冠動脈疾患のバイナリ診断では、疾患の複雑性が保持されず、重症度や死亡リスクを定量化できないため、冠動脈疾患の定量的マーカーの確立が求められている。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のIain S. Forrest氏らは、電子健康記録（EHR）に基づく機械学習を用いて、動脈硬化と死亡リスクを連続スペクトルで非侵襲的に定量化し、過小診断された患者の特定が可能な冠動脈疾患のin-silicoマーカー「ISCAD」を開発した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年12月20日号で報告された。定量的マーカーとしてのISCADを評価するコホート研究　研究グループは、機械学習モデルに基づく確率から導出される冠動脈疾患の定量的マーカーの評価を目的にコホート研究を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　2つの大規模なバイオバンク（BioMe Biobank、UK Biobank）の参加者9万5,935人のEHRを用いて冠動脈疾患を検出する機械学習モデルを開発・検証し、ISCADスコア（0［確率が最も低い］～1［確率が最も高い］）としてその蓋然性を評価した。　さらに、ISCADと臨床アウトカム（冠動脈狭窄、閉塞性冠動脈疾患、多枝冠動脈疾患、全死因死亡、冠動脈疾患の後遺症）の関連について検討した。高ISCAD/未診断者の46％が、ACC/AHAガイドラインを満たした　9万5,935人のうち、3万5,749人がBioMe Biobank（年齢中央値61歳、男性41％、冠動脈疾患診断率14％）、6万186人はUK Biobank（62歳、42％、14％）の参加者であった。　このモデルは、BioMe Biobankの検証セットとホールドアウトセットで、受信者動作特性（ROC）曲線下面積（AUC）がそれぞれ0.95（95％信頼区間[CI]：0.94～0.95、感度：0.94［95％CI：0.94～0.95］、特異度：0.82［95％CI：0.81～0.83］）および0.93（95％CI：0.92～0.93、感度：0.90［0.89～0.90］、特異度：0.88［0.87～0.88］）であった。また、UK Biobankの外部テストセットでは、ROC AUCは0.91（95％CI：0.91～0.91、感度：0.84［0.83～0.84］、特異度：0.83［0.82～0.83］）だった。　ISCADは、既知のリスク因子、リスク予測式（pooled cohort equations）、多遺伝子リスクスコアから、冠動脈疾患のリスクを把握することができた。閉塞性冠動脈疾患、多枝冠動脈疾患、主要な冠動脈（左冠動脈主幹部、左前下行枝近位部など）の狭窄のリスクを含め、冠動脈狭窄はISCADの四分位数が上昇するに従って定量的に増加した（四分位ごとに12ポイントの増加）。　全死因死亡のハザード比（HR）と有病率は、ISCADの十分位数の上昇に従って段階的に増加した（第1十分位数のHR：1.0［95％CI：1.0～1.0］、有病率：0.2％、第6十分位数のHR：11［3.9～31］、有病率：3.1％、第10十分位数のHR：56［20～158］、有病率：11％）。冠動脈疾患の後遺症としての心筋梗塞の再発にも、同様の傾向が観察された。　高ISCAD（≧0.9）で冠動脈疾患の診断を受けていない26人と、傾向スコアでマッチさせた低ISCAD（≦0.1）で冠動脈疾患の診断を受けていない26人（全体の年齢中央値73歳、男性40％）で検討したところ、高ISCADの未診断者のうち12人（46％）が、米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）作業部会による2014年版ガイドラインの冠動脈疾患の臨床的エビデンスを満たした。　著者は、「機械学習に基づく冠動脈疾患の定量的マーカーの導入は、患者の病態と臨床アウトカムの定義に有益で、疾患の検出を最適化し、過小診断を抑制する可能性がある」としている。

脂質異常症の管理目標値の適応Q48「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版で示されたリスク区分別脂質管理目標値（Q45、Q46、Q47）の適用となる対象年齢は？

1 疾患概要褐色細胞腫・パラガングリオーマ（PPGL）は副腎髄質または傍神経節のクロム親和性細胞から発生するカテコールアミン産生腫瘍で、前者を褐色細胞腫、後者をパラガングリオーマ、総称して「褐色細胞腫・パラガングリオーマ」と呼ぶ。カテコールアミン過剰分泌による症状と腫瘍性病変による症状がある。カテコラミン過剰により、動悸、頭痛などの症状、高血圧、糖代謝異常などの種々の代謝異常、心血管系合併症、さらには各種の緊急症（高血圧クリーゼ、たこつぼ型心筋症による心不全、腫瘍破裂によるショックなど）を呈することがある。すべてのPPGLは潜在的に悪性腫瘍の性格を有し、実際、約10〜15％は悪性・転移性を示す。それ故、早期の適切な診断と治療が極めて重要である。原則として日本内分泌学会「褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018」1）（図）に基づき、診断と治療を行う。図　褐色細胞腫・パラガングリオーマの診療アルゴリズム画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ PPGLを疑う所見カテコラミン過剰による頭痛、動悸、発汗、顔面蒼白、体重減少、悪心・嘔吐、心筋梗塞類似の胸痛、不整脈などの多彩な症状を示す。肥満はまれである。高血圧を約85％に認め、持続型、発作型、混合型があるが、特に発作性高血圧が特徴的である。持続型では治療抵抗性高血圧の原因となる。発作型では各種刺激（運動、ストレス、過食、排便、飲酒、腹部触診、メトクロプラミド［商品名：プリンペラン］静注など）で高血圧発作が誘発される（高血圧クリーゼ）。さらに、急性心不全、肺水腫、ショックなどを合併することもある。発作型の非発作時には、まったくの「無症候性」であることも少なくない。また、高血圧をまったく呈さない無症候性や、逆に起立性低血圧を示すこともある。副腎や後腹膜の偶発腫瘍として発見される例も多い。■ スクリーニングの対象PPGLは二次性高血圧の中でも頻度が少なく、希少疾患に位置付けられるため、全高血圧でのスクリーニングは、費用対効果の観点から現実的ではない。PPGLガイドラインでは、特に疑いの強いPPGL高リスク群（表）での積極的なスクリーニングを推奨している。表　PPGL高リスク群1）PPGLの家族歴ないし既往歴（MEN、Von Hippel-Lindau病など）のある例2）特定の条件下の高血圧（発作性、治療抵抗性、糖尿病合併、高血圧クリーゼなど）3）多彩な臨床症状（動悸、発汗、頭痛、胸痛など）4）副腎偶発腫特に近年、副腎偶発腫瘍、無症候例の頻度が増加しているため、慎重な鑑別診断が必須である。スクリーニング方法カテコールアミン過剰の評価に際しては、運動、ストレス、体位、食品、薬剤などの測定値に影響する要因を考慮する必要がある。まず、外来でも実施可能な血中カテコールアミン（CA）分画（正常上限の3倍以上）、随時尿中メタネフリン分画（メタネフリン、ノルメタネフリン）（正常上限の3倍以上または500ng/mg・Cr以上）の増加を確認する。メタネフリン、ノルメタネフリンはカテコールアミンの代謝産物であり、随時尿でも安定であるため、スクリーニングや発作型の診断に有用である。近年、海外で第1選択である血中遊離メタネフリン分画も実施可能となったが、海外とは測定法が異なるため注意を要する。機能診断法上記のスクリーニングが陽性の場合、24時間尿中カテコールアミン分画（≧正常上限の2倍以上）、24時間尿中総メタネフリン分画（正常上限の3倍以上）の増加を確認する。従来実施された誘発試験は著明な高血圧を来すため推奨されない。アドレナリン優位の腫瘍は褐色細胞腫、ノルアドレナリン優位の腫瘍はパラガングリオーマが多い。画像診断臨床的にPPGLが疑われる場合は腫瘍の局在、広がり、転移の有無に関する画像診断（CT、MRI）を行う。約90％は副腎原発で局在診断が容易であり、副腎偶発腫瘍としての発見も多い。約10％はPGLで時に局在診断が困難なため、CT、 MRI、123I-MIBGシンチグラフィなどの複数のモダリティーを組み合わせる。（1）CT副腎腫瘍確認の第1選択。造影剤使用はクリーゼ誘発の可能性があるため、わが国では原則禁忌であり、実施時には患者への説明・同意とフェントラミンの準備が必須となる。（2）MRI副腎皮質腫瘍との鑑別診断、頭頸部病変、転移性病変の診断に有用である。（3）123I-MIBGシンチグラフィ疾患特異性が高いが偽陰性、偽陽性がある。PGLや転移巣の診断にも有用である。ヨウ化カリウムによる甲状腺ブロックを行う。（4）18F-FDG PET多発性病変や転移巣検索に有用である。病理学的診断（1）良・悪性を鑑別する病理組織マーカーは未確立である。組織所見とカテコールアミン分泌パターンを組み合わせたスコアリング（GAPP）が悪性度と予後判定に有用とされる。（2）コハク酸脱水素酵素サブユニットB（SDHB）の免疫染色の欠如はSDHx遺伝子変異の存在を示唆する。遺伝子解析（1）PPGLの30～40％が遺伝性で、19種類の原因遺伝子が報告されている2）。（2）若年発症（35歳未満）、PGL、多発性、両側性、悪性では生殖細胞系列の遺伝子変異が示唆される2）。（3）SDHB遺伝子変異は遠隔転移が多いため悪性度評価の指標となる。（4）全患者において遺伝子変異の頻度と臨床的意義、遺伝子解析の利益と不利益の説明を行うことが推奨されるが、必須ではなく、［1］遺伝カウンセリング、［2］患者の自由意思による判断、［3］質の担保された解析施設での実施が重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）過剰カテコールアミンを阻害する薬物治療と手術による腫瘍摘除が治療原則である。1）薬物治療α1遮断薬が第1選択で、効果不十分な場合、Ca拮抗薬を併用する。頻脈・頻脈性不整脈ではβ遮断薬を併用するが、α1遮断薬に先行しての単独投与は禁忌である。循環血漿量減少に対して、術前に高食塩食あるいは生理食塩水点滴を行う。α1遮断薬でのコントロール不十分な場合はカテコールアミン合成阻害薬メチロシン（商品名：デムサー）を使用する。2）外科的治療小さな褐色細胞腫では腹腔鏡下副腎摘除術、悪性度が高い例では開腹手術を施行する。潜在的に悪性であることを考慮して、腫瘍被膜の損傷に注意が必要である。家族性PPGLや対側副腎摘除後の症例では副腎部分切除術を検討する。悪性の可能性があるため、全例で少なくとも術後10年間、悪性度が高いと判断される高リスク群では生涯にわたる経過観察が推奨される。3）悪性PPGL131I-MIBG内照射、CVD化学療法、骨転移に対する外照射などの集学的治療を行う。治癒切除が困難でも、原発巣切除術による予後改善が期待される。■ 診断と治療のアルゴリズム上述の日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズム（図）を参照されたい。PPGL高リスク群で積極的にスクリーニングを行う。外来にて血中カテコラミン、随時尿中メタネフリン分画などを測定、疑いが強ければ、蓄尿でのCA分画と画像診断を行う。内分泌異常と画像所見が合理的に一致していれば、典型例での診断は容易である。無症候性、カテコールアミン産生能が低い例、腫瘍の局在を確認できない場合の診断は困難で、内分泌検査の反復、異なるモダリティーの画像診断の組み合わせが必要である。単発性病変であれば、α1ブロッカーによる適切な事前治療後、腫瘍摘出術を行う。術後、長期にわたり定期的に経過観察を要する。悪性・転移性の場合は、ガイドラインに準拠して集学的な治療を行う。診断と治療は専門医療施設での実施が推奨される。4 今後の展望今後解決すべき課題は以下の通りである。PPGL疾患概念の変遷：分類、神経内分泌腫瘍との関連診療アルゴリズムの改変診断基準の精緻化機能検査：遊離メタネフリン分画の位置付け画像検査：オクトレオチドスキャンの位置付け、68Ga-DOTATEシンチの応用遺伝子検査の臨床的適応頸部パラガングリオーマの診断と治療内科的治療：デムサの適応と治療効果核医学治療：123I-MIBG、ルテチウムオキソドトレオチド（商品名：ルタテラ）の適応と実態5 主たる診療科初回受診診療科は一般的に代謝・内分泌科、循環器内科、泌尿器科、腎臓内科など多岐にわたるが、以下の場合には専門医療施設への紹介が望ましい。（1）PPGLの家族歴・既往歴のある患者（2）高血圧クリーゼ、治療抵抗性高血圧、発作性高血圧などの患者（3）副腎偶発腫瘍で基礎疾患が不明な場合（4）PPGLの局所再発や遠隔転移のある悪性PPGL（5）遺伝子解析の実施を考慮する場合6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）1）成瀬光栄、他. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「褐色細胞腫の実態調査と診療指針の作成」研究班 平成22年度報告書.2010.2）Lenders JW、 et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1915-1942.3）日本内分泌学会「悪性褐色細胞腫の実態調査と診療指針の作成」委員会（編）.褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018.診断と治療社；2018.公開履歴初回2023年1月5日

