未治療の腎細胞がん患者を対象に、インターロイキン2（IL-2）作動薬であるbempegaldesleukinとニボルマブの併用療法を、スニチニブまたはカボザンチニブと比較検討した無作為化第III相試験PIVOT-09において、主要評価項目とした奏効率（ORR）と全生存期間（OS）に差が認められなかった。米国・MDアンダーソンがんセンターのNizar Tannir氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象：未治療の進行・転移腎細胞がん・試験群：bempegaldesleukin＋ニボルマブ3週ごと（311例）・対照群：医師が選択したTKIスニチニブまたはカボザンチニブ（312例）・主要評価項目：盲検独立中央判定（BICR）の評価によるORR、OS　主な結果は以下のとおり。・623例が無作為に対照群（312例）ではスニチニブ225例、カボザンチニブ87例に割り付けられた。・患者背景は両群間でおおむね一致しており、年齢中央値は62歳、男性比率は約75%で、IMDCリスク分類では17％が低リスク、63％が中リスク、20%が高リスクであった。・中リスクおよび高リスクの患者が有効性評価の解析対象となり、ORRは試験群で23.0%、対照群で30.6%であった。・試験群のOS中央値は29.0ヵ月で、対照群では未到達であった（ハザード比：0.82、95％信頼区間：0.61〜1.10、p＝0.1915）。・全患者を解析対象とした安全性解析では、Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）が試験群では25.8%、対照群では56.5%に発現し、TRAEによる治療中止は試験群と対照群でそれぞれ7.7%と7.2%であった。・試験群のTRAEで主なものは、発熱（32.6%）、痒み（31.3%）、悪心（24.2%）、好酸球増加（23.9%）、甲状腺機能低下症（22.9%）、発疹（22.9%）、関節痛（20.0%）などであった。

　切除可能な皮膚扁平上皮がん患者の術前補助療法において、抗プログラム細胞死1（PD-1）モノクローナル抗体cemiplimabは、約半数の患者で病理学的完全奏効を達成し、安全性の新たなシグナルは特定されなかったことが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのNeil D. Gross氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年9月12日号で報告された。3ヵ国の非無作為化単群第II相試験　本研究は、皮膚扁平上皮がん患者の術前補助療法におけるcemiplimabの有効性と安全性の評価を目的とする検証的非無作為化単群第II相試験であり、2020年3月～2021年7月の期間に、オーストラリア、ドイツ、米国の施設で参加者の登録が行われた（Regeneron PharmaceuticalsとSanofiの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、切除可能なStageII、III、IV（M0）の皮膚扁平上皮がんで、実臨床で手術が推奨されている患者であった。被験者は、治癒目的の手術を受ける前に、12週間でcemiplimab（350mg）を3週ごとに4回（1、22、43、64日目）、静脈内に投与された。　主要評価項目は、独立審査委員会の中央判定による病理学的完全奏効（手術検体に生存腫瘍細胞が存在しないことと定義）とされ、主な副次評価項目には、独立審査委員会の中央判定による病理学的著効（手術検体に残存する生存腫瘍細胞が≦10％と定義）、各施設の担当医判定による病理学的完全奏効と病理学的著効、画像検査での客観的奏効（完全奏効、部分奏効）、有害事象などであった。画像検査での客観的奏効割合は68％　79例が登録された。年齢中央値は73歳（範囲：24～93歳）で、67例（85％）が男性だった。腫瘍部位は72例（91％）が頭頸部、全身状態の指標であるECOG PSはスコア0が60例（76％）で、ステージはIIが5例（6％）、IIIが38例（48％）、IV（M0）が36例（46％）であり、47例（60％）はリンパ節転移を有していた。　術前cemiplimab療法により、病理学的完全奏効が40例（51％、95％信頼区間[CI]：39～62）で、病理学的著効は10例（13％、6～22）で得られた。担当医の評価による病理学的完全奏効は42例（53％、42～65）で、病理学的著効は10例（13％、6～22）で達成され、独立審査委員会の判定結果と一致していた。また、画像検査での客観的奏効は54例（68％、57～78）で得られ、このうち完全奏効が5例（6％）、部分奏効は49例（62％）だった。　手術を受けた70例のうち、画像検査で5例が完全奏効、44例が部分奏効、16例は安定であった。画像検査で完全奏効の5例はすべて病理学的完全奏効で、部分奏効の44例では30例（68％）が病理学的完全奏効、8例（18％）は病理学的著効だった。　試験期間中に発現した全Gradeの有害事象は69例（87％）で認められた。最も頻度の高い有害事象は疲労（24例［30％］）で、次いで下痢、悪心、斑状丘疹状皮疹が11例（14％）ずつで発現した。試験期間中に、Grade3以上の有害事象は14例（18％）でみられ、このうちGrade3が8例（10％）、4が2例（3％）、5は4例（5％）だった。　死亡した4例のうち、1例が治療関連の有害事象による死亡（うっ血性心不全の悪化［93歳の女性］）と判定され、3例は治療とは関連しない有害事象による死亡であった。また、免疫関連有害事象は12例（15％）で発現した。　著者は、「機能温存手術の可能性と、高い病理学的完全奏効の割合を考慮すると、この患者集団におけるcemiplimabによる術前補助療法の使用は支持される」と結論している。

　腎摘出術を受ける再発リスクの高い腎細胞がん患者に対して、抗PD-1抗体ニボルマブによる周術期療法で無増悪生存期間（PFS）の改善はみられなかった。米国の臨床試験ネットワークによる無作為化第III相試験の結果として、米国・ジョンズホプキンス大学のMohamad Allaf氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象：T2以上M0/1の腎摘出術が予定された腎細胞がん（淡明細胞がん/非淡明細胞がん）患者・試験群：腎摘出術＋ニボルマブ周術期投与（術前480mg×1、術後4週ごと480mg×9）［404例］・対照群：腎摘出術［415例］・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、淡明細胞がん患者のPFS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・患者背景は両群間でほぼ一致しており、年齢中央値は61歳、臨床病期はT1とT2で50％超、N1が15％、M1が3％であった。・中央値16ヵ月の追跡期間において、両群間でRFSに差は認められなかった（ハザード比：0.97、95%信頼区間：0.74〜1.28、片側検定p＝0.43）。なお、いずれのサブグループにおいても両群間にPFSの差は示されなかった。・治療関連有害事象（TRAE）は試験群で78%、対照群で27％に認められ、主な有害事象は疲労感、腹痛、悪心、クレアチニン値上昇、痒みなどだった。Grade3/4のTRAEは試験群で15%、対照群で4％に認められ、Grade5はそれぞれ3%、1%であった

　2022年7月21日のNew England Journal of Medicine誌にKEYNOTE（KN）-355試験の全生存期間（OS）についての結果が公表された。すでにCPS（combined positive score）が10以上のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の初回化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せが、無増悪生存期間（PFS）を延長することは発表され、国内でも標準治療として実施されている（Cortes J, et al. Lancet. 2020;396:1817-1828.）。　KN-355試験ではCPS 10以上のグループにおけるOSが9.7ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.50～0.88）と統計学的有意にペムブロリズマブ群で良好であった。一方、ITT集団やCPS 1以上のグループではその差を検出できなかった。　KN-355試験では併用化学療法のパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンが選択可能であったが、併用化学療法ごとのサブグループ解析のハザード比はパクリタキセルで最も顕著（28.6 vs.8.5ヵ月、HR：0.34、95％CI：0.16～0.72）、ゲムシタビン＋カルボプラチンではその差がはっきりとは示されていなかった（19.1 vs.16.2ヵ月、HR：0.88、95％CI：0.61～1.25）。薬剤ごとに差が見られる理由は明確ではないが、パクリタキセル＋プラセボ群のOSが極端に悪いこと、ゲムシタビン＋カルボプラチン群には無病期間（DFI）が12ヵ月未満の症例が多く入ったことが原因として考察される。　現在TNBCでは2種類の免疫チェックポイント阻害薬が使用されているが、OSの延長を統計学的に証明したのはKN-355試験が初である。もうひとつの免疫チェックポイント阻害薬であるアテゾリズマブとはPD-L1の評価方法が異なること、併用化学療法が異なること（アテゾリズマブはアルブミン結合パクリタキセルの併用のみ）であり、有効性の結果を考慮しながら、両方の方法でPD-L1を評価し、投与スケジュールなども加味して治療方針を決定していくことが重要であろう。

　DNAミスマッチ修復機能欠損（dMMR）の大腸がんに対する術前療法としてのニボルマブ・イピリムマブ併用療法の有用性が、オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMyriam Chalabi氏から、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　2020年にNICHE-1試験において両剤併用の術前療法としての有用性は報告されている。今回は同様にオランダ国内で実施されたNICHE-2試験の結果も統合しての解析結果発表である。・対象：他臓器転移のないdMMR大腸がん（T3以上またはN＋）（112例）・試験群：ニボルマブ3mg/kg＋イピリムマブ1mg/kgを1回投与、その2週間後にニボルマブ3mg/kgを1回投与初回投薬から6週以内に手術を施行・評価項目：［主要評価項目］安全性、忍容性、3年無病生存率（DFS）［副次評価項目］病理学的効果、ctDNA解析など病理学的奏効率（pRR：原発巣の残存腫瘍が50％以下）、主要病理学的奏効率（mPR：原発巣の残存腫瘍が10％以下）、病理学的完全奏効率（pCR：原発巣とリンパ節の両方共に残存腫瘍が0％）　主な結果は以下のとおり。・NICHE-1試験からの32例とNICHE-2試験からの80験の全症例が安全性解析の対象となり、5例が除かれた107例が有効性判定に用いられた。・症例背景は、年齢中央値が60歳、病期分類は高リスクIII期が74％であった。高リスクの内訳はT4aが35％、T4bが28％、N2が62％、T4かつN2だったのが48％だった。・免疫関連性有害事象については61％の症例に認められ、Grade3以上の事象は膵臓機能障害、肝炎、筋炎、皮膚障害などで4％に発現した。・全症例で中央値5.4週間以内にR0切除術が施行された。・各奏効率はpRRが99％、mPRが95％、pCRは67％と高率であった。とくにリンチ症候群症例ではpCRが78％であった。・14例で術後化学療法が追加され、追跡期間中央値13.1ヵ月時点で、1例も再発の報告は無かった。　演者は「dMMR大腸がんに対する術前の免疫チェックポイント阻害薬の使用は、今後の標準治療となる可能性を示した」と結んだ。

