レポーター紹介DBCG 07-READは、6サイクルのDC（ドセタキセル＋エンドキサン）と３サイクルのEC→３サイクルのDを比較する第III相試験である。アントラサイクリンはトポイソメラーゼⅡ阻害剤であるため、トポイソメラーゼⅡA（TOP2A）の変化により治療効果に差がある可能性がある。過去のDBCG89D試験（CMF vs CEF）の結果からTOP2A正常例ではアントラサイクリンの有益性がなかったことから、TOP2Aの遺伝子が正常である症例（TOP2A/Cen17 ratio 0.8～1.9）に絞って比較を行った。初回解析として5年の経過観察を行ったが、DFS、OS共にまったく差がなかった。各群約1,000例と大規模であり、生存曲線もほぼ完全に重なっていることから、さらに経過観察しても有意差は出ないであろう。有害事象の頻度も、末梢性浮腫、筋肉痛/関節痛、末梢神経障害などの割合は両群でまったく変わらないことから、TOP2A遺伝子が正常な症例ではアントラサイクリンのベネフィットはなく、DCのみで良いであろうということになる。さて、TOP2A遺伝子をアントラサイクリン使用の指標とすべきかどうかであるが、TOP2Aに関するメタアナリシスでは、TOP2A増幅/欠失例ではわずかにCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがありそうではある（Di Leo A, et al. Lancet Oncol. 2011; 12: 1134-1142.）。別の報告では、CEP17重複またはTOP2A異常例でやはりCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがあるとのことである（Bartlett JM, et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 1680-1687.）。しかしその差はわずかであるようであり、また、ASCO2016レポートのABC試験のところでも述べたが、TC６サイクルが行われているものの、アントラサイクリンにしてもタキサンにしても４サイクルを超えて有効性を示している報告はないので、DCを行うとしても現時点では４サイクルで十分と考えられる。術前化学療法の効果を予測するためのバイオマーカーとしての腫瘍リンパ球浸潤（TILs）の意義について、ドイツの６つの術前化学療法試験（3,771名）のメタ分析が報告された。TILsは推奨に従って評価された（Salgado R, et al. Ann Oncol. 2014）。pCR率はトリプルネガティブ、HER2+、Lum/HER2-ともTILsが多いほど高かった。一方、無病再発はトリプルネガティブとHER2+で有意差があるものの、Lum/HER2-ではなかった。しかし、OSはトリプルネガティブとLum/HER2-で有意差があり、HER2+ではなかった。HER2+とTNBCでは高いTILsで予後良好の傾向があり、Lum/HER2-では内分泌療法抵抗性に関係している可能性が示唆されている。ただ、いずれにしても予後の差はわずかであり、TILsを指標に治療方針を決める段階にはなく、もっと多くの研究結果が統合されたり、単なるTILsの評価だけでなくさらなる指標が組み合わされたりすることで、初めて臨床的に有用なものとなるであろう。また、TILsの状況によってどの種類の化学療法（＋分子標的薬）が効果をもたらすかということも合わせて考えていく必要があろう。Poster（およびPoster Discussion）より乳がん腋窩治療後の患側上肢からの点滴は、従来までは一般に禁忌とされてきたが、2014年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムで大規模な前向き試験の結果が報告され、乳がん術後患側上肢からの静脈注射は浮腫の増加につながらないとの結果であった。この結果は論文化され（Ferguson CM, et al. J Clin Oncol, 2016;34:691-698.）、当院でも乳がん術後患側上肢に対するマネージメントを変更した。しかし、静脈注射とはいってもさまざまであり、血管刺激性がある薬剤には不安もあり、抗がん剤点滴に関して従来の考え方を守っていた。今回は抗がん剤静脈注射とリンパ浮腫の関連を前向きに検討したものが報告された。630名の乳がん術後患者に対してリンパ浮腫の発症率をみた。化学療法は術前（16%）または術後に受けていた。２年間のリンパ腫発生は全体として12.32％であり、末梢点滴群9.13％、中心静脈ポート群16.16％、 末梢点滴＋中心静脈ポート群15.99％であった。多変量解析にてBMI≧30、リンパ節転移の個数のみがリンパ浮腫のリスク因子であり、点滴経路や化学療法のサイクル数、薬剤の種類（タキサン、非タキサン）は関連していなかった。これらのことから、患側上肢からの穿刺はリンパ浮腫のリスクを増加させないだろうと結論している。しかし、末梢点滴において患側からどれくらい穿刺されたのかが、方法にも結果にも記載されていないため、この結論を素直に受け取ることができない。論文化されるのを待ち、内容をよく吟味してから改めて検討したいところである。ここからOncotype DXの報告をいくつか紹介する。SEERレジストリを用いた研究である。n0またはn1でHR+、HER2-、Grade3の腫瘍を持つ患者の５年乳がん特異的生存率を評価することが目的である。9,201名の患者が対象となっており、n+でも50歳未満の方が20%以上含まれている。n+での化学療法施行の割合は低リスクで27％(腫瘍径≦2cm)、22％(＞2cm)、中間リスクで56％(腫瘍径≦2cm)、63％(＞2cm)、高リスクでは72％（腫瘍径≦2cm）、76％（＞2cm）であった。低リスク（＜18）と中間リスク（18～30）の生存率は、Grade３腫瘍でも、n0、n+に関わらず同程度にきわめて予後良好であった。しかしGrade3、高リスクでは、n+や腫瘍径によらず有意に予後不良であった。ここで学ぶべきことは、単に腫瘍のGradeが３、n+というだけでは、治療選択には不十分であり、やはりこのような多遺伝子アッセイを利用したほうが、予後と化学療法の選択をするのにより適しているということ、中間リスクはほぼ低リスクと同等であること、米国ですでに閉経の有無にかかわらずn+でもOncotype DXが用いられているということだろう。Oncotype DXをn+にも行ったこれまでの臨床試験が総括されていた（9,833名）。transATAC/SWOG S8814/ECOG E2197/NSABP P-28/PACS-01/SEER/WSG Plan Bの７試験を要約している。2014年までのエビデンスに基づくASCOガイドラインでは、n+においてこのようなエビデンスの多くを考慮に入れていないが、最近のNCCNガイドラインでは素早くn1～3に対してOncotype DXのオプションを取り入れている、という違いをサマリーで述べていた。しかし、NCCNガイドライン（Version 2. 2016）をみると変わっておらず、次期改訂で修正されるということだろうか。次は聖路加国際病院からの報告である。目的は低リスクのER陽性浸潤性乳がんを予測するための臨床病理学的因子を明らかにすることである。症例はすべてn0であり、99.1％がAllred７以上であった。多変量解析からはPRとKi67が重要な予測因子であり、PR強陽性（Allred７以上）、Ki67＜24％であれば92.4％の確率で低リスクであった。このようなデータからいえることは、ER強陽性、PR強陽性、Ki67がおおむね20％以下であれば、低リスクであり、Oncotype DXによる検索はまず不要ということになる。このことは腫瘍径やnの状況にはよらないと思われる。ただし、Ki67の評価は診断医、染色条件、判定部位によってかなり変わってしまうこともあるので慎重に判断する必要はあろう。