第4回　ARNiKey PointsARNi誕生までの長い歴史をプレイバック！ARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめ！ARNiの認知機能への影響は？はじめに第4回となる今回は、第1回で説明した“Fantastic Four”の1人に当たる、ARNiを取り上げる。第3回でSGLT2阻害薬の歴史を振り返ったが、実はこのARNiも彗星のごとく現れたのではなく、レニンの発見（1898年）から110年以上にわたる輝かしい一連の研究があってこその興味深い歴史がある。その歴史を簡単に振り返りつつ、この薬剤の作用機序、エビデンス、使用上の懸念点をまとめていきたい。ARNi開発の歴史：なぜ2つの薬剤の複合体である必要があるのか？ARNiとは、Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitorの略であり、アンジオテンシンII受容体とネプリライシンを阻害する新しいクラスの薬剤である。この薬剤を理解するには、心不全の病態において重要なシステムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）とナトリウム利尿ペプチド系（NPS）を理解することが重要である（図1）。アンジオテンシンII受容体は説明するまでもないと思われるが、ネプリライシン（NEP）はあまり馴染みのない先生もおられるのではないだろうか。画像を拡大するネプリライシンとは、さまざまな心保護作用のあるナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、 CNP）をはじめ、ブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、アンジオテンシンIおよびII、エンドセリンなどのさまざまな血管作動性ペプチドを分解するエンドペプチダーゼ（酵素）のことである。その血管作動性ペプチドにはそれぞれに多様な作用があり、ネプリライシンを阻害することによるリスクとベネフィットがある（図2）。つまり、このNEP阻害によるリスクの部分（アンジオテンシンIIの上昇など）を補うために、アンジオテンシン受容体も合わせて阻害する必要があるというわけである。画像を拡大するそこでまずはACEとNEPの両方を阻害する薬剤が開発され1）、このクラスの薬剤の中で最も大規模な臨床試験が行われた薬剤がomapatrilatである。この薬剤の心不全への効果を比較検証した第III相試験OVERTURE（Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events）、高血圧への効果を比較検証したOCTAVE（Omapatrilat Cardiovascular Treatment Versus Enalapril）にて、それぞれ心血管死または入院（副次評価項目）、血圧をエナラプリルと比較して有意に減少させたが、血管性浮腫の発生率が有意に多いことが報告され、市場に出回ることはなかった。これはomapatrilatが複数のブラジキニンの分解に関与する酵素（ACE、アミノペプチダーゼP、NEP）を同時に阻害し、ブラジキニン濃度が上昇することが原因と考えられた。このような背景を受けて誕生したのが、血管性浮腫のリスクが低いARB（バルサルタン）とNEP阻害薬（サクビトリル）との複合体であるARNi（サクビトリルバルサルタン）である。この薬剤の慢性心不全（HFrEF）への効果をエナラプリル（慢性心不全治療薬のGold Standard）と比較検証した第III相試験がPARADIGM-HF （Prospective Comparison of ARNi With ACE Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in HF）2）である（図3、表1）。この試験は、明確な有効性と主要評価項目が達成されたことに基づき、早期終了となった。つまり、ARNiは、長らく新薬の登場がなかったHFrEF治療に大きな”PARADIGM SHIFT”を起こすきっかけとなった薬剤なのである。画像を拡大する画像を拡大するARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめARNiの心不全患者を対象とした主な臨床試験は表1のとおりで、実に多くの無作為化比較試験（RCT）が実施されてきた。2010年、まずARNiの心血管系疾患に対する有効性と安全性を検証する試験（proof-of-concept trial）が1,328例の高血圧患者を対象に行われた3）。その結果、バルサルタンと比較してARNiが有意に血圧を低下させ、咳や血管浮腫増加もなく、ARNiは安全かつ良好な忍容性を示した。その後301人のHFpEF患者を対象にARNiとバルサルタンを比較するRCTであるPARAMOUNT試験が実施された（表1）4）。主要評価項目である投与開始12週後のNT-proBNP低下量は、ARNi群で有意に大きかった。36週後の左室充満圧を反映する左房容積もARNiでより低下し、NYHA機能分類もARNiでより改善された。そして満を持してHFrEF患者を対象に実施された大規模RCTが、上記で述べたPARADIGM-HF試験である2）。この試験は、8,442例の症候性HFrEF患者が参加し、エナラプリルと比較して利尿薬やβ遮断薬、MR拮抗薬などの従来治療に追加したARNi群で主要評価項目である心血管死または心不全による入院だけでなく、全死亡、突然死（とくに非虚血性心筋症）も有意に減少させた（ハザード比：主要評価項目 0.80、全死亡 0.84、突然死 0.80）。本試験の結果を受け、2015年にARNiは米国および欧州で慢性心不全患者の死亡と入院リスクを低下させる薬剤として承認された。このPARADIGM-HF試験のサブ解析は50本以上論文化されており、ARNiのHFrEFへの有効性がさまざまな角度から証明されているが、1つ注意すべき点がある。それは、サブグループ解析にてNYHA機能分類 III～IV症状の患者で主要評価項目に対する有効性が認められなかった点である（交互作用に対するp値＝0.03）。その後、NYHA機能分類IVの症状を有する進行性HFrEF患者を対象としたLIFE（LCZ696 in Advanced Heart Failure）試験において、統計的有意性は認められなかったものの、ARNi群では心不全イベント率が数値的に高く、進行性HF患者ではARNiが有効でない可能性をさらに高めることになった5）。この結果を受けて、米国心不全診療ガイドラインではARNiの使用がNYHA機能分類II～IIIの心不全患者にのみClass Iで推奨されている（文献6の [7.3.1. Renin-Angiotensin System Inhibition With ACEi or ARB or ARNi]）。つまり、早期診断、早期治療がきわめて重要であり、too lateとなる前にARNiを心不全患者へ投与すべきということを示唆しているように思う。ではHFpEFに対するARNiの予後改善効果はどうか。そのことを検証した第III相試験が、PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNi With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction）である7）。本試験では、日本人を含む4,822例の症候性HFpEF患者を対象に、ARNiとバルサルタンとのHFpEFに対する有効性が比較検討された。その結果、ARNiはバルサルタンと比較して主要評価項目（心血管死または心不全による入院）を有意に減少させなかった（ハザード比：0.87、p値＝0.06）。ただ、サブグループ解析において、女性とEF57％（中央値）以下の患者群については、ARNiの有効性が期待できる結果（交互作用に有意差あり）が報告され、大変話題となった。性差については、循環器領域でも大変重要なテーマとして現在もさまざまな研究が進行中である8,9）。EFについては、その後PARADIGM-HF試験と統合したプール解析によりさらに検証され、LVEFが正常値（約55％）以下の心不全症例でARNiが有用であることが報告された10）。これらの知見に基づき、FDA（米国食品医薬品局）は、ARNiのHFpEF（とくにEFが正常値以下の症例）を含めた慢性心不全患者への適応拡大を承認した（わが国でも承認済）。このPARAGON-HF試験のサブ解析も多数論文化されており、それらから自分自身の診療での経験も交えてHFpEFにおけるARNiの”Sweet Spot”をまとめてみた（図4）。とくに自分自身がHFpEF患者にARNiを処方していて一番喜ばれることの1つが息切れ改善効果である11）。最近労作時息切れの原因として、HFpEFを鑑別疾患にあげる重要性が叫ばれているが、BNP（NT-proBNP）がまだ上昇していない段階であっても、労作時には左室充満圧が上がり、息切れを発症することもあり、運動負荷検査をしないと診断が難しい症例も多く経験する。そのような症例は、だいたい高血圧を合併しており、もちろんすぐに運動負荷検査が施行できる施設が近くにある環境であればよいが、そうでなければ、ARNiは高血圧症にも使用できることもあり、今まで使用している降圧薬をARNiに変更もしくは追加するという選択肢もぜひご活用いただきたい。なお、ACE阻害薬から変更する場合は、上記で述べた血管浮腫のリスクがあることから、36時間以上間隔を空けるということには注意が必要である。それ以外にも興味深いRCTは多数あり、表1を参照されたい。画像を拡大するARNi使用上の懸念点ARNiは血管拡張作用が強く、それが心保護作用をもたらす理由の1つであるわけだが、その分血圧が下がりすぎることがあり、その点には注意が必要である。実際、PARADIGM-HF試験でも、スクリーニング時点で収縮期血圧が100未満の症例は除外されており、なおかつ試験開始後も血圧低下でARNiの減量が必要と判断された患者の割合が22％であったと報告されている12）。ただ、そのうち、36％は再度増量に成功したとのことであった。実臨床でも、少量（ARNi 50mg 2錠分2）から投与を開始し、その結果リバースリモデリングが得られ、心拍出量が増加し、血圧が上昇、そのおかげでさらにARNiが増量でき、さらにリバースリモデリングを得ることができたということも経験されるので、いったん減量しても、さらに増量できるタイミングを常に探るという姿勢はきわめて重要である。その他、腎機能障害、高カリウム血症もACE阻害薬より起こりにくいとはいえ13,14）、注意は必要であり、リスクのある症例では初回投与開始2～3週間後には腎機能や電解質、血圧等を確認した方が安全と考える。最後に、時々話題にあがるARNiの認知機能への懸念に関する最新の話題を提供して終わりたい。改めて図2を見ていただくと、アミロイドβの記載があるが、NEPは、アルツハイマー病の初期病因因子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の責任分解酵素でもある。そのため、NEPを持続的に阻害する間にそれらが脳に蓄積し、認知障害を引き起こす、あるいは悪化させることが懸念されていた。その懸念を詳細に検証したPERSPECTIVE試験15）の初期結果が、昨年のヨーロッパ心臓病学会（ESC2022）にて発表された16）。本試験は、592例のEF40％以上の心不全患者を対象に、バルサルタン単独投与と比較してARNi長期投与の認知機能への影響を検証した最初のRCTである（平均年齢72歳）。主要評価項目であるベースラインから36ヵ月後までの認知機能（global cognitive composite score）の変化は両群間に差はなく（Diff. －0.0180、95％信頼区間[CI]：－0.1230～0.0870、p＝0.74）、3年間のフォローアップ期間中、各時点で両群は互いに類似していた。主要な副次評価項目は、PETおよびMRIを用いて測定した脳内アミロイドβの沈着量の18ヵ月時および36ヵ月時のベースラインからの変化で、有意差はないものの、ARNi群の方がアミロイドβの沈着が少ない傾向があった（Diff. －0.0292、95％CI：0.0593～0.0010、p＝0.058）。これは単なる偶然の産物かもしれない。ただ、全体としてNEP阻害がHFpEF患者の脳内のβアミロイド蓄積による認知障害リスクを高めるという証拠はなかったというのは間違いない。よって、認知機能障害を理由に心不全患者へのARNi投与を躊躇する必要はないと言えるであろう。1）Fournie-Zaluski MC, et.al. J Med Chem. 1994;37:1070-83.2）McMurray JJ, et.al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.3）Ruilope LM, et.al. Lancet. 2010;375:1255-66.4）Solomon SD, et.al. Lancet. 2012;380:1387-95.5）Mann DL, et.al. JAMA Cardiol. 2022;7:17-25.6）Heidenreich PA, et.al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.7）Solomon SD, et.al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.8）McMurray JJ, et.al. Circulation. 2020;141:338-351.9）Beale AL, et.al. Circulation. 2018;138:198-205.10）Solomon SD, et.al. Circulation. 2020;141:352-361.11）Jering K, et.al. JACC Heart Fail. 2021;9:386-397.12）Vardeny O, et.al. Eur J Heart Fail. 2016;18:1228-1234.13）Damman K, et.al. JACC Heart Fail. 2018;6:489-498.14）Desai AS, et.al. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2:79-85.15）PERSPECTIVE試験（ClinicalTrials.gov）16）McMurray JJV, et al. PERSPECTIVE - Sacubitril/valsartan and cognitive function in HFmrEF and HFpEF. Hot Line Session 1, ESC Congress 2022, Barcelona, Spain, 26–29 August.

患者さん、その症状はアナフィラキシー ですよ！アナフィラキシーとは「アレルゲン等の侵入により、複数臓器に全身性アレルギー症状が引き起こされ、生命に危険を与え得る過敏反応」のこと。以下のような症状を伴います。□紅潮□そう痒感□蕁麻疹□立毛□結膜の充血□流涙□口腔内腫脹□気道狭窄感□息切れ□嗄声（声がれ）□激しい咳・喘鳴□鼻閉・鼻汁・くしゃみ□腹痛□下痢□血圧低下□拍動性頭痛□浮動性めまい□嘔気・嘔吐□意識障害 □動悸・頻脈□嚥下障害◆こんな場合も要注意！• 蕁麻疹が出なくても、急に息切れや腹痛、血圧低下が起こればアナフィラキシーと診断されます。• 薬剤や食べ物で起こりますが、約半数の患者さんでは原因が特定できないことも。• 薬物投与などの数時間後に症状が起こる場合もあるので、治療によっては院内でしばらく待機する必要があります。出典：日本アレルギー学会. アナフィラキシーガイドライン監修：福島県立医科大学 会津医療センター 総合内科 山中 克郎氏Copyright © 2021 CareNet,Inc. All rights reserved.