2022年9月9～13日に開催されたESMO Congress2022の消化器がんトピックを、関西医科大学の松本俊彦が速報レビューレポーター紹介

　切除不能な肝細胞がん（aHCC）に対する1次治療としてのレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法は、レンバチニブ単独に比べ、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）ともに統計学的な有意差は認められなかった。　日本も参加した国際共同の二重盲検第III相LEAP-002試験の解析結果である。米国・カリフォルニア大学のRichard S. Finn氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：前治療歴を持たない切除不能なaHCC症例・試験群：ペムブロリズマブ3週ごと＋レンバチニブを連日投与（Pem群：395例）・対照群：プラセボ3週ごと＋レンバチニブを連日投与（Len群：399例）ペムブロリズマブとプラセボは最大35サイクルまで・評価項目：［主要評価項目］OS、独立評価委員会判定によるPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・最終解析のデータカットオフ（2022年6月）での観察期間中央値は32.1ヵ月であった。・両群の患者背景に偏りはなく、ウィルス性病因が約6割、肝外病変ありが約6割、BCLC病期分類のBが約2割であった。・OS中央値は、Pem群21.2ヵ月、Len群19.0ヵ月、ハザード比（HR）は0.840（95％信頼区間[CI]：0.780～0.997）、p＝0.0227であったが、事前に規定されたOSのp＝0.0185を超えることはできなかった。24ヵ月OS率はPem群が43.7％、Len群が40.0％だった。・中間解析時のPFS中央値は、Pem群8.2ヵ月、Len群8.0ヵ月、HRは0.867（95％CI：0.734～1.024）、p＝0.0466と、こちらも事前規定のp=0.002を超えることはなかった。・最終解析時点のPFSのHRは0.834で、1年PFS率はPem群34.1％、Len群29.3％、2年PFS率は16.7％と9.3％であった。・ORRはPem群26.1％、Len群17.5％、DoR中央値は、Pem群16.6ヵ月、Len群10.4ヵ月であった。・両剤併用による新たな安全性シグナルは報告されなかった。Grade3/4の有害事象はPem群で61.5％、Len群で56.7％に発現した。有害事象により投薬を中止した割合は18.0％と10.6％であった。・ステロイドが投与された免疫原性の有害事象症例は、Pem群で9.6％、Len群で1.8％であった。・試験の後治療として免疫チェックポイント阻害薬の投与を受けた割合は、Pem群で14.4％、Len群で22.8％であった。

　KRAS G12C変異陽性の既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対して、ソトラシブがドセタキセルよりも有意に無増悪生存期間（PFS）を延長することが、米国・Sarah Cannon Research InstituteのMelissa L. Johnson氏から、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　ソトラシブの有効性は単群試験のCodeBreaK100で示されていたが、今回発表されたのは、日本も参加した国際共同無作為化比較第III相試験CodeBreaK 200試験の主解析の結果である。・対象：免疫チェックポイント阻害薬と化学療法薬の治療歴を有するKRAS G12C変異陽性のNSCLC（過去の脳転移治療例は許容）・試験群：ソトラシブ960mgx1/日（Soto群：171例）・対照群：ドセタキセル75mg/m2を3週ごと（DTX群：174例）DTX群からSoto群へのクロスオーバー投与は許容・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会評価によるPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性、患者報告アウトカムなど　主な結果は以下のとおり。・試験は2020年6月から開始されたが、2021年2月にプロトコール修正が行われ、登録症例数が650例から330例へと変更になり、DTX群のSoto群へのクロスオーバー投与も認められた。・DTX群からSoto群へのクロスオーバー率は26.4％で、DTX治療の後治療として別のKRAS阻害薬の投与を受けた割合は7.5％であった。・両群の年齢中央値は64.0歳、脳転移の既往有りが約34％、前治療歴は2ライン以上が55％であった。・データカットオフ時（2022年8月）のPFS中央値はSoto群が5.6ヵ月、DTX群が4.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.66（95％信頼区間[CI]：0.51～0.86）、p＝0.002と有意にSoto群が良好であった。1年PFS率は、Soto群24.8％、DTX群10.1％だった。・ORRはSoto群が28.1％、DTX群が13.2％、p＜0.001とSoto群が有意に高かった。腫瘍縮小効果があった割合は、それぞれ80.4％と62.8％であった。・DoR中央値はSoto群8.6ヵ月、DTX群は6.8ヵ月で、奏効までの期間中央値は、それぞれ1.4ヵ月と2.8ヵ月であった。・症例数が大幅に減ったこととクロスオーバー投与が許容されたことで、OSにおける両群間の差は検出されなかった。OS中央値は10.6ヵ月と11.3ヵ月、HRは1.01（95％CI：0.77～1.33）であった。・Grade3以上の有害事象は、Soto群で33.1％、DTX群で40.4％に発現した。重篤な有害事象はそれぞれ10.7％と22.5％であった。・Soto群で多く認められたGrade3以上の有害事象は、下痢、肝機能障害で、DTX群で多く認められたものは、倦怠感、貧血、脱毛、好中球減少（発熱性好中球減少症含む）などであった。・患者報告アウトカムは、Soto群で良好であり、がん関連の身体症状悪化までの期間もSoto群の方がDTX群よりも長かった。

　中・高リスクの進行腎細胞がん（RCC）に対する1次治療として、カボザンチニブ＋ニボルマブ＋イピリムマブの3剤併用療法とニボルマブ＋イピリムマブの2剤併用療法の比較結果が、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのToni K. Choueiri氏から、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　これは国際共同の二重盲検第III相のCOSMIC-313試験の第1回目の報告である。・対象：前治療のない淡明細胞型RCCで、IMDCリスク分類の中間リスクまたは高リスクの症例・試験群：カボザンチニブ連日投与にニボルマブ＋イピリムマブを3週間隔で4コース併用投与。その後、カボザンチニブ＋ニボルマブ（4週間隔）をメンテナンス投与（Cabo群：428例）・対照群：プラセボ連日投与にニボルマブ＋イピリムマブを3週間隔で4コース投与。その後プラセボ＋ニボルマブ（4週間隔）をメンテナンス投与（Pla群：427例）両群ともニボルマブの投与は最長2年間まで・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）［追加評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・PFS解析対象の症例群（Cabo群276例とPla群274例）の追跡期間中央値は20.2ヵ月で、全症例では、17.7ヵ月であった。・両群の患者背景には偏りはなく、両群共に中間リスクが75％、高リスクが25％で、腎摘除術を受けていた症例は65％であった。主な転移部位は肺、リンパ節、肝臓、骨であった。・PFS中央値は、Cabo群は未到達で、Pla群は11.3ヵ月、ハザード比（HR）は0.73（95％信頼区間[CI]：0.57～0.94）、p＝0.013とCabo群で有意な延長を認めた。12ヵ月時のPFS率は57％と49％だった。・ORRはCabo群43％（うちCR：7％）、Pla群36％（CR：3％）であった。・DoR中央値は両群とも未到達であった。腫瘍縮小を認めた症例は、Cabo群で90％、Pla群で75％、30％以上の腫瘍縮小があった症例は55％と45％であった。・中間リスクグループのPFS中央値はCabo群は未到達、Pla群は11.4ヵ月、HRは0.63（95％CI：0.47～0.85）であり、ORRは45％と35％であった。また、高リスクグループでのPFS中央値はCabo群9.5ヵ月、Pla群11.2ヵ月、HRは1.04（95％CI：0.65～1.69）で、ORRはそれぞれ37％と38％であった。・Cabo群の安全性プロファイルに新たな事象はなく、全般的に管理可能であったが、Pla群に比し肝機能障害、下痢、皮膚障害が多く認められた。有害事象治療のために、ステロイド剤の投与を受けた症例はCabo群で58％、Pla群で35％であった。また、有害事象によってすべての治療を中止した症例の割合はCabo群で12％、Pla群で5％であった。

