糖尿病患者へのレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の使用について、他の降圧薬と比べて心血管リスクや末期腎不全リスクへの影響に関して優越性は認められないことを、米国・ニューヨーク大学医学部のSripal Bangalore氏らが、19の無作為化試験について行ったメタ解析で明らかにした。多くのガイドライン（2015米国糖尿病学会ガイドライン、2013米国高血圧学会/国際高血圧学会ガイドラインなど）で、糖尿病を有する患者に対しRAS阻害薬を第1選択薬として推奨しているが、その根拠となっているのは、20年前に行われたプラセボ対照試験。対照的に、2013 ESH/ESCガイドラインや2014米国合同委員会による高血圧ガイドライン（JNC8）は、近年に行われた他の降圧薬との試験結果を根拠とし、RAS阻害薬と他の降圧薬は同等としている。BMJ誌オンライン版2016年2月11日号掲載の報告。死亡、心血管死、心筋梗塞や末期腎不全などの臨床的アウトカムを比較　研究グループは、PubMed、Embase、Cochrane centralを基に、糖尿病患者を対象とした、RAS阻害薬 vs.その他の降圧薬に関する無作為化試験についてメタ解析を行った。　主要評価項目は、死亡、心血管死、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、血行再建術、末期腎不全だった。心血管・腎不全の臨床的アウトカムで、RASは他の降圧薬と同等　メタ解析の対象となったのは、19の無作為化試験で、糖尿病被験者総数2万5,414例、延べ追跡期間9万5,910患者年だった。　RAS阻害薬はその他の降圧薬と比較して、全死因死亡（相対リスク：0.99、95％信頼区間：0.93～1.05）、心血管死（同：1.02、同：0.83～1.24）、心筋梗塞（同：0.87、同：0.64～1.18）、狭心症（同：0.80、同：0.58～1.11）、脳卒中（同：1.04、同：0.92～1.17）、心不全（同：0.90、同：0.76～1.07）、血行再建術（同：0.97、同：0.77～1.22）のいずれのエンドポイントのリスクについても同等だった。　また、末期腎不全の臨床アウトカムについても、他の降圧薬との比較で、有意差はなかった（同：0.99、同：0.78～1.28）。　結果を踏まえて著者は、「初見は、ESH/ESCガイドラインやJNC8の推奨を支持するものであった。それらのガイドラインでは、腎障害を有していない糖尿病患者に対しては、いずれの降圧薬も同等に推奨されている」とまとめている。

　非糖尿病だがインスリン抵抗性を認め、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を発症した患者に対し、ピオグリタゾンを投与することで、脳卒中または心筋梗塞リスクがおよそ4分の3に減少することが示された。糖尿病の発症リスクについても、ピオグリタゾン投与により半減したという。米国・イェール大学のW.N. Kernan氏らによる4,000例弱を対象に行った多施設共同無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2016年2月17日号で発表された。HOMA-IRが3.0超の患者にピオグリタゾンを投与　虚血性脳卒中/TIAを発症した患者では、現行の予防的治療を行っても将来的な心血管イベントのリスクが高い。一方で、脳卒中や心筋梗塞のリスク因子としてインスリン抵抗性が確認されており、インスリン感受性を改善するピオグリタゾンは脳血管疾患を有する患者に対してベネフィットをもたらす可能性が示唆されている。　そこで研究グループは、糖尿病ではないが、インスリン抵抗性指標HOMA-IRが3.0超であり、最近、虚血性脳卒中またはTIAを発症した3,876例を対象に、ピオグリタゾンの有効性と安全性を調べる試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはピオグリタゾン（目標用量：1日45mg）を投与し（1,939例）、もう一方の群にはプラセボを投与した（1,937例）。　主要評価項目は、致死的・非致死的脳卒中または心筋梗塞だった。脳卒中・心筋梗塞リスクは0.76倍、糖尿病リスクは0.48倍に　被験者は2005～13年に、179の病院またはクリニックで集められた。両群とも平均年齢は63.5歳、グリコヘモグロビン値は5.8％、HOMA-IR中央値はピオグリタゾン群4.7、プラセボ群4.6、糖尿病（2010米国糖尿病学会ガイドラインに基づく）はそれぞれ6.0％、6.7％であった。　追跡期間の中央値は4.8年、試験中断は227例（5.9％）、追跡不能は99例（2.6％）だった。　解析の結果、脳卒中または心筋梗塞が発生した患者は、プラセボ群228/1,937例（11.8％）に対し、ピオグリタゾン群では175/1,939例（9.0％）と、有意に低率だった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.62～0.93、p＝0.007）。　糖尿病を発症したのは、プラセボ群が149例（7.7％）に対し、ピオグリタゾン群では73例（3.8％）と、発症率は半分以下に低下した（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69、p＜0.001）。　一方で、全死因死亡率は両群で同等だった（HR：0.93、95％CI：0.73～1.17、p＝0.52）。　なおピオグリタゾン群は、4.5kg超の体重増（ピオグリタゾン群52.2％ vs.プラセボ群33.7％、p＜0.001）、浮腫（それぞれ35.6％ vs.24.9％、p＜0.001）、手術や入院を要する骨折（それぞれ5.1％ vs.3.2％、p＝0.003）に関して、いずれも有意にリスクが高かった。

臨床で使える小さなマニュアル-これをポケットに入れておけば大丈夫！「Dr. 倉原の”おどろき”医学論文」でおなじみの倉原 優氏の著書の登場です。内容としては、肺炎などの感染症、閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、じん肺、慢性咳嗽、呼吸不全など日常診療で診る機会の多い疾患を中心に掲載。巻末には薬品名一覧や略語一覧も付いています。また、本書のポイントして、次の3つが挙げられます。呼吸器疾患の診療手順/処方例/診療指針・ガイドラインを掲載 患者さんへの病状説明のポイント、よくある質問の解答例も掲載 最新情報にアップデート。内容量は前年版の1.5倍！ 2015年版より少し大きくなって、内容がさらに充実した本書を手に、外来で、ベッドサイドでお役立てください！画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。   ポケット呼吸器診療2016臨床で使える小さなマニュアル ―これをポケットに入れておけば大丈夫！定価　1,600円 + 税判型　新書サイズ（172×105×7mm）頁数　153頁発行　2016年2月著者　倉原 優監修　林 清二Amazonでご購入の場合はこちら

　人口の高齢化に伴い、どこの施設、いずれの科においても、高齢者・超高齢者の治療方針が問題となっているのではないだろうか。本論文のdiscussionの中に大変重要な一節があるので、直接引用する。The elderly population with acute coronary syndrome is a heterogeneous group with variable frailty and differences in physiological ageing, comorbidity, functional status and social aspect.　誠にそのとおりだろう。そして、世界の権威あるガイドラインといえども、実はこのような患者さんたちの治療方針について、しっかりしたエビデンスをもって定められたものではないのである。Thus, they are rarely included in clinical trials, and guidelines are often based on extrapolation of data from a substantially younger population.　重要な指摘だろう。ガイドラインといえども、より若い人たちのデータを外挿することによって作成されているというのである。　では、読者のみなさんの手元にまとまったデータベースがあったとして（これは現在では非現実的な仮定ではないだろう）、皆さんならどのような研究デザインを考えるだろうか。　まず考えつくのは、すべての治療例を集め、その中から合併症、予後のデータを集めて多変量解析を行うという方法があるだろう。年齢は重要な決定因子となるのだろうか？ 年齢が上がるにつれて治療成績はどのように変化するのだろうか？ 実際、評者自身も以前このような解析を行ったことがあるが、そのような方法には限界があるというのが、冒頭の指摘なのである。多変量解析は既知の因子について、その関与の度合いを検討するためには優れた方法であるが、未知の因子を割り出してはくれないのである。　つまり、こういうことである。前日まで元気で働いていて、ある日の会議中に突然前胸部違和感を覚えて搬送された47歳のサラリーマンがいたとしよう。