レポーター紹介はじめに2016年SABCSは12月6日～10日まで5日間開催された。今年から会場が新しくなり、非常に快適であった。しかし、外は風も強くとても寒い日が続いた。メイン会場は従来と雰囲気は変わらないが、柱やスクリーンが障壁となって、座席によりスライドの見えにくいところが多かったのが難点である。来年より改善して欲しいところである。今回私たちの臨床をすぐに変えるようなものはほとんどなかった。しかし、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）をはじめとするがん免疫、ERやHER2も含めた体細胞変異、BRCA1/2以外の胚細胞変異、多遺伝子アッセイ、リキッドバイオプシー（循環癌細胞、セルフリーDNA）、マイクロRNA（miRNA）、がん幹細胞、腫瘍の不均一性といった話題は引き続き多くみられた。また、臨床試験デザインの演題も多く採用されていたように思う。まずはOral sessionから紹介する。NSABP B-42は閉経後乳がんにおいて、アロマターゼ阻害剤（AIs）を5年服用後（タモキシフェン3年以下服用も含む）に、さらにレトロゾールを5年延長した場合の効果をみる試験である。現在までにタモキシフェン5年服用後にレトロゾールを5年延長するMA.17試験でその有効性が示されている。MA.17R試験では、レトロゾール5年にさらにレトロゾール5年を追加したが、遠隔再発抑制効果はほとんどみられなかった。しかし、それ以前にタモキシフェンを5年使用していた患者も多く含まれているため、私たちが知りたい条件とは異なっていた。B-42試験では3,964例が2群に割り付けられた。約40％の患者が治療を完遂できず、そのうち治療拒否または中止は14％、有害事象によるものは10％であった。主要評価項目である無病生存期間は、7年でレトロゾール群84.7％、プラセボ群81.3％と有意差が認められた（p＝0.048、 HR＝0.85：0.73～0.99）。さらに遠隔再発もそれぞれ3.9％、5.8％で有意差を認めた（p＝0.03、HR＝0.72：0.53～0.97）。しかし全生存期間には差を認めなかった（92.3％ vs.91.8％）。すなわち、アロマターゼ阻害剤5年にさらにレトロゾール5年を延長することによる利益は全体としてはわずかである。スライドでは示されなかったが、予後不良（リンパ節転移陽性など）群などでは効果が大きくなると思われる。そのため、TAM→TAM、TAM→AIs、AIs→AIs共に、より予後不良と考えられる患者には使うメリットがあろうと考えられ、個々の患者の状況により対策を立てるのが賢明である。DATA研究は2～3年のタモキシフェンの後に3年または6年のアナストロゾールを服用した際の効果を比較する第III相試験である。3年無病生存率は79.4％ vs.83.1％で有意差はみられなかったが（p＝0.07、HR＝0.79：0.620～1.02）、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、pN+、化学療法施行例に限ると75.9％ vs.86.0％で有意差が認められた（p＝0.01、HR＝0.58：0.39～0.89）。なお、全生存率にはまったく差は認められていない。まだ観察期間も短く、何ら結論は出せないが、他の延長試験と合わせて考えると、やはり再発リスクが高いグループでアロマターゼ阻害剤の延長を考慮したほうが良さそうである。BRCA1/2乳がんにおける体細胞遺伝子の変化について、メモリアル・スローンケタリングがんセンターから報告があった。BRCA1/2乳がんは先天的に一方のアレルのBRCA1/2遺伝子が変異により機能喪失しており、2ヒットとしてもう一方のアレルも何らかの理由で機能喪失すると乳がんに進展していく。BRCA1では29例中28例で両アレルが失活していたが、1例では失活しておらず散発性の乳がん発症と考えられた。両アレルの失活に伴い、その他の遺伝子変異がTP53-76％（ER陰性-95％、ER陽性-25％）、NF1-10％、PTEN-10％、RB1-7％に認められた。BRCA2では10例中全例でLOHが認められた。BRCA1/2胚細胞変異保有者における散発性乳がんの割合とBRCA1/2遺伝子変異に伴う他の体細胞遺伝子変異は、私も兼ねてより知りたかったことの1つだったのでここに紹介した次第である。すなわち、BRCA1/2遺伝子変異保有者ではその大半が遺伝性乳がんとして発症し、散発性乳がんはごくわずかであるということである。当然のことながら散発性乳がんは遺伝の有無にかかわらず発症する訳であるが、遺伝を持っている方は散発性乳がん発症に加え、より大きな遺伝性乳がん発症のリスクを持っていると考えられ、やはり個別化医療としての選択的なサーベイランスを行うことが大切であろう。化学療法に伴う脱毛を予防するための頭皮冷却に関する無作為化比較試験SCALPの結果が報告された。本研究はPaxmanの頭皮冷却装置が用いられているが、これは国内でもすでに薬事承認されている。182例の患者が無作為化割り付け（冷却群119例、非冷却群63例）され、１レジメンでの効果が検討された。その結果、非冷却群での脱毛は100％であったのに対し、冷却群では脱毛を50.5％予防できていた。薬剤別での予防率はタキサンで65.1％であったが、アントラサイクリンではわずか21.9％であった。冷却により強い不快感を訴えた方はわずかであった。比較的良好な結果を示しているといえるが、本報告の問題点として、薬剤の詳細（種類や投与量）がわからないこと、最も多く使われているアントラサイクリン＋タキサンレジメンでの脱毛の割合が不明であることが挙げられる。また、パクリタキセルの毎週投与では頭皮冷却の回数が非常に増えてしまうことが懸念される。実地臨床では、時間が長くなり化学療法室を１例で長く占拠してしまうこと、化学療法室のスペース不足、誰に行うのか、といった問題があるのが現実であり、データ不足と相まって普及にはまだ困難を伴いそうである。アロマターゼ阻害剤関連の筋骨格系症状（AIMSS）に対するデュロキセチンの効果をみる無作為化比較試験の結果が報告された（SWOG S1202））。慢性疼痛の治療薬としてFDAで認可されているセロトニン・ノルアドレナリン再吸収阻害薬（SNRI）の１つであるデュロキセチンの効果をみたものである。299例の患者をデュロキセチンとプラセボを12週間内服する群にそれぞれ割り付け、QOL評価を行った。その結果、関節痛や関節のこわばりはデュロキセチン内服群で有意に改善傾向がみられ、QOLも有意に向上していた。しかしながら、その差はわずかにみえる。デュロキセチン群の方で明らかに有害事象が多いこと、プラセボ群でもそれなりの効果と有害事象が出ていることから、直ちにデュロキセチンを使うというよりは１つの提案をしてみたい。まずは何らかの副作用の少ない薬剤（たとえば漢方薬、ビタミンD3など）を使って効果を確認し、改善が不十分であればデュロキセチンに変えてみるなどすると、有害事象を最小限にしながら治療効果を上げることができるのではないか。

第33回：論評が変わった免疫チェックポイント阻害薬Johnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2016; 375: 1749-1755.