　術前化学療法への免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の追加による、早期トリプルネガティブ（TN）乳がん患者の転帰改善が報告されているが、どのような患者にICIが有効なのか、そしてどのような患者で術前化学療法のde-escalationが可能なのかは分かっていない。また早期TN乳がんでは、抗PD-1抗体への抗CTLA-4抗体の追加は検討されていない。オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMarleen Kok氏らは、ニボルマブ±低用量イピリムマブの投与が、TILsを有するTN乳がんにおいて免疫応答を誘発するという仮説の検証を目的として、第II相非無作為化バスケット試験（BELLINI試験）を実施。その最初の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：T1c～T3、TILs≧5％のTN乳がん患者 31例・試験群：ニボルマブ群（NIVO群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル 16例ニボルマブ+イピリムマブ群（NIVO＋IPI群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル＋イピリムマブ（1mg/kg）×1サイクル 15例※両群ともにTIL5～10％：5例、TIL11～49％：5例、TIL≧50％：5例※両群ともに4週間後患者は術前化学療法あるいは手術を受ける・評価項目：［主要評価項目］4週間後のCD8+T細胞および/またはIFN-γ発現の2倍変化で定義される免疫活性化［副次評価項目］安全性、放射線学的反応（RECIST1.1）、トランスレーショナル解析※Simonの2段階デザインにより、30％の患者で免疫活性が確認された場合、コホートの拡大が可能となる。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点の年齢中央値はNIVO群48歳、NIVO＋IPI群50歳。grade3腫瘍が93.8％、73.3％。BRCA1/2変異有が18.8％、20.0％だった。無作為化されていないため、NIVO群ではN0が81.3％と最も多かったのに対し、NIVO＋IPI群ではN1が60.0％と最も多かった。・4週間後の放射線学的部分奏効（PR）は7/31例（23％）で認められ、うちNIVO群3例（19％）、NIVO＋IPI群4例（27％）であった。また、7例のうち3例はTIL≧50％、4例はTIL11～49％だった。・主要評価項目である4週間後の免疫活性化はNIVO群8例（53.3％）、NIVO＋IPI群9例（60.0％）でみられ、コホート拡大基準（30％）を満たした。・PRを示した患者ではベースライン時点のIFN-γ発現量が多かった（p=0.014）。・ベースライン時点のCD8+T細胞レベルは奏効と相関しなかったが、空間解析により、CD8+T細胞が腫瘍細胞により隣接していることが奏効と強く関連していることが明らかになった（p=0.0014）。・ベースライン時点では全体の83％の患者でctDNA陽性が確認されたが、4週間後のctDNAクリアランスは24％の患者で確認された。・安全性については、Grade3以上の有害事象はNIVO群1例（6％、甲状腺機能亢進症）、NIVO＋IPI群1例（7％、糖尿病）のみであった。　Kok氏らは、TILsを有するTN乳がん患者の多くが、わずか4週間のICI投与で免疫活性の上昇を示し、臨床効果が得られたことから、TN乳がん患者に対する術前化学療法なしのICI投与の可能性が示唆されたと結論付けている。そのうえで同氏は今後の展望として、NIVO群vs. NIVO＋IPI群のシングルセル解析や、TIL＞50％・N0の患者群における6週間のニボルマブ＋イピリムマブ投与後手術を行った場合のpCR率の評価が必要とした。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》63歳男性。1年前に大腸がん（臨床病期III期）を発症し、横行結腸切除術と術後化学療法を受けた。高血圧と下肢深部静脈血栓症（以下VTE）を合併しており、オルメサルタンとエドキサバンを服用している。最近になり、咳・息切れが現れ、精査したところ肺腺がんと診断された。胸水、肝転移および微少な脳転移があり、臨床病期IVB期であった。大血管浸潤や中枢気道への露頭病変は認められなかった。ドライバー遺伝子変異は陰性で、PD-L1 TPS 1％であった。血痰や神経症状はなく、Performance statusは0であった。一次治療として、中心静脈ポートを留置した上で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン療法（IMpower150レジメン）を行う方針とした。【問題】本症例のベバシズマブ投与に関する以下の記述のうち、正しいものを1つ選んでください。a. 肺腺がんの適応はない。b. 脳転移があり禁忌である。c. 治療中のVTEがあり禁忌である。d. 投与後は高血圧の悪化に注意する。e. 中心静脈ポートの留置は禁忌である。最新の『肺癌診療ガイドライン2021年度版』において、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを併用した治療を行うよう提案されています（CQ74 推奨の強さ: 2、エビデンスの強さ: A）。メタアナリシスでは、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでPFSやOSの延長が認められています12,13）。本症例で紹介したIMpower150レジメンは、化学療法未治療の非小細胞肺がん患者の、とくにEGFR遺伝子変異や肝転移を有する症例において良好な成績をおさめています14）。近年の研究15）において、VEGFには免疫系への関与が示唆されており、抗VEGF薬による免疫活性化と血管正常化による遊走促進といった機序により、免疫チェックポイント阻害薬との併用（複合免疫療法）においても重要な位置付けとなってきました。一方、本稿でも紹介した通り、ベバシズマブには薬理作用に準じた特徴的な副作用が存在するため、リスクベネフィットを十分考慮した上で投与を検討すべきと思われ、投与後については徹底した副作用モニタリングが必要となります。（謝辞）本文の作成に際し、新潟県立がんセンター新潟病院・呼吸器内科 三浦 理氏に監修いただきました。1）Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2184-2191.2）Sandler AB, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1405-1412.3）Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5255-5261.4）Srivastava G, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:333-337.5）Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1757-1764.6）Zaborowska-Szmit M, et al. J Clin Med. 2020;9:1268.7）Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277-2285.8）Yan LZ, et al. J Oncol Pharm Pract. 2018;24:209-217.9）Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.10）Zawacki WJ, et al. J Vasc Interv Radiol. 2009;20:624-627.11）吉野 真樹ほか.日本病院薬剤師会雑誌. 2012;48:307-311.12）Lima AB, et al .PLoS One. 2011;6:e22681.13）Soria JC, et al. Ann Oncol. 2013;24:20-30.14）Socinski MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.15）Manegold C, et al. J Thorac Oncol. 2017;12:194-207.講師紹介

　ニボルマブ＋化学療法による非小細胞肺がん（NSCLC）の術前後補助療法の第II相試験NADIM IIの成績が世界肺癌学会（WCLC2022）で発表された。スペイン・University Hospital Puerta de Hierro-MajadahondaのProvencio氏から発表された結果は無病生存期間（PFS）、全生存期間（OS）とも良好であった。・対象：切除可能なStage IIIA～III B (AJCC 第8版) NSCLC（EGFR/ALK変異なし）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）3週ごと3サイクル→手術→ニボルマブ(480mg）4週ごと6ヵ月・対照群：パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）→手術→観察12週・評価項目：［主要評価項目］ITT集団における病理学的完全奏効（pCR）［副次評価項目］主要な病理学的奏効（MPR）、OS、PFS、バイオマーカーなど　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値は 26.1ヵ月であった。・根治的手術を受けた患者はニボルマブ＋化学療法群は93％、化学療法群は69.0％であった（OR：5.96、95％CI：1.65〜21.56、p＝0.00807）。・追跡期間中央値26.1ヵ月のPFS中央値はニボルマブ＋化学療法群は未到達、化学療法群は18.3ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.25〜0.91、p＝0.025）。12ヵ月PFSはそれぞれ89.3％と60.7％、24ヵ月PFSはそれぞれ66.6％と42.3％であった。・OS中央値はニボルマブ＋化学療法群、化学療法群とも未到達（HR：0.40、95％CI：0.17〜0.93、p＝0.034）、12ヵ月OSはそれぞれ98.2％と60.7％、24ヵ月OSはそれぞれ84.7％と63.4％であった。・ニボルマブ＋化学療法群の安全性と忍容性は維持されていた。　NADIM II試験は切除可能なStage IIIA～IIIB NCSLCに対する免疫治療薬ベースの術前補助療法によるOS改善を示した最初の臨床試験であるとProvencio氏は結んだ。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは2022年7月29日、限局性腎細胞がん（RCC）の術後補助療法として、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を評価した第III相CheckMate-914試験のパートAにおいて、同併用療法が盲検下独立中央評価委員会（BICR）評価による無病生存期間（DFS）の主要評価項目を達成しなかったことを発表した。　CheckMate -914試験は、根治的腎摘除術または腎部分切除術後の再発リスクが中等度から高度の限局性RCC患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法をプラセボと比較評価（パートA）およびニボルマブ単剤療法をプラセボと比較評価（パートB）した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験である。同試験の両パートの主要評価項目は、BICRの評価によるDFS、主な副次評価項目は、全生存期間（OS）および有害事象（AE）の発現率である。　ブリストル マイヤーズ スクイブは、CheckMate -914試験のパートAのデータの評価を完了させ、治験担当医師と連携して学会で結果を発表する予定で、本試験のパートBは進行中である。