一方で、老人ホームの廊下を伝い歩きしていたところ、胸部圧迫感のためにしゃがみ込んでしまった85歳の老人がいたとして、この両者を同じ土俵で比較できるのか。　著者らが指摘しているように、この両者の疾病の背景はあまりにも異なっているのである。実際、このサラリーマンが大酒飲みで、血液データだけ見れば老人のデータのほうが良い場合すらあるかもしれない。しかし、老化に伴うどうしようもない相違がそこにはあり、しかも、われわれにはそれら諸因子を列挙することが不可能なのである。　では、どうするのか？ このような場合、不確定な諸因子を問題にしないでよい方法は1つしかない。同年代の患者さんたちのみを集め、無作為割り付けをすることによって不確定因子を相殺する。これ以外に方法はない。本研究は、そのような発想からデザインされた一点集中型の研究なのである。　このようなデザインは、高齢者・超高齢者に対してある治療法（この場合は侵襲的治療）を選択することの可否の答えは明確に出してくれるが、細かな因子の重要性の解析には向かない。しかし著者らは、あえてこの一点集中型のデザインを選択したのである。　本研究において、著者らは高齢者に対してでも侵襲的な治療を選択することの妥当性を証明することに成功した。残念ながら、超高齢者の分析をするためには統計パワーが足りなかったとあるが、これは致し方ないだろう。これ以上の無作為データを得ることには限界があるからである。もし、85歳以上を無作為配列したとして、death from any causeの中に多数の老衰が含まれてしまっては研究にならないからである。この研究は、ギリギリの線に迫った貴重な研究と位置付けられるのではないだろうか。

1 疾患概要■ 概念・定義家族性大腸腺腫症（FAP）は、APC遺伝子の生殖細胞系列変異を原因として、大腸の多発性腺腫を主徴とする常染色体性優性遺伝性の一種のがん症候群である。■ 疫学FAPの発生頻度は、欧米では出生10,000～20,000人に1人と推定されている。日本においては17,400人に1人と推測されており、世界的にあまり差がない。■ 病因APC遺伝子の生殖細胞系列の変異が原因ではあるが、腺腫はAPC遺伝子の機能喪失、すなわちもう一方のAPC遺伝子の体細胞変異（結果的に両方の遺伝子の異常：細胞単位では劣性発現といえる）によって引き起こされる。APC遺伝子は、その機能としてはいわゆる腫瘍抑制遺伝子ともいえる。APC遺伝子の実際の機能あるいは大腸がんに至る遺伝子変異の詳細は不明である。■ 症状下痢、下血（排便時出血）、腹痛、貧血が主な症状である。このような症状が若年に起こるために、胃腸虚弱ないし痔核からの出血だろうと考えられて、大腸がんの危険性が見過ごされやすい。FAPあるいは大腸がんの家族歴があればより注意が必要である。■ 分類大腸腺腫数で分類するのが一般的である（表1）。大腸腺腫数の計測は困難であるが、おおよその数で分類されている。腺腫数はAPC遺伝子変異部位と関連するといわれる。傾向として腺腫数が多いほど発症年齢が若く、また大腸がんが発生しやすい。画像を拡大する100個未満の多発性ポリープを「oligo-polyposis」ということがある。また、大腸ポリポーシスにデスモイドあるいは外骨腫を合併する症例を「ガードナー症候群」ということがあるが、FAPの一部と考えられている。■ 予後大腸がんをはじめ、ほかの消化管がん、デスモイド腫瘍、そのほかのがんを早期に制御、治療できれば予後は良好である。主として大腸がんおよびほかの消化管がんのコントロールが重要である。ただしそれを生涯にわたって行わなければならない点で、患者の負担が大きく、その難しさがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）最も有力な検査は、病理組織学的検査を伴う大腸内視鏡検査（図1）である。注腸造影検査によって大腸内のポリープの分布の様子が観察される。大腸にびまん性のポリポーシスを認め、それが腺腫である場合はFAPである可能性が強い。画像を拡大する2）上部消化管検査は必須である。（1）胃内視鏡検査：胃底腺ポリポーシス、腺腫およびがんの鑑別をして対応する。（2）十二指腸内視鏡検査：スピゲルマンによるおおよその病期分類を行い対応する（表2）。画像を拡大する（3）小腸検査：大腸手術後状態で、（大腸がんより小腸がんが先に出ることは少ない）腹痛などがあれば小腸検査が望ましい。バリウム造影、カプセル内視鏡がスクリーニングとして行われる。3）随伴病変（その他のがんを含む）の検査（1）先天性網膜色素上皮肥大（図2）：視力には影響ない。補助診断として用いられる。画像を拡大する（2）潜在骨腫または外骨腫（図3）：共に治療の必要はない。補助診断として用いられる。画像を拡大する（3）デスモイド腫瘍（図4）：過去にデスモイド既往がある場合、または家系内にデスモイド患者が出た場合は、よりデスモイド腫瘍が発生しやすいといわれている。画像を拡大する（4）甲状腺がん：若年女性に多い。乳頭がんであるが、そのなかに特徴的な組織像を示すことがある。治療成績は通常の乳頭がんと同様で良好である。触診ないしエコー検査を行う。（5）卵巣がん、子宮がん： 35歳以上では定期検査を勧めるべきである。■ 鑑別診断1）ポリープ数が少ない状態のFAP（attenuated FAP：AFAP）APC遺伝子変異はあるが、ポリープ数が100個に満たない（oligo-polyposisの状態）。2）MUTYH関連ポリポーシス（MAP）DNA酸化障害の修復に関わるMUTYH遺伝子変異の異常によって発生する大腸腺腫症。ポリープ数は少ない場合が多いが、まれに1,000個近くのこともある。常染色体劣性遺伝性である。3）ポリメラーゼ校正遺伝子関連ポリポーシス（PPAP）ポリープ数は多くて数個～数十個。形質発現はAFAP、MAPないしリンチ候群に類似すると思われるが、さらに症例の集積と検討が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FAPにおいては予後の項で述べたように、がん発生について生涯にわたり注意が必要である。各臓器の良性腫瘍の病期は発がんの危険性と相関するため、病期を維持ないし低減できればがん発生を抑えられる可能性がある。筆者はこれを「病期低減戦略（stage reduction strategy）」ないし「病期低減治療（stage reduction treatment）」と位置づけている。これはFAPのすべてに通ずる。■ 原則1）早期診断これにより病期を低いところでみつけることができる。2）病期低減治療大腸腺腫、十二指腸（乳頭部）腺腫、デスモイド腫瘍に当てはまるそれぞれ異なった病期に対して、それを維持ないし低減する方法が取られることになる。それは利益と損失を考慮して判断される。■ 大腸1）内視鏡治療今後の発展によって病期低減治療法の中心になる可能性がある。ポリープ数が比較的少ない状況で適応になる。また、5mm以下の小さいポリープは、早期にがん化するとは考えられず、必ずしも切除する必要はない。2）化学・薬物治療現在実用的ではない。3）手術治療次の3つの方法が一般的である。（1）大腸全摘・回腸瘻造設術：大腸に関しては最も根治的。生活の質も悪くはない。（2）結腸全摘・回腸直腸吻合術：病期低減治療である。直腸ポリープが少ない必要がある。直腸は最もがんが発生する危険性が高い。（3）大腸全摘・J型回腸嚢肛門管吻合術：上記2つの利点を取ったものである。ただし手術が複雑。良好な排便機能が得られるかどうか、不安定である。直腸がんの危険はかなり低減するが、肛門に近い直腸粘膜が残るため、理論上ゼロとはならない。時間と共にJ嚢内に腺腫が高率に発生することもわかっており、術後の内視鏡検査は引き続き必要である。■ 十二指腸、乳頭部腺腫経過観察、および病期が上がった場合に、それに応じて病期を下げる手段としては、（1）内視鏡的切除、（2）十二指腸切開局所切除、（3）膵温存十二指腸切除、（4）膵頭十二指腸切除などが選択される。■ デスモイド腫瘍悪性ではないが、浸潤性に発達しやすい線維腫症といえる状態で治療にやや難渋する。デスモイドの出やすい状況（診断の項を参照）であれば、内視鏡治療を優先して手術をなるべく遅くする。大腸切除術後の約8％に発生する。発生部位は腹腔内（後腹膜、腸間膜）および腹壁手術瘢痕部に発生する。死亡率は10％以下と考えられる。病期分類および治療の指針としてChurchによる分類がある（表3）。画像を拡大する4 今後の展望1）病期低減治療法として、内視鏡的ポリープ切除の効果について多施設研究が始まっている。まだ標準的治療法ではない。2）大腸癌研究会家族性大腸癌委員会において、いくつかの研究プロジェクトが計画施行されつつある。3）十二指腸腺腫：膵温存十二指腸切除術など、病期に応じた治療法が検討されつつある。5 主たる診療科消化器内科および消化器外科が主たる診療科となり、病態に応じて、婦人科、内分泌外科などに相談する。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報国際消化管遺伝性腫瘍学会InSiGHT（医療従事者向けの英文サイト:ここからの情報は世界標準となる）大腸癌研究会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：日本の活動の現況がわかる）患者会情報ハーモニー・ライフ：関東の患者会（患者、患者家族向けの情報：ニュースレターほか、種々の情報が得られる）ハーモニー・ライン：関西の患者会（患者、患者家族向けの情報：疾患に関する冊子などが得られる）デスモイド基金（アメリカの患者支援組織、英文サイト）1）大腸癌研究会編. 遺伝性大腸癌診療ガイドライン2012年版.金原出版;2012.2）大腸癌研究会編. 大腸癌治療ガイドライン医師用2014年版.大腸癌研究会;2014.3）岩間毅夫．日内会誌.2007;96:207-212.4）岩間毅夫．日本大腸肛門病会誌.2004;57:859-863.公開履歴初回2013年10月24日更新2016年02月23日