　2019年冬、中国・武漢で新型コロナウイルス感染症が初めて発生し、その起源も生きた哺乳類が売られていた「海鮮市場」と研究報告もまとめられている1）。以来、新型コロナウイルス（以下、SARS-CoV-2）と食品との関連性については懸念が続いているが、SARS-CoV-2の食品での生存率と除去に関する研究はほとんど存在していない。そこで、韓国・中央大学校のSoontag Jung氏らがSARS-CoV-2の生存に最適な保管温度や素材を調査するために、レタス、チキン、サーモンにSARS-CoV-2を付着させ、温度や湿度を変化させて検証した。その結果、SARS-CoV-2の生存率は、保管温度と食品に依存しており、室温ではレタスとチキン上での生存率が低いことが明らかになった。Food Microbiology誌オンライン版2022年10月27日号掲載の報告。　本研究では、SARS-CoV-2 (L型/S型)をレタス、チキン、サーモンに付着させ、保管温度（20℃、4℃、－40℃）での生存率を食品マトリックスで評価した。さらに、食品マトリックスを不活性化させる消毒薬（エタノール、二酸化塩素［ClO2］、過酢酸［PAA］）の有効性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・SARS-CoV-2は温度が20℃の場合では食品マトリックス上で3日以上は生存せず、SARS-CoV-2 L型と SARS-CoV-2 S型それぞれの半減期の推定中央値は、レタスでは3.47時間と2.60時間、チキンでは4.80時間と3.08時間で、レタスよりチキンでわずかに長かった。一方、ウイルスが最大2日間検出されたサーモン表面での半減期の推定中央値は、7.46時間と4.65時間で最も長かった。・続いて、4℃での半減期の推定中央値を見ると、10日間にまで延長し、チキンでは生存率の差がL型とS型で違いが見られた。サーモンではSARS-CoV-2両型共に汚染後14日間、感染が維持された。・－40℃ではL型/S型共に3つの素材上で4週間も生存し、とくにSARS-CoV-2 L型ではウイルス感染価（50% Tissue culture infectious dose [TCID50]/mL）2 log TCID50 /mLを超える感染を維持し、レタスが4.80×102、チキンが3.16×102、サーモンが5.54×102だった。・次に消毒薬の有効性について、OECDガイドライン基準によると、保因者検査の標準効果は3 log以上の減少と定義されているが、本研究では検出限界のため、70%エタノールによってチキンとサーモンで3 logを超える減少は観察されなかった。・ClO2では、SARS-CoV-2で汚染された食品に対してすべての暴露時間条件下でどの食品マトリックスに対しても標準的な効果を達成しなかった。・PAAは、すべての食品においてSARS-CoV-2を不活化させることができたが、SARS-CoV-2汚染レタスに対し、40ppmと80ppmのPAAでそれぞれ2.04 logと2.46 logとの殺ウイルス効果を得ることができた（p＜0.05）ものの、標準的な効果には達しなかった。　研究者らは「SARS-CoV-2に汚染された食品サンプルは相対湿度40%で保管されていたが、食品は時間の経過とともに徐々に乾燥していった。SARS-CoV-2の生存率は、乾燥が食品マトリックスに影響している可能性もある」と記している。

　今年7月に発刊された『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版』。今回の改訂点の1つとして「随時（非空腹時）のトリグリセライド（TG）の基準値」が設定された。これらの基準をもとに動脈硬化性疾患のリスクとしての高TG血症を確認するが、トリグリセライド値の低下だけではイベントを減らせないため、高トリグリセライド血症の原因となる生活習慣を改善させ適切な治療介入により動脈硬化を抑制するという観点から複合的に行う必要がある。今回、日本動脈硬化学会プレスセミナーにおいて、増田 大作氏（りんくう総合医療センター循環器内科部長）が「高トリグリセライド血症とその治療」と題し、日本人疫学に基づいたトリグリセライドの適切なコントロール法について解説した。動脈硬化抑制のためには、脂質異常値だけをコントロールするのは不十分　「動脈硬化」は虚血性心疾患や脳血管障害などの血管疾患の引き金になる。だからこそ、生活習慣病の改善を行う際には動脈硬化の予防も視野に入れておかねばならならない。本ガイドライン（GL）では脂質異常症の診断基準値の異常をきっかけに「動脈硬化が増えるリスク状態」であることをほかの項目も含めて“包括的リスク評価”を行い動脈硬化がどの程度起こるかを知ることが重要とされる。それに有用なツールとして、増田氏はまず、『動脈硬化性疾患発症予測・脂質管理目標設定アプリ』を紹介。「これまではLDLコレステロール（LDL-C）など単独の検査値のみで患者への注意喚起を行うことが多く、漠然とした指導に留まっていた。だが、本アプリを用いると、予測される10年間の動脈硬化性疾患発症リスクが“同年齢、同性で最もリスクが低い人と比べて〇倍高くなる”ことが示されるため、説得力も増す」と説明した。また、「単に“〇〇値”が高い、ではなくアプリへ入力する際に患者個人が持っているリスク（冠動脈疾患、糖尿病などの既往があるか）を医師・患者とも見直すことができ、治療介入レベルや管理目標などの目指すゴールが明確になる」とも話した。トリグリセライドの基準値に随時採血の基準も採用　今回のガイドライン改訂でトリグリセライドの基準値に随時採血（175mg/dL以上）の基準も採用された。これは、「トリグリセライドは食事によって20～30mg/dL上昇する。食後においてこれを超えてトリグリセライドが高いことが心血管疾患のリスクになっていることが本邦の疫学研究1）でも明らかになっている。コレステロール値が正常であっても、随時トリグリセライド値が166mg/dL以上の参加者は84mg/dL未満の者と比較すると、その相対リスクは冠動脈疾患が2.86倍、心筋梗塞は3.14倍、狭心症は2.67倍、突然死は3.37倍に上昇することが報告された。海外のガイドラインでの基準値も踏まえてこれが改訂GLにおける非空腹時トリグリセライドの基準値が設けられた」と日本人に適した改訂であることを説明。また、今の日本人の現状として「肥満に伴い耐糖能異常・糖尿病を罹患し、トリグリセライドが上昇傾向になる。単にコレステロールの管理だけではなく複合的に対応していくことが求められている」と述べ、「糖尿病患者ではLDL-C上昇だけでなくトリグリセライドの上昇もリスクが上昇する（1mmol/L上昇で1.54倍）。糖尿病患者における脂質異常症を放置することは非常に危険」とも強調した。高トリグリセライドは安易に下げれば良い訳ではない　そこで、同氏は本GLにも掲載されている動脈硬化性疾患の予防のための投薬として、LDL-Cの管理目標値を目指したコントロール後のトリグリセライド（non-HDL-C）の適切なコントロールを以下のように挙げた。●高リスク（二次予防や糖尿病患者）＋高トリグリセライドの人：スタチンでLDL-Cが適切にコントロールされた場合にイコサペント酸エチルの併用●高トリグリセライド＋低HDL-Cの人：スタチン投与有無に関わらずトリグリセライド低下療法（イコサペント酸エチル・フィブラート系/選択的PPARα）●高トリグリセライド＋低HDL-Cの人：スタチンにさらにフィブラート系/選択的PPARαでのトリグリセライド低下療法　なお、以前は横紋筋融解症を助長させる可能性からスタチンとフィブラート系の併用は禁忌とされていたが、多くのエビデンスの蓄積の結果平成30年より解除されている。また、選択的PPARαモジュレータにおける腎障害の禁忌も同様に本年8月に解除されているので、処方選択肢が広くなっている。　最後に同氏は「高トリグリセライドの人はさまざまな因子が絡んでいるので、安易に下げれば良い訳ではない。漫然処方するのではなく、血糖や血圧などの管理状態を見て、適切な治療薬を用いてコントロールして欲しい」と改めて強調した。

　診療ガイドライン推奨の心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）は、通常慢性期に推奨用量を目標に漸増するものであり、急性心不全による入院後に、いつごろからどのくらいの時間で、どの用量まで増量するかのエビデンスはほとんどない。心不全入院後の頻回なフォローアップだけでは、これまで有効性は示されなかった。急性心不全（HFrEFが68％、HFpEFが15％）による入院後に、GDMTの早期漸増に加えて頻回なフォローアップ（90日で5回）を行うという強化治療戦略は、通常治療と比較して症状軽減、QOL改善、180日以内の全死因死亡＋心不全再入院リスクの減少をもたらすことが、Mebazaa氏らの多施設共同無作為化非盲検並行群間試験であるSTRONG-HF試験により示された。　14ヵ国の87病院において、急性心不全で入院し退院予定日前2日以内に経口心不全治療薬の最大用量を投与されていない18～85歳の患者を対象に、2週間でGDMTを目標用量まで漸増する強化治療と通常治療とを比較した。左室駆出率（≦40％ vs.＞40％）で層別化して、通常治療群または高強度治療群（β遮断薬、RAS阻害薬またはARNI、MR拮抗薬）に1対1の割合で無作為に割り付けた。高強度治療群では無作為化後2週間以内に推奨用量の100％まで治療薬を漸増し、無作為化後1・2・3・6週時に臨床状態、臨床検査値、NT-proBNP値を評価した。主要評価項目は、180日以内の心不全による再入院または全死亡で、ITT集団を対象に有効性と安全性を評価した。なお、主要評価項目の群間差が予測より大きかったため、本試験は2022年9月23日に早期中止となった。　1,078例が高強度治療群（542例）または通常治療群（536例）に無作為化された。平均（±SD）年齢63.0±13.6歳、男性61％であった。180日以内の心不全による再入院または全死亡は、高強度治療群で506例中74例、通常治療群で502例中109例発生した（補正後リスク差：8.1％［95％信頼区間[CI]：2.9～13.2］、p＝0.0021、リスク比：0.66［95％CI：0.50～0.86］）。高強度治療群は通常治療群と比較して、90日目までに経口心不全治療薬を最大用量まで漸増された患者の割合が高かった（RAS阻害薬：55％ vs.2％、β遮断薬：49％ vs.4％、MR拮抗薬：84％ vs.46％）。また、高強度治療群は通常治療群より、90日目までに血圧、心拍数、NYHA分類、体重およびNT-proBNP値が改善した。90日以内の有害事象は、高強度治療群（223/542例、41％）が通常治療群（158/536例、29％）より多く認められたが、重篤な有害事象の発現率、致死的有害事象の発現率は同等であった。　GDMTの優位性を示すことは診療ガイドラインの有効性を検証することであり、論文になりやすい。しかし、二重盲検化されたRCTのエンドポイントは全死亡＋心不全入院でよいが、本試験は非盲検試験であるため、QOLの改善にはバイアスが入りやすいこと、また、エンドポイントとしては問題がある180日の全死亡＋心不全再入院で有意差がついているが、全死亡や心血管死のハードエンドポイントで差がつかなかったことは、統計的パワー不足と言い訳しているのが、気に掛かるところである。また、HFpEFが15％含まれているのは実臨床に即しているというが、LVEFによって各GDMT薬の有効性も異なる可能性があるため、年齢やHFpEFの割合が違う別の集団で同じ結果が出るかは疑問である。また、通常治療群においてGDMT（β遮断薬、RAS阻害薬またはARNI）の推奨量に達した、または推奨量の半分以上の患者の割合が、180日たってもほとんど増加していないのは、本試験での通常治療とは何なのか意味不明である。