レポーター紹介2022 ASCO Annual MeetingCOVID-19の影響で2年続けてバーチャル開催だったASCO Annual Meetingですが、本年は3年ぶりに現地開催（オンラインもあり）となりました。本年のPresidential Themeは“Advancing Equitable Cancer Care Through Innovation”でした。会長のDr. Everett E. Vokesによれば、腫瘍学におけるイノベーションは、新規治療法だけでなく、既存の治療法の改良、遠隔医療によるアクセスの改善、さらには臨床試験の適格基準の見直しなどにも及ぶとのことです。今年の泌尿器がん領域のScientific Programは、大規模臨床試験の長期フォローアップデータやpost-hoc解析の報告が多かったように思います。そのうちいくつかを紹介いたします。ENZAMET 5年フォローアップデータ（Abstract # LBA5004）ENZAMET[試験（NCT02446405）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋第1世代抗アンドロゲン薬）と比べてOSを改善すること（HR：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）がすでに報告されています（Davis ID, N Engl J Med. 2019）。今回1,125例の組み入れ患者のうち、470のOSイベントが発生した約5年のフォローアップデータが公表されました。標準治療群の5年OSは57％だったのに対し、エンザルタミド群の5年OSは67％と有意な改善効果が示されました（HR：0.70、95％CI：0.58～0.84、p＜0.001）。サブグループ解析でもほぼ一貫してエンザルタミド群のOSに対するベネフィットが示されました。中でも低腫瘍量かつドセタキセル非併用の患者においてエンザルタミド上乗せのベネフィットが顕著であったと報告されています。TheraP 3年フォローアップデータ（Abstract # 5000）TheraP試験（NCT03392428）からは3年フォローアップのデータが報告されました。本試験はドセタキセル治療後の転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者に対する、177Lu-PSMA-617 (LuPSMA)とカバジタキセルの有効性を比較したもので、すでにPSA response rate（66％ vs.37％）、RECIST response rate（49％ vs.24％）、PFS（HR：0.63）、Grade3～4 の有害事象の発生頻度（33％ vs.53％）、そしてPRO（patient-reported outcomes）においてLuPSMAが有意に優れていたことが報告されています（Lancet. 2021）。今回は3年フォローアップに基づくOSのデータが公表されました。36ヵ月時点までのRestricted mean survival time（RMST）で評価されたOSは19.1ヵ月vs.19.6ヵ月で有意差を認めませんでした。ARAMIS post-hoc解析による転移進行パターン（Abstract # 5044）ARAMIS試験（NCT02200614）は高リスク（PSA-DT≦10ヵ月）の非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）に対するダロルタミドの有効性を検証したもので、プラセボ群と比較してMFS（metastasis-free survival）を約2年延長することがすでに報告されています（Fizazi F, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246.）。今回はPSA上昇を伴う転移進行と臨床的進行（疼痛の出現が先行）についての検討結果が公表されました。データカットオフ時点でダロルタミド群の13.6％、プラセボ群の28.5％が転移進行を来していました。そのうち骨転移のみを示した患者はダロルタミド群で46.2％、プラセボ群で39.2％、リンパ節転移のみを示した患者はダロルタミド群で31.5％、プラセボ群で39.9％でした。転移進行前のPSA値はダロルタミド群で16.7ng/mL、プラセボ群で48.0ng/mLで、ダロルタミド群では、ベースラインよりも低かった（－0.71ng/mL、－3.2％）のに対し、プラセボ群では高い値（＋29.5ng/mL、＋181％）でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者の割合は、ダロルタミド群では45.4％と、プラセボ群の63.9％より低い値でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者においてPSA上昇から転移出現までの期間はダロルタミド群では7.0ヵ月、プラセボ群では5.6ヵ月でした。疼痛の出現による進行を示した患者の割合はダロルタミド群で16.9％、プラセボ群で17.7％といずれの群においても少数でした。結論として、nmCRPCに対するダロルタミド治療においては、とくにPSA上昇を伴わずに転移進行を来す患者の割合が高いため、PSA測定だけでなく、定期的な画像検査も含めてフォローアップを行うことの重要性が強調される結果となりました。REASSURE研究によるRa-223治療を受けたmCRPC患者におけるALP低下とOSとの関連（Abstract # 5041）REASSURE研究は、骨転移性CRPC患者におけるラジウム223（Ra-223）の長期安全性を評価するためのグローバル前向き観察研究で、今回は治療前（ベースライン）の血清アルカリフォスファターゼ（ALP）値、治療開始後12週時点でのALP値の変化とOSとの関連に関する解析結果が報告されました。ベースラインALPが147U/L以下の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は23.0ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は16.4ヵ月でした。またベースラインALPが147U/L超の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は12.9ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は8.1ヵ月でした。年齢、ヘモグロビン値、前治療の内容はOSに対して直接的な影響は示しませんでした。ベースラインALP値にかかわらず、治療開始後12週時点におけるALP低下は良好なOSを予測する所見となることが示されました。ARCHES post-hoc解析によるDNA損傷修復遺伝子異常（Abstract # 5074）ARCHES試験（NCT02677896）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋プラセボ）と比べてOSを改善すること（HR：0.66、95％CI：0.53～0.81、p＜0.001）がすでに報告されています（Armstrong AJ, J Clin Oncol. 2022）。今回は、post-hoc解析として、生殖細胞系列のDNA損傷修復（DDR）遺伝子異常の有無と患者背景因子との関連が報告されました。全患者1,150例のうち652例が今回の解析の対象となりました（全体集団と背景因子に大きな差はなし）。652例中34例（5.2％）にCHEK2（n＝8）、BRCA1/BRCA2/PALB2（n＝5）、ATM（n＝4）といったDDR遺伝子異常が検出されました。DDR遺伝子変異の有無と腫瘍量や診断時転移の有無といった背景因子の間には関連は見られませんでした。今回のARCHES集団における生殖細胞系列のDDR遺伝子異常の頻度はmCRPCで報告されている頻度（7～12％）（Lozano et al. Br J Cancer 2021、Pritchard et al. N Engl J Med 2016）と比べて低いものでした。KEYNOTE-426 のPFS2（Abstract # 4513）KEYNOTE-426試験（NCT02853331）は転移性のccRCCに対する1次治療としてペムブロリズマブ＋アキシチニブがスニチニブと比較してOS、PFS、ORR等のアウトカムを改善することがすでに報告されています（Rini BI, et al. N Engl J Med. 2019, Powles T, et al. Lancet Oncol. 2020）。今回はいわゆるPFS2（Randomizationから後治療に対する抵抗性獲得までの期間）の解析結果が公表されました。今回の解析におけるフォローアップ期間は42.8ヵ月で、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群の47.2％（204/432）およびスニチニブ群の 65.5％（281/429）が少なくとも1ライン以上の後治療を受けていました。後治療の内訳はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群では82.8％がVEGF/VEGFR阻害薬だったのに対し、スニチニブ群では54.8％がPD-1/PD-L1阻害薬でした。PFS2 はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群で40.1ヵ月だったのに対し、スニチニブ群では27.7ヵ月と前者で有意に良好でした（HR：0.63、95％CI：0.53～0.75）。本結果はIMDC favorable risk、intermediate/poor risk患者別のサブグループ解析においても一貫していました。CheckMate-274の膀胱がんサブグループ解析（Abstract # 4585）CheckMate-274試験（NCT02632409）では、術後再発高リスクの筋層浸潤性尿路上皮がん（膀胱・腎盂・尿管）の術後無再発生存期間（DFS）がアジュバント・ニボルマブ治療によって改善することがすでに報告されています（Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）に絞った解析結果が報告されました。全709例中560例がMIBCを有し、279例がニボルマブ、281例がプラセボによる治療を受けていました。12ヵ月時点でのDFSはニボルマブ群で66％、プラセボ群で45％と前者で有意に良好でした。本結果は、年齢・性別・ECOG PS・リンパ節転移の有無・PD-L1発現別のサブグループ解析でも一貫していました。Grade3～4の有害事象の発生率はニボルマブ群で17％、プラセボ群で6％でした。MIBCでも全体集団と同様あるいはより顕著なDFS延長効果が示されたことになりますが、逆に上部尿路腫瘍における結果が気になるところです。EV-301の24ヵ月フォローアップデータ（Abstract # 4516）EV-301試験（NCT03474107） では、化学療法・チェックポイント阻害薬治療後の切除不能尿路上皮がんのOSをエンフォルツマブ・ベドチン（EV）が改善することがすでに報告されています（Powles T, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は24ヵ月の追跡フォローアップデータが公表されました。OSの中央値はEV群で12.91ヵ月、化学療法群で8.94ヵ月と前者が有意に良好でした（HR：0.704、 95％CI：0.581～0.852、1-sided p＝0.00015）。EV群のCR率は6.9％、ORRは41.3％でした。治療関連有害事象発生率は全Gradeで93.9％ vs.91.8％、重篤な治療関連有害事象発生率は 22.6％ vs.23.4％、Grade3以上の治療関連有害事象発生率は両群とも約50％と有意な差を認めませんでした。初回報告とほぼ同様の結果が今回の追跡調査でも確認されたといえます。ATRANTISの最終解析結果（Abstract # LBA4505）ATRANTIS試験（ISRCTN25859465）はプラチナベースの1次化学療法4～8サイクル後に進行を来さなかった転移性尿路上皮がん（mUC）に対するスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性を検証する無作為割り付け第II相試験で主要評価項目はPFSでした。30例がカボザンチニブ群（40mg/日）、31名がプラセボ群に割り付けられました。PFSはカボザンチニブ群で13.7週、プラセボ群で15.8週とOSともに有意差を認めませんでした。また、有害事象は疲労（56.7％ vs.32.2％）、高血圧（43.3％ vs.12.9％）、嘔気（30.0％ vs.19.4％）、下痢（40.0％ vs.6.5％）等が認められました。結論としてこのセッティングにおけるスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性は証明されませんでした。おわりに総じて、本年のASCO Annual Meetingでは、泌尿器腫瘍領域に関してはすでに初回報告がなされている大規模臨床試験のフォローアップデータやpost-hoc解析の結果がほとんどであり、大きなブレークスルーは乏しかった印象があります。来年はどのような開催形式で、どのような発表がなされるのか楽しみに待ちたいと思います。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）耐性となった進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、ラムシルマブとペムブロリズマブの併用による2次治療が有望な成績を示した。　進行NSCLCにおけるICI耐性後の2次治療は化学療法だけであり、今もなお大きなアンメットニーズが残っている。一方、ICIとVEGF阻害薬の併用は、複数のがん種で有望な結果が得られている。ドライバー変異のないICI耐性NSCLCの2次治療に、ICIであるペムブロリズマブとVEGF阻害薬であるラムシルマブの併用を化学療法と比較したLung-MAP S1800Aが行われた。結果は米国臨床がん学会年次集会（ASCO2022）で発表され、同時にJournal of Clinical Oncology誌に掲載された。・対象：1ライン以上のPD-1/L1治療＋プラチナベース化学療法（後治療または併用）を受け病勢進行したバイオマーカーの適合がないStage IVまたは再発NSCLC（ICI開始後84日以上かつ最終治療から1年以内に進行した症例）・試験薬群：ラムシルマブ＋ペムブロリズマブ（RP群）3週ごと35サイクルまで投与　69例・対照薬群：治験担当医が選択した標準化学治療（ドセタキセル±ラムシルマブ、ゲムシタビン、メトレキセド、SOC群）67例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）、奏効期間、治験医師評価の無増悪生存期間（PFS）、毒性など　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はRP群で14.5か月、SOC群で11.6か月であり、RP群で有意に改善された（ハザード比[HR]0.69、80％信頼区間[CI]：0.51〜0.92、片側p＝0.05）。・ほとんどのサブグループでRP群のOS改善が示された。・PFS中央値はRP群で4.5ヵ月、SOC群で5.2ヵ月であった（HR：0.86、80％CI：0.66〜1.14、片側p=0.25）・ORRはRP群で22％、SOC群で 28％であった（片側p＝0.19）。・Grade3以上の治療関連有害事象は、RP群の42％、SOC群の60％で発現した。　ICIと化学療法による治療で進行したNSCLC患者に対し、ラムシルマブとペムブロリズマブの併用による2次治療は従来のSOCと比較して、OSの有意な改善が示され、安全性は両剤の既知の毒性と一致していた。