　プライマリケアにおける急性上気道炎の抗菌薬不適切処方を減らすには、処方理由を書かせること、不適切処方割合の順位付けを行いメールで知らせる（ピア比較）介入が効果的である可能性が、米国・南カリフォルニア大学のDaniella Meeker氏らが248人のプライマリケア医を対象に行ったクラスター無作為化試験の結果、示された。JAMA誌2016年2月9日号掲載の報告。電子カルテシステム上で3つの介入を行い効果を比較　研究グループは、急性上気道炎の外来患者に対する抗菌薬の不適切処方（ガイドラインと一致しない）の割合を調べ、行動科学に基づく介入の効果を調べる検討を行った。　ボストンとロサンゼルスの47のプライマリケア施設で248人の医師を登録し、全員に登録時に抗菌薬ガイドラインの教育を受けさせ、次の3つの介入のいずれかもしくは複数または未介入（すなわち介入数0～3）を18ヵ月間受ける群に割り付けた。3つの介入は電子カルテを活用したもので、（1）選択肢の提示：処方オーダーセットをサポートするシステムとして急性上気道炎を選択すると、抗菌薬不要の治療であることが表示され、代替治療が表示される、（2）根拠の書き込みを促す：患者の電子カルテに自由記載で抗菌薬を処方する理由を書き込むよう促す、（3）ピア比較：不適切処方割合について最も少ない医師をトップに順位付けを行い、高位の医師には毎月「トップパフォーマー」であることを知らせる一方、低位の医師には「トップパフォーマーではない」こと、および順位、不適切処方割合を知らせ、急性上気道炎に抗菌薬は不要であること、トップパフォーマーとの不適切処方割合の差を知らせる。　介入は2011年11月1日～12年10月1日に開始、最終フォローアップは14年4月1日に終了した。なお対象患者のうち、併存疾患および感染症がある成人患者は除外された。　主要評価項目は、抗菌薬が不要な患者（非特異的上気道炎、急性気管支炎、インフルエンザ）に対して行われた抗菌薬不適切処方割合で、介入前18ヵ月間（ベースライン）と介入後18ヵ月間について評価した。各介入効果について、同時介入、介入前の傾向を補正し、診療および医師に関するランダム効果も考慮した。処方理由の書き込み、不適切処方割合の順位付けを知らせた群で有意に低下　抗菌薬不要の急性上気道炎の外来患者は、ベースライン期間中1万4,753例（平均年齢47歳、女性69％）、介入期間中は1万6,959例（同48歳、67％）であった。　抗菌薬が処方された割合は、対照（ガイドライン教育のみ）群では、介入スタート時点では24.1％、介入18ヵ月時点で13.1％に低下していた（絶対差：－11.0％）。一方、選択肢の提示群では22.1％から6.1％に低下（絶対差：－16.0％、対照群の差と比較した差：－5.0％、95％信頼区間[CI]：－7.8～0.1％、経過曲線差のp＝0.66）。根拠の提示を促す介入群では、23.2％から5.2％（絶対差：－18.1％）へと低下し、対照群との有意差が示された（差：－7.0％、95％CI：－9.1～－2.9％、p＜0.001）。ピア比較の介入でも19.9％から3.7％へと有意な低下が認められた（絶対差：－16.3％、差：－5.2％、95％CI：－6.9～－1.6％、p＜0.001）。　なお、介入間で統計的に有意な相互作用（相乗効果、相互干渉）はみられなかった。

宮内 克己 氏順天堂大学大学院 医学研究科循環器内科森野 禎浩 氏岩手医科大学 内科学講座循環器内科分野2013年秋にACC/AHAが発表したコレステロール管理ガイドラインは、臨床現場に大きな議論をもたらした。LDLコレステロールの治療目標はどうあるべきか？treat to targetか？ fire and forgetか？the lower, the betterの解釈は？最近のエビデンスも踏まえ、現時点の脂質管理のあり方を整理する。LDL-C高値による心血管疾患の発症リスク森野： 冠動脈疾患患者の2次予防において、脂質管理は重要な課題です。1989年に初のスタチン、2000年にストロングスタチンが登場したことで、われわれの脂質管理は大きく変化しました。一方、スタチンで抑制できない残存リスクも明らかとなり、新しい脂質異常症治療薬の開発も進んでいます。本誌の読者はすでに脂質管理について十分な知識をおもちと思いますが、そのうえで脂質管理をどう行うべきかについて、オピニオンリーダーとして多くのエビデンスを発信されている宮内先生にお話をうかがいながら、知識を深めていきたいと思います。宮内先生、よろしくお願いいたします。はじめにLDLコレステロール（LDL-C）に関する研究や考え方についてまとめていただけますでしょうか。宮内： LDL-Cが高ければ予後が悪く、下げれば予後が改善するというLDL-C仮説は、もともと高LDL-C血症が心筋梗塞のリスクであるという疫学研究、家族性高コレステロール血症（FH）では早発性の心筋梗塞が認められるという臨床的観察、動物にコレステロールを負荷すると粥状硬化が認められるという実験の3つが根拠となっています。ここでもう一度、近年の研究について見直してみます。疫学研究については、20代男子大学生約1,000人を30～40年追跡した米国の調査で、総コレステロール高値が心血管イベントに関与することが1993年に報告されました1）。この研究で注目されるのは、追跡後15～20年以降にイベント発現の差がみられ始めた点です。つまり、コレステロール高値が何年つづいているかの“積分”が重要であることを意味しています。このことは、家族性高コレステロール血症をみるとよくわかると思います。未治療の場合、非FHの脂質異常症では55歳で累積LDL-Cが心血管イベント発症閾値に達するのに対し、ヘテロ接合体FHでは35歳、ホモ接合体FHでは12.5歳で到達すると推定されています2）。日本の疫学調査としては、心血管疾患の既往歴のない一般住民を22年間追跡したCIRCS研究において、冠動脈疾患発症リスクが有意に増加するLDL-Cの閾値は80mg/dLであることが示されています3）。LDL-Cはthe lower, the better宮内： 次に、これまでのスタチンを用いた介入試験の結果をまとめると、2次予防も1次予防もイベント減少はLDL-C低下と相関していることは明らかです（図）4,5）。2次予防は70mg/dL、1次予防は100mg/dLまでのエビデンスが構築されています。CTT（Cholesterol Treatment Trialists'）の2010年のメタ解析では、介入前のLDL-Cにかかわらずスタチンは心血管イベンの相対リスクを22％減少させることが認められました6）。急性冠症候群（ACS）は発症後早期からアトルバスタチン80mgを投与することで、非投与群に比べ心血管イベントが有意に低下することもMIRACL試験で示されています7）。こうしたことから、2012年のESC/EAS（欧州心臓病学会/欧州動脈硬化学会）脂質異常症管理ガイドラインでは「ハイリスク患者はLDL-C 100mg/dL以下、 2次予防ハイリスク患者はLDL-C 70mg/dL以下、ACSは入院中にストロングスタチン高用量をLDL-C値に関係なく早期に使用すること」が推奨されることになったわけです。そして、2013年、ACC/AHA（米国心臓病学会/米国心臓協会）は動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease : ASCVD）予防のためのコレステロール管理ガイドラインを発表し、スタチンの有用性が期待できる4つの患者群を示したうえで、ASCVD患者にはストロングスタチンを高用量で使用すべきと、いわゆる“fire and forget”の概念を提唱したのです。森野： この、fire and forgetの考え方はさまざまな議論を呼びましたね。宮内： これまでの研究で、LDL-C値は70mg/dL以下にすべきことはわかってきたけれども、それをターゲットにすることは、裏を返せば70mg/dL以下は介入しなくてよいということになります。しかしそのようなエビデンス、つまりどこまで下げればリスクが最も小さくなるかというエビデンスはないわけです。一方で、スタチンによりLDL-Cを下げすぎても死亡率は増加しないというデータはあります。こうしたことから、目標値は設定しないという考え方がでてきたのだと思います。英国のコホート研究でも、急性心筋梗塞（AMI）発症後にスタチンを中止すると、AMI前後ともスタチン未使用者より予後が有意に悪いことが示されています8）。この結果は、まさにfire and forgetの重要性を示唆していると思います。森野： 日本では、既往があればLDL-Cに関係なく高用量スタチンを投与するという欧米の考え方に違和感をおもちの先生方は少なくないと思いますが、その背景をあらためて振り返ってみると理解しやすいですね。