今年も乳がん領域では今後の標準治療を変え得る重要な研究結果が報告された。大きく分類すると1）HER2低発現と新規薬物療法、2）CDK4/6阻害薬のOS結果、3）CDK4/6阻害薬耐性後の治療戦略となる。その他の話題も少し加えてまとめてみたい。1）HER2低発現に対する新規薬物療法：DESTINY-Breast04試験・TROPiCS-02試験DESTINY-Breast04試験トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）はHER2 抗体薬物複合体（ADC）製剤であり、DESTINY-Breast01、02、03試験の結果から、HER2陽性で転移を有する乳がんの2次治療以降の標準治療である。ASCO2022のプレナリーセッションでHER2低発現に対するDESTINY-Breast04試験の結果が報告された。HER2低発現は今回新たに注目された新たな分類であり、IHC2+/ISH-またはIHC1+と定義され、全乳がんの約50％程度を占めると考えられる。T-DXdはBystander effectの結果、HER2低発現の腫瘍に対しても効果を示す。DESTINY-Breast04試験は1～2ラインの化学療法を受けたHER2低発現の転移を有する乳がん患者（N=557）を対象に、T-DXd群と治験医師選択治療（TPC）群（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、nab-パクリタキセルから選択）が比較された。主要評価項目は、ホルモン受容体陽性（HR）陽性患者における盲検下独立中央判定による無増悪生存期間（PFS）で、副次評価項目は全体集団におけるPFS、HR陽性患者および全体集団における全生存期間（OS）などだった。T-DXd群（N=373、HR陽性89％）、TPC群（N=184、HR陽性90％）で、脳転移は約5％であった。転移乳がんとして前治療化学療法レジメン中央値は１で、HR陽性乳がんでは内分泌療法は前治療で中央値２レジメン、CDK4/6阻害薬は約65％で使用されていた。主要評価項目であるHR陽性患者におけるPFS中央値は、T-DXd群10.1ヵ月、TPC群5.4ヵ月でT-DXd投与群で有意に延長していた。全体集団でもPFS中央値はT-DXd群、TPC群それぞれ9.9ヵ月vs. 5.1ヵ月でありT-DXd群で有意に延長していた。OSも同様にHR陽性（23.9ヵ月vs. 17.5ヵ月）、全体集団（23.4ヵ月vs. 16.8ヵ月）であり、T-DXd群で有意に延長していた。全体の約1割程度の患者であるがHR陰性集団（N=58：トリプルネガティブ乳がん）の解析も探索的解析として行われたがPFS（8.5ヵ月vs. 2.9ヵ月）、OS（18.2ヵ月vs. 8.3ヵ月）ともにT-DXd群で良好であった。奏効率に関してはHR陽性で52.6％vs. 16.3%、HR陰性で50.0％vs. 16.7％であった。またHER2発現（IHC1+vs IHC2+/ISH-）で奏効率に差はなかった。薬剤性肺障害（ILD）はT-DXd群の12.1％に認められたが、ほとんどがGrade2以下で10.0％、Grade５は0.8％（3/371）だった。これらの結果より新たな乳がんカテゴリーであるHER2低発現に対してT-DXdは標準治療となり、プレナリーセッション発表後は盛大なスタンディングオベーションが起こった。このようにADC製剤の登場により新たなサブタイプとしてHER2低発現が脚光を浴びることとなった。HER2低発現（とくにHER2 0と1+の境界について）の定義についても今後の検討課題である。TROPiCS-02試験Trop-2は腫瘍増殖に関連している分子で、乳がんではサブタイプによらず約80％に発現している。Sacituzumab Govitecan（SG）は抗Trop-2抗体にトポイソメラーゼI阻害剤をペイロードとしたTrop-2 ADCである。転移を有するトリプルネガティブ乳がんではASCENT試験の結果を受け米国ではすでに承認されている。転移を有するHR陽性乳がんを対象としてはTROPiCS-02試験が行われ、ASCO2022でPFS最終解析とESMO2022でOS第2回中間解析の結果が報告された。転移を有するHR陽性乳がん患者で内分泌療法、CDK4/6阻害薬、タキサン既治療、転移乳がんとして2～4ラインの化学療法を受けた543例を対象に、SG群（272人）とTPC群（271人：カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン、エリブリンから選択）が比較された。主要評価項目は、盲検下独立中央判定（BICR）によるPFSでSG群が5.5ヵ月、TPC群が4.0ヵ月でありSG群で有意に延長した。OS第2回中間解析の結果、中央値はSG群14.4ヵ月vs. TPC群11.2ヵ月で統計学的に有意な延長がみられた。奏効率はSG群21％、TPC群が14％であった。SG群で多くみられた有害事象は好中球減少、貧血、白血球減少、下痢、嘔気、脱毛などであった。これらの結果からSGは前治療としてCDK4/6阻害薬を含む内分泌療法、少なくとも2レジメン以上の化学療法などを濃厚に受けたHR乳がんに対して臨床的に意味のある治療選択肢となり得ると思われる。対象としては上記のDESTINY Breast 04試験と重なる部分もあるが、TROPiCS-02試験の方がやや前治療が多く入っており、またHER2 0も含み一致はしていない。今後この標的分子の異なる両ADC製剤をどのように使い分け、どの順に使っていくのか、またその耐性機序についても解明が必要となる。画像を拡大する2）CDK4/6阻害薬のOS結果：PALOMA-2試験・MONARCH 3試験PALOMA-2試験PALOMA-2は、閉経後転移を有するHR陽性乳がんに対する１次治療としてCDK4/6阻害薬であるパルボシクリブとアロマターゼ阻害薬であるレトロゾール併用群（併用群：N=444）と、プラセボとレトロゾールの群（単独群N=222）にランダム化されたフェーズ第III相試験である。これまでにパルボシクリブ併用でPFSが有意に延長することが示されている。ASCO2022でPALOMA-2試験のOS結果が報告された。OS中央値は併用群53.9ヵ月 vs単独群51.2ヵ月、HR 0.956（95％ CI：0.777～1.177）p＝0.3378で有意差を認めなかった。OSサブグループ解析では、PS 1/2、無病生存期間（DFI）12ヵ月超、内分泌療法既治療、骨転移のみの患者で併用群が良好な傾向を示した。本邦未承認薬ribociclibのMONALEESA-2では、併用群のOSの有意な延長が既に示されており、PALOMA-2の結果とは大きく異なった。その違いについては1）CDK4/6阻害薬としての薬効の違い、2）後治療の影響、3）対象とする集団の違いなどが考えられる。1）についてはPFSに関してどのCDK4/6阻害薬もほぼ同様の結果が示されているが、生物学的活性、阻害作用を示す分子が異なるとの報告もある。2）の後治療が影響した可能性については増悪後のCDK4/6阻害薬の使用はMONALEESA-2では併用群で21.7%、単独群で34.4％とPALOMA-2より高かった。HR陽性乳がんでは増悪後の生存期間が長く、後治療がOS結果に影響を及ぼした可能性はあるが、今回のPALOMA-2の報告では詳細は不明で今後の報告を待つ必要がある。3）に関して、2つの試験は同じ１次治療の試験であるが、大きく異なっている。PALOMA-2では術後内分泌療法中または終了後1年以下での再発症例が22％含まれていたのに対し、MONALEESA-2では全員術後内分泌療法終了後1年超経過した症例が対象であった。この術後内分泌療法中または終了後1年以下の集団は内分泌療法感受性が低い集団であり、パルボシクリブは内分泌療法抵抗性に対しては効果が弱い可能性が示唆されているため、PALOMA-2でこの内分泌療法抵抗性の集団を一部含んだことにより、効果の差が薄まった可能性がある。今回の発表では、ほぼ同様の患者を対象とした第II相試験のPALOMA-1試験とPALOMA-2試験の統合解析でDFI 12ヵ月超でのOSサブグループ結果も示されたが、併用群64.0ヵ月、単独群44.6ヵ月であり、HR：0.736、 95%CI：0.780～1.120であり、MONALEESA-2のOSハザード比0.76に近似する値であった。しかしこれは統合解析のサブグループ解析であり、あくまで参考値の評価である。MONARCH 3試験本邦では別のCDK4/6阻害薬であるアベマシクリブも承認されているが、この薬剤の1次治療試験であるMONARCH 3の第2回OS中間解析結果がESMO2022で報告された。まだ中間解析であり、残念ながら統計学的有意差は示されなかったが、OS中央値は併用群で67.1ヵ月、単独郡で54.4ヵ月（HR：0.754、95%CI：0.584～0.974）であった。この結果は前述のMONALEESA-2とほぼ同様であり、来年解析予定のOS最終解析が非常に楽しみな結果であった。MONARCH 3はMONALEESA-2と同じく、術後内分泌療法終了後1年超経過した患者が対象であった。以上より、これまでPFSでは差を認めなかったCDK4/6阻害薬であるが、異なるOSの結果が得られたことは今後の処方に少なからず影響することが予想される。薬剤選択の際には効果のみならず、有害事象（骨髄抑制、下痢など）、患者の価値観などの情報を共有し、ともに薬剤選択をする（Shared decision making: SDM）が重要となる。画像を拡大する3）CDK4/6阻害薬耐性後の治療戦略：AKT阻害薬、経口SERD、CDK4/6阻害薬継続CDK4/6阻害薬増悪後の治療に関してこれまでエビデンスはなく、「乳癌診療ガイドライン2022年版」のFRQ10aでは、「一次内分泌療法として、アロマターゼ阻害薬とサイクリン依存性キナーゼ4/6阻害薬の併用療法を行った場合、閉経後ホルモン受容体陽性HER2陰性転移・再発乳がんの二次内分泌療法として何が推奨されるか？」に対して、二次内分泌療法として、・最適な治療法は確立しておらず、耐性機序を考慮した臨床試験が進行中である、との記載がある。主なものとしては1）CDK4/6阻害薬既治療例に対するPTEN/PI3K/AKT/mTOR経路、2）AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のESR1変異、3）AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のその他の機序、4）AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のCDK4/6阻害薬の継続の治療開発が行われている。3）-1）CDK4/6阻害薬既治療例に対するPTEN/PI3K/AKT/mTOR経路阻害：AKT阻害薬capivasertib（CAPItello-291試験）今年のSABCSではこのうちAKT阻害薬capivasertibの第III相試験であるCAPItello-291試験の報告があった。閉経前/後のホルモン受容体陽性進行・再発乳がん患者を対象（AI投与中/後に再発・進行、転移再発に対する治療歴として2ライン以下の内分泌療法、1ライン以下の化学療法、CDK4/6阻害薬治療歴ありも許容）として、試験治療群capivasertib＋フルベストラント、対照群プラセボ＋フルベストラントが比較された。主要評価項目は全体集団およびAKT経路に変異（≧1のPIK3CA、AKT1、PTEN遺伝子変異）を有する患者におけるPFSであった。約69％でCDK4/6阻害薬が前治療として使用されていた。AKT経路に変異を有する患者は44％vs. 38％だった。全体集団におけるPFS中央値は、プラセボ群3.6ヵ月に対しcapivasertib群7.2ヵ月で有意に改善した。またAKT経路に変異を有する患者でもPFS中央値は、プラセボ群3.1ヵ月に対しcapivasertib群は7.3ヵ月で有意に改善した。capivasertibで多く報告されたGrade3以上以上の有害事象は、下痢（9.3% vs. 0.3%）、斑状丘疹（6.2%vs. 0%）、発疹（5.4%vs. 0.3%）、高血糖（2.3%vs. 0.3%）だった。治療中止につながる有害事象の発生は、13.0% vs. 2.3%であり、効果と有害事象のバランスは考慮しなければならないものの、CDK4/6阻害薬治療後の新たな治療選択肢として期待できる結果であった。3）-2) AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のESR1変異：経口SERD （SERENA-2試験・EMERALD試験）これまで選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）は臀部筋肉注射のフルベストラントが標準治療として使用されているが、ESR変異に対して抗腫瘍効果を発揮することが期待される経口SERDが複数開発されている。このうちcamizestrantとelacestrantの報告があった。経口SERDであるcamizestrantの第II相SERENA-2試験の結果がSABCS2022で報告された。HR陽性の閉経後進行乳がん患者（1ライン以上の内分泌療法後の再発または進行で内分泌療法・化学療法は1ライン以下）を対象に試験群：camizestrant75mg（C75）群74例、camizestrant150mg（C150）群73例と対照群：フルベストラント（F）群73例が比較された。術後内分泌療法歴ありが66.7％、転移再発乳がんに対して化学療法ありが19.2％、内分泌療法ありが68.8％、CDK4/6阻害薬による治療歴ありは49.6％だった。ESR1変異ありが36.7％だった。主要評価項目のPFS中央値は、F群3.7ヵ月に対しC75群7.2ヵ月、C150群7.7ヵ月で、camizestrantの両用量群で有意に改善した。camizestrantのGrade3以上の有害事象は、血圧上昇、倦怠感・貧血・関節痛・ALT上昇・四肢痛・低ナトリウム血症であった。現在、SERENA-4およびSERENA-6の2つの第III相試験が進行中となっている。上記治験はいずれも日本からも参加している。もう1つ、経口SERDとしてelacestrantの第III相EMERALD試験のUpdate結果もSABCS2022で報告された。EMERALD試験は、HR陽性でCDK4/6阻害薬治療後に進行した男性および女性の閉経後乳がん患者（1～2ラインの内分泌療法歴［うち1ラインはCDK4/6阻害薬との併用］と1ライン以下の化学療法歴有）を対象としてelacestrantとフルベストラントが比較された初めての第III相試験であり、これまで主要評価項目であるPFSはelacestrant群で有意な延長が報告されていた。今回のSABCS2022では前治療におけるCDK4/6阻害薬の治療期間別の治療成績が報告された。CDK4/6阻害薬の投与期間を6ヵ月未満、6～12ヵ月、12～18ヵ月、18ヵ月以上と細かく分けてもelacestrant群でPFSは延長することが示された。elacestrantの主な有害事象は悪心、倦怠感、嘔吐、食欲不振、関節痛である。ESR1変異は転移再発治療としてCDK4/6阻害薬＋AIを治療中に起こってくる耐性機序の1つであるが、新たに開発された経口SERDはその解決策として非常に有望である。長期の治療成績については今後の続報を待つ必要がある。3）-3) AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のCDK4/6阻害薬の継続（MAINTAIN試験）今回初めて前向き試験であるMAINTAIN試験の結果が報告された。MAINTAIN試験はHR陽性転移乳がんに対してCDK4/6阻害薬と内分泌療法後に増悪した症例に対してフルベストラントまたはエキセメスタンとribociclibを併用投与する群（併用群）と、フルベストラントまたはエキセメスタンとプラセボを投与する群（プラセボ群）が比較された。初回CDK4/6阻害薬としてパルボシクリブが86％で使われておりribociclibは10％強であった。主要評価項目のPFS中央値は併用群5.29ヵ月、プラセボ群2.76ヵ月で、HR：0.57（95％CI：0.39～0.95）、p＝0.006と有意に併用群のPFSが延長した。奏効率は併用群20％、プラセボ群11％、臨床的有用率は併用群43％、プラセボ群25％でどちらも併用群で良好な結果であった。ESR1変異有無別では非常に症例数の少ないサブグループ解析ではあるがESR1変異なしでは併用群が優れている傾向を示したが、ESR1変異ありでは両群間に差を認めなかった。本試験は小規模な第II相試験であり、標準治療をすぐに変えるものではないが、CDK4/6阻害薬増悪後の後治療として、併用するホルモン治療を変更することでCDK4/6阻害薬の効果を維持できる可能性が示唆された。妊娠希望のあるHR陽性乳がん患者の新たなエビデンスPOSITIVE試験若年乳がん患者にとって妊孕性温存は重要な問題であり、特にHR陽性においては長期に術後補助内分泌療法が必要なため、内分泌療法を一時中断した場合のアウトカムが待望されていた。今回、SABCSにて内分泌療法を2年間中断した場合の乳がん再発の観点から見た安全性について、前向き単群試験のPOSITIVE試験の結果が報告された。対象は術後補助内分泌療法を18～30ヵ月間受けたStage I～IIIのHR陽性乳がん患者で、妊娠を希望し内分泌療法を中断する42歳以下の閉経前女性。内分泌療法を、wash out期間（3ヵ月）を含み、妊娠企図、妊娠、出産、授乳で2年間中断し、再開後5～10年追跡された。主要評価項目は乳がん無発症期間（BCFI）、副次評価項目は妊娠および出生児のアウトカムなどであった。2014年12月～2019年12月に518例が登録され、登録時の年齢中央値は37歳、75％が出産歴がなく、94％がStage I/IIであった。内分泌療法はタモキシフェン単独が最も多く（42％）、次いでタモキシフェン＋卵巣機能抑制（36％）で、62％が術前もしくは術後化学療法を受けていた。追跡期間中央値41ヵ月においてBCFIイベントが44例に発生し、3年間累積発生率は8.9％だった。これはSOFT/TEXT試験（Breast. 2020）の対照コホートで算出した9.2％と同様だった。妊娠アウトカムを評価した497例中368例（74％）が1回以上妊娠し、317例（64％）が1回以上出産し、365児が誕生した。その後の内分泌療法は、競合リスク分析によると76％が再開し、8％は再開前に再発/死亡し、15％は再開していなかった。この結果はHR陽性乳がんとしてはフォローアップがまだ短いものの、妊娠を希望する若い乳がん患者が安全に内分泌療法を中断し、出産可能であることを示した重要な結果である。