　「免疫チェックポイント阻害薬」の登場以降、がん治療における免疫療法には大きな関心が集まっている。　長年、がん免疫療法分野の研究に携わってきた慶應義塾大学医学部　先端医療科学研究所 教授の河上 裕氏は、医療課題から複合免疫療法まで免疫療法を取り巻く概況について講演した。　当月開催のプレスセミナー「免疫チェックポイント阻害薬の基礎と今後の展望」（主催：アストラゼネカ株式会社　2016年12月13日都内開催）より内容を抜粋して紹介する。求められる、使い方の工夫　免疫チェックポイント阻害薬（以下、免疫CP阻害薬）の登場以降、「がん免疫療法」には注目が集まっている。　ヒトの体には免疫機構が備わっているが、遺伝子異常を持つがん細胞には免疫防御をくぐり抜ける「がん免疫逃避機構」がある。この抗腫瘍免疫にブレーキをかける経路が、免疫チェックポイントと呼ばれるCTLA4経路や PD-1/PD-L1経路である。そして、このブレーキを解除するのが、免疫CP阻害薬である。　治療奏効率の高さで注目を集める免疫CP阻害薬だが、医療経済的課題から議論は続いている。河上氏は「使い方の工夫が必要」と述べる。使用時期、使用症例の選択は？　使い方で問題となるのが「使用時期」だ。河上氏は、「悪性黒色腫や肺がんは未治療例への奏効率が高く、最初に使うことで治療成績が上がる可能性がある」という。しかし、無駄な治療は前述の医療経済的課題につながる。　そこで「使用症例」の選択が重要となる。臨床で唯一使用されているバイオマーカーは「PD-L1」のみだが、今後臨床応用が期待されているバイオマーカーには以下がある。・CD8+T細胞の腫瘍湿潤度・DNA突然変異数、DNA修復関連遺伝子の不良（MMR、POLE、BRCA1/2など）・腫瘍組織の遺伝子発現解析（IFN signature,CTL signature）・治療後のTCRレパートリー解析　これらマーカーのさらなる開発、精度向上が期待されている。　このほか、効きが悪いがん種も明らかになりつつある。「膵がん」「大腸がん」「多発性骨髄腫」「前立腺がん」などは効きが悪い可能性が高い。そこで「効きが悪い症例をどこまで効く状態に変えられるか？」というアプローチにも注目が集まっている。それが「複合免疫療法」である。複合免疫療法で、効きが悪い症例を効く状態に　現在、「複合免疫療法」を検討した臨床試験は複数進行中だ。同じ免疫制御系の組み合わせとして注目されるのが、「抗PD-1 抗体+抗CTLA４抗体」の併用。2剤の併用は単剤治療に比べ奏効率を増加させたと報告されており、補完的作用が期待される。　そのほか、化学療法剤や分子標的治療薬と免疫CP阻害薬とを組み合わせた複合免疫療法の検討も進行中だ。抗腫瘍免疫ネットワークを総合的に制御する「複合免疫療法」の開発に期待がかかる。新しい時代を迎えたがん免疫療法　がん免疫療法はすでに標準がん治療の仲間入りをした。今後、新技術の開発によりがん免疫病態の解明も進むだろう。しかし、米国で1,000以上の臨床試験が進行している一方、日本での臨床試験実施数はまだまだ不足している。　河上氏は「今後は日本でも産学官連携がいっそう重要となる。日本で実施する臨床試験により、免疫病態の解析が進むことを期待したい。」と述べ、講演を締めくくった。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は12月7日、治療歴を有する小細胞肺がん（SCLC）患者を対象に、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）単剤療法およびニボルマブとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法を評価した第I/II相非盲検 CheckMate-032試験におけるコホートの最新結果を発表した。　追加の追跡調査において、確定奏効率（主要評価項目）は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群で25％（95％CI：15～37）、ニボルマブ単剤群で11％（95％CI：6～19）であった。奏効は、プラチナ製剤感受性および治療歴にかかわらず認められた。併用群では、患者3例が完全奏効を達成した。推定2年生存率は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群で30％、ニボルマブ単剤群では17％であった。この解析において、新たな安全性シグナルは認められなかった。Grade3/4の治療に関連する投与中止率は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群で10％、ニボルマブ単剤群で4％であった。これらの結果は、ウィーンで開催された第17回世界肺癌学会議で発表された。 　CheckMate-032試験は、進行期または転移性固形がんを対象に、ニボルマブ単剤療法またはニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性と有効性を異なる用量および投与スケジュールで評価した進行中の第I/II相非盲検臨床試験。本試験では、PD-L1発現および非発現患者の両方を組み入れた。主要評価項目は、RECIST 1.1基準に基づく治験担当医師の判定による確定奏効率（ORR）。副次的評価項目は、安全性、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）および奏効期間（DOR）であった。　CheckMate-032試験の小細胞肺がん（SCLC）コホートには、プラチナ製剤による化学療法の1次治療を含め、1種類以上の治療歴を有する進行性の患者217例が組み入れられた。この解析において、患者はニボルマブ3mg/kgを2週間ごとに、またはニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kgを3週間ごとに4サイクル静脈内投与され、その後ニボルマブ3mg/kgが2週間ごとに投与された。すべての患者は、病勢進行または忍容できない毒性が認められるまで投与を継続した。ニボルマブ・イピリムマブ併用群では中央値21ヵ月、ニボルマブ単剤群で15.7ヵ月追跡調査された。ベースライン時に患者の73％がPD-L1 発現について評価可能であり、そのうち17％において、PD-L1発現レベルが1％以上であった。生存率および奏効率に関して報告されたデータに加え、ニボルマブ・イピリムマブ併用群21例、 ニボルマブ単剤群11例において、確定部分奏効で有効性が認められた。確定された病勢安定は、両群で同様であった（併用療法群25例、単剤療法群24例）。DORの中央値は、併用療法群で11.7ヵ月（95％信頼区間：4.0、NR）、単剤療法群では未達であった。併用療法群と単剤療法群では、それぞれ33％（15 例中5例）と27％（11例中3例）で、投与開始から18 ヵ月以上奏効が継続していた。　単剤療法群および併用療法群において、患者の10％以上で報告されたGrade3/4 の治療関連有害事象（AE）は、それぞれ疲労（1％ vs.0％）、そう痒症（0％ vs.2％）、下痢 （0％ vs.5％）、悪心（0％ vs.2％）、発疹（0％ vs.5％）、甲状腺機能低下症（0％ vs.2％）、斑状丘疹状皮疹（0% vs.3%）およびリパーゼ上昇（0％ vs.8％）であった。Grade3/4の治療関連AEによる投与中止は、ニボルマブ単剤療法群の4％、併用療法群の10％で発生した。治療関連の新たな死亡は認められなかった。ブリストル・マイヤーズ（米国）プレスリリースはこちら

　扁平上皮・非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-L1抗体atezolizumabは、PD-L1蛋白質の発現状況にかかわらず、ドセタキセルに比べ全生存期間を有意に延長することが示された。安全性プロファイルも良好だった。ドイツLungenfachklinik Immenhausen病院のAchim Rittmeyer氏らが行った、第III相国際多施設共同無作為化非盲検試験「OAK」の結果で、Lancet誌オンライン版2016年12月12日号で発表した。OAKは、PD-L1をターゲットとした治療の初となる第III相無作為化試験だという。プラチナ製剤ベース化学療法実施後のStageIIIB・IVのNSCLCを対象に試験 　研究グループは2014年3月11日～2015年4月29日にかけて、31ヵ国、194の大学または地域のがん治療センターを通じ、扁平上皮・非扁平上皮NSCLCの18歳以上の患者で、固形がんの治療効果判定のためのガイドラインにより測定可能で、米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）による全身状態の評価尺度が0～1の1,225例を対象に試験を行った。被験者は、プラチナ製剤ベースの化学療法を1～2回受けており、StageIIIBまたはIVのNSCLCだった。自己免疫性疾患やドセタキセル、CD137作動薬、抗CTLA4、PD-L1・PD-1パスウェイを標的とした治療をすでに受けていた人については、被験者から除外した。　同グループは被験者を無作為に2群に分け、atezolizumab 1,200mgまたはドセタキセル75mg/m2を3週ごとに静脈投与した。　主要評価項目は2つで、intent-to-treat解析による全生存期間と、PD-L1発現で分類したサブグループ（TC1/2/3またはIC1/2/3）の全生存期間だった。主要有効性解析は、1,225例中、最初の850例（atezolizumab群、ドセタキセル群ともに425例）を対象に行った。生存期間中央値、atezolizumab群で約4ヵ月延長　その結果、ITTおよびサブグループによる解析ともに、全生存期間（OS）はatezolizumab群でドセタキセル群に比べ有意に延長した。ITT解析では、atezolizumab群のOS中央値は13.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.8～15.7）に対し、ドセタキセル群は9.6ヵ月（8.6～11.2）だった（ハザード比[HR]：0.73、95％CI：0.62～0.87、p＝0.0003）。　PD-L1発現が1％以上の腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞に認められたサブグループ（TC1/2/3またはIC1/2/3）でもOS中央値は、atezolizumab群（241例）15.7ヵ月（95％CI：12.6～18.0）、ドセタキセル群（222例）10.3ヵ月（8.8～12.0）と有意差が認められた（HR：0.74、95％CI：0.58～0.93、p＝0.0102）。また、PD-L1発現が1％未満のサブグループ（TC0またはIC0）でも、OS中央値はそれぞれ12.6ヵ月、8.9ヵ月と、atezolizumab群で有意に延長した（HR：0.75、95％CI：0.59～0.96）。　生存期間の延長効果については、扁平上皮または非扁平上皮のNSCLCで同等だった。　なお、Grade3または4の治療に関連した有害事象の発生率は、ドセタキセル群43％に対してatezolizumab群は15％と少なかった。