宮内： LDL-Cは“lipid-modifying treatment、the lower, the better”が世界の潮流となっています。図　LDL-C値と冠動脈疾患イベント発症率の関係画像を拡大する超ハイリスク患者ではLDL-Cが低下してもスタチン継続を森野： そうしますと、2次予防ではLDL-Cが正常値でも介入が必要ということでしょうか。宮内： 2012年のCTTメタ解析では、5年間で起きる心血管イベントリスクで5群に分けてみても、リスクに関係なくスタチンによるLDL-C低下に比例して心血管イベントが減少することが示されました9）。どの群でも、心血管イベント数の減少率は同じです。しかしよくみると、絶対数は、当然ながらリスクが高いほど大きいことがわかります。また、最近、IMPROVE-IT試験の結果が発表され、ACSによる入院10日以内のハイリスク患者はスタチン＋エゼチミブでLDL-C値を約55mg/dLに低下させると、スタチンのみで約70mg/dLに低下させた場合に比べ、心血管イベントのリスクが7年間で6.4％減少と、軽度ながら有意差が認められました10）。この試験は、スタチンにスタチン以外の薬剤を併用することでさらなるLDL-C低下をめざした治療の有効性が示された点で、たいへん注目されています。ただし、どのような患者群で脂質低下によるイベント減少効果が大きかったかを層別解析でみてみると、有意差が認められたのは糖尿病群と非糖尿病群の間だけでした。つまり、ACSかつ糖尿病という超ハイリスク患者ではthe lower, the betterが証明されたということです。実際は、全体でみても今回の結果はこれまでの臨床試験で示されているLDL-C低下と心血管イベント低下の直線上に乗っており、the lower, the betterを示した点で非常に価値の高い試験といえます。また、この結果を導いたのが特に超ハイリスク患者であることに大きな意義があると思います。森野： 見事にほぼ直線ですね。日本人でも、このthe lower, the betterがあてはまるでしょうか。宮内： 傾きは違うと思いますが、ほぼ直線になるという印象はもっています。これまで日本人でハードエンドポイントをめざした大規模臨床試験はありませんでしたが、現在、慢性冠動脈疾患患者を対象に積極的脂質低下療法と通常療法を比較するREAL-CAD試験が行われており、その結果が出ればはっきりすると思います。日本人でも超ハイリスク患者はthe lower, the better森野： 実際のところ、日本人の場合、LDL-Cの管理はどうすべきとお考えですか。宮内： 日本人のエビデンスには、ESTABLISH、JAPAN-ACS、COSMOS試験などがあります。前2者がACS、後者が安定型冠動脈疾患を対象に、冠動脈プラークの進展・退縮を検討した試験ですが、いずれも日本で使用可能なストロングスタチンの最大用量によりLDL-C値は80mg/dLまで低下し、プラーク退縮が認められました。代替エンドポイントですが、プラーク退縮に依存してイベントが減少することが示されており、2次予防ではスタチンの最大用量を少なくともある一定期間は用いたほうがよいと考えています。森野： 実地医家の多くが最大用量は使っていないのが現状ですね。宮内： 日本人のエビデンスがないからだと思います。森野： JAPAN-ACSでは、糖尿病群でプラークの退縮率が悪かったという結果でしたね。宮内： はい。おっしゃるとおり、糖尿病患者も非糖尿病患者もLDL-Cの低下はほぼ同じでしたが、プラーク退縮率は13％および19％で、糖尿病群が低値でした。そこで当院では、より大きなLDL-C低下により退縮率がどうなるかを検討するため、ACS患者を対象にスタチン＋エゼチミブ併用療法とスタチン単独を比較するZEUS（eZEtimibe Ultrasound Study）を行いました。IMPROVE-IT試験が発表される前のことです。結果は、LDL-Cの低下は糖尿病の有無にかかわらず併用群で大きかったのですが、プラーク退縮率は非糖尿病患者では単独群と併用群で差はなかったのに対し、糖尿病患者では併用群のほうが有意に大きいことが認められました11）。森野： ACSや糖尿病患者では、より厳格なLDL-C低下をめざすことで大きなベネフィットが得られるということですね。宮内： はい。ZEUSの結果が意味するところはIMPROVE-IT試験と同じであり、日本人でも超ハイリスク患者ではthe lower, the betterといえるのではないかと思っています。さらなるLDL-Cの低下をめざして森野： the lower, the betterということは、いったいどこまで下げればよいのでしょうか。宮内： 胎児レベルまでLDL-Cを低下させると心血管イベントを減少できるのではないかと考えられています。つまり、イベントがゼロになるLDL-Cのポイントがあって、それが胎児の値の25～29mg/dLといわれています12, 13）。そこで、LDL-Cを約30mg/dLまで低下させたらどうなるかという仮説のもと、盛んに研究が行われています。そのなかで注目されているのが、LDL-C受容体とPCSK9です。PCSK9は、周知のとおり2003年にFHの原因遺伝子として同定されたプロテアーゼで、LDL受容体と結合しこれを分解します。PCSK9があるとLDL-Cは肝臓表面のLDL受容体に結合し受容体ごと貪食されるため、LDL受容体のリサイクルが障害され血中からのLDL-C取り込みが低下、すなわちLDL-C値が増加しますが、PCSK9がないとLDL-Cのみが貪食されLDL受容体はリサイクルされて肝臓表面に戻るため血中からのLDL-C取り込みが高まり、LDL-C値が低下します。このメカニズムに着目して開発されたのがPCSK9阻害薬です。日本でも抗PCSK9モノクローナル抗体製剤の臨床開発が進んでいます。evolocumabはすでに2015年3月に承認申請がなされ、alirocumabは第III相試験を終了し、ほかにbococizumabとLY3015014はそれぞれ第II/III相および第II相試験が行われているところだと思います（CareNet.com編集部注：本記事は2015年9月発行誌より転載）。最近、evolocumabとalirocumabの長期成績が発表され、どちらもスタチンに併用することでLDL-Cを低下させ、心血管イベントを減少させることが示唆されました。この2剤の臨床試験24件、合計約1万例のメタ解析でも、全死亡、心血管死、心筋梗塞ともに約50％リスクを減少すると報告されています14）。森野： ここまでのところをまとめますと、LDL-Cの高さと持続期間の積分が重要という概念は理解しやすく、介入後もやはり10年、15年というスパンで考えなくてはならないことがよくわかりました。将来的にはストロングスタチンよりさらに強力にLDL-Cをコントロールできる時代が来ると思われますが、いまは高用量のストロングスタチンがベストセラピーであり、若年者ほどより早期に介入されるべきということですね。宮内： はい。若年といっても2次予防の患者さんは40代、30代後半になると思いますが、LDL-C値に関係なく積極的に介入すべきだと考えています。HDL-Cを増やしても心血管リスクは減らない森野： 次にHDLコレステロール（HDL-C）の話題に移りたいと思います。一般的に若年者はHDL-Cが低くLDL-Cはそれほど高くないので、薬物介入が難しいのが現状です。宮内： そうですね、特に若年者ではHDL低値が非常に影響することは事実だと思います。日本人を対象とした調査では、HDL-Cが40mg/dL以下で虚血性心疾患、脳梗塞の合併率が高いことが示されています。森野： 残存リスクとしてHDL-Cはやはり重要なのでしょうか。つまり、スタチンを十分使っていてもHDL-C低値はイベントリスクに関与するんでしょうか。宮内： その点について非常に重要な示唆を与えてくれるのが、TNT試験の事後解析です。LDL-Cで層別化した場合、70mg/dL未満であってもHDL-Cが最低5分位群は最高5分位群より心血管疾患リスクが高いことが示されました15）。やはりカットオフ40mg/dLを境に、HDLが低くなるとイベントが多くなることが明らかになっています。森野： そうすると、次のステップは介入ということになりますが、その方法はありますか。宮内： HDL-Cの増加にはコレステリルエステル転送タンパク（CETP）が重要と考えられています。簡単にいえば、HDL-CはCETPによって分解されるので、これを阻害すればHDL-Cが増え、LDL-Cを引き抜いてくれるだろうという理論になるわけです。実際、CETP阻害薬としてdalcetrapib、torcetrapib、anacetrapib、evacetrapibなどの開発が進められています。しかし残念ながら、dalcetrapibはHDL-Cが30～40％増加したものの心血管イベント抑制効果は認められず、torcetrapibもHDL-Cが増加しLDL-Cが減少したものの全死亡と心血管死が増加し、いずれも開発中止となりました。そのほか、ナイアシンやフィブラート系薬でも検討されていますが、いずれにおいても心血管イベント低下は示されていません。HDL-C低値は、確かに悪影響を及ぼしているけれども、薬物介入によってHDL-Cを増加させてもポジティブな結果は得られていない、というのが現状です。