進行悪性黒色腫、TIL療法でPFSが延長／NEJM

　進行悪性黒色腫の治療において、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を用いた養子免疫細胞療法は、抗細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）抗体であるイピリムマブと比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長させ、病勢進行と死亡のリスクが半減したとの研究結果が、オランダがん研究所（NKI）のMaartje W. Rohaan氏らによって報告された。研究の成果は、NEJM誌2022年12月8日号に掲載された。

欧州2施設の無作為化第III相試験

　本研究は、進行悪性黒色腫の1次または2次治療におけるTILとイピリムマブの有用性の比較を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2014年9月～2022年3月の期間に、2施設（NKI、デンマーク国立がん免疫療法センター［CCIT-DK］）で参加者の登録が行われた（Dutch Cancer Societyなどの助成を受けた）。

　対象は、年齢18～75歳、StageIIICまたはIVの切除不能または転移を有する悪性黒色腫の患者であった。被験者は、TILまたはイピリムマブ（3mg/kg［体重］、3週ごと、最大4回、静脈内）の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。

　TIL群は、骨髄非破壊的リンパ球除去化学療法（シクロホスファミド＋フルダラビン）を施行された後、5×109～2×1011個のTILを1回注入され、次いで高用量インターロイキン-2（60万IU/kg/回、8時間ごと、最大15回）の投与が行われた。

　主要評価項目は、PFSであった。

PFS、奏効割合が2倍以上に

　168例が登録され、TIL群に84例、イピリムマブ群にも84例が割り付けられた。全体の年齢中央値は59歳（範囲26～77）、男性が100例（60％）であった。前治療歴のある患者は89％で、残りの11％は未治療だった。149例（89％）は、全身療法（術後抗PD-1療法が40例［24％］、抗PD-1療法による1次治療が105例［62％］）を受けたのち病勢が進行した患者であった。追跡期間中央値は33.0ヵ月。

　PFS中央値は、TIL群が7.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.2～13.1）と、イピリムマブ群の3.1ヵ月（3.0～4.3）に比べ有意に延長した（病勢進行と死亡のハザード比[HR]：0.50、95％CI：0.35～0.72、p＜0.001）。6ヵ月時のPFS率は、それぞれ52.7％（95％CI：42.9～64.7）および21.4％（14.2～32.2）であった。

　客観的奏効の割合は、TIL群が49％（95％CI：38～60）、イピリムマブ群は21％（13～32）であった。このうち、完全奏効がそれぞれ20％および7％、部分奏効は29％および14％であった。

　全生存期間（OS）中央値は、TIL群が25.8ヵ月（95％CI：18.2～未到達）、イピリムマブ群は18.9ヵ月（13.8～32.6）であった（死亡のHR：0.83、95％CI：0.54～1.27）。2年OS率は、それぞれ54.3％および44.1％だった。

　Grade3以上の治療関連有害事象は、TIL群が全例、イピリムマブ群は57％で発現し、TIL群は主に化学療法関連の骨髄抑制であった。重篤な治療関連有害事象は、それぞれ15％および27％で認められた。TIL群では、前処置としてのリンパ球除去化学療法によるGrade 3以上の好中球数減少が全例で、インターロイキン-2関連の毛細血管漏出症候群（全Grade）が30％で発現した。

　著者は、「本試験では、前治療歴のない集団、術後補助療法として抗PD-1療法を受けた集団、1次治療で抗PD-1療法を受けた集団において、無増悪生存期間中央値に大きな差はなかった。これは、TIL療法の1次治療としての可能性を示唆するが、治療法の選択では、患者や疾患の特性（脳転移、血清乳酸脱水素酵素の高値、全身状態不良）、潜在的な毒性などが重要な役割を担う」としている。

（医学ライター　菅野 守）