レポーター紹介2022年のASCOは久しぶりの現地開催とWeb開催のハイブリッド形式で実施された。肺がん領域については昨年にも増して大きな話題に乏しく、Phase I試験のExpansion、Phase II試験、さらにはサブセット解析などが主体で、PivotalなPhase IIIの公表はあってもNegativeという状況であった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。SKYSCRAPER-02試験ASCO2022の肺がん領域において、Positiveであれば肺がんだけでなく臓器横断的に大きなインパクトを残したであろう試験がSKYSCRAPER-02試験である。残念ながらProgression-free survival（PFS）、Overall survival（OS）ともにNegativeであったこの試験は、進展型小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブというIMpower133試験で確立された標準治療に、tiragolumab（抗TIGIT抗体）を上乗せすることの優越性を検証するために実施された。TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）はT細胞やNK細胞に発現する免疫チェックポイント分子である。tiragolumabは非小細胞肺がんを対象に実施された無作為化Phase II試験であるCITYSCAPE試験の結果、PD-L1高発現の患者集団においてアテゾリズマブに対する上乗せが示され、大きな期待を集めていた。SKYSCRAPER-01試験では進行非小細胞肺がんPD-L1高発現群において、SKYSCRAPER-03試験では切除不能III期非小細胞肺がんの化学放射線療法後の地固め療法として、そして進展型小細胞肺がんにおいてはSKYSCRAPER-02試験が実施されている。その中で最も早く結果が公表されたSKYSCRAPER-02試験は、前述のとおりPFS、OSともにカルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブに対する上乗せを示すことができなかった。さらに、ASCO直前にSKYSCRAPER-01試験においても、PFSが統計学的にNegativeであり、OSの結果は追跡中というプレスリリースが発行され、大きな話題となった。SKYSCRAPER-01試験についても、PFSはNumerical improvementを示しているとされており、OSの結果は追跡中、さらにSKYSCRAPER-03試験は結果を待っている状態であり、今後の報告が待たれる。CITYSCAPE試験の成功以降、多数の薬剤が同時に開発される状況となった抗TIGIT抗体についても、今後、他の領域、他の薬剤の結果を含め注目したい。PD-L1高発現群に対するFDAのPooled analysis2021年前半にESMO virtual plenaryにおいて、Flatiron社の技術を用いた電子カルテデータの解析に基づき、免疫チェックポイント阻害薬単剤（IO-only）と、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法（Chemo-IO）が、PD-L1高発現の集団において有効性に大きな違いがないことが報告され大きく注目された。今年のASCOにおいては、FDAがこれまでの臨床試験のデータのPooled analysis結果をまとめ、ASCO2022の進行肺がんOralセッションの1番目という栄誉を得た。Chemo-IOとしては、KEYNOTE-021試験、KEYNOTE-189試験、KEYNOTE-407試験、IMpower150試験、IMpower130試験、CheckMate9LA試験が、IO-onlyとしては、CheckMate026試験、KEYNOTE-024試験、KEYNOTE-042試験、IMpower110試験、CheckMate227試験、EMPOWER-Lung 1試験が対象となっている。これらの試験に登録された9,000例以上の患者から、PD-L1 50％以上のChemo-IO 455例、IO-only 1,298例が解析対象となっている。OSはIO-onlyで20.9ヵ月、Chemo-IOで25.0ヵ月、Hazard ratio（HR）は0.82（95％信頼区間[CI]：0.62～1.08）であり、わずかにChemo-IOで良いものの信頼区間は1をまたいでいるという結果であった。とくに、年齢別のサブセットで異なる傾向を認め、65歳以下ではChemo-IOが良好な傾向があるのに対して、75歳以上ではIO-onlyが良好であった。確かにPost-hocの解析であり、限界も多いものの、PD-L1高発現の集団において、IO-onlyの治療戦略の重要性が再度示される結果であった。ニボルマブ＋イピリムマブに関連したフォローアップデータPoster発表ではあったものの、CheckMate227試験の5年アップデートの結果が公表された。抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法の、進行非小細胞肺がんにおけるベンチマークとなる報告である。今回の報告では、PD-L1 1％以上と、1％未満に大別した成績が報告されている。1％以上においては、5年OS割合が24％、5年PFS割合が12％であった。1％未満においては、5年OS割合が19％、5年PFS割合が10％であり、従来指摘されてきたように、PD-L1の発現によらず、ほぼ同等の成績が5年のデータとしても確認された。PD-L1 1％以上のKEYNOTE-042試験においては、5年OS割合が16.6％、5年PFS割合が6.9％とすでに報告されている。異なる試験の結果であり直接比較は難しいものの、ニボルマブ＋イピリムマブの併用により長期生存にプラスに働く可能性があることが示唆される結果といえる。今回PD-L1高発現群でのサブセット解析の結果は示されていないため、KEYNOTE-024試験との比較や、KEYNOTE-598試験などで検証されているPD-L1高発現の部分については、新たな情報がなく、今後追加の発表が期待される。さらに、同じくPosterであるが、CheckMate9LA試験については3年のアップデート結果が報告された。PD-L1の発現によらない全体集団において、化学療法2サイクル＋ニボルマブ＋イピリムマブは、3年OS割合27％、3年PFS割合13％を示した。この傾向はPD-L1の発現によらず維持されており、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の特徴が表れている。CheckMate9LA試験についても今後5年のフォローアップデータなどが待たれるものの、おおむねCheckMate227試験を踏襲する傾向であった。ただ、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）で実施されているJCOG2007（NIPPON）試験において、化学療法＋ニボルマブ＋イピリムマブ群の安全性の問題により登録が中断されており、実施に際しては免疫関連の有害事象を中心とした安全管理に留意が必要である（JCOG2007［NIPPON試験］における重篤な有害事象発生について）。周術期治療の話題切除可能非小細胞肺がんに対して、初めてニボルマブによる術前治療を実施した試験がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたことを記憶されている方も多いと思われる。ASCO2022では、この試験の5年フォローアップデータがPosterセッションではあるものの報告されている。20例の対象患者全体において、5年のOS割合が80％、無再発生存割合が60％であり、ニボルマブによる術前治療によりMPR（Major pathologic response、切除検体でViable tumorが10％以下）を達成した9例の患者のうち、8例（89％）が5年無再発生存しているという良好な結果であった。確かに非常に限られた症例での報告ではあるものの、現在実施中、フォローアップ中のさまざまな周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験の結果を先取りする内容として確認しておきたい。最近の試験としては、CheckMate816試験について、術前ニボルマブ＋化学療法後の病理学的奏効に基づく、EFS（Event-free survival）のサブセット解析の結果が報告されている。本試験はすでにAACR2022において、EFSにおいて術前化学療法に対してニボルマブを上乗せする意義が証明されたとする報告が行われている。AACRでの発表においても、pCR（pathologic complete response）を達成した患者において、ニボルマブの有無にかかわらず明らかにEFSが良いという結果、すなわちpCRが術前治療後の患者にとって明確な予後因子であることが報告されている。今回の報告ではその点をさらに解析し、pCRやMPRだけでなく、70％以上、20％以上などのさまざまなカットオフで評価しており、おおむね病理学的奏効の深さとEFSの良さが相関することが示された。ESMOが主導する、ESMO Virtual plenaryシリーズは、通常開催の学会とは独立して、重要演題を速報的に公開する方法として徐々にその地位を固めつつある。今年のESMO Virtual plenaryにおける肺がん領域の話題は、完全切除後の非小細胞肺がんにおいて、術後補助療法としてペムブロリズマブの意義を検証する、Phase III試験であるEORTC-1416-LCG/ETOP 8-15（PEARLS/KEYNOTE-091）試験であった。本試験においては、何よりもPD-L1高発現の集団においてペムブロリズマブの優越性が示されなかった点が話題となり、今後さまざまな観点からの解析結果が待たれる状態である。ASCO2022においてはサブグループ解析が報告され、割付調整因子に含まれていた術後プラチナ併用療法の有無において実施群のほうで明らかにペムブロリズマブの追加が良い傾向を認め、探索的な結果ながらも術後プラチナ併用療法としてカルボプラチン＋パクリタキセルを実施した場合にペムブロリズマブの追加の効果が乏しいことが示されている。本試験については今後もさまざまな追加解析が実施されると思われ、それらの結果からIMpower010試験のアテゾリズマブと合わせて、周術期免疫療法の理解が深まることを期待している。