森野： CETP阻害薬の場合、HDLはmg/dLという量でみると増えていますが、働く粒子の数はむしろ減っているのではないかという議論がありますね。宮内： 賛否両論があって、現時点でははっきりした結論は出ていません。森野： LDL-Cをターゲットにして、結果としてHDL-Cが増加することがあると思いますが、それはどうなのでしょうか。宮内： 最近、スタチンやナイアシン投与によりHDL-Cが有意に増加するけれども、メタ回帰分析を行うとLDL-Cで調整したHDL-C増加はイベントリスクと関連していないことが報告されています16）。森野： ということは、スタチンで副次的にHDL-Cが増えることは意味がないと。宮内： はい。もともとその増加量は絶対値でみるとわずかですから、ポジティブな結果は出ないと思います。中性脂肪も介入の効果は確立されていない森野： 中性脂肪の管理についてはいかがでしょうか。LDL-Cと中性脂肪の両方が高い場合はどうするか、いまだに悩ましい問題です。宮内： 中性脂肪が残存リスクであることは間違いありません。当院で1984～1992年に血行再建を行った連続症例を約11年追跡したところ、試験開始時の空腹時中性脂肪値が心血管死と有意に関連しており17）、200mg/dLがカットオフであることが推察されました。実はPROVE IT-TIMI22試験の事後解析でも、LDL-C 70mg/dL未満の症例のみでは中性脂肪200mg/dL以上で200mg/dL未満よりACS後30日以内の心血管イベントリスクが有意に高いことが報告されています18）。これらの結果から、2次予防における中性脂肪のカットオフ値は200mg/dLと考えられます。ただし、介入試験のデータはほとんどないのが現状です。唯一、ポジティブな結果が得られているのは高リスク2型糖尿病患者を対象としたACCORD試験で、中性脂肪204mg/dL以上かつHDL-C 34mg/dL以下の患者のみフィブラート併用の有効性が認められました19）。森野： そうしますと、HDL-Cも中性脂肪も残存リスクとしての価値があることはわかっているけれども、薬物介入の有効性は証明できていないので、脂質管理において重要なのは、やはりスタチン高用量といえるわけですね。宮内： ええ。ただし、運動と食事療法が重要であることはいうまでもありません。脂肪酸の重要性と介入の可能性森野： 食事療法といえば、最近は脂肪酸がたいへん注目されています。現在、宮内先生が中心となり大規模介入試験も進行中ですが、その話題も含め脂肪酸に関する知見をまとめていただけますか。宮内： 脂肪酸が注目されるきっかけになったのは、全国11保健所を拠点に多くの医療機関が共同で行っている長期コホート研究（JPHC研究）です。この研究は、心血管疾患と癌の既往のない40～59歳の日本人約41,000人を1990年～2001年まで追跡したもので、魚食に由来するn-3系脂肪酸摂取が2.1g/日と多い群は、少ない群（0.3g/日）に比べCHD発症リスクが有意に低いことが示されました20）。興味深いことに、血中EPA・DHA濃度が高い方は脂質コアが小さくて線維性皮膜が厚く、プラーク破綻を生じにくい性状であることもわかってきました。また、久山町研究でも、血清EPA/AA比は心血管疾患発症や死亡の有意な危険因子であることが示されました。血清EPA/AA比はEPA摂取量に依存することから、やはりEPAを多く摂取するとイベントが少ないといえると思います。では介入したらどうなるか。動物実験では、ApoE欠損マウスに西洋食または西洋食＋EPAを13週間投与すると、動脈硬化病変は後者が前者の1/3と有意に少ないことが認められました。経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行した脂質異常を合併する安定狭心症またはACS患者を対象にスタチンまたはスタチン＋高純度EPAを投与しプラークの性状を検討した報告では、9か月後、スタチン単独群に比べEPA併用群で線維性被膜厚の有意な増加、脂質性プラークの角度と長さの有意な減少が認められ、EPAは不安定プラークを安定化することが示されています。さらに、JELIS（Japan EPA Lipid Intervention Study）でも、冠動脈疾患の既往歴のある患者はスタチン＋EPA併用により非併用と比べ心血管イベントが19％有意に減少することが認められ、その後の解析でも血漿EPA/AA比が高い群ほど冠動脈イベントの発症リスクは低く、1番高い群（血漿EPA/AA比1.06以上）は1番低い群（血漿EPA/AA比0.55以下）に比べ、突然心臓死または心筋梗塞の発症リスクが42%有意に低下することが示されました。これらの結果を踏まえ、現在、RESPECT-EPA試験が行われています。慢性冠動脈疾患患者約4,000例を対象に、対照群（通常治療）とEPA群（通常治療＋高純度EPA製剤追加投与）にランダムに割り付けし、心血管イベント抑制効果を比較検討するもので、EPA/AA比とイベント発症との関連も検証する予定です。森野： たいへん興味深い試験で、結果が楽しみです。いまおっしゃったようなデータに基づいて考えると、魚を食べるという日本の食習慣が変化してきていることに危惧を感じますね。これは食育という学校教育の課題ではないかと常々思っています。宮内： 私も同じ意見です。教育、文化の見直しは非常に重要だと感じています。脂質管理で重要なのはー今後の課題森野： 最後に、循環器医に必要な知識としてなにかメッセージをお願いいたします。宮内： わが国における現在の動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、2次予防におけるLDL-Cの管理目標値が100mg/dL未満と設定されていますが、根拠となる国内の大規模臨床試験はありませんし、しかも層別化されていないので不十分だと考えています。また、1次予防でいうところのハイリスク、すなわち糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患については特に考慮すべきと思います。これらハイリスク群は、1次予防においてLDL-C 120mg/dL未満と設定されていますが、2次予防と同じように扱い、スタチンの使用や生活習慣の改善に対する介入が大切だと思います。こうしてあらためて振り返ってみますと、繰り返しになりますが、食育をはじめとした教育の問題が重要で、今後は若い人に対してどのように啓発していくかも大きな課題といえるでしょうね。森野： 本日は「脂質管理のいまを整理する」というテーマで宮内先生とお話をしてきました。LDL-C、HDL-C、中性脂肪、そして脂肪酸と幅広くレビューしていただき、脂質管理についての知識を整理するとともに、現在のわが国における脂質管理の問題点や課題も認識できたのではないかと思います。宮内先生、ありがとうございました。文献1）Klag MJ et al. N Engl J Med 1993; 328: 313-318.2）Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013; 34: 3478-3490a.3）Imano H et al. Prev Med 2011; 52: 381-386.4）Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004; 9: 269-279.5）LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1435.6）CTT Collaboration. Lancet 2010; 376: 1670-1681.7）Schwartz GG et al. JAMA 2001; 285: 1711-1718.8）Daskalopoulou SS et al. Eur Heart J 2008; 29: 2083-2091.9）CTT Collaboration. Lancet 2012; 380: 581-590.10）Cannon CP et al. N Engl J Med 2015; 372: 2387-2397.11）Nakajima N et al. IJC Metab Endocr & Endocrine 2014; 3: 8-13.12）清島 満ほか. 臨床病理 1988; 36: 918-922.13）Blum CB et al. J Lipid Res 1985; 26: 755-760.14）Navarese EP et al. Ann Intern Med 2015; 163: 40-51.15）Falk E et al. N Engl J Med 2007; 357: 1301-1310.16）Hourcade-Potelleret F et al. Heart 2015; 101: 847-853.17）Kasai T et al. Heart 2013; 99: 22-29.18）Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 724-730.19）ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574.20）Iso H et al. Circulation 2006; 113: 195-202.