　第57回日本肺癌学会学術集会が、2016年12月19日～21日まで福岡市の福岡国際会議場、福岡サンパレス、福岡国際センターを会場として開催される。　学術集会の会長である九州大学大学院付属胸部疾患研究施設 教授 中西洋一氏は、第13回肺がん医療向上委員会にて当学術集会のハイライトを紹介。今回のテーマは「Innovation for the Next Stage- 肺癌にかかわるすべての人のために-」とし、学術の振興と国際化、チーム医療プログラムの充実、患者・家族向けプログラムの3点をポイントとした。演題数も1,500以上と過去最多で、シンポジウム18セッション、ワークショップ3セッション、教育演題18講演が予定され、Patient Advocate Programも用意されている。　12月20日のプレナリーセッションでは、プラチナ既治療非小細胞肺がんへのS-1とドセタキセルの比較第III相試験（EAST-LC）、T790M陽性の非小細胞肺がんでのオシメルチニブと化学療法の比較試験（AURA3）が発表され、同日のアンコールセッションでは、IB-IIIA期非小細胞肺がんの術後補助化学療法比較第III相試験（SLCG0401）、ALK陽性肺がんに対するアレクチニブとクリゾチニブの比較第III相試験（J-ALEX）、PD-L1高発現未治療非小細胞肺がんにおけるペムブロリズマブの第III相試験（KEYNOTE-024）の結果がレビューされる。　国際化の流れを受け、世界の肺癌診療をリードする海外演者26名を招聘。12月19日のシンポジウム2 「ALK戦線異常あり」ではAlice T. Shaw氏が、12月21日のシンポジウム17「トランスレーショナルリサーチ」では、Chung-Ming Tsai氏と現世界肺癌学会会長のDavid Carbone氏が、同日の招請講演では前世界肺癌学会会長のTony S. K. Mok氏が登壇する。　また、ニボルマブの薬価問題を受け、12月20日の特別企画「医療費とガイドライン」、同日の学術委員会シンポジウム「医療経済から観た適切な肺がん治療」が開催される。第57回日本肺癌学会学術集会のホームページはこちら

　新たな治療薬が続々と発売されている肺がん。この10年で「肺癌診療ガイドライン」（日本肺癌学会編）は記載形式や推奨方針が大きく変化してきている。2016年10月28日開催の第13回肺がん医療向上委員会において、その変遷や意義について、日本肺癌学会ガイドライン検討委員会 薬物療法および集学的治療小委員会 委員長である瀬戸 貴司氏（国立病院機構九州がんセンター 呼吸器腫瘍科）が講演した。肺がんの診療ガイドラインはどうあるべきか　日本では、海外と異なり、呼吸器内科医も呼吸器外科医も肺がんを診療している。そのため、診療ガイドラインは、誰がみても患者がどの位置にいるのか理解でき、がん専門医でなくても標準治療にたどり着けるものであるべきである。この方針に基づき、薬物療法については、薬物療法および集学的治療小委員会を中心に2005年からガイドラインの改定が進められ、現在、日本肺癌学会のホームページ上にウェブ版が掲載されている。なお、書籍版は2年ごとに出版され、2016年版は今年の日本肺癌学会学術集会（12月19～21日、福岡）で発売される予定である。　ガイドラインでの治療選択は樹形図で示されている。IV期非小細胞肺がんを例に挙げると、まず腫瘍側の因子である組織型（非扁平上皮がんもしくは扁平上皮がん）で分け、次に遺伝子異常で分ける。さらに、患者側の因子であるperformance status（ECOG PS）で分け、PSが1以下の場合は年齢（75歳以上もしくは75歳未満）で分ける。ウェブ版では、治療法をクリックすれば推奨グレードとエビデンスにリンクするようになっている。診察室で患者さんと一緒にガイドラインを見て、その場で推奨グレードやエビデンスを噛み砕いて説明すれば、患者さんも納得しやすいという。2014年に推奨方針を大きく変更　薬物療法の目的は、「治癒」「生存期間延長」「症状コントロール」「QOLの維持」とさまざまあるが、おしなべて薬物療法に求められるのは「健やかな長生き」と瀬戸氏はいう。ところが、以前は生存期間延長が最大のエビデンスであり、「副作用が強くても、高価な治療でも、生存期間延長効果が高い」薬剤が推奨され、また生存期間延長効果が劣っていなければ、「副作用が軽く、QOLが高く、コストが安い」薬剤が推奨されていた。しかしながら、このように生存期間延長効果を物差しにすることができたのは、殺細胞性抗がん剤しかなかった時代の話である、と瀬戸氏は強調した。現在は分子標的治療薬が使用可能となっており、2014年以降は、「がんの制御期間や縮小効果が高くQOLが良い」治療であれば、その機序について科学的に確かさが高ければ、生存期間延長効果が証明されていなくても強く推奨する方針に変更され、分子標的治療薬を先に投与することが推奨されるようになった。ガイドラインの限界と課題　ガイドラインの限界と課題として、瀬戸氏は「すべての患者に対して当てはまるものはない」「記載できない項目も多い」「エビデンスが弱いものも含まれる」「新規薬剤の検討に時間がかかるため最新情報から少し遅れてしまう」ことを挙げる。また、免疫チェックポイント阻害薬の全生存期間延長効果の大きさに触れ、昨今問題となっている薬物療法の医療費について、医療従事者や生物統計学者だけでは判断できない問題だと述べた。瀬戸氏は、ガイドラインの役割として、コストが同じであればどちらの治療が推奨できるのかを提示しなければならないと考察した。ガイドラインの意義とは　最後に瀬戸氏はガイドラインの意義について、医療者にとっては、樹形図を索引に使え、エビデンスに基づく治療方針を患者に提供できること、さらに、治療の説明内容を把握でき、新しい薬剤応用へのキャッチアップにつながることを挙げた。一方、患者さんにとっては、エビデンスに基づく治療を納得して受けられ、主治医とのコミュニケーションツールに使えることを挙げ、講演を締めくくった。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY）は2016年10月9日、PD-L1発現レベルが1％以上の進行期非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）単剤療法を評価したCheckMate-026試験の主要解析の最終結果を発表した。本試験は、PD-L1発現レベルが5％以上の患者における無増悪生存期間（PFS）を評価することを目的に実施された。すでに公表された本試験のトップライン結果では、化学療法と比較し、主要評価項目であるPFSの優越性が示されなかったと公表されている。　PD-L1発現レベルが5％以上の患者におけるPFS中央値はニボルマブ群で4.2ヵ月、プラチナ・ダブレット群（以下、化学療法群）では5.9ヵ月であった（層別化HR：1.15、95％CI：0.91～1.45、p＝0.25]）。全生存期間（OS）は、ニボルマブ群で14.4ヵ月、化学療法群では13.2ヵ月であった（HR：1.02、95%CI：0.80～1.30）。化学療法群の60％が、PD後にニボルマブによる治療へ切り替えられた。ニボルマブの安全性プロファイルは、従来の報告と一貫していた。投与患者における全GradeおよびGrade3～4の有害事象（AE）発現率は、ニボルマブ群でそれぞれ71％と18％、化学療法群では92％と51％であった。これらの結果は、欧州臨床腫瘍学会総会（ESMO2016）にて発表された。　CheckMate026試験は、進行期非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、ニボルマブの単剤療法と治験担当医師が選択した化学療法薬とを比較した第III相の無作為化オープンラベル試験。進行期の病状に対する全身治療を受けておらず、PD-L1発現陽性（1％以上）患者541例が登録され、ニボルマブ3mg/kgを2週間ごとに投与か、治験担当医師が選択したプラチナ・ダブレット化学療法（扁平上皮がん患者ではゲムシタビン＋シスプラチン、ゲムシタビン＋カルボプラチン、パクリタキセル＋カルボプラチンのいずれか、非扁平上皮がん患者ではペメトレキセド＋シスプラチン、ペメトレキセド＋カルボプラチンのいずれかの後に任意でペメトレキセド維持療法）に無作為に割り付けられ、病勢進行や忍容できない毒性が認められるまで、あるいは6サイクルが完了するまで投与された。主要評価項目はPD-L1発現レベル5％以上の患者におけるPFSで、独立放射線評価委員会により評価された。 ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のプレスリリースはこちら