レポーター紹介ここ2年ほど、ASCOでは、「高齢者総合的機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の有用性を評価するランダム化比較試験が続けて発表され、老年腫瘍の領域を大いに盛り上げた。今年のASCOでは、老年腫瘍に関するpivotal studyは少なかったものの、その数および質は高まっているように思えた。その中から、老年腫瘍の観点から興味深い研究を抜粋して紹介する。PS：2または70歳以上の進行非小細胞肺がんに対するカルボプラチン併用療法とニボルマブ＋イピリムマブのランダム化比較第III相試験（Energy-GFPC 06-2015： ＃90111））今回のASCOにて、CheckMate-227の長期フォローアップの結果が公表された2）。具体的には、PD-L1陽性の進行非小細胞肺がんに対してニボルマブ＋イピリムマブを投与された集団は化学療法と比較して長期生存が認められた（5年OS：24％vs.14％）。しかし、CheckMate-227の対象集団はPS：0～1であり、75歳以上の高齢者は10％程度しか登録されていないため、いわゆる脆弱な集団において、ニボルマブ＋イピリムマブが有用なのかはわかっていない。実は、セカンドライン以降のニボルマブにおいても同様のクリニカルクエスチョンがあり、欧州における承認条件として実施されたCheckMate-171という、PS：2および70歳以上の高齢者進行非小細胞肺がんを対象とした単群試験が行われており、2020年にEuropean Journal of Cancerにその結果が掲載されている（いずれの集団においてもニボルマブの忍容性が示された）3）。PS：2および70歳以上の高齢者のみを対象としているのは、いわゆる「脆弱な集団」でもニボルマブが有用か否か評価したかったようである。前置きが長くなってしまったが、今回のASCOにて、CheckMate-171のクリニカルクエスチョンと同様に、PS：2および70歳以上の高齢者を対象として、カルボプラチン併用療法とニボルマブ＋イピリムマブの有効性を評価するランダム化比較試験の結果が発表された。主な適格規準は、IV期または術後再発の非小細胞肺がん、「70歳以上かつPS：0～1」または「年齢不問かつPS：2」、治療歴なし、driver mutationなしなど。登録した患者は、標準治療群（化学療法群）および試験治療群（ニボルマブ＋イピリムマブ群）に1対1で割り付けられた。Primary endpointを全生存期間（overall survival：OS）として、化学療法群と比較して、ニボルマブ＋イピリムマブ群が優越性を示すことができるかを検証するデザインであった。当初、予定登録患者数は242例であったが、PS：2の集団の予後が不良であったため、効果安全評価委員会の勧告にて登録が途中で中止されている。217例が登録され、不適格例1例を除く216例が解析対象となった。結果、化学療法群と比較して、ニボルマブ＋イピリムマブ群の生存曲線は上回っていたものの、ハザード比[HR]は0.85（95％信頼区間[CI]：0.62～1.16、p＝0.2978）と優越性を示すことはできなかった。サブグループ解析において、「年齢不問かつPS：2」では化学療法群が有効な傾向であり、「70歳以上かつPS：0～1」ではニボルマブ＋イピリムマブ群の方が有効な傾向にあった。セカンドライン以降のニボルマブの有用性を評価したCheckMate-171でも、「年齢不問かつPS：2」と比較して「70歳以上かつPS：0～1」はOSが良好（MST：5.2ヵ月vs.10.0ヵ月）であり、「75歳以上かつPS：0～1」の集団にいたってはMSTが11.2ヵ月と最も良好であった。臨床試験に登録する高齢者は一般的な高齢者よりも元気である可能性はあるとはいえ、本試験においてもCheckMate-171と同様の傾向がみられたことから、やはり「PS：2」と「暦年齢で規定された高齢者」を1つの集団とするのは無理があるのかもしれない。日常診療と同じように、「脆弱な集団」は暦年齢以外で規定する必要がありそうである。70歳以上の乳がん患者に対する術後補助化学療法のランダム化比較試験（ASTER 70s trial： ＃5004））HER2陽性の高齢者乳がん患者に対する術後補助化学療法については、本邦で実施されたランダム化比較試験の結果が2020年のJCOに掲載されている（試験治療群であるトラスツズマブ＋化学療法は、標準治療群であるトラスツズマブ単剤と比較して全生存期間において非劣性を示せなかった）5）。今回、フランスの臨床研究グループが、ER陽性、HER2陰性の高齢者乳がん患者に対する術後補助化学療法の有用性を評価するランダム化比較試験の結果を公表した。結果だけみるとnegative studyではあるが、本試験は高齢がん患者を対象とする臨床試験デザインとしてはモデルになりうると考えるため、ここで紹介する。主な適格規準は、70歳以上の乳がん術後患者、ER陽性、HER2陰性、術後補助化学療法を検討されているなど。遺伝子発現解析としてGenomic Grade Index（GGI）を用いられており、再発リスクが高いとされる集団（GGIがhighまたはequivocal）はランダム化比較試験に登録、再発リスクが低いとされる集団（GGIがlow）は前向き観察研究に登録された。ランダム化比較試験に登録した患者は、標準治療群（エストロゲン単独療法）と試験治療群（化学療法4コース後にエストロゲン単独療法）に1対1に割り付けられた。割付調整因子は、pN、施設、G8（高齢者における脆弱性のスクリーニングツール）。Primary endpointをOSとして、標準治療群と比較して、試験治療群の優越性を検証するデザインであった。Secondary endpointsは、乳がん特異的生存期間や無浸潤疾患生存期間などの一般的なものに加えて、健康関連QOL（QLQ C-30、ELD-14）、費用対効果などであった。前向き観察研究に登録した患者は、ET療法を5年以上実施することとしていた。1,089例の患者がランダム化比較試験に登録され、880例の患者が前向き観察研究に登録された（今回の発表では前向き観察研究の結果は示されなかった）。患者背景として、IADL（手段的日常生活動作）、Mini-Mental State Examination（認知機能）、Charlson Comorbidity Index（併存症）、Lee Index（推定余命）、G8などは両群で大きな差はなかった。結果、標準治療群に対して試験治療群はOSにおいて優越性を示すことができなかった（HR：0.79［95％CI：0.60～1.03、p＝0.08］）。Grade3以上の有害事象は試験治療群で明らかに多く、治療関連死亡は、標準治療群で1名、試験治療群で3名であった。本試験は、高齢がん患者を対象とする臨床試験のデザインとして興味深い。まず、割付調整因子にG8が含まれている。G8は8つの質問で患者自身の脆弱性を評価するツールであり、14点以下は脆弱の疑いがあると判断される。多くのがん種で、G8は高齢がん患者の予後因子であることが知られているが、G8を割付調整因子にしている高齢者試験は少ない。これは、他に有用な予後因子があるためG8を割付調整因子としていない場合もあるだろうが、G8を日常診療で使用していないため、これを割付調整因子とすることに抵抗がある場合もあるだろう。フランスは老年腫瘍学先進国であり、高齢者機能評価を日常的に行っているため、これを割付調整因子にすることに抵抗がなかった可能性がある。次に、背景因子として、G8、IADL（手段的日常生活動作）、Charlson Comorbidity Index（併存症）、居住状況、Lee Index（推定余命）、ポリファーマシーの有無、Mini-Mental State Examination（認知機能）などを評価している。日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）は前4者を高齢者研究では実施することを推奨しているが6）、本試験ではさらに項目を追加している。データを収集することの負担とメリットのバランスは重要だが、フランスでは高齢者機能評価が日常的に行われているため、これらを収集することが過大な負担にならなかった可能性がある。最後に、健康関連QOLとして、高齢がん患者に特異的なEORTC ELD-14を評価している。EORTC ELD-14自体は14の質問に回答するのみだが、EORTC C-30とともに回答する必要があるため、合計44の質問に回答しなくてはならない。これを3ヵ月ごとに回答するというのは患者にとって負担であり、回答割合が低くなる可能性がある。また、これら全てに回答できる集団が果たして一般の高齢者を代表できるのかという疑問もある。とはいえ、高齢がん患者にとってはOSだけでなく健康関連QOLも重要であるため、データの回収割合なども含めて、今後の結果公表が待たれる。PD-L1≧50％の進行非小細胞肺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬単剤と免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法の有効性に関するpooled analysis（＃90007））進行非小細胞肺がんの1次治療において、化学療法（chemo群）、免疫チェックポイント阻害薬単剤（IO単剤群）、免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法（Chemo-IO群）を比較したランダム化比較試験のうち、PD-L1≧50％の集団のみを抜き出して解析したpooled analysisが公表された。ただし、FDAで承認されている薬剤に関する試験のみが対象である。PD-L1≧50％の進行非小細胞肺がん患者3,189例が解析対象とされた（chemo群：1,436例、IO単剤群：455例、Chemo-IO群：1,298例）。今回の発表では、IO単剤群とChemo-IO群を比較した結果が示された。OSの中央値は、Chemo-IO群で25.0ヵ月、IO単剤群で20.9ヵ月（HR：0.82、95％CI：0.62～1.08）、PFSの中央値は、9.6ヵ月vs.7.1ヵ月（HR：0.69、95％CI：0.55～0.87）であった。サブグループ解析において、75歳以上の集団のOSおよびPFSはIO単剤群で良好な傾向であった。対象試験が限定されていること、また、あくまでpooled analysisなのでOSで統計学的な有意差が出なかったことから、この試験の結果をもってIO単剤が標準治療になることはないと考えている。それよりも、老年腫瘍学的には、75歳以上のデータが公表されたことに意義がある。多くの論文では、65歳以上/未満のサブグループ解析しか掲載されてないため、70歳以上や75歳以上の、日常診療で困っている集団に対するデータが乏しいのである。今回、75歳以上の集団でIO単剤群が良好な傾向であった。しかし、75歳以上の集団は185例で1割程度と少ないため、この結果の解釈は注意が必要である。とはいえ、少しでもChemo-IOに不安を覚えるような脆弱な高齢者にIO単剤を勧める根拠にはなりそうである。参考1）Randomized phase III study of nivolumab and ipilimumab versus carboplatin-based doublet in first-line treatment of PS 2 or elderly （≧70 years） patients with advanced non-small cell lung cancer （Energy-GFPC 06-2015 study）.2）Five-year survival outcomes with nivolumab （NIVO） plus ipilimumab （IPI） versus chemotherapy （chemo） as first-line （1L） treatment for metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Results from CheckMate 227.3）Felip E, Ardizzoni A, Ciuleanu T, Cobo M, Laktionov K, Szilasi M, et al. CheckMate 171: A phase 2 trial of nivolumab in patients with previously treated advanced squamous non-small cell lung cancer, including ECOG PS 2 and elderly populations. European journal of cancer （Oxford, England : 1990）. 2020;127:160-72.4）Final results from a phase III randomized clinical trial of adjuvant endocrine therapy ± chemotherapy in women ≧70 years old with ER+ HER2- breast cancer and a high genomic grade index: The Unicancer ASTER 70s trial.5）Sawaki M, Taira N, Uemura Y, Saito T, Baba S, Kobayashi K, et al. Randomized Controlled Trial of Trastuzumab With or Without Chemotherapy for HER2-Positive Early Breast Cancer in Older Patients. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2020:Jco20001846）JCOG高齢者研究委員会 推奨高齢者機能評価ツール7）Outcomes of anti–PD-(L)1 therapy with or without chemotherapy (chemo) for first-line (1L) treatment of advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 score ≥ 50%: FDA pooled analysis.