　喫煙者（元喫煙者も含む）では、呼気時の中枢気道虚脱（ECAC）が呼吸器QOLの悪化と関連していることを、米国・アラバマ大学のSurya P. Bhatt氏らが、COPDGene研究で得られた呼気・吸気CT画像を解析し、明らかにした。ECACは、呼気時に気道が50％以上狭窄する病態として定義され、気管軟骨の脆弱化や気管後壁（膜性壁）の過伸展により生じる。喫煙や慢性閉塞性肺疾患（COPD）と関連するといわれているが、ECACの有病率や臨床的意義はわかっていなかった。JAMA誌オンライン版2016年2月2日号掲載報告。喫煙者約9,000例の吸気呼気CT画像を評価、ECACと呼吸器QOLとの関連を解析　研究グループは、米国21施設で実施されている大規模多施設観察研究COPDGeneに登録された45～80歳の現喫煙者および元喫煙者（COPDと喘息以外の肺疾患を有する人は除外）計8,820例について、ベースラインの吸気呼気CT画像を解析し、基礎肺疾患とは独立してECACの存在が呼吸器QOLなどと関連しているかどうか検討した。登録期間は2008年1月～11年6月で、14年10月まで、3～6ヵ月ごとに自動通信システムによるアンケート調査にて追跡調査を行った。　ECACの評価は、まず研究者が盲検下でベースラインのCT画像から気道の短軸径（大動脈弓部、気管分岐部、中間気管支幹の3ヵ所）を測定し、吸気から呼気終末までに30％以上減少（気道断面積の50％減少に相当とみなす）している患者をECAC陽性患者とした。さらにこの陽性患者のCT画像を胸部放射線科医2人と呼吸器科医1人が評価し、ECAC患者を確定した。　主要評価項目は、ベースラインの呼吸器QOLで、疾患特異的な健康関連QOL評価尺度St George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）を用いて評価した（SGRQスコアの範囲：0～100、臨床的に意味のある最少差[MCID]は4）。副次評価項目は、ベースラインにおける息切れ（修正MRC[mMRC]息切れスケール質問票による評価：範囲0～4、MCIDは0.7）、6分間歩行距離（American Thoracic Societyガイドラインに基づく評価：MCIDは30m）、および追跡期間中の増悪頻度（件/100人年）とした。ECACの存在と、呼吸器QOL低下および息切れの強さが有意に関連　8,820例（平均年齢59.7歳、男性56.7％、現在喫煙51.7％）中、443例でECACが確認された（有病率5.0％）。ECAC患者は非ECAC患者と比較して、ベースラインのSGRQスコアが悪かった（30.9 vs.26.5、p＜0.001、絶対差：4.4、95％CI：2.2～6.6）。ベースラインのmMRCスコア（平均±SD値：1.7±1.5 vs.1.3±1.4、絶対差：0.4、95％CI：0.2～0.6、p＜0.001／中央値：2.0 vs.1.0）、6分間歩行距離（399m vs.417m、絶対差：18m、95％CI：6～30、p＝0.003）もECAC患者で不良であった。　年齢、性別、人種、BMI、FEV1（1秒量）、喫煙量（箱・年）、肺気腫で補正した多変量解析の結果、ECACは呼吸器QOL悪化および息切れの強さと有意に関連していた（いずれもp＝0.002）。一方、6分間歩行距離低値との関連は認められなかった（p＝0.30）。　追跡データが得られたのは7,456例（ECAC患者443例中413例［93％］、非ECAC患者8,377例中7,043例［84％］）で、追跡期間中央値4.3年（範囲：0.2～6.7年）において、ECAC患者で非ECAC患者と比較し増悪頻度（58 vs.35件/100人年、発症率比[IRR]：1.49、95％CI：1.29～1.72、p＜0.001）、および入院を要する重篤な増悪の頻度（17 vs.10件/100人年、IRR：1.83、95％CI：1.51～2.21、p＜0.001）が増加した。　著者は、「喫煙者における呼気時のECACと呼吸器QOL悪化について、さらなる研究で長期的な臨床転帰との関連を評価する必要がある」とまとめている。

※疾患名にある「Behcet's」は「」が正しい綴りですが、WEB上では正しく表示されない場合があるため、本ページでは「Behcet's」としています。1 疾患概要■ 概念・定義ベーチェット病（BD）は、多臓器侵襲性の非肉芽腫性炎症性疾患であり、病因はいまだ不明の多因子疾患で、口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚病変、眼病変、外陰部潰瘍を4主病変として、急性炎症性発作を繰り返すことを特徴とする疾患である。病名の由来は、1937年、トルコのイスタンブール大学皮膚科のベーチェット教授の報告に基づく。近年、新患症例の減少と病態の軽症化が指摘されている。■ 疫学1972（昭和47）年にスモン、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（SLE）とともに最初に厚生労働省（当時は厚生省）の特定疾患の治療研究事業対象疾患として指定された。疾患の伝播経路から「シルクロード病」ともいわれる。特定疾患医療受給者数は、2万35人で（2015年3月末現在の特定疾患医療受給者数は1万9,147人）、男女比はほぼ同数だが特殊型や重症型は男性に多い。■ 病因（図1）遺伝的にはHLA-B51やHLA-A26との関連、環境因子としてS.sanguinisや熱ショック蛋白（HSP）との関連などが報告されている。近年では、IL-10、IL23R/IL12RB2のほか、ERAP-1（Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1）、TLR-4（Toll-like receptor 4）、NOD2（Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2）およびMEFV（Mediterranean fever）などの関与も報告されているが、病因はいまだ不明の多因子疾患である。近年、MEFVの関与を含め、臨床所見やコルヒチン（商品名：コルヒチン[わが国ではベーチェット病・同ぶどう膜炎に対しては未承認]）に対する有効性などの類似所見から家族性地中海熱などの範疇である自己炎症症候群との関連が報告されている。画像を拡大するBDの病態は、獲得免疫および自然免疫の双方から説明される。獲得免疫では、IL-12などが関与するTh1型の免疫反応が生じることが報告されている（IL-10はTh1型の免疫反応には抑制的）。それらの過程にHLA-B51、HLA-A26などのMHCクラスⅠ遺伝子の関与が推測されているが、近年、BDにMHCに付与するペプチドをトリミングする網内系アミノぺプチダーゼ（ERAP）のSNPが疾患感受性遺伝子として報告され、BD発症におけるHLA-B51陽性との相乗効果が示唆されている。自然免疫では、臨床所見の類似性などから家族性地中海熱などの自己炎症症候群との関連が指摘されていたが、近年、家族性地中海熱の原因遺伝子MEFV M694Vが疾患感受性遺伝子であることが報告された。実際に、それらの疾患に過剰に産生される炎症性サイトカイン（IL-1、TNF）はBDの治療標的でもある。また、Toll様受容体4（TLR-4）およびヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）の異常も指摘されていたが、近年の遺伝学的解析により、TLR4やNOD2も疾患感受性遺伝子として同定された。炎症性サイトカインの分子標的治療に加えて、将来、IL-10、HO-1、ERAPおよび細菌を標的とした治療の開発も期待できる。（田中良哉編. 免疫・アレルギー疾患の分子標的と治療薬事典. 羊土社; 2013. p. 230. より改変）■ 症状（図2）口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍、毛嚢炎様皮疹、結節性紅斑様皮疹、皮下の血栓性静脈炎、外陰部潰瘍などの粘膜皮膚病変および虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎などの眼病変を主病変とする。また、大関節を主とする関節炎や副睾丸炎、さらには、生命予後にも影響を与える腸管、神経、血管病変を副病変とする。画像を拡大する■ 分類（表1）口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚病変、眼病変、外陰部潰瘍の4主病変すべてを併せ持つ完全型、および4主病変と5副病変（関節炎、副睾丸炎、腸管病変、血管病変、神経病変）の組み合わせにより、不全型（3主病変 or 2主病変＋2副病変 or 眼病変＋1主病変または2副病変）、疑い（主病変の一部のみ）、その他に分類される。また、副病変のうち、生命に関わるもの、あるいは後遺症を残す腸管、血管、神経病変が主病変で、不全型以上のものは特殊型として分類されている。画像を拡大する■ 予後重症の眼病変は日常生活動作を著しく障害するが、概して、特殊型を除き生命予後はよい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）BDには疾患特異的な組織像やバイオマーカーがなく、経過を通じての再発性アフタ性潰瘍炎、皮膚病変、眼病変、外陰部潰瘍の4主病変、関節炎、副睾丸炎、腸管病変、血管病変、神経病変などの5副病変の臨床症状の組み合わせにより診断される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）（表2）病因が不明で特異的な治療法はなく、一般的な生活指導のほかに、局所療法をはじめとした対症療法が主体となる。