　プラチナ製剤ベースの化学療法施行後に再発した頭頸部扁平上皮がんの治療において、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブは標準治療に比べ、全生存（OS）期間を有意に延長することが、米国・ピッツバーグ大学医療センターのRobert L Ferris氏らが行ったCheckMate 141試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年10月9日号に掲載された。頭頸部扁平上皮がんの原発または再発病変に対し、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後6ヵ月以内に病勢が進行した症例の、OS期間中央値は6ヵ月に満たないが、これらの患者のOS期間を延長する治療選択肢はない。頭頸部扁平上皮がんの転移・再発病変は、T細胞抑制性の免疫チェックポイント受容体であるプログラム死1（PD-1）のリガンド（PD-L1、PD-L2）の発現によって部分的に誘導される免疫回避により、促進されることが知られている。標準的な単剤療法と比較する無作為化第III相試験　CheckMate 141は、プラチナ製剤不応の頭頸部扁平上皮がんにおいて、ニボルマブと標準治療を比較する非盲検無作為化第III相試験（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、組織学的に口腔、咽頭、喉頭の扁平上皮がんが確証され、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後6ヵ月以内に病勢進行または再発した患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと）を投与する群または標準的な単剤療法（メトトレキサート、ドセタキセル、セツキシマブのいずれか1剤）を行う群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOSであり、副次評価項目には無増悪生存（PFS）、客観的奏効率、安全性、患者報告QOLが含まれた。　2014年6月～2015年8月に、日本人を含む361例が登録され、ニボルマブ群に240例、標準治療群には121例が割り付けられた。OSが30％改善、1年OS率は2倍以上、有害事象、QOLも良好　全体の年齢中央値は60歳（範囲：28～83）、男性が83.1％を占め、腫瘍部位は口腔が48.5％、咽頭が35.5％、喉頭が13.6％、その他が2.5％であった。喫煙者（79.6 vs.70.2％、p＝0.047）がニボルマブで有意に多かったが、これ以外の背景因子に有意な差はなかった。　全体の91.4％が放射線療法を受けていた。前治療レジメン数は、1が45.4％、2が34.6％、3以上が19.9％であった。約4分の1が、p16（ヒトパピローマウイルスの代替マーカー）陽性だった。　フォローアップ期間中央値5.1ヵ月におけるOS期間中央値は、ニボルマブ群が7.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.5～9.1）と、標準治療群の5.1ヵ月（95％CI：4.0～6.0）に比べ有意に長く、死亡リスクが30％低減した（ハザード比[HR]：0.70、97.73％CI：0.51～0.96、p＝0.01）。推定1年OS率は、ニボルマブ群が標準治療群の2倍以上に達した（36.0 vs.16.6％）。　PFS期間中央値は、ニボルマブ群が2.0ヵ月、標準治療群は2.3ヵ月であり、両群に差を認めなかった（HR：0.89、95％CI：0.70～1.13、p＝0.32）。一方、推定6ヵ月PFS率はニボルマブ群が高い傾向がみられた（19.7 vs.9.9％）。　腫瘍縮小効果はニボルマブ群が完全奏効（CR）6例、部分奏効（PR）26例で、客観的奏効率は13.3％であった。標準治療群はCR 1例、PR 6例で、客観的奏効率は5.8％だった。　Grade 3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ群が13.1％、標準治療群は35.1％に発現した。ニボルマブ群で頻度の高い全Gradeの有害事象は、疲労（14.0％）、悪心（8.5％）、皮疹（7.6％）、食欲減退（7.2％）、そう痒（7.2％）の順であった。　皮膚関連（15.7 vs.12.6％、主に皮疹）および内分泌系（7.6 vs.0.9％、主に甲状腺機能低下症）の有害事象は、ニボルマブ群のほうが頻度が高かった。ニボルマブ群では、肺臓炎が2.1％に発現し、治療関連死は2例（肺臓炎、高カルシウム血症）認められた。　15週時のEORTC QLQ-C30の身体機能、役割機能、社会的機能、QLQ-H&N35の疼痛、感覚異常、社会的接触障害は、ニボルマブ群がいずれも安定していたのに対し、標準治療は増悪しており、すべての項目で有意な差が認められた。　著者は、「探索的バイオマーカー解析では、PD-L1の発現状況、p16陽性/陰性にかかわらず、OS期間中央値はニボルマブ群が明らかに長かった」としている。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY）は2016年10月9日、プラチナ製剤による治療歴を有する再発または転移性頭頸部扁平上皮がん患者を対象に、ニボルマブと治験担当医師が選択した治療法（メトトレキサート、ドセタキセルまたはセツキシマブの1つ）を比較評価したピボタル第III相 CheckMate-141 試験の評価項目から、患者報告による生活の質に関する新たなデータを発表した。アウトカムの評価では、ニボルマブによる患者の症状と、異なる3種類の評価方法による身体機能、役割機能および社会的機能を含む機能評価に安定化が認められた。PD-L1 発現および非発現の両患者群において、治験担当医師が選択した治療法群では、ニボルマブ群と比較して、ベースライン時から15週目までの患者報告アウトカムに、統計学的に有意な悪化が認められた。さらに、ニボルマブは、治験担当医師が選択した治療法と比較して、大半の機能評価において悪化までの期間を2倍以上延長し、また、疲労、呼吸困難および不眠症の症状悪化までの期間を有意に遅延させた。これらは、欧州臨床腫瘍学会総会（ESMO2016）にて発表された。また、New England Journal of Medicine誌にも掲載された。　患者報告アウトカム（PRO：Patient Reported Outcome）に関するデータは、欧州がん研究治療機関のクオリティ・オブ・ライフ質問票（EORTC QLQ-C30）、EORTC 頭頸部がん用モジュール（EORTC QLQ-H&N35）および3段階のEQ-5D質問票（EQ-5D）を用いて集計された。質問票による調査は、患者の投与期間中、ベースライン時（1サイクル目の初日）と9週目、それ以降は6週間ごとに実施された。　EORTC QLQ-C30およびEORTC QLQ-H&N35の両方の質問票で、ニボルマブの投与を受けた患者と治験担当医師が選択した治療法群間で、15週時点でPROに有意な差が認められた。　EORTC QLQ-C30では、ニボルマブの投与を受けた患者ではベースライン時と比較してPROが安定していたのに対し、治験担当医師が選択した治療法群では身体機能、役割機能および社会的機能（p＜0.001 vs.ニボルマブ群）、疲労（p＜0.001 vs.ニボルマブ群）、呼吸困難（p＜0.001 vs.ニボルマブ群）および食欲不振（p＝0.004 vs.ニボルマブ群）で有意かつ臨床的に意義のある悪化が認められた。ニボルマブは、治験担当医師が選択した治療法と比較して、全般的な健康状態（ニボルマブ群7.7ヵ月 vs.治験担当医師が選択した治療法群3.0ヵ月）、身体機能（同7.8 vs. 3.6ヵ月）、役割機能（同8.6 vs. 3.8ヵ月）、認知機能（同7.8 vs. 3.3ヵ月）、社会的機能（同7.7 vs. 3.0ヵ月）において、悪化までの期間の中央値を2 倍以上延長した。心理的機能において、ニボルマブ群では悪化までの期間の中央値は6.7ヵ月で、治験担当医師が選択した治療法群では4.7ヵ月であった。また、ニボルマブは疲労、不眠症および呼吸困難において臨床的に意義のある悪化を50％低減した（p＝0.008）。　QLQ-H&N35質問票への回答では、ニボルマブの投与を受けた患者でベースライン時と比較して安定したPRO が認められたのに対し、治験担当医師が選択した治療法群では、疼痛（p＝0.022 vs.ニボルマブ群）、感覚障害（p＜0.001 vs.同群）および社会的接触障害（p＝0.001 vs.同群）で有意かつ臨床的に意義のある悪化が認められた。ニボルマブは、治験担当医師が選択した治療法と比較して、臨床的に意義のある悪化の割合を、疼痛で74％（p＜0.001 vs.治験担当医師が選択した治療法群）、感覚障害では62％（p＝0.002 vs.同群）、開口障害では51％（p＝0.029 vs.同群）低減した。　EQ-5D VASで測定されたように、ニボルマブ群では健康状態が安定したのに対し、治験担当医師が選択した治療法群では、健康状態が低下し、15週時点で統計的に有意差が認められた（p＝0.037）。健康状態の悪化までの期間の中央値は、治験担当医師が選択した治療法群で3.3ヵ月であったのに対し、ニボルマブ群では9.1ヵ月と3倍近くとなった。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のプレスリリースはこちら