脂質管理目標値（2）Q47Q45で取り上げたように、「一次予防」においては、既往やスコアリングによりリスクの層別化を行い、管理目標値を設定する。糖尿病があると高リスクとなるが、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版から、糖尿病に合併症があると高リスク群でもさらに目標値が変わる。合併症としてあげられる病態、病歴と目標値は？

　12～20歳の若年者へのCOVID-19mRNAワクチン接種後の心筋炎に関連する臨床的特徴および早期転帰を評価するため、米国The Abigail Wexner Research and Heart Center、Nationwide Children’s Hospitalの安原 潤氏ら日米研究グループにより、系統的レビューとメタ解析が行われた。本研究の結果、ワクチン接種後の心筋炎発生率は男性のほうが女性よりも高く、15.6％の患者に左室収縮障害があったが、重度の左室収縮障害（LVEF＜35％）は1.3％にとどまり、若年者のワクチン関連心筋炎の早期転帰がおおむね良好であることが明らかとなった。JAMA Pediatrics誌オンライン版2022年12月5日号に掲載の報告。　本研究では、2022年8月25日までに報告された、12～20歳のCOVID-19ワクチン関連心筋炎の臨床的特徴と早期転帰の観察研究および症例集積研究を、PubMedとEMBASEのデータベースより23件抽出し、ランダム効果モデルメタ解析を行った。抽出されたのは、前向きまたは後ろ向きコホート研究12件（米国、イスラエル、香港、韓国、デンマーク、欧州）、および症例集積研究11件（米国、ポーランド、イタリア、ドイツ、イラク）の計23件の研究で、COVID-19ワクチン接種後の心筋炎患者の合計は854例であった。被験者のベースラインは、平均年齢15.9歳（95％信頼区間[CI]：15.5～16.2）、SARS-CoV-2感染既往者3.8％（1.1～6.4）。心筋炎の既往や心筋症を含む心血管疾患を有する者はいなかった。　本系統レビューおよびメタ解析は、PRISMAガイドライン、およびMOOSEガイドラインに従った。バイアスリスクについて、観察研究はAssessing Risk of Bias in Prevalence Studies、症例集積研究はJoanna Briggs Instituteチェックリスト、各研究の全体的品質はGRADEを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・接種したワクチンは、ファイザー製（BNT162b2）97.5％、モデルナ製（mRNA-1273）2.2％であった。・ワクチン接種後に心筋炎を発症した患者では、男性が90.3％（87.3～93.2）であった。・ワクチン接種後に心筋炎を発症した患者では、1回目接種後（20.7％、95％CI：58.2～90.5）よりも2回目接種後（74.4％、58.2～90.5）のほうが多く、心筋炎の発生率は、1回目接種後が100万人あたり0.6～10.0例、2回目接種後が100万人あたり12.7～118.7例であった。・ワクチン接種から心筋炎発症までの平均間隔のプールされた推定値は2.6日（95％CI：1.9～3.3）であった。・左室収縮障害（LVEF＜55%）は患者の15.6％（95%CI：11.7～19.5）に認められたが、重度の左室収縮障害（LVEF＜35％）を有する患者は1.3%（0～2.6）にすぎなかった。・心臓MRI検査（CMR）では、87.2％の患者にガドリニウム遅延造影（LGE）所見が認められた。・92.6％（95％CI：87.8～97.3）の患者が入院し、23.2％（11.7～34.7）の患者がICUに収容されたが、昇圧薬投与は1.3％（0～2.7）にとどまり、入院期間は2.8日（2.1～3.5）で、入院中の死亡や医療機器の支援を必要とした患者はいなかった。・最もよく見られた心筋炎の臨床的特徴は、胸痛83.7%（95%CI：72.7～94.6）、発熱44.5%（16.9～72.0）、頭痛33.3%（8.6～58.0）、呼吸困難/呼吸窮迫25.2%（17.2～33.1）だった。・心筋炎の治療に使用された薬剤は、NSAIDsが81.8％（95％CI：75.3～88.3）、グルココルチコイド13.8％（6.7～20.9）、免疫グロブリン静注12.0％（3.8～20.2）、コルヒチン7.3％（4.1～10.4）であった。　著者によると、SARS-CoV-2感染後の心筋炎発症リスクは、mRNAワクチン接種後の心筋炎発症リスクよりも有意に高いという。本結果は、複数の国や地域の多様な若年者の集団において、ワクチン関連心筋炎の早期転帰がおおむね良好であり、ワクチン接種による利益は潜在的リスクを上回ることを裏付けるとしている。

　2022年12月8日、日本ベーリンガーインゲルハイムは「膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）のアンメットメディカルニーズと新しい治療への期待」をテーマにメディアセミナーを開催した。同セミナーで帝京大学医学部皮膚科学講座の多田 弥生氏は、GPPの現状と同年9月に承認された抗IL-36Rモノクローナル抗体「スペビゴ点滴静注450mg」（一般名：スペソリマブ［遺伝子組換え］）の国際共同第II相二重盲検比較試験（Effisayil 1試験）について講演を行った。膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）とは　GPPは発熱や倦怠感と共に無菌性の膿疱が現れる皮膚病である。GPPは乾癬の一種で、最も一般的な乾癬である尋常性乾癬とは症状や発症までのプロセスが異なる。全身に膿疱が現れるGPPは厚生労働省が定める指定難病の1つに指定されている1）。　GPPは乾癬全体の約1％といわれており2）、難病医療費の助成を受けている患者は全国で2,058例である（2020年現在）3）。発症年齢は男性で30～39歳と50～69歳、女性では25～34歳と50～64歳にピークがあり、女性にやや多くみられる4）。　GPPの主な治療方法には全身療法、外用療法、光線療法などがあるが、急性症状の改善を目的とした治療薬はなかった。GPPの急性症状に対する日本初の治療薬スぺビゴ　そのような中、スぺビゴは急性症状の改善を目的とした、日本初の治療薬として登場した。　スぺビゴはIL-36Rに結合することにより5）、内因性リガンドによるIL-36Rの活性化と下流の炎症シグナル伝達経路を阻害し6、7）、治療効果を発揮すると考えられている。　スペビゴは点滴投与の薬剤で、過去の治療歴にかかわらずGPPの急性症状に対して使用できる。ただし、感染症や結核の既往歴、妊娠・授乳中などの場合は治療上の注意が必要となる。スぺビゴの治療は日本皮膚科学会が定める乾癬分子標的薬使用承認施設（全国で778施設［2022年10月時点］）で受けることができる。中等度から重度のGPP急性症状が認められる患者を対象としたEffisayil 1試験　スペビゴの国際共同第II相二重盲検比較試験（Effisayil 1試験）の対象はERASPEN※1診断基準によりGPPと診断された18～75歳の患者53例。スぺビゴ群およびプラセボ群に2：1で無作為に割り付け、それぞれ単回投与を行った。主な結果は以下のとおり。・主要評価項目である1週時におけるGPPGA※2膿疱サブスコア0達成率について、スぺビゴ群（35例）では54.3％が達成し、プラセボ群（18例）の5.6％に対する優越性が認められた（リスク差：48.7％、95％信頼区間[CI]：21.5～67.2）。・重要な副次評価項目である1週時におけるGPPGA※2合計スコア0/1達成率は、スぺビゴ群では42.9％が達成し、プラセボ群の11.1％に対する優越性が認められた（リスク差：31.7％、95％CI：2.2～52.7）。・1週時の重篤な有害事象発現率は、スぺビゴ群で5例14.3％、プラセボ群で3例16.7％、投与中止に至った有害事象および死亡に至った有害事象は両群共に報告はなかった。※1：European Rare and Severe Psoriasis Expert Network※2：膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価GPP治療薬スぺビゴへの期待　スぺビゴはGPPにおける急性症状の改善の効能・効果で国内初の製造販売承認を取得した。GPPは症状による身体的ストレスや不安、周囲から理解を得にくいことによる孤独感などから、精神的ストレスを抱える患者も少なくなく、アンメットメディカルニーズ解消への貢献、ひいてはQOLの向上が期待されている。多田氏は「5割以上の方が投与後1週間で膿疱が見えなくなったことは、非常に早いし効果も高い」と述べ、講演を終えた。＜参考文献・参考サイトはこちら＞1）難病情報センター.膿疱性乾癬（汎発型）（指定難病37）.2）山本俊幸編. 乾癬・掌蹠膿疱症病態の理解と治療最前線. 中山書店;2020.3）厚生労働省. 令和2年度衛生行政報告例（令和2年度末現在）.4）日本皮膚科学会膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン作成委員会. 日皮会誌. 2015;125:2211-57.5）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、結合親和性）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］6）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、ヒト初代培養細胞に対する作用）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］7）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、ヒト末梢血単核球に対する作用）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］

　実臨床での一般的用量でサイアザイド系利尿薬のクロルタリドン（国内販売中止）とヒドロクロロチアジドを比較した大規模プラグマティック試験において、クロルタリドン投与を受けた患者はヒドロクロロチアジド投与を受けた患者と比べて、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死の発生は低減しなかった。米国・ミネソタ大学のAreef Ishani氏らが、1万3,523例を対象に行った無作為化試験の結果を報告した。ガイドラインではクロルタリドンが1次治療の降圧薬として推奨されているが、実際の処方率はヒドロクロロチアジドが圧倒的に高い（米国メディケアの報告では150万例vs.1,150万例）。研究グループは、こうした乖離は、初期の試験ではクロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも優れることが示されていたが、最近の試験で、両者の効果は同程度であること、クロルタリドンの有害事象リスク増大との関連が示唆されたことと関係しているのではとして、リアルワールドにおける有効性の評価を行った。NEJM誌オンライン版2022年12月14日号掲載の報告。 非致死的心筋梗塞と非がん関連死の複合アウトカムの初回発生を比較　研究グループは、米国の退役軍人医療システムに加入する65歳以上で、ヒドロクロロチアジド（1日25mgまたは50mg）を服用する患者を無作為に2群に分け、一方にはヒドロクロロチアジドを継続投与、もう一方にはクロルタリドン（1日12.5mgまたは25mg）に処方変更し投与した。　主要アウトカムは、非致死的心血管イベント（非致死的心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院、不安定狭心症による緊急冠動脈血行再建術）、および非がん関連死の複合アウトカムの初回発生とした。安全性（電解質異常、入院、急性腎障害など）についても評価した。低カリウム血症の発生がクロルタリドンで有意に高率　計1万3,523例が無作為化を受けた。被験者の平均年齢は72歳、男性97％、黒人15％、脳卒中または心筋梗塞既往10.8％、45％が地方在住だった。また、1万2,781例（94.5％）がベースラインで、ヒドロクロロチアジド25mg/日を服用していた。各群のベースラインの平均収縮期血圧値は、いずれも139mmHgだった。　追跡期間中央値2.4年で、主要アウトカムイベントの発生率はクロルタリドン群10.4％（702例）、ヒドロクロロチアジド群10.0％（675例）で、ほとんど違いはみられなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.94～1.16、p＝0.45）。主要アウトカムの個別イベントの発生率も、いずれも両群で差はなかった。　一方で、低カリウム血症の発生は、クロルタリドン群（6.0％）が、ヒドロクロロチアジド群（4.4％）よりも有意に高率だった（HR：1.38、95％CI：1.19～1.60、p＜0.001）。