2007年1月に世界に先駆けて保険収載（効能追加）された難治性ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ（商品名：レミケード）や、シクロスポリン（同：サンディミュンほか）および眼症状、皮膚粘膜症状、関節炎などに対するコルヒチン（未承認）は効果が認められている。消化器病変、血管病変、中枢神経病変の特殊型には副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が有効な場合があるが、2013年5月、腸管BDにアダリムマブ（同：ヒュミラ）が、2015年8月には特殊型3型（腸管、血管、神経）のすべてにインフリキシマブが保険収載（効能追加）された。画像を拡大する4 今後の展望近年、病態の軽症化が指摘されている。理由は不明だが、その1つとしてインフラ整備の影響が考えられる。また、BDはTh1型の疾病であるが、Th2型の疾病であるアレルギー体質の増加なども指摘されている（シーソー現象）。病因に関しては、主として自然免疫系が関与する自己炎症症候群に分類する試みがあるが、BD患者には有意にHLA-B51が多いことから、自然免疫、獲得免疫の双方の関与が示唆される。さらに、近年の遺伝子学的研究により、IL-10、IL23R/IL12RB2、ERAP-1、TLR-4、NOD2、MEFVなどの疾患感受性遺伝子が新たに発見されており、今後、それらの機能解析によりさらなる進歩が期待できる。なお、厚生労働省ベーチェット病研究班では、世界的な診断、治療の標準化を目指して、特殊型の診療ガイドライン、眼病変の診療ガイドラインを報告しているが、平成28年度をめどにCQを含む新たなガイドライン作成のために厚労省BD班を中心として検証中である。治療面では、難治性ぶどう膜炎にインフリキシマブ、腸管BDに対してアダリムマブ、特殊型（腸管、血管、神経）に対してインフリキシマブが保険収載（効能追加）された。現在も、アプレミラストをはじめ、多くの臨床治験が施行中であり、さらなる治療の選択肢の増加が期待される。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、眼科、皮膚科、その他の内科（消化器内科、神経内科、血管内科、循環器内科）、外科（血管外科、消化器外科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報ISBD（International Society For Behcet’s Disease）（国際ベーチェット病協会の英文での疾患説明）公的助成情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省科学研究費補助金　ベーチェット病に関する調査研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病ドットコム　ベーチェット病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ベーチェット病友の会（ベーチェット病患者と患者家族の会）NPO法人　海外たすけあいロービジョンネットワーク（眼炎症スタディーグループより改名）（眼炎症患者と患者家族の会）1）腸管ベーチェット病診療ガイドライン平成21年度案 ～コンセンサス・ステートメントに基づく～. ベーチェット病に関する調査研究 平成20～22年度（総括・分担研究報告書．研究代表者 石ヶ坪良明）. 2011 ; p.231-234.2）腸管ベーチェット病診療コンセンサス・ステートメント案（2012）. ベーチェット病に関する調査研究　平成24年度（総括・分担研究報告書　研究代表者　石ヶ坪良明）. 2013; p.149-154.3）神経ベーチェット病の診断予備基準. ベーチェット病に関する調査研究 平成20～22年度（総括・分担研究報告書　研究代表者 石ヶ坪良明）. 2011; p.239-234.4）ベーチェット病眼病変診療ガイドライン. ベーチェット病に関する調査研究 平成20～22年度（総括・分担研究報告書　研究代表者　石ヶ坪良明）. 2011; p.197-226.5）Yoshiaki Ishigatsubo,editor. Behcet's Disease From Genetics to Therapies.Tokyo:Springer;2015.公開履歴初回2013年08月22日更新2016年02月16日

　降圧治療についての、Ettehad氏らのシステマティック・レビュー（SR）/メタ解析の論文1）は、米国心臓協会（AHA）学術会議での発表と同時にNew England Journal of Medicineに掲載された、“鳴り物入り”のSPRINT試験2）同様に、降圧治療における、いわゆる“the lower, the better”戦略の正当性を証明する重要な研究成果である。　本研究のように確度の高い臨床試験の結果は、ガイドラインの記述に大きな影響を与え、一国のヘルスプロモーション政策にも重大な変更をもたらしうることから、大いに注目される。この一連の研究成果からは、一見すると、アンチ“the lower, the better”派に逆風が吹いているようにも思える。2014年前後に相次いで公表された各国の高血圧ガイドラインでは、ACCORD-BP試験3）の結果や、元来エビデンスに乏しく、演繹的に設定された降圧目標値について高く設定し直した経緯があり、本研究とSPRINT試験の結果を合わせると、確実に振り子のゆり戻しのような現象が起こるのではないかと予想される。　降圧治療における“the lower, the better”戦略については、疫学研究による証明4）や、Staessen氏らのメタ解析5）の結果から、その正当性が支持されている。それに対して、古くはCruickshankの解析6）であるとか、近年ではMesserli氏らによるINVEST試験のpost-hoc解析7）や、ONTARGET試験のpost-hoc解析8）からは、過降圧によるJカーブ現象の存在が示唆されていた。ここに一見すると相反するデータがあり、長年にわたって研究者だけでなく、多くの臨床家の注目の的になっていた。　しかし、多くの日本の臨床家は実のところ、この2つの治療戦略が、相反するものではなく、共存するものであることに気付いているのではないか9）。　ガイドラインの記述は、エビデンスに基づくことだけではなく、わかりやすさを求められることから、ややもすると短いセンテンスが一人歩きしてしまうことがあるように思える。Staessenのメタ解析5）にしても、Ettehad氏らのメタ解析1）にしても、さらには解析対象の多くが重複すると考えられる、2009年のLaw氏らのメタ解析10）にしても、治療前血圧に依存せずに、一定の降圧治療に治療効果があることを示してはいても、“一律”の降圧目標を支持しているわけではない（EBMがもたらした、究極の“心血管イベント抑制”薬ポリピルは、実現するか[参照]）。SPRINT試験の成果は、研究者の名誉を満たす一大快挙であるが、過去の臨床試験の結果を基に、対象患者を絞った末の“狙った”結果である。　2014年に発表された、本邦のHONEST試験の結果を示したい11）。2年間の観察試験の結果で、限定的ではあるが、相対リスクが1になる早朝家庭血圧144～124を示した患者と、124未満の患者において、そのリスクが同等ではないことを読み取ることができる。SPRINT試験の積極的降圧療法群にあっては、低血圧・急性腎障害などの重篤な有害事象や電解質異常が多く認められたと報告されている2）。こうした患者は、潜在的に降圧治療によるリスクが高い群であり、HONEST試験でいえば95％CIでみた相対リスクの高い患者群に該当する。このことは、高血圧を対象にした試験でありながら、降圧値のみを治療効果指標とするならば、こうした群のリスクを完全には回避することができないことを示している。1）Ettehad D, et al. Lancet. 2015 Dec 23.[Epub ahead of print]2）SPRINT Research Group, et al. N Engl J Med. 2015;373:2103-2116.3）ACCORD Study Group, et al. N Engl J Med. 2010;362:1575-1585.4）Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.5）Staessen JA, et al. Lancet. 2001;358:1305-1315.6）Cruickshank JM. BMJ. 1988;297:1227-1230.7）Messerli FH, et al. Ann Intern Med. 2006;144:884-893.8）Deleon E, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:1360-1365.9）Bhatt DL, et al. JAMA. 2010;304:1350-1357.10）Law MR, et al. BMJ. 2009;338:b1665.11）Kario K, et al. Hypertension. 2014;64:989-996.

