耐用可能で、MRI上の疾患活動性を有意に低減させることが、イタリアVita-Salute大学San Raffaele科学研究所のGiancarlo Comi氏らが実施した第IIb相試験で明らかとなった。すでに、laquinimod 0.3mg/日の安全性および有効性は確かめられていた。Lancet誌2008年6月21日号掲載の報告。2つの用量を比較する国際的なプラセボ対照無作為化第IIb相試験本研究は、9ヵ国51施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第IIb相試験。1年以内に1回以上のRRMSの再燃がみられ、MRIによるスクリーニングで1ヵ所以上のガドリニウム増強病変を認めた症例を登録することとした。720例がスクリーニングを受け、306例が適格例として登録された。年齢は18～50歳であった。プラセボ群に102例、laquinimod 0.3mg/日群に98例、laquinimod 0.6mg/日群に106例が割り付けられた。脳MRIおよび臨床評価は、ベースラインの4週前およびベースライン時に行い、その後は12週目から36週目まで毎月1回実施した。主要評価項目は、24、28、32、36週目のガドリニウム増強病変の累積数とした。0.6mg投与群で有意な改善効果0.6mg投与群では、最後の4回のMRI検査におけるガドリニウム増強病変の補正平均累積数のベースラインからの低下率が、プラセボ群の40.4%に減少し、有意な改善効果が認められた［単純平均4.2回（SD 9.2） vs. 2.6回（SD 5.3）、p＝0.0048］。0.3mg投与群では有意な改善効果は認めなかった（p＝0.6740）。両用量群とも、数例で肝酵素の用量依存性の上昇が一過性に見られたが、耐用性は良好であった。基質的に血液凝固亢進が見られる0.6mg群の1例で、投与1ヵ月後にBudd-Chiari症候群（肝静脈の血栓性の閉塞）が認められた。抗血栓療法によって肝酵素が減少し、臨床的に肝の代償不全の徴候のない状態に正常化した。Comi氏は、「RRMSに対するlaquinimod治療では、投与量を0.6mg/日に増量しても良好な耐用性を示し、MRI上の疾患活動性を有意に低減させた」と結論している。（菅野守：医学ライター）

武田薬品工業は、自社開発の不眠症治療薬「ラメルテオン」（一般名、開発コード：TAK-375）の製造販売承認を厚生労働省に申請したと発表した。ラメルテオンは脳内で睡眠と目覚めのサイクルをつかさどる「ＭＴ１／ＭＴ２受容体」に作用し、自然な睡眠をもたらすという。米国では「ロゼレム」という製品名で2005年7月に米食品医薬品局（ＦＤＡ）から販売許可を取得し、同年9月から販売している。詳細はプレスリリースへhttp://www.takeda.co.jp/press/article_26201.html

最初の神経学的症状［clinically isolated syndrome（最初のエピソードからなる症候群）］により多発性硬化症（MS）が強く示唆される症例に対するinterferon （IFN）beta-1b治療は、臨床的に診断確実なMS（CDMS）への進展を遅延させることが示されている。また、不可逆的な軸索損傷や身体障害をもたらすイベントを早期に抑制すれば、より優れた効果が期待できることも指摘されている。　一方、初回イベント発生後、早期のIFN beta-1b治療を遅延的治療と比較した対照比較試験はない。スイス・バーゼル大学病院のLudwig Kappos氏らは、早期治療の有用性を評価するBENEFIT試験の3年間のデータについて解析を行い、8月4日付Lancet誌上で報告した。プラセボ対照試験期間とフォローアップ期間で2つの治療を評価対象は、MSが示唆される初回イベントおよびMRI上で臨床症状を伴わない2つ以上の病変が確認された症例とした。試験はプラセボ対照試験期間とフォローアップ期間に分けられ、症例は以下の2つの群に無作為に割り付けられた。早期治療群：IFN beta-1b 250μgを2年間にわたり隔日に皮下投与後、フォローアップ期間も引き続き同様の治療を継続、遅延的治療群：プラセボを2年間あるいはCDMSと診断されるまで隔日に皮下投与後、フォローアップ期間にIFN beta-1b治療を開始。プラセボ対照試験には468例（早期治療群292例、遅延的治療群176例）が登録され、そのうち418例（261例、157例）がフォローアップ期間に進み、無作為割り付け後3年間の追跡が完遂されたのは392例（249例、143例）であった。早期治療で、CDMS発症および身体障害進行のリスクが有意に低下無作為割り付け後3年の時点におけるCDMSの発症率は、早期治療群が37%に対し、遅延的治療群は51%であり、CDMS発症のリスクは早期治療で41%低下していた（p＝0.0011、絶対リスク低下14%）。拡大身体障害状態スケール（EDSS）で病態の進行が確定された症例はそれぞれ16%、24%であり、身体障害進行のリスクは早期治療群で40%低下していた（p＝0.022、絶対リスク低下8%）。身体機能評価スケール（FAMS-TOI）のスコアは両群間に有意な差を認めなかった（p＝0.31）。Kappos氏は、「IFN beta-1b治療の早期開始はMSにおける身体障害の確定化を予防することが示された」と結論し、「寛解と再発を繰り返すMS（RRMS）の最初の症状発現が確認された場合は、IFN beta-1b治療を開始すべき」と指摘している。（菅野 守：医学ライター）

小児期発症の多発性硬化症（MS）は、成人期発症型よりもゆるやかに進行することが、Christel Renoux氏らKIDMUSの研究グループによって報告された。KIDMUSは、ヨーロッパの多発性硬化症データベース「EDMUS」（European Database for Multiple Sclerosis）の研究プロジェクトの1つ。一般に20～40歳の若年成人期に発症するとされているMSの、16歳以下で発症した患者（0.4～10.5%）の経過や予後を明らかにすることを目的とする。今回研究グループはEDMUSのデータベースを活用し、成人期発症型と比較しての解析を行った。詳細はNEJM誌6月21日号に掲載。EDMUS登録の小児394例と成人1,775例を比較本研究は、EDMUSネットワークに参加しているフランスとベルギーの13の施設の神経科の患者データから、1976年から2001年の間に登録された患者で、16歳以下で発症した患者394例、16歳以後の発症1,775例を対象に、それぞれの初期の臨床像や発症日、再発、二次進行型への転換、不可逆的障害への転帰について調査された。不可逆的障害の判定は、Kurtzkeの機能障害評価尺度を使用。同尺度は1～10段階で、数値が高いほど障害の度合いが高いことを示す。このうち、スコア4（歩行能力に制限はあるが介助なしあるいは休まずに500m以上歩ける）、スコア6（片側から支えてもらっても休まずに100m以上歩けない）、スコア7（壁や家具など身体の支えながら休まずに10m以上歩けない）が用いられた。小児と成人の経過差は10年以上小児期発症MS患者の二次進行型への転換時期は、発症から推定28年、41歳時だった。障害転帰への時期は、スコア4へは発症から20.0年、34.6歳時、スコア6へは28.9年、42.2歳時、スコア7へは37.0年、50.5歳時（いずれも中央値）。また、女性患者の比率が成人型発症MSと比べると高く（男女比1.8対2.8）、初期に再発寛解を繰り返す割合が98％と高いこと（成人期発症型は84％）、二次進行型もしくは不可逆的障害への転換・転帰へ至る期間が成人期発症型より10年以上長くかかっていた。そして転換・転帰時の年齢は両者間で約10歳の開きがあることが明らかとなった（すべての比較でP＜0.001）。（武藤まき：医療ライター）