英国のサル痘といえば西アフリカ帰りの人発端に限られていましたが今やそうではないサル痘が同国や他の幾つかの国の性保健（sexual health）診察で確認されることが急に増えています。今年2022年5月14日から25日の12日間に英国ロンドンで性保健診察されてサル痘が判明した患者54人の症状はこれまでの典型的なサル痘感染とは異なっており1-3）、適切な治療や感染拡大予防のせっかくの機会を診断ミスで逃さないようにするためにもこれまでとは異なりうるという心構えが必要なようです。調べられた54人は全員が男性とセックスする男性（men who have sex with men；MSM）であり、先立つ流行に比べて性器や肛門領域の皮膚に病変が認められることがより多く、発熱や疲労感は逆に少なくて済んでいました。54人の全員に近い94％（51人）が性器や肛門領域に少なくとも1つの皮膚病変を有し、疲労/倦怠感と発熱の発生率はそれぞれ67％（36/54人）と57％（31/54人）でした3）。38℃以上の発熱や疲労を含む英国の目下のサル痘同定の目安4）は見直しが必要だろうと著者は言っています。他の特徴として性感染症（STI）・淋病やクラミジアの併発も多く、4人に1人がそうでした。サル痘は進行過程でヘルペスや梅毒などのよくあるSTIに似通うこともありうるのでそれらと見間違わないように用心する必要があります1）。ペニスや肛門領域の皮膚病変やSTIの併発が多いことから察するに性行為などでの皮膚や粘膜の密着の際にサル痘は伝播するようです。54人の約10人に1人（9％；5/54人）は主に痛みや細菌性蜂窩織炎の治療のために入院を要しました。死亡した患者はいません。サル痘患者が性的にかなり活発なことは本連載の前号で紹介したのと同様に今回の報告でもうかがわれ、性行為に関する質問に答えた52人の9割47人（90％）は発症前の3週間に新たな人との性交渉があり、半数を超える29人はサル痘診断に先立つ12週間に5人を超える性交渉の相手がいました。ジカ/デングウイルス感染は蚊を引き付ける匂いをより作らせるジカ熱やデング熱を引き起こすウイルスは蚊に運ばれてヒトからヒトに移ります。そのためにそれらフラビウイルスは感染者の皮膚の細菌を手入れして蚊がより好む匂いをどうやら放たせるようです5-7）。フラビウイルス感染マウスは甘い香りの揮発性成分アセトフェノン（acetophenone）を非感染マウスに比べておよそ10倍多く放ち、蚊はアセトフェノンで嗅覚が強力に刺激されて引き寄せられると分かりました。デング熱患者がアセトフェノンをより多く放つことも確認されています。アセトフェノンの主な出どころは皮膚の共生細菌であり、フラビウイルスは皮膚の抗菌タンパク質RELMα発現を抑制することでアセトフェノン生成共生細菌を増やし、その結果アセトフェノンが多くなります。RELMαの合成はビタミンA誘導体で増えます。そこでビタミンA誘導体イソトレチノイン（isotretinoin）をマウスに与えたところアセトフェノンが減って蚊に見つかり難くなって感染の伝播を減らすことができました。イソトレチノインでヒトのアセトフェノン生成も減るかどうかを調べることが今後の課題の一つとなっています5）。London School of Hygiene & Tropical Medicineの研究者James Logan氏によると今回の結果は診断を刷新しうる可能性を秘めています6）。デング熱やジカ熱の診断には結果判明までしばらくかかる血液検査が今のところ必要ですが、それら患者が放つアセトフェノンを嗅ぐ装置を使えば血液検査なしですぐに診断が可能になるかもしれません。Logan氏はマラリアを匂いで同定しうるセンサーを開発する会社を興しており、似た技術がジカ熱やデング熱にも通用しうると言っています6）。参考1）Monkeypox symptoms in patients attending London sexual health clinics differ from previous outbreaks, study of May 2022 UK outbreak suggests / Eurekalert2）Monkeypox symptoms differ from previous outbreaks - UK study / Reuters3）Girometti N, et al. Lancet Infect Dis. 2022 July 01. [Epub ahead of print]4）Monkeypox: case definitions /UK Health Security Agency5）Some viruses make you smell tastier to mosquitoes / Eurekalert6）Zika, dengue viruses make victims smell better to mosquitoes / Science7）Zhang H, et al.Cell. 2022 Jun 28;S0092-8674.00641-9. [Epub ahead of print]