1 疾患概要■ 概念・定義ネフローゼ症候群は高度の蛋白尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を示す疾患群であり、腎臓に病変が限局するものを一次性ネフローゼ症候群、糖尿病や全身性エリテマトーデスなど全身疾患の一部として腎糸球体が障害されるものを二次性ネフローゼ症候群と区別する（表1）。ネフローゼ症候群には浮腫が合併し、高コレステロール血症を来すことが多い。ネフローゼ症候群の診断基準を表2に示す。また、治療効果判定基準を表3に示す。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 疫学新規発症ネフローゼ症候群は、平成20年度の厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の調査では年間3,756～4,578例の新規発症があると推定数が報告されている。日本腎生検レジストリーの中でネフローゼ症候群を示した患者の内訳は図1に示すように、IgA腎症を含めると一次性ネフローゼ症候群が2/3を占める。二次性ネフローゼ症候群では糖尿病が多く、ループス腎炎、アミロイドーシスが続く。ネフローゼ症候群を示す各疾患の発症は、図2に示すように年齢によって異なる。15～65歳ではループス腎炎、40歳以上で糖尿病、アミロイドーシスが増加する。図2に示すように一次性ネフローゼ症候群は、40歳未満では微小変化型（MCNS）が最も多く、60歳以上では膜性腎症（MN）が多くなる。巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は全年齢を通じて発症する。画像を拡大する画像を拡大する■ 病因ネフローゼ症候群において大量の蛋白尿が出るときには、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が障害を受けている。MCNSの場合には、この障害に液性因子が関連している可能性が示唆されているが、その因子はいまだ同定されていない。FSGSは、ポドサイトを構成するいくつかの遺伝子の異常が同定されており、多くは小児期に発症する。特発性のFSGSは成人においても発症するが、原因は不明である。MNの原因の1つに、ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体の存在が証明されており、ポドサイトに発現するPLA2Rに結合して抗原抗体複合物を産生することが示されている。MPGNは糸球体基底膜の免疫複合体の沈着位置によってI、II、III型に分類される。I型の原因は、補体の古典的経路による活性化が原因と考えられている。III型も同じ原因との説があるが、まだ明確にはわかっていない。II型は補体成分に対する、後天的な自己抗体が産生されることによるとされている。最近、MPGNはC3腎症として定義され、C3が主として糸球体に沈着する腎症群とする考え方に変わってきた。■ 症状1）浮腫ネフローゼ症候群には浮腫を合併する。浮腫の発症機序を図3に示す。画像を拡大する浮腫の発生には2つの仮説がある。循環血漿量不足説（underfill）と循環血漿量過剰説（overfill）である。underfill仮説は、低アルブミン血症のために、血漿膠質浸透圧が低下するとStarlingの法則に従い水分が血管内から間質へ移動することにより循環血漿量が低下する。その結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系が活性化され、二次的にNa再吸収を促進し、さらに浮腫を増悪するとされる。2つ目はoverfill仮説であり、遠位尿細管や集合管におけるNa排泄低下・再吸収の亢進が一次的に生じて、Na貯留により血管内容量が増加した結果、静水圧が高まり浮腫を生じるというものである。この原因に、糸球体から大量に漏れてくるplasminなどの蛋白分解酵素が、遠位尿細管や集合管に存在する上皮Naチャネルの活性化に関連し、Na再吸収が亢進するとの報告もある。低アルブミン血症が徐々に進行する場合には膠質浸透圧勾配はほとんど変化しないこと、ネフローゼ症候群患者では必ずしもRAS活性化がみられないことなど、underfill仮説に反する報告もあり、とくに微小変化型ネフローゼ症候群の患者が寛解する際、血清アルブミン値が上昇する前に浮腫が改善し始めるという臨床的事実は、overfill仮説を支持するものである。浮腫成立の機序は必ずしも単一ではなく、症例ごと、また同じ症例でも病期により2つの機序が異なる比率で存在するものと思われる。2）腎機能低下ネフローゼ症候群では腎機能低下を来すことがある。MCNSでは低アルブミン血症による腎血漿流量の低下から、一過性の腎機能低下はあっても、通常腎機能低下を来すことはない。それ以外の糸球体腎炎では、糸球体障害が進めば腎機能の低下を来す。3）脂質異常症肝臓での合成亢進と分解の低下から、高LDLコレステロール血症を来す。■ 予後MCNS、FSGS、MNの治療後の寛解率を図4に示す。画像を拡大するMCNSは2ヵ月以内に85％が完全寛解する。FSGSは6ヵ月で約45％、1年で約60％が完全寛解する。MNは6ヵ月では30％しか完全寛解しないが、1年で60％が完全寛解する。平成14年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の報告で、膜性腎症と巣状糸球体硬化症に関する予後調査の結果が報告されている。膜性腎症1,008例の腎生存率（透析非導入率）は10年で89％、15年で80％、20年で59％であった。巣状糸球体硬化症278例の腎生存率は10年で85％、15年で60％、20年で34％と長期予後は不良であった。2 診断　（病理所見）ネフローゼ症候群の診断自体は尿蛋白の定量と血清アルブミン値、血清総蛋白量を測定することにより行うことができる。しかし、実際の治療に関しては、二次性ネフローゼ症候群を除外した後、腎生検によって診断をする必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 浮腫に対する治療浮腫に対しては、利尿薬を使用する。第1選択薬としてループ利尿薬を使用する。効果がみられない場合には、サイアザイド系利尿薬を追加する。それでも効果のない場合や、低カリウム血症を合併する場合には、スピロノラクトンを使用する。アルブミン製剤は使用しないことが原則であるが、血清アルブミン値2.5g/dL以下で、低血圧、急性腎不全などの発症の恐れがある場合に使用する。しかし、その効果は一過性であり、かつ利尿効果はわずかである。利尿薬に反応しない場合には、体外限外濾過による除水を行う。■ 腎保護を目的とした治療1）低蛋白食ネフローゼ症候群への食事療法の有効性に十分なエビデンスはないが、摂取蛋白量を減少させることにより尿蛋白が減少することが期待できるため、通常以下のように行う。（1）微小変化型ネフローゼ症候