2022年に発表、論文化された泌尿器がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院 腫瘍内科 近藤千紘氏が一挙に解説。今年の泌尿器がんにおけるプラクティスチェンジの要点がわかる。2022年のプラクティスチェンジ進行腎がんにおける標準治療は、免疫チェックポイント阻害薬 （ICI） の併用療法およびICIと血管新生阻害チロシンキナーゼ阻害薬 （TKI） の併用療法が主流になっている。2022年2月に、4種類目のICI＋TKI療法である、ペムブロリズマブ＋レンバチニブが適応承認となり、日常診療で用いられるようになった。この試験結果で、これまでの標準治療であったスニチニブと比較を行ったICI＋TKI療法はすべて主要評価項目を達成したことになり、プラクティスチェンジとなったと結論付けられる。【CLEAR試験：307/KEYNOTE-581試験】また、腎がん領域では初となる術後薬物療法のペムブロリズマブが8月24日に保険適応を取得した。腎がんの術後薬物療法の開発は、TKIやmTOR阻害薬でこれまで評価されてきた。これらの薬剤は長期投与に伴う有害事象が問題となり、減量、中止をやむなくされることもあり、主要評価項目の無再発生存割合 （DFS）の延長は達成できても全生存割合 （OS）の改善までは示されず、各国で適応を取得するまでには至らなかった。ペムブロリズマブは、ICIで術後薬物療法の意義を検証した初の第III相試験であったが、DFSの延長という主要評価項目の達成のみで、保険適応を取得した。TKI単独療法と異なり、有害事象が比較的軽度であったことや、対象となる患者選択に成功した試験の結果を反映していると考えられる。【KEYNOTE-564試験】尿路上皮がんにおいて、ICIによる術後薬物療法として初となるニボルマブの保険適応が3月28日に承認された。尿路上皮がんのICIは、進行再発の2次治療としてペムブロリズマブが、1次治療のプラチナ併用化学療法後の維持療法としてアベルマブがすでに標準治療となっており、今回の保険承認は、さらに前の段階である術後における再発抑制効果を示したという薬物療法の歴史的な進歩の結果といえる。【CheckMate 274試験】非筋層浸潤性膀胱がんの術前化学療法では、長らくMVAC療法が無治療に比べてOSを改善する治療のエビデンスがあるとされてきた。しかしながら、毒性の強さには問題があることから、進行再発症例にて用いられるゲムシタビン＋シスプラチン （GC）療法を用いることもガイドライン上では勧められてきた。進行再発症例におけるエビデンスとして、dose-dense MVAC療法は、MVAC療法に比べて安全性が高まり、病理学的奏効（pCR）割合が増加する治療法として注目され、術前化学療法での役割を期待された。2022年3月にJournal of Clinical Oncologyに出版された、筋層非浸潤性膀胱がんにおける術前療法としてのdose-dense MVAC（dd-MVAC）療法とGC療法のランダム化比較第III相試験の結果は、術前化学療法を考えさせられる重要なエビデンスであった。【VESPER試験：GETUG/AFU V05試験】【CLEAR試験; 307/KEYNOTE-581試験】1）2）CLEAR試験は、進行淡明細胞腎細胞がん患者を対象にレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法（Len+Pem）および、レンバチニブ＋エベロリムス併用療法（Len+Eve）をスニチニブ単剤（Sun）と比較するランダム化比較第III相試験であり、1069例の対象症例が各群に1:1:1でランダム化割付された。主要評価項目は独立中央画像判定による無増悪生存期間（PFS）であり、2つの試験治療群のSunに対するハザード比（HR）は0.714と設定されていた。Len＋Pemには90%の検出力および両側α=0.045を、Len＋Eveには70%の検出力および両側α=0.0049で統計設定された。3群に割り付けられた患者背景に偏りはなく、Len+Pem群のIMDC予後因子分類ではFavorable/Intermediate/Poor riskに27.0/63.9/9.0%が含まれていた。PFS中央値は、Len＋Pem群は23.9ヵ月、Len＋Eve群は14.7ヵ月、Sun群は9.2ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.39（95%信頼区間[CI]：0.32～0.49、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは0.65（95%CI：0.53～0.80、p＜0.001）であり、いずれも優越性が示された。Key Secondary endpointのOSにもαが配分されており、中間解析時点においてLen+Pem群でα=0.0227、Len＋Eve群でα=0.0320が優越性の基準とされていた。観察期間中央値26.6ヵ月の時点のOS中央値は、Len＋Pem群 到達せず、Len＋Eve群 到達せず、Sun群 30.7ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.66 （95%CI：0.49～0.88、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは1.15（95% CI：0.88～1.50、p＜0.30）であり、Len+Pem群のみ優越性が示された。客観的奏効割合（ORR）は、Len＋Pem群で71.0%、Sun群で36.1%であり、奏効期間中央値はそれぞれ25.8ヵ月および14.6ヵ月であった。安全性において、Grade3以上の重篤な有害事象がLen＋Pem群は82.4%、Sun群は71.8%であったが、プレドニゾロン換算で40mg以上のステロイド使用は15%と比較的少ない印象の結果となっている。【KEYNOTE-564試験】3）4）この試験は、腎がん術後で再発ハイリスクの定義にあてはまる症例を、ペムブロリズマブあるいはプラセボで1年間治療を行い、主要評価項目はDFS、HR：0.67を片側α=0.025、検出力95%で検証する統計設定であった。また1回目の中間解析において、α=0.0114を消費することとしていた。報告は、1回目の中間解析、観察期間中央値24.1ヵ月時点のものである。994人の患者が2群にランダムに割り付けられた。再発ハイリスクの定義は、T2で核異型度4あるいは肉腫様分化あり、T3以上、N1、転移巣切除後（M1 NED）であったが、実際のペムブロリズマブ群の患者背景はintermediate-to-highリスクのT2-3N0M0が86.1%、high riskのT4あるいはN1が8.1%、M1 NEDが5.8%であり、プラセボ群もほぼ同等の割合であった。DFSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：0.68（95%CI：0.53～0.87、p=0.002）であり、ペムブロリズマブはプラセボと比較し再発のリスクを32%減少した。OSの結果はイベント数が少なく比較は困難であった。安全性に関し、重篤な有害事象はペムブロリズマブ群で32.4%、プラセボ群で17.7%とペムブロリズマブ群で多く認めたが、死亡はそれぞれ0.4%と0.2%と大きな差はなかった。なお、観察期間中央値30.1ヵ月時点のアップデートの結果が報告されたが、intermediate-to-highリスクのHRは0.68（95%CI：0.52～0.89）、highリスクのHRは0.60（95%CI：0.33～1.10）、M1 NEDのHRは0.28（95%CI：0.12～0.66）であり、いずれのリスクでも効果は十分ありそうだが、とくにM1 NEDにおいては治療の意義が大きいことが示唆される結果であった。【CheckMate 274試験】5）この試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後薬物療法として、ニボルマブとプラセボを比較したランダム化第III相試験であり、主要評価項目をDFSとし全体集団とPD-L1陽性（腫瘍のPD-L1発現;TPSで1%以上と定義）集団の両者に設定した。全体集団において、87%の検出力で両側α=0.025としHR：0.72、PD-L1陽性集団において、80%の検出力で両側α=0.025としHR：0.61を検証する統計設定となっていた。1回目の中間解析で全体集団ではα=0.01784、PD-L1陽性集団ではα=0.01282を消費することがあらかじめ決められていた。1回目の中間解析において、709例の患者がランダムに2群に割り付けられ、PD-L1陽性は282例であった。観察期間中央値は20.9ヵ月の時点であったが、全体集団のDFS中央値はニボルマブ群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、HR：0.70（95%CI：0.55～0.90）、p＜0.001であった。またPD-L1陽性集団においては、HR：0.55（98.72%CI：0.35～0.85）、p＜0.001と良好な結果を示した。なおOSの結果は現時点で報告はない。安全性においては、重篤な有害事象はニボルマブ群で42.7%、プラセボ群で36.8%であったが、新たなシグナルは認められなかった。本試験は、術後のニボルマブを検証した試験であったが、これまでの術後治療の試験にはない広い対象症例を含んでいた。シスプラチンに適格となる筋層浸潤膀胱がんでは術前化学療法（NAC）を行うことが標準であるため、このような集団では術後にypT2以上の残存病変がある場合に本試験に適格となった。一方シスプラチンに不適格となる筋層浸潤膀胱がんでは、NACのエビデンスはないため手術をまず行い、術後にカルボプラチンを含む化学療法を行うことを検討する。また上部尿路がんは術前の組織診断や病期診断が困難であるため、まず手術を選択することが多い。これらの手術先行症例においては、pT3以上であった場合にこの試験の対象となった。日常診療において、ニボルマブを必要な患者に届けるためには、術前からの治療計画を医療者だけでなく患者にも共有し、適切に治療を進めることが大切と思われる。【VESPER試験; GETUG/AFU V05試験】6）7）フランスで行われた周術期化学療法のランダム化比較第III相試験である。転移のない筋層浸潤性膀胱がんの患者をDose-dense MVAC療法（メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2、G-CSF day3～9、2週ごと）6サイクルと、GC療法（ゲムシタビン1250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1、3週ごと）4サイクルの2群にランダムに割り付け、術前の症例は化学療法後に膀胱全摘術を行い、術後の症例は膀胱全摘後に化学療法を行った。主要評価項目は3年PFSであった。493例がランダム化され、PFS中央値はddMVAC群で64%、GC群で56%、HRは0.77（95%CI：0.57～1.02）、p=0.066であり、ネガティブな結果であった。副次評価項目であるpCR割合は、ddMVAC群で42%、GC群で36%（p=0.20）、OSはimmatureな段階ではあるが、ddMVAC群に良好な傾向（HR：0.74、95%CI：0.47～0.92）を認めていた。安全性では、重篤なものは両群同等であったが、ddMVAC群で多かったのは、貧血と無力症、消化器毒性であった。手術関連の合併症はGC群で20例、ddMVAC群で14例であった。NACかAdjuvantかを層別化因子に設定していたが、患者背景はAdjuvant症例においてリンパ節転移陽性がGC群73%、ddMVAC群60%、NAC症例ではcT4がGC群1.8%、ddMVAC群4.1%などと偏りがみられた。3年PFSにおける予後因子の多変量解析において、術前後の選択と化学療法の違いにinteractionがあったことから、Adjuvant症例とNAC症例は区別して検討することが望ましいと判明した。NAC症例においては、3年PFSはddMVAC群で66%、GC群で56%、HR：0.70（95%CI：0.51～0.96）、p=0.025であった。この結果を受けて米国National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは、ddMVAC療法をPreferred regimenに指定した。このレジメンを実際に適用する場合には、本試験に登録された患者背景から、63歳前後（最高でも68歳まで）であることも考慮して十分な副作用対策を講じる必要があると考える。参考1）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.2）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.3）Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 385:683.4）Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022,23:1133.5）Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:2102.6）Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol 2022, 40:2013.7）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Bladder Cancer. Version 2.2022

　CKD診療は、心血管イベント抑制と腎保護を両立させることを目標としている。RA系阻害薬は、CKD診療の標準治療の1つである。一方で、内因性のレニン・アンジオテンシン系には、腎血行動態の恒常性を保つ作用があり、RA系阻害薬の使用により、血清クレアチニンが上昇し、推定GFRが低下することが知られている。こうした変化は、腎血行動態上の変化であって、機能的であり、一過性の変化であることから、必ずしも有害ではないのではないかと許容されてきた。　本邦の高血圧診療ガイドラインであるJSH2014においても、「RA系阻害薬は全身血圧を降下させるとともに、輸出細動脈を拡張させて糸球体高血圧/糸球体過剰濾過を是正するため、GFRが低下する場合がある。しかし、この低下は腎組織障害の進展を示すものではなく、投与を中止すればGFRが元の値に戻ることからも機能的変化である」（JSH2014, p.71.）とある。一方で、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学校のSchmidt M氏らが、RAS阻害薬（ACE阻害薬、ARB）の服用を開始した12万例超について行ったコホート試験の結果は、こうした軽微なCrの上昇・推定GFRの低下が、必ずしも無害ではないことを示している（Schmidt M, et al. BMJ. 2017;356:j791.）。　2022年、New England Journal of Medicine誌に掲載されたBhandari S氏らによるSTOP-ACEi試験は、この疑問に迫った臨床試験である（Bhandari S, et al. N Engl J Med. 2022;387:2021-2032.）。被験薬であるRA系阻害薬を中止するという介入は、RA系阻害薬を継続した対照に対して、3年後の推定GFR値が回復することはなかった。進行期CKDに、RA系阻害薬の継続が有害であるとは結論できない結果であり、腎機能の保持を目的にして、RA系阻害薬を中止する必要があるとまでは言えない結果である。有意差はつかなかったが、追跡期間中の推定GFRは、常に継続群を下回っている（Figure 2）。　本試験における、そもそもの仮説を支持しない結果であるが、進行期CKDであれば、生理的なRA系の作用が必ずしも機能していない可能性がある。心血管イベントに対する効果は、エンドポイントとして採用されていないので、Schmidt氏らの結果を検証するまでには至っていない。心なしか、もやっとする結果になってしまっている。