レポーター紹介今年のASCO 2022の年次総会も、COVID-19の影響で、昨年のASCO 2021に引き続き、ハイブリッド開催となりました。その恩恵を受けて、昨年と同様に、米国・シカゴまで行かずに、通常の病院業務をしながら、業務の合間に、時差も気にせず、オンデマンドで注目演題を聴講したり、発表スライドを閲覧したりすることができました。それらの演題の中から、今年も10の演題を選んで、発表内容をレポートしたいと思います。以下に、悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連5演題、多発性骨髄腫関連3演題、白血病関連2演題を紹介します。悪性リンパ腫（慢性リンパ性白血病含む）関連First-line brentuximab vedotin plus chemotherapy to improve overall survival in patients with stage III/IV classical Hodgkin lymphoma: An updated analysis of ECHELON-1.　 (Abstract #7503)ECHELON-1試験は、初発の進行期ホジキンリンパ腫患者を対象に、これまでの標準治療のABVD療法と、ブレンツキシマブベドチンとブレオマイシンを入れ替えたA-AVD療法を比較した第III相比較試験で、これまでの発表にて、A-AVD療法がABVD療法と比較し、PFSの延長効果が示されていた。今回の発表では、追跡期間の中央値が73ヵ月（約6年）の時点で、A-AVD療法の、OSについての優位性も示された（6年時点のOS：［A-AVD療法：93.9％、ABVD療法：89.4％］） (HR：0.590、95％信頼区間[CI]：0.396～0.879、p＝0.009)。サブグループ解析では、IPSが4～7の患者、Stage IVの患者、節外病変が2以上の患者など、予後不良と思われる患者において、有意にA-AVD療法がABVD療法よりもOSを延長した。2次がんの発症率も、23例と32例で、A-AVD療法で少なかった。ホジキンリンパ腫については、これまで、ABVD療法に対し、OSでの優位性を示した治療法はなかったが、A-AVD療法が初めてABVD療法にOSで優ったことが示された歴史的試験結果となった。Glofitamab in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and >2 prior therapies: Pivotal phase II expansion results. (Abstract #7500)R/R DLBCL患者に対し、近年、CD19-CAR-T細胞治療やポラツズマブベドチン（ADC）などの新薬が登場し、治療成績は良くなったが、それらの治療にても再発・難治となる場合もあり、さらなる新薬の開発が望まれている。本発表では、CD20とCD3（2対1の比率）に対する二重抗体薬のglofitamabの第II相試験（21日サイクルにて、最大12サイクルまでの固定期間治療であり、サイクル1のDay1には、CRS軽減のため、オビヌツズマブを投与し、Day8に2.5mg、Day15に10mgを投与、サイクル2以降はDay1に30mgを投与する）の結果が報告された。154例の2ライン以上の前治療歴（リツキシマブの治療歴を含む）のあるR/R DLBCL患者が対象となった（59.7％が3ライン以上、33.1％がCAR-T治療を受けていた）。主要評価項目のCR率は39.4％であり、副次評価項目のORRは51.6％であった。また、CAR-Ｔ治療歴のある、なしでのCR率は、それぞれ35％と42％であった。CR維持率は12ヵ月時点で77.6％であった。CRSは63％に認めたが、うち59％はG1～2であり、ほとんどがサイクル2までに認められた。glofitamabは、CAR-T既治療例を含むR/R DLBCLに対する新たな治療薬として期待できる。Influence of racial and ethnic identity on overall survival in patients with chronic lymphocytic lymphoma. (Abstract #7508)CLLは、西欧諸国では頻度の多い疾患であるが、アフリカやアジアでは少なく、発症率や予後に、人種差が影響するかどうかは、明らかではなかった。本発表では、National Cancer Databaseに2004～18年に登録されたアメリカのCLL患者を解析している。9万7,804例のうち、8万8,680例（90.7％）が白人、7,391例（7.6％）が黒人、2,478例(2.6％)がヒスパニック、613例(0.6％)がアジア人であった。今回は、この中で、白人と黒人を比較している。黒人の方が、診断時の年齢が66歳（vs.70歳）と若く、合併症を有する割合も27.9％（vs.21.3％)と多かった。さらに、次の項目（女性患者、非保険加入者、低所得者）の割合が黒人で多かった。また、CLLの治療を、診断時すぐに開始された割合も35.9％（vs.23.6％)と多く、OSは短い（中央値：7.00年vs.9.14年）ことがわかった。CLLの病態に人種差がどのように影響しているかは不明だが、経済力の差などが、診断時期や治療法の選択にも影響している可能性もあり、それがOSの差に反映していると思われる。GEMSTONE-201: Preplanned primary analysis of a multicenter, single-arm, phase 2 study of sugemalimab (suge) in patients (pts) with relapsed or refractory extranodal natural killer/T cell lymphoma (R/R ENKTL). (Abstract #7501)R/R ENKTLの予後はきわめて不良である（OS中央値は7ヵ月未満、1年OSは20％未満）。本試験では、R/R ENKTLに対する抗PDL1抗体薬（sugemalimab）の第II相試験（GEMSTONE-201試験）の最初の解析結果が報告された（追跡期間の中央値が13.4ヵ月時点）。対象となった患者は、80例（年齢中央値：48歳、男性：64％、前治療が2ライン以上：49％、前治療に抵抗性：46％）であり、Suge 1,200mgを3週に1回投与し、最長24ヵ月投与した。主要評価項目のORRは、46.2％であった。また、副次評価項目のCR率は、37.2％であり、12ヵ月時点のDORは、86％であった。探索的評価項目の全生存率は、12ヵ月時点で68.6％であった。G3以上の有害事象は39％（治療薬関連は16％、そのうち重篤な有害事象は6.3％）でみられ、最も高頻度にみられたirAEは、甲状腺機能低下症が16％にみられた。R/R ENKTLに対する抗PDL1抗体薬は、その有効性と安全性のバランスから期待できる治療薬と考える。Primary results from the double-blind, placebo-controlled, phase III SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with mantle cell lymphoma (MCL). Abstract #LBA7502初発の自家移植非適応の高齢MCL患者（65歳以上）に対するBRX6サイクル＋R維持療法（2ヵ月ごと2年間）と、その治療に最初からイブルチニブ560mg（or プラセボ）を上乗せし、イブルチニブ（or プラセボ）は、PDあるいは毒性中止となるまで継続する治療を比較した第III相比較試験のSHINE試験の結果がLate break abstractとして報告され、同日のNEJM誌にPublishされた。イブルチニブ群259例とプラセボ群260例が治療を受けた。主要評価項目のPFSの中央値は、80.6と52.9ヵ月であり、HR：0.75（0.59～0.96）と有意にイブルチニブを併用した治療で約2年のPFSの延長がみられた。ハイリスク症例（BlastoidタイプあるいはTP53変異あり）でも、イブルチニブ群でPFSが良い傾向にあったが、症例数が少なく、有意差は認めなかった。TTNTもHR：0.48（0.34～0.66）でイブルチニブ群で延長がみられた。イブルチニブ群では、G3/4の有害事象として、出血（3.5％）、心房細動（3.9％）、高血圧（8.5％）、関節痛（1.2％）を認めた。ただし、OSについては、HR：1.07（0.81～1.40)で差を認めていない。SHINE試験で、初めて、初発の高齢MCL患者に対するイブルチニブの有用性（併用効果）が示され、今後、標準治療の変更が見込まれる結果となった。多発性骨髄腫関連Major risk factors associated with severe COVID-19 outcomes in patients with multiple myeloma: Report from the National COVID-19 Cohort Collaborative (N3C). (Abstract #8008)NCATS’ National COVID Cohort Collaborative (N3C)のデータベースを用い、MM患者におけるCOVID-19の重症化のリスクを解析している。本データベースには、2万6,064例のMM患者が登録（うちCOVID-19 陽性は8,588例）されていた。多変量解析によって、肺疾患、腎疾患の既往は重症化のリスクであったが、糖尿病、高血圧は有意なリスクとはならなかった。喫煙は、むしろリスクが低い傾向があった。造血幹細胞移植、COVID-19ワクチン接種は有意に重症化リスクを下げた。一方、IMiDs、PI、デキサメサゾン治療は死亡リスクを上昇させたが、ダラツムマブ治療はリスクとはならなかった。1.93％のMM患者がCOVID-19感染10日以内に、4.47％のMM患者が30日以内に死亡した。本発表は、世界での最大級のデータベースを解析したものであり、COVID-19流行下のMM診療に役立つと思われる。Teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated efficacy and safety results from MajesTEC-1. (Abstract #8007)BCMAとCD3に対する二重抗体薬 teclistamabの第I/II相MajesTEC-1試験の最新のデータが発表された。対象となった患者165例（第I相：40例、第II相：125例）は、前治療のライン数が5（2～14）で74％が4ライン以上であった。また、78％がトリプルクラス抵抗性、30％がペンタドラッグ抵抗性であり、90％が最後の治療に抵抗性の状態であった。Tecは、1.5mg/kgを週1回、皮下注で投与する方法が推奨用量であった。有効性の評価では、ORRは63％で、VGPR以上は58.8％、CR以上は39.4％であった。DORの中央値は18.4ヵ月、12ヵ月時点のDORは68.5％であり、CR以上が得られた患者では80.1％であった。PFSの中央値は11.3ヵ月、OSの中央値は18.3ヵ月であった。有害事象については、CRSは、72.1％でみられたが、G3は1例（0.6％）でG4/5はなかった。CRS発現は2日目(1～6）にみられ、2日間（1～9）続いた。治療関連死は5例（COVID-19 2例、肺炎1例、肝不全1例、PML1例）、AEによる減量は1例だけであった（21サイクル目）。BCMAを標的とするCAR-T療法よりは効果が落ちるものの、Off the shelfの薬剤であり、大いに期待される。Daratumumab carfilzomib lenalidomide and dexamethasone as induction therapy in high-risk, transplant-eligible patients with newly diagnosed myeloma: Results of the phase 2 study IFM 2018-04. (Abstract #8002)フランスのグループ（IFM)で実施されたHigh riskの染色体異常（CA）（t［4;14］、 del［17p］、 t［14;16］のいずれか）を有する移植適応のある初発MM患者を対象としたDara-KRD（6サイクル）＋Auto（MEL200）＋Dara-KRD（4サイクル）＋2回目Auto（MEL200）＋Dara-Len維持療法（2年）の第II相試験（IFN 2018-04試験）の寛解導入Dara-KRD治療の結果が報告された。50例の患者がエントリーされた。Del（17p）が20例、t（4;14）が26例、t（14;16）が10例、Gain（1q）は25例、前記の2以上のCAを有しているのは34例であった。46例が6サイクル完遂でき、2例はAE（COVID-19感染と腫瘍崩壊症候群）で中止、2例はPD中止となった。6例が2回Auto分のPBSCHに失敗したため、Dara-KRD（3サイクル）後にPBSCHを実施したところ、全例、PBSCHに成功した。ORRは96％、VGPR以上は91％、MRD測定（NGS）を行った37例中、MRD陰性であったのは、62％であった。今後、この治療法は続きがあるが、寛解導入部分の有効性、安全性は評価できると考える。白血病関連Overall survival by IDH2 mutant allele (R140 or R172) in patients with late-stage mutant-IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia treated with enasidenib or conventional care regimens in the phase 3 IDHENTIFY trial. (Abstract #7005)AMLにおいて、8～19％の症例で、IDH2遺伝子変異がみられ、IDH2遺伝子変異には、R140Q変異（75％）とR172K変異（25％）がある。変異IDH2阻害剤のenasidenibは、IDH2遺伝子変異を有する高齢R/R AML患者に対し、通常の治療（AZA、CA少量、BSC）と比較しOSの延長は認められなかった（IDHENTIFY試験）。今回の解析では、R140変異とR172変異に分けて解析している。R140と比較し、R172では併存する変異遺伝子の数が、少なかった。また、R140ではSRSF2、FLT3、NPM1、RUNX1遺伝子の変異を伴うのが多かったが、R172では、DNMT3A、TP53の変異が多かった。このことが影響したためか、R140では、OSに差を認めなかったが、R172においては、有意に、enasidenibが、通常治療よりもOSを延長した（14.6ヵ月 vs.7.8ヵ月）。遺伝子変異に基づいた治療法の選択は今後、ますます重要になると思われ、興味深い発表と考える。Efficacy and safety results from ASCEMBL, a phase 3 study of asciminib versus bosutinib (BOS) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) after >2 prior tyrosine kinase inhibitors (TKIs): Week 96 update.　 (Abstract #7004)2ライン以上のTKIによる前治療歴があり、それらのTKI治療に抵抗性・不耐容のCML患者に対し、従来のTKIが結合するATP結合サイトとは異なるミリストイルポケットを標的とするasciminibとボスチニブを比較した第III相試験のASCEMBL試験のフォローアップデータが発表された。最初の解析時点から16.5ヵ月経過した2.3年時点での結果である。157例がasciminib、76例がボスチニブに割り付けられ、84例（53.5％）と15例（19.7％）が治療継続しており、治療効果不十分のため中止となった症例は、38例（24.2％）と27例（35.5％）であった。96週時点のMMR率（副次評価項目）は、37.6％と15.8％であり、有意にasciminibが優れていた（主要評価項目の24週時点のMMR率は25.5％と13.2％であった）。内服期間の中央値も23.7ヵ月と7.0ヵ月で、asciminibが長かった。asciminibでボスチニブよりも多くみられたAEは、血小板減少であり、ボスチニブでみられる下痢、嘔気・嘔吐、皮疹、肝障害は、明らかに少なかった。今回の結果から、asciminibは、既存のTKIに抵抗性・不耐容のCML患者の長く継続できる新たな治療薬として、再認識され、現在、日本でも保険適用で使用可能となった。おわりに以上、ASCO 2022で発表された血液腫瘍領域の演題の中から10演題を紹介しました。昨年のASCO 2021でも10演題を紹介いたしましたが、今年も昨年と同様に、どの演題も今後の治療を変えていくような結果であるように思いました。来年以降も現地開催に加えてWEB開催を継続してもらえるならば、ASCO 2023にオンライン参加をしたいと考えています。（でも、もう少し参加費を安くしてほしい、特に、円安の今日この頃（笑））