　8月24日に開催された厚生労働省の中央社会保険医療協議会（中医協）総会および薬価専門部会で、高額薬剤への対応の検討課題が示された。今後、次期改定に向けた取り組みと、期中改定を含む緊急的な対応について検討し、新規作用機序医薬品の最適使用推進ガイドライン（最適使用推進GL）の医療保険上の取り扱いと、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）についての特例的な対応に関しては、年内には一定の結論が得られる予定だ。　薬価改定は通常2年に1回行われ、薬価調査は改定前年の9月に実施されるため、同年10月から翌3月までに効能追加された医薬品に関してはその年の改定対象にはならず、その次の改定時の対象となる。しかしながら、オプジーボは2015年12月に肺がんに対する効能が追加され大幅に市場が拡大したため、次回改定を待たずに緊急的な対応を実施することが提案されている。　　また、このような新規作用機序医薬品については今後、個別の医薬品ごとに薬事承認に併せて最適使用推進GLが策定されることとなる。このガイドラインには「対象医薬品の使用が最適だと考えられる患者の選択基準」と「対象医薬品を適切に使用できる医師・医療機関等の要件」が盛り込まれる予定だ。今年度は試行的にオプジーボとレパーサ（一般名：エボロクマブ）およびそれぞれの類薬が対象になるとみられている。今後、この最適使用推進GLと経済性を踏まえて保険適用の決定がなされる方向で検討が進められている。　日本医師会の委員からは、市場規模のきわめて大きい医薬品に関わる部分だけでなく、外国平均価格調整のあり方なども含めた、薬価算定方式そのものの抜本的な見直しが必要との意見が出された。また、最適使用推進GLの策定により、必要な患者に対する使用が制限されたり、緊急的対応の対象の市場規模の金額を定めることにより、医薬品の供給抑制に繋がるようなことがないよう、対策を講じるように求めた。さらには、期中改定ありきの議論ではなく、適正使用の推進や留意事項通知の追加など、さまざまな方法を含めて検討を進めていくよう提案された。　高額薬剤に対して否定的とも取られる意見が出された中で、専門委員からは「革新的な新薬など、日本発のイノベーションが抑制されることのないように」との指摘がなされた。（ケアネット　後町 陽子）資料中央社会保険医療協議会 総会（第335回）　議事次第中央社会保険医療協議会 薬価専門部会（第117回）　議事次第

　2016年8月4日、イーライリリー主催のプレスセミナー「肺がんに新たな治療選択肢『サイラムザ』登場」が開催された。そのなかで、神奈川県立がんセンター 呼吸器内科医長の加藤 晃史氏は「進行・再発非小細胞肺がん治療におけるサイラムザの位置づけ」と題し、ラムシルマブ（商品名：サイラムザ）の肺がんに対する新たな知見を紹介した。　ラムシルマブは、血管内皮細胞増殖因子受容体2（VEGFR-2）に作用する血管新生阻害薬で、胃がん、結腸・直腸がんに続いて2016年6月に非小細胞肺がんに対する適応を取得した。海外第III相試験であるREVEL試験では、肺がん2次治療におけるラムシルマブとドセタキセルの併用療法とドセタキセル単独（プラセボ＋ドセタキセル）療法を比較した。結果、全生存期間（OS）は併用群10.5ヵ月、タキセル単独群9.1ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.75～0.99、p＝0.024）、無増悪生存期間（PFS）はそれぞれ4.5ヵ月、3.0ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.68～0.86、p＜0.0001）と、共に併用群で有意に延長した。また、本邦で行われたJVCG試験においてもREVEL試験と同様の結果が認められ、OS中央値はラムシルマブ・ドセタキセル併用群で15.15ヵ月、ドセタキセル単独群で14.65ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.56～1.32）、PFS中央値はそれぞれ5.22ヵ月、4.21ヵ月（HR：0.83、95％CI：0.59～1.16）といずれも併用群で優れていた。有害事象については、両試験とも併用群で血液毒性が多く認められたが、それらは管理可能であった。　加藤氏はまた、既存の治療薬を踏まえたラムシルマブの可能性について述べた。扁平上皮がんは非扁平上皮がんに比べて治療選択肢が少ない。そこに扁平上皮がんにも有効性を示す免疫チェックポイント阻害薬「ニボルマブ」が加わった。しかしながら、ニボルマブで有効性が確認できるのは投与患者のうち20～30％である。ラムシルマブの有効性は扁平上皮がんも含めた成績であることから、治療選択肢が少ないこの領域にも新たな可能性をもたらすことになる。　選択肢の広がる非小細胞肺がんの薬物療法において、ラムシルマブはどのような可能性をもたらすのだろうか。今後の動向に注目したい。

　7月4日（月）、都内で「医療者（医師）は医療費のことを考えるべきか？」をテーマに第12回 肺がん医療向上委員会が開催され、後藤 悌氏（国立がん研究センター中央病院 呼吸器内科）が講演を行った。今後のがん治療を変えると言われる免疫チェックポイント阻害薬、ニボルマブが昨年末に肺がんの適応を取得したことで、高額な医療費をめぐる問題に対する関心がますます高まっており、こうした問題は米国では“financial toxicity（経済的毒性）”とも表現される。今回、同氏は医療者の立場からこの問題を論じた。薬価を下げると新薬が開発されなくなる？　日本では、新医薬品の薬価は薬価算定方式により定められ、市場拡大再算定制度によって販売額のきわめて大きい医薬品の薬価を引き下げるなど、国が薬価の伸びを制御している。しかし、医薬品を開発するには膨大なコストがかかる。1つの化合物が新薬として承認される確率は2万5,482分の1であり、その開発費は1,000億円に上るという。医薬品開発費は年々上昇し続けており、上市されない限りコストが回収できない医薬品開発はどの業種よりも効率が悪い。　開発しても、規制当局による製造販売の承認が必要である。それによって安全性や効果を担保している反面、医薬品の価格上昇の一因にもなっている。また、開発費だけでなく、市販後の安全性調査の費用も製造元が負担するなど、医療の発展は製薬会社などの私企業に負うところが大きい。したがって、医薬品の価格を下げると、日本に新規薬剤が導入されなくなるリスクが生じるという矛盾がある、と後藤氏は説明する。日本で医療技術評価が根付かない理由は？　一方で、治療にかかるコストを考えなければならない差し迫った現実があることも事実である。医薬品の価値を考える際、生存期間とQOLを考慮した質調整生存年（Quality Adjusted Life Year：QALY）が効果指標として用いられるが、これに基づき従来の治療薬の1QALY獲得当たりのコストを評価すると、肺がん治療薬のクリゾチニブが2,306万円/QALY、乳がん治療薬のペルツズマブが8,738万円/QALYなど、高額な治療薬が数多くあることがわかる。後藤氏は、ニボルマブの薬価が問題になる以前から、コストの問題を考えずに医療を行ってきた現実を指摘する。しかし、国民皆保険制度と高額療養費制度によって、実際に患者が負担するのはごく一部であり、残りの費用は健康保険料や税金で賄われている。現状のままでは、この“financial toxicity”は将来世代へ重くのしかかることになる。　わが国では、患者が世界でも最低の自己負担額で最善の治療を受けることができ、医師も患者にとって最善の治療をコストに関係なく選択することができる。後藤氏によると、このように現在の医療システムの中で誰も損をしない構造が、日本で医療技術評価が根付かない根底にあるという。そのうえで、この経済的負担を次世代に先送りしないためには、エビデンス、コスト、社会を意識した医療を考えていかなければならず、医療者として今後、類似医薬品を比べるだけの研究ではなく、完治を目指した研究や医療費削減を目的とした研究を進めていく必要がある、と結論を示した。