第55回　ネガティブな結果を超ポジティブに考える　PROMINENT試験冠動脈疾患の危険因子の代表である脂質への介入で、最も目覚ましい成果を挙げている薬剤がスタチンです。多くの疫学研究から、中性脂肪（トリグリセライド：TG）は独立した心血管イベントのリスク因子とされます。しかしながら、スタチン治療下でも高TG血症を呈する症例にしばしば遭遇します。このような例での冠動脈疾患の残余リスク低減に、TG低下作用を持つフィブラート系薬であるペマフィブラートの効果を検証するための臨床研究が実施されました。PROMINENT試験と呼ばれ、十分量のスタチン治療下で、中性脂肪が高く、かつHDLコレステロールが低い2型糖尿病患者を対象に、この薬剤の心血管イベントの抑制作用を確認するデザインでした。2022年11月に米国シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会で結果が発表され、その詳細は臨床系の医学雑誌の最高峰であるNEJM誌に掲載されました（N Engl J Med. 2022;387:1923-1934）。この研究には日本人医師の多くが関心をもっていました。その理由は、本研究は日本人の患者を含む24ヵ国876施設から10,497例が登録されたグローバル試験であるだけでなく、本研究の鍵となるペマフィブラートが日本企業で創製され、その企業の研究開発組織からの資金提供により実施されたからです。つまり日本発の薬剤が世界に勝負を挑んだ大一番であったのです。残念！結果は期待どおりではありませんでした。ペマフィブラート群とプラセボ群のイベント発生率曲線は、観察期間中ほぼ一貫して重なっていました。事前設定されたサブグループ解析も、両群に有意差はありませんでした。つまり、心血管イベントの発生率の抑制作用は証明されなかったのです。PROMINENT試験の結果は、「negative results（否定的な結果）」でした。科学や学問の世界、とくに医療界では否定的な結果が公表されない傾向にあることが問題になっています。膨大なコストを要する臨床試験の実施には、利益を追求する企業として期待する結果があったと推察します。否定的な結果となったPROMINENT試験の結果を、公開することに同意した当該企業の高い倫理観と見識に敬意を表します。また、その否定的な結果を掲載するからこそNEJM誌は一流誌と言われるのだと納得します。否定的な結果が公表されにくい理由を考えてみましょう。単純にいえば、派手で注目を浴びるストーリーが欲しいという人間の根幹的な欲望があります。論文を掲載する側にも有効性を示すポジティブな論文を好むというバイアスがあります。ポジティブな論文のほうが被引用回数を稼ぐことも期待され、インパクトファクター上昇にも寄与します。否定的な研究結果はポジティブな結果よりも公表される可能性が低く、公表された論文を集めるとポジティブな結果に偏りやすいことを出版バイアスと言います。否定的な結果が公表されにくく、ポジティブな研究結果が多くなることによって、メタ解析による分析の結果が肯定的なほうへ偏るといった影響が出ます。メタ解析の結果は、EBMにおいて最も質の高い根拠とされ、診療ガイドラインの策定にも大きな影響を与えます。そのメタ解析の結果に誤認があれば、大勢の健康に影響を与えることに繋がります。PROMINENT試験の否定的な結果についても十分な考察が必要です。研究のベースライン時で95.7％がスタチンを投与されています。さらに、ACE阻害薬やARBの高率な使用や、GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬なども影響を与えていることでしょう。心血管イベント抑制作用がすでに確認された複数の薬剤が使用可能な現状で、中性脂肪への介入の上乗せ効果を獲得する余地があるのかどうかも議論すべきでしょう。観察研究と介入研究の違いもあります。観察研究では、中性脂肪の高い人にイベントが多く、中性脂肪の低い人にイベントが少ないことは事実かもしれません。しかし、高い中性脂肪を薬剤介入で低下させることにより、イベントを抑制することが可能かどうかは別の問題なのかもしれません。人は、人生においても辛くネガティブな経験に遭遇しながらも、それに対処しながら生きているものです。企業の運営や経営も人生になぞらえることができます。これが法人という言葉の由縁です。人も企業も、ネガティブな経験に苦しむだけでなく、それを乗り越え肯定的な意味に昇華させていくことが必要です。科学や医学の発展を望むならば、否定的な結果が論文として公表され、さらにそれが活かされるシステムが必要です。否定的な試験には、より良い新たな臨床試験を立案するためなど重要な存在意義があるからです。今回、PROMINENT試験の結果は残念ながら否定的な結果でした。しかし、その臨床研究に取り組む姿勢や志には共感するものがあります。エールを送りたい気持ちです。製薬企業の利益の実現のためだけではなく、人類がより健康になることを目指して活動していることが伝わってきます。今後も解決すべき健康上の課題は多く残されています。今も心筋梗塞で命を落とす患者さんが存在する残念な事実が、その証左です。さあ、ポジティブに前に進みましょう！

＜先週の動き＞1.かかりつけ医機能もつ医療機関の公表を／全世代型社会保障構築会議2.入手困難な医療用解熱鎮痛薬に110番を設置／厚労省3.病院経営者に医療情報のガイドライン順守を求めるガイドラインを改定へ／厚労省4.75歳以上の4割が健康保険料を段階的に引き上げへ／厚労省5.薬価改定で半数近くを引き下げ、3,100億円削減へ／厚労省6.地域医療構想で急性期病床6,600床が減少、一定の成果を確認／厚労省1.かかりつけ医機能もつ医療機関の公表を／全世代型社会保障構築会議岸田文雄総理は総理大臣官邸で全世代型社会保障構築会議と全世代型社会保障構築本部を合同開催し、全世代型社会保障構築会議報告書について、意見交換を行った。公表された報告書には「かかりつけ医機能」が発揮される制度整備が明記され、今後の高齢者人口のさらなる増加と人口減少を見据え、かかりつけ医機能が発揮される制度整備は不可欠としている。また、「かかりつけ医機能」の定義は、現行の医療法施行規則に規定されている「身近な地域における日常的な医療の提供や健康管理に関する相談等を行う機能」をベースに検討すべきとしている。かかりつけ医機能は、医療機関、患者それぞれの手挙げ方式で、患者がかかりつけ医機能を持つ医療機関を選択できる方式とするため、医療機能情報提供制度を拡充するため、医療機関が自ら有するかかりつけ医機能を都道府県に報告する制度を創設することとなっている。今後、この報告書をもとに、医療法など改正案を次期通常国会で審議する見込み。（参考）第12回全世代型社会保障構築会議（内閣官房）全世代型社会保障構築会議 報告書（同）「かかりつけ医機能」全て提供可能なら確認・公表 全世代型会議が報告書決定（CB news）2.入手困難な医療用解熱鎮痛薬に110番を設置／厚労省12月16日、加藤厚生労働大臣は、医療機関や薬局向けに、医療用解熱鎮痛薬の購入をサポートする相談窓口を設置したと明らかにした。医療用解熱鎮痛薬について、各メーカーが限定出荷を行っているため入手が困難となっている状況に対応して、需要が急増している医療機関や小規模な薬局などに優先して供給を行うよう医薬品卸売業者に要請しているが、解熱鎮痛薬などが購入できない医療機関や薬局に対応するため、相談窓口を開設した。供給が困難な場合は、厚生労働省の相談窓口にメールを送信した場合、相談のあった医療機関や薬局のある地域の卸売業者に同省が働きかけるとしている。（参考）医療用解熱鎮痛薬等の供給相談窓口（医療用解熱鎮痛薬等110番）の設置について（厚労省）解熱鎮痛剤の入手支援　コロナ感染増で厚労省（産経新聞）解熱鎮痛薬、入手困難の薬局向けに相談窓口…厚労省が卸売業者に供給依頼（読売新聞）解熱鎮痛薬やせき止め 感染拡大で入手難しく 厚労省が供給支援（NHK）3.病院経営者に医療情報のガイドライン順守を求めるガイドラインを改定へ／厚労省厚生労働省は12月15日に健康・医療・介護情報利活用検討会の「医療等情報利活用ワーキンググループ」を開催し、近年急増しているサイバー攻撃による電子カルテの被害を防ぐため、「医療情報システムの安全管理に関するガイドライン」を改定して、病院経営層に対して、医療情報システムの安全管理に関する責任や、リスク評価など、安全管理に必要な項目などを指針の改定版に盛り込むことを明らかにした。新しいガイドラインはパブリックコメントを経て、2023年3月上旬に改定を行い、公表される見通し。（参考）セキュリティー対策、指針に経営層の順守事項明示へ 改定版の概要提示、厚労省（CB news）続発する病院へのサイバー攻撃 情報公開で教訓の「バトン」つなごう（朝日新聞）全医療機関に「セキュリティー責任者を」、大学病院団体が提言へ…大阪の病院サイバー攻撃（読売新聞）第13回健康・医療・介護情報利活用検討会医療等情報利活用ワーキンググループ資料［令和4年12月15日］（厚労省）医療情報システムの安全管理に関するガイドライン 第6.0版 概要（同）4.75歳以上の4割が健康保険料を段階的に引き上げへ／厚労省厚生労働省は、12月15日に社会保障審議会医療保険部会を開催し、75歳以上が加入する後期高齢者医療制度において、一定の年収を超える人が支払う保険料の上限金額を引き上げることについて議論を行った。年間保険料の上限は、2024年度に73万円、2025年度に80万円と段階的に引き上げ、激変緩和措置を設けることになった。これにより、現役世代の負担を抑えるとともに、出産育児一時金の財源に充てることを目指す。（参考）第161回社会保障審議会医療保険部会（厚労省）75歳以上の4割で医療保険料を増額、出産一時金の財源に…審議会が了承（読売新聞）75歳以上医療保険料の上限額、段階的に引き上げ 24-25年度、厚労省（CB news）医療保険改革案まとまる！「段階的な保険料（税）引き上げ」により、後期高齢者の急激な負担増に配慮！－社保審・医療保険部会（1）（GemMed）5.薬価改定で半数近くを引き下げ、3,100億円削減へ／厚労省厚生労働省は、12月16日に中央社会保険医療協議会薬価専門部会を開き、来年の春に実施される薬価改定について討論を行い、最終的には48％の品目を薬価引き下げの対象とする一方、原価高騰のため不採算となっている医薬品6％については価格を引き上げるとした。従来は2年ごとに改定していた薬価の見直しは2021年度から毎年実施しており、製薬業界からは新薬によるイノベーションに対する評価を求める声があり、前回の中間年の2021年度の削減額4,300億円と比較すると1,200億円ほど低くなる見通し。（参考）中央社会保険医療協議会 薬価専門部会（厚労省）薬価改定で医療費3100億円減 来年度、48％の品目引き下げ（日経新聞）23年度薬価改定 48％の品目で薬価引き下げも6％は引上げ 加藤厚労相「メリハリ利かせた見直し」（ミクスオンライン）全医薬品の48％薬価引き下げへ、来年度 全品目の6％は上げ、3閣僚合意（CB news）6.地域医療構想で急性期病床6,600床が減少、一定の成果を確認／厚労省厚生労働省は、12月14日に地域医療構想および医師確保計画に関するワーキンググループを開催し、2019年に再編統合の議論が必要としてきた公立病院と公的病院の全国436病院のうち、228病院の病床が25年7月までに2,900床減少する見通しであることを明らかにした。対象となった3万6,800床が、25年7月までには3万3,900床となる。削減されるのは急性期病床が6,600床、慢性期病床が1,200床。代わりに回復期病床は4,900床増え、高度急性期も100床増加が見込まれている。一方、民間病院については「合意済み」が全体の29％にとどまるなど、今後は、未着手の民間病院への対応にシフトしていくよう求める声が上がった。（参考）第10回地域医療構想及び医師確保計画に関するワーキンググループ（厚労省）再編検討228病院、急性期6,600床削減見込み 厚労省調べ、25年までの8年間で（CB news）424病院は「再編検討を」 厚労省、全国のリスト公表（日経新聞）

私のような仕事をしている者のもとにはさまざまな企業・組織からプレスリリースや記者会見などの案内が届く。一昔前はこうしたリリースなどはメディア各社が所属する記者クラブに一括して届き、それを基に各社の記者が会見などに出席することが一般的な流れだった。このため以前の本連載で私のようなフリーは、この点でかなり不利であると書いた。それでも世の連絡手段が電話中心からインターネットを介したメール中心になったことでかなり改善はしている。そのためほぼ毎日のように、どこからかはメールでリリースが届く。そうした中、医療関係のニュースリリースで最近一番増えているのは、製薬企業が主催する疾患啓発のプレス向けセミナーである。もちろん主催する製薬企業側は啓発対象疾患の治療薬を有し、セミナーの中心は対象疾患のキーオピニオンリーダー（KOL）とされる医師の講演である。ただし、一昔前と比べ、実際のセミナー内容には変化が認められる。まず、2018年に厚生労働省が策定した「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」の影響で、セミナー内で直接的に主催製薬企業の製品名が出てくることはかなり少なくなった。中にはKOLの医師が治療の実際について解説する際も、主催企業の製品も含め一般名すら言及されることなく、「A薬」「B薬」などと伏字にされていることもある。また、かつてはこうしたセミナーが取り扱う疾患は高血圧症や糖尿病などいわゆるコモンディジーズが多かったが、現在は製薬企業の新薬開発トレンドを反映し、がん、神経疾患、希少疾患などのケースが多い。とくに国内での患者数が数百人という希少疾患のプレスセミナーは激増と言ってもいい。しかも、この手のケースでは専門医に加え、実際の患者さんがセミナーに登壇することもある。正直、私のように医療をテーマとして取材する記者も数多くの希少疾患すべてに関して詳細な知識があるわけでもなく、こうした機会にはなるべく出席しようと思って、足しげく通っている。先日も製薬企業が主催したある希少疾患のセミナーに出席した。その希少疾患とは「短腸症候群」である。短腸症候群とは先天的あるいは後天的な事情で小腸が通常より短くなっている状態のこと。具体的な原因には小腸軸捻転症や壊死性腸炎、クローン病などで小腸を切除したなどが挙げられる。私もこの主催企業の開発品一覧でこの疾患名を見たことはあったが、具体的にどのようなものであるかはほとんど知識がなかった。KOL医師の説明によると「実は明確な学術的定義はない」という点がまず驚きだった。ただ、海外などでは小腸の75％以上を切除していることなどを要件とし、日本国内では障害者手帳交付基準の小腸障害として、小腸の長さが成人で1.5m未満、小児で75cm未満という基準もあるという。小腸が短いため、食事による生命維持や成長に不可欠な栄養吸収が不十分になり、頻回な下痢、脱水、体重減少などに悩まされる。経腸栄養剤や中心静脈栄養で不足分の栄養を補うことが治療の中心となる。外科的な腸管延長手術や一部の内科的な治療があるものの、現時点では限界がある。再生医療も検討され始めたばかりだ。そして静脈管理が長期化すると腸管不全関連肝障害やカテーテル関連血流感染症などで命を落とすこともある。セミナーでは患者会「一般社団法人 短腸症候群の会」の代表理事である高橋 正志氏が発言した。高橋氏は中学1年生以降に絞扼性イレウスを繰り返して4回目の入院で小腸壊死が発覚し、小腸切除手術を受け、短腸症候群となった。現在は経腸栄養療法や下痢、低マグネシウム血症の対症療法を受け続けている。就労を目指したものの、非正規で週1～2回のアルバイトをして生活を続けているという。2010年からブログを通じて短腸症候群の情報発信や情報収集を始め、2014年に現在の患者会を立ち上げた。患者会立ち上げのきっかけについて高橋氏は次のように語った。「とにかく情報がなかったというのが一番の理由。自身が住んでいたのは半ば医療過疎のような地域で医師も短腸症候群という名前しか知らなかった状態。これからどうなっていくのか、どんな治療をすれば良くなっていくのか全然わからず、とにかく情報が欲しかった。今から30年前のことでインターネットもそれほど発達しておらず、調べる方法もなかった。そうした中で自分なりに調べてきたが、その後体調が悪化し、学業もあきらめざるを得ず、社会参加のきっかけとも考えてブログを開始した」高橋氏が語ったことは希少疾患では現在でよくありがちなことだろう。もっとも近年はインターネットの発展とともに希少疾患の情報も入手しやすくはなっている。実は今回のセミナーに当たって、予習的に私はGoogle検索をかけていた。そこで1ページ目に出てきた検索結果は、上から順に製薬会社A社（今回のセミナーの主催会社）の一般生活者・患者向け疾患啓発ホームページ、MSD（旧メルク）マニュアル、A社の短腸症候群治療薬ホームページ、栄養療法食品会社B社ホームページ、国立研究開発法人 国立成育医療研究センター・小児慢性特定疾病情報センターホームページ、A社の医療従事者向けホームページである。希少疾患の情報が得やすくなったとは言われているが、この検索結果に「これしかないの？」とやや驚いた。私が過去に検索を試みた希少疾患の中でも極めつけに情報が少ない印象だったからだ。より細かいことを言えば、検索結果1ページ目でほぼ中立的と言えるのはMSDマニュアルと小児慢性特定疾病情報センターのみである。もっとも私はA社やB社のページが偏っているというつもりもない。たとえば、筆頭に出たA社の患者向けホームページは図や平易な表現を使用し、検索結果一覧に出てきたホームページの中では最も患者が読みやすいと言っても過言ではない。だが、ここでの問題は逆にA社やB社のように短腸症候群の患者向けの製品を有する企業がない希少疾患の場合、患者が自分の疾患について知る手段はさらに限定されるということ。そして中立的と言える2つのホームページは専門用語が数多く登場し、お世辞にも患者にわかりやすいとは言えない。結局、治療手段が少なければ少ないほど、情報面からも患者は追い込まれてしまうことになる。高橋氏は患者会を結成した結果、「ほかの患者もかなり孤立しているというか、周りに同じ患者がいないということでかなり悩み、苦労していることがわかった」とも話した。私はセミナーの質疑応答の際に高橋氏に短腸症候群になった当初（90年代前半）はどのようにして情報収集していたのかを尋ねてみた。すると次のような答えが返ってきた。「担当の先生があまり詳しくなかったので、できたこととしては図書館で資料検索して、（自分が在住する）県内の図書館同士の連携貸し出しで、少しでも専門書と思われるものを取り寄せて読んでみるということをしていた。中には『この本なら大丈夫かな』と思って取り寄せたら、先生の単なるエッセーだったということもあった」一方、現在はどうか？「今はインターネットで先生方が利用するような情報を入手できるようになったので、語学の問題が何とかなれば海外の論文まで見ることができるようになったので、その辺はかつてとはまるっきり違う。ただし、インターネットの情報は玉石混交が甚だしいので、その辺を見極める目をきちんと養っておかないと簡単に迷ってしまうのではないかと思う」この変化をどう捉えるかどうかは人によって異なるかもしれない。私個人は少なくとも日常生活ですらさまざまな困難を抱える患者が語学などの努力をしなければ、自分の疾患やその治療の最新情報を得られないというのは必ずしも喜ばしいとばかりは言えないのではないかと考えてしまう。今回のセミナーでは高橋氏を含む3人の短腸症候群の患者さんが登場したが、一様にメディアが短腸症候群の問題を報じることへの期待が高いこともひしひしと感じた。これは今回の短腸症候群のように治療選択肢が限られ、そうした治療を欠かさず続けてもなお、一般人にとってごく当たり前の日常と思われがちな就学・就労、結婚などが思うに任せないことが多い疾患ではなおのことだ。彼らがこうした日常生活を送るためには社会の受容が大きな意味を持つため、情報拡散力のあるメディアへの期待が高いことはよくわかる。しかし、メディア界に身を置くものにとっては、インターネット中心に移行しつつある現在特有の限界も感じている。紙メディア中心の時代と違って今はページビュー（PV）という形で読者の反応がリアルタイムでわかり、それゆえにメディアはPVが取れる、今風で言うバズるテーマに偏りがちな傾向は年々強くなっている。ネットメディアではまさにこのPVが編集者や執筆者の評価に直結してしまう。その結果、かつて以上に希少疾患のように患者数、周囲で身近に感じる関係者が少ないテーマは置き去りにされがちな危険性がある。実際、医療をテーマに一般向けにも執筆する自分が編集者と企画相談をする際、企画採用のカギを握るのは患者数であることも少なくないからだ。その意味で一般にあまり馴染みのない疾患を少しでも取り上げる機会は、実を言うとそうした疾患に著名人が罹患した時やその結果として亡くなった時である。実例を挙げれば、先日亡くなったプロレスラー・アントニオ猪木氏の死因は、国内患者数が2,000人に満たない希少疾患の全身性アミロイドーシスだったが、その際は各メディアがこの疾患のことを取り上げた。もっともそうしたメディアの“手法”には「死の商人」的な批判も存在する。あれやこれやと考えれば考えるほどメディア側も打つ手が限られてくる。かと言って、公的情報の充実を求める声を上げるだけではかなり無責任になる。理想を言えば、ある意味採算を度外視できる公的サイトと、われわれ一般向けの伝え手とがコラボレーションできれば最も望ましい姿なのだが、公的機関と民間が手を携えるというのは思っているより高い壁がある。その意味では希少疾患の患者がメディアに期待したいのと同じくらい、この領域の一般向け報道ではメディア側も誰かの助けが欲しいと思う瞬間は少なくない。希少疾患の報道という重い宿題をどう解決していくべきなのか？実はここ最近、ひたすら悩み続けている。

　双極性障害に対する薬物治療は、多剤併用で行われることが少なくない。イタリア・ジェノバ大学のAndrea Aguglia氏らは、双極性障害患者に対する複雑な多剤併用に関連する社会人口学的および臨床的特徴を明らかにするため、検討を行った。結果を踏まえて著者らは、とくに薬物治療の中止が必要な場合においては、双極性障害の長期マネジメントのための明確なガイドラインを作成する必要があることを報告した。Psychiatry Research誌2022年12月号の報告。　対象は、双極性障害患者556例。社会人口学的および臨床的特徴、薬理学的治療に関する情報は、半構造化インタビューを用いて収集した。対象患者を複雑な多剤併用（4剤以上の向精神薬の併用）の状況に応じて2群に分類した。両群間の比較は、t検定およびカイ二乗検定を用いて評価した。また、複雑な多剤併用に関連する因子を特定するため、ステップワイズロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・複雑な多剤併用が行われている双極性障害患者は、独身および失業している傾向があった。・さらに、複雑な多剤併用と関連していた因子として、発症年齢の低さ、罹病期間の長さ、入院回数の多さ、医学的および精神医学的合併症の多さ、違法物質（ヘロインを除く）の使用が挙げられた。・ロジスティック回帰モデルでは、複雑な多剤併用と関連している因子として、独身、高齢、入院回数、精神医学的合併症が特定された。

　米国高齢者向けの公的医療保険・メディケアの、マネジドケア型でカバーする健康保険プラン「メディケアアドバンテージ」加入者と、従来型の出来高払いでカバーするプラン加入者について、2009～18年の急性心筋梗塞（AMI）のアウトカムを比較したところ、30日死亡率は、2009年時点ではメディケアアドバンテージ加入者が従来型メディケア加入者より、わずかながら統計学的に低かったが、2018年までに統計学的有意差は認められなくなっていた。米国・ハーバード大学医学大学院のBruce E. Landon氏らが、メディケアプログラムのデータを基に行った後ろ向きコホート試験の結果で、JAMA誌2022年12月6日号で発表された。メディケアアドバンテージプラン加入者の支払いカバー率は、2018年は37％だったが、2022年には48％に増大している。メディケアアドバンテージプランにおいて、特定の臨床状態の患者に同質のケアを提供していたかどうかは明らかになっていないが、著者は「今回の結果は、他の結果も考慮したうえで、メディケアプランの違いによる治療とアウトカムの格差に関する見識を提供するものになるだろう」と述べている。STEMI約56万人、NSTEMI約167万人を対象に試験　研究グループは、メディケアアドバンテージ加入者と従来メディケア加入者で、2009～18年にAMIの治療を受けた患者について、後ろ向きコホート試験を行い、30日死亡率と治療内容について比較した（データの最終フォローアップは2019年12月31日）。　被験者数は、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）が55万7,309例、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）が167万193例だった。　主要アウトカムは、補正後30日死亡率。副次アウトカムは、年齢・性別補正後の治療（カテーテル法、血行再建術）の施行率、退院後の処方とアドヒアランス、医療システムパフォーマンス指標（ICU入院率、30日再入院率）などだった。ICU入院率や30日再入院率はメディケアアドバンテージ群で低率　被験者総数は222万7,502例で、2018年の平均年齢はメディケアアドバンテージSTEMI群の76.9歳から、従来メディケアNSTEMI群の79.3歳の範囲にわたっていた。女性患者の割合は、メディケアアドバンテージ群と従来メディケア群で類似していた（2018年STEMIは41.4％、41.9％）。　2009年の30日死亡率は、メディケアアドバンテージ群が従来メディケア群より統計学的に有意に低かった。STEMI患者では、メディケアアドバンテージ群19.1％ vs.従来メディケア群20.6％で群間差は－1.5ポイント（95％信頼区間[CI]：－2.2～－0.7）、NSTEMI患者では、それぞれ12.0％ vs.12.5％で群間差は－0.5ポイント（－0.9～－0.1）だった。　しかし2018年までに、同死亡率はすべての群で低下が認められ、メディケアアドバンテージ群と従来メディケア群の統計学的有意差は認められなくなっていた。同死亡率は、STEMI患者でそれぞれ17.7％と17.8％（群間差：0.0ポイント［95％CI：－0.7～0.6］）、NSTEMI患者で10.9％と11.1％（－0.2ポイント［－0.4～0.1］）だった。また、2018年までに、標準化90日血行再建術施行率についても両群間で有意差はなくなっていた。　ガイドライン推奨の薬物処方について、2018年のSTEMI患者に対する退院後スタチン処方率は、メディケアアドバンテージ群（91.7％）が従来メディケア群（89.0％）より有意に高率だった（群間差：2.7ポイント、95％CI：1.2～4.2）。　また、メディケアアドバンテージ群は従来メディケア群に比べ、2018年のICU入院率が低く（STEMI患者について50.3％ vs.51.2％、群間差：－0.9ポイント［95％CI：－1.8～0.0］）、自宅への退院率が亜急性期施設への退院率に比べ高率だった（STEMI患者について71.5％ vs.70.2％、1.3ポイント［0.5～2.1］）。　30日再入院率は、2009年、2018年共にメディケアアドバンテージ群が従来メディケア群に比べ低率だった（2009年STEMI患者：13.8％ vs.15.2％、群間差：－1.3ポイント［95％CI：－2.0～－0.6］、2018年STEMI患者：11.2％ vs.11.9％、－0.6ポイント［－1.2～0.0］）。