　悪性黒色腫の抗PD-1抗体療法に対する耐性は、インターフェロン受容体シグナル伝達や抗原提示経路の異常と関連していることが明らかとなった。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJesse M. Zaretsky氏らが、悪性黒色腫患者4例の生検サンプルを分析し報告した。抗PD-1抗体療法で奏効（objective response）が得られた悪性黒色腫患者の約75％は、効果が永続的に長期間持続するが、客観的腫瘍縮小が最初に確認された後、治療を継続しているにもかかわらず遅発性再発がみられることがある。このことについて、免疫監視機構の回避メカニズムは不明であった。NEJM誌オンライン版2016年7月13日号掲載の報告。抗PD-1抗体療法で奏効後に遅発性再発を来した症例の生検サンプルを分析　研究グループは、免疫チェックポイント阻害薬pembrolizumabを用いた抗PD-1抗体療法により客観的腫瘍縮小が確認され、数年後に病勢進行を認めた転移性黒色腫患者4例（再発までの平均期間は624日、範囲419～888日）を対象に、ベースライン時および再発時の病変の生検サンプルについて、免疫組織化学染色、免疫蛍光法、ウェスタンブロット法、フローサイトメトリー法、ならびに遺伝子転写プロファイリング（全エクソーム解析）等により分析を行った。なお、ベースライン時の検体採取は、症例1はBRAF阻害薬（ベムラフェニブ）投与初期、症例2～4についてはpembrolizumab投与直前であった。4例中3例で耐性獲得に関連する遺伝子変異を確認　4例中2例において、耐性に関連する遺伝子変異として、インターフェロン受容体関連ヤヌスキナーゼ1（JAK1）またはヤヌスキナーゼ2（JAK2）をコードする遺伝子の、野生型対立遺伝子の欠失を伴う機能喪失型変異を確認した。　症例3では、抗原提示蛋白β2ミクログロブリン（B2M）をコードする遺伝子の短縮型変異を認めた。JAK1とJAK2の短縮型変異は、がん細胞の増殖阻害作用低下を含むインターフェロンγの活性低下をもたらしており、B2Mの短縮型変異は主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIの表面発現の消失を引き起こした。　症例4では、T細胞に対する耐性を獲得したことは明らかであったが、明確な遺伝子変異は確認できず、インターフェロン誘導遺伝子の発現変化による非遺伝子メカニズムが関与している可能性が示唆された。

　同種造血幹細胞移植（HSCT）後に造血器腫瘍を再発した患者に対し、免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブを投与することで、抗腫瘍効果が得られる可能性があることが示された。米国・ダナファーバーがん研究所のMatthew S. Davids氏らが第I・Ib相臨床試験の結果、明らかにしたもので、NEJM誌2016年7月14日号で発表した。被験者のうち完全奏効が認められたのは、約2割だった。一方で免疫関連の有害事象を発症した人も約2割に上っている。イピリムマブ3mg/kgまたは10mg/kgを投与　研究グループは、HSCT後に造血器腫瘍を再発した28例を対象に、多施設共同試験を行い、イピリムマブの安全性・有効性について検証した。被験者に対して、イピリムマブ3mg/kgまたは10mg/kgを、導入療法として3週ごとに4回投与した。そのうち臨床的効果が認められた人については、その後も12週ごとに最長で60週間投与を継続した。　イピリムマブにより、T細胞の補助刺激受容体CTLA-4を標的にすることで、免疫チェックポイントを阻害し、移植片対腫瘍効果による抗腫瘍効果を保つことができるかどうかを検証した。完全奏効が23％、部分奏効は9％　その結果、免疫に関連する有害事象を発症したのは6例（21％）で、そのうち1例が死亡。さらに移植片対宿主病（GVHD）を発症しイピリムマブ投与を中止したのは4例（14％）だった。　10mg/kgを投与した22例については、完全奏効が5例（23％）で、部分奏効が2例（9％）、また腫瘍量の減少が6例（27％）で認められた。　完全奏効が認められた人のうち4例は、髄外性急性骨髄性白血病の再発で、1例は急性骨髄性白血病に至る骨髄異形成症候群だった。また4例で、治療効果の1年以上の継続が認められた。効果として、細胞傷害性CD8+T細胞の上皮内浸潤、制御性T細胞活性化の低下、血液中のエフェクターT細胞亜集団の増加がみられた。　なお、イピリムマブ3mg/kgを投与した群では、正式な治療効果基準を満たした人はいなかった。

　2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、肺がんについては里内 美弥子氏（兵庫県立がんセンター 呼吸器内科部長）が登壇した。以下、里内氏のコメントを紹介する。【里内 美弥子氏コメント】　肺がんは、がんの個別化治療や分子標的薬の開発が最も進んだ領域であり、昨年末には免疫チェックポイント阻害剤も実地医療に導入され、治療効果を上げてきている。今年はさらに分子標的治療薬の耐性に効果を示す薬剤などが臨床導入されており、今後も新薬導入が続く見通しとなっており、大きな治療の変遷の只中にある。　これらの進展を背景に本学会では、免疫療法の臨床成績、EGFR変異・ALK融合遺伝子陽性肺がんの最新治療、抗がん剤耐性の克服、これら薬剤のバイオマーカー診断に関するトピックス、本邦で行われている全国規模の肺がん遺伝子解析（LC-SCRUM）の現状と、この解析で判明したドライバー変異を持った肺がんの新薬での治療成績など最新の話題が数多く発表される。海外の第一線で活躍する多くの研究者を招聘しており、これらのホットな話題に世界レベルの活発かつ意義深い討論が期待される。【注目演題】　本学会で、里内氏が肺がん関連の注目演題として挙げたのは、以下のとおり。一般口演「EGFR遺伝子変異陽性肺がん」日時：7月29日（金）16：00～17：00場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん EGFR・VEGFR」日時：7月29日（金）8：30～9：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん バイオマーカー」日時：7月29日（金）9：30～10：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん ALK、ROS、RET」日時：7月29日（金）10：30～11：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「分子・遺伝子診断」日時：7月28日（木）14：30～15：30場所：Room10（神戸国際会議場4F401・402会議室）International Symposium「ALK inhibitors and other targeted therapies」日時：7月28日（木）9：00～11：00場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）「Immune Check Point Inhibitor；Paradigm Shift of Cancer Treatment」日時：7月28日（木）13：15～14：45場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）Panel Discussion「免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理」日時：7月30日（土）13：30～15：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）ESMO/JSMO Joint Symposium「Evolving molecular targeting treatment for lung cancer」日時：7月28日（木）12：50～14：50場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）ASCO/JSMO Joint Symposium「Cancer Immunotherapy」日時：7月30日（土）8：50～11：50場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）Encore Session日時：7月29日（金）15：40～17：00場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

1 疾患概要■ 概念・定義慢性副腎皮質機能低下症（アジソン病）は、アルドステロン（ミネラルコルチコイド）、コルチゾール（グルココルチコイド）、デヒドロエピアンドロステロンとデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（副腎アンドロゲン）の分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態である。アジソン病は、副腎皮質自体の病変による原発性副腎皮質機能低下症であり、その病因として、副腎皮質ステロイド合成酵素欠損症による先天性副腎過形成症、先天性副腎低形成（Ｘ連鎖性、常染色体性）、ACTH不応症などの責任遺伝子が明らかとされた先天性のものはアジソン病とは独立した疾患として扱われるため、アジソン病は後天性の病因による慢性副腎皮質機能低下症を指して用いられる。■ 疫学わが国における全国調査（厚生労働省特定疾患「副腎ホルモン産生異常症」調査分科会）によるとアジソン病の患者は1年間で660例と推定され、病因としては特発性が42.2％、結核性が36.7％、その他が19.3％であり、時代とともに特発性の比率が増加している。先天性副腎低形成症は約12,500人出生に1人である。副腎不全症としては、10,000人に5人程度（3人が下垂体性副腎不全、1人がアジソン病、1人が先天性副腎過形成症）の割合である。■ 病因病因としては、感染症、その他の原因によるものと特発性がある。感染症では結核性が代表的であるが、真菌性、後天性免疫不全症候群（AIDS）に合併するものが増えている。　特発性アジソン病は、抗副腎抗体陽性の例が多く（60～70％）、21-水酸化酵素、17α-水酸化酵素などに対する自己抗体が原因となる自己免疫性副腎皮質炎であり、その他の自己免疫性内分泌疾患を合併する多腺性自己免疫症候群と呼ばれる。I型は特発性副甲状腺機能低下症、皮膚カンジダ症を合併するHAM症候群、II型は橋本病などを合併するシュミット症候群などがある。その他の原因によるものとしては、がんの副腎転移、副腎白質ジストロフィーなどがある。また、最近使用される頻度が増えている免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象（irAE）として内分泌障害があり、副腎炎によるアジソン病もみられる（約0.6％）。■ 症状コルチゾールの欠乏により、易疲労感、脱力感、食欲不振、体重減少、消化器症状（悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹痛など）、血圧低下、精神症状（無気力、嗜眠、不安、性格変化）、発熱、低血糖症状、関節痛などを認める。副腎アンドロゲン欠乏により女性の腋毛、恥毛の脱落、ACTHの上昇により、歯肉、関節、手掌の皮溝、爪床、乳輪、手術痕などに色素沈着が顕著となる。■ 分類副腎皮質の90％以上が障害されて起きる原発性副腎皮質機能低下症（アジソン病）と続発性副腎皮質機能低下症にまず大きく分類できる。続発性副腎皮質機能低下症には、下垂体性（ACTH分泌不全）と視床下部性（CRH分泌不全）に分けられる。■ 予後欧州の大規模疫学研究によると、原発性副腎不全症患者の全死亡リスクは、男性で2.19、女性では2.86との報告がある。長期予後が悪い理由は、グルココルチコイドの過剰投与によるQOLの低下、心血管イベントや骨粗鬆症のリスクの増加などが、生存率の低下につながると考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般検査では、低血糖（血糖値が70mg/dL以下）、低ナトリウム血症（135mEq/L以下）、正球性正色素性貧血（男性13g/dL以下、女性12g/dL以下）、血中総コレステロール値低値（150mg/dL以下）、末梢血の好酸球増多（8％以上）、相対的好中球減少、リンパ球増多、高カリウム血症を示す。内分泌学的検査では、非ストレス下で早朝ACTHとコルチゾール値を測定する（絶食で9時までに）。早朝コルチゾール値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、4μg/dL未満であれば副腎不全症の可能性が高いが、4～18μg/dLでは可能性を否定できない。血中コルチゾール基礎値が18μg/dL未満のときは、迅速ACTH負荷試験（合成1-24 ACTHテトラコサクチド［商品名：コートロシン］250μg静注）を施行する。血中コルチゾール頂値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、18μg/dL未満であれば副腎不全症を疑うほか、15μg/dL未満では原発性副腎不全症の可能性が高い。迅速ACTH負荷試験では、原発性と続発性副腎皮質機能低下症の鑑別ができないため、ACTH連続負荷試験、CRH負荷試験、インスリン低血糖試験などを組み合わせて行う（図）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）可能な限り、生理的コルチゾールの分泌量と日内変動に近い至適な補充療法が望まれる。コルチゾールを1日当たり10～20mg補充するのが生理的補充量の目安である。日本人は食塩摂取量が多いので、ヒドロコルチゾン（同：コートリル）10～20mg/日を2～3回に分割服用する（2分割投与の場合は、朝2：夕1、3分割投与では朝：昼：夕＝3：2：1）。4 今後の展望現在、使用されているヒドロコルチゾンは放出が早く、内因性コルチゾールの日内リズムを完全に再現できない。わが国では使用できないが、欧州を中心にヒドロコルチゾン放出時間を遅らせる徐放型ヒドロコルチゾンの開発研究が進んでおり、生理的補充に近い薬理動態を再現できることが期待される。5 主たる診療科内科（とくに内分泌代謝内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会臨床重要課題（副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準作成と治療指針作成）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　アジソン病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Charmandari E, et al. Lancet.2014;383:2152-2167.2）南学正臣 総編集.内科学書 改訂第9版.中山書店; 2019. p.153-160.3）矢崎義雄 総編集.内科学 第11版.朝倉書店; 2017. p.1630-1633.公開履歴初回2015年01月08日更新2016年07月19日更新2022年02月28日

　2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、がん免疫療法については西川 博嘉氏（国立がん研究センター研究所/先端医療開発センター 腫瘍免疫学担当/免疫TR分野）が登壇した。以下、西川氏のコメントを紹介する。【西川 博嘉氏コメント】　免疫チェックポイント阻害剤（とくに抗PD-1抗体）が悪性黒色腫、非小細胞肺がんに臨床導入され、がんに対する免疫応答を人為的に操作することで、がん治療が可能であることが示された。これに続いて腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、一部の大腸がんで従来の治療に対する優位性が示され、臨床応用が期待されている。また膀胱がんに対しては、抗PD-L1抗体がFDAに承認され、さまざまな免疫チェックポイント阻害剤の臨床導入が加速している。加えて、これらのがん免疫療法では、臨床効果が20～30％程度の患者でしかみられないことから、レスポンダーの層別化、ノンレスポンダーへの新規がん免疫療法開発の検討も急速に進んでいる。一方、レスポンダーでの投与継続の必要性、従来の抗がん剤ではみられない副作用など、解決すべき課題も多い。本学会では、世界初の免疫チェックポイント阻害剤、抗CTLA-4抗体の開発者であるJames Allison博士をはじめとする国内外の研究者を集め、現在のがん免疫療法が抱える課題について討論し、今後の展開を考える。【注目演題】　本学会では、免疫チェックポイント阻害薬企画特集として、以下7つの演題が用意されている。特別講演「がん免疫療法の進歩」日時：7月29日（金）11：00～12：00場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）　教育講演「免疫チェックポイント阻害剤～過去、現在、今後の展望～」日時：7月28日（木）9：00～9：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）International Symposium「免疫チェックポイント阻害薬の新展開」日時：7月28日（木）13：15～14：45場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「免疫チェックポイント阻害薬の期待」日時：7月28日（木）14：55～16：55場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「免疫チェックポイント阻害薬に対するバイオマーカー研究の最前線」日時：7月29日（金）8：30～10：10場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A） Panel Discussion「免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理」日時：7月30日（土）13：30～15：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）JSMO/ASCO Joint Symposium「Cancer Immunotherapy」日時：7月30日（土）8：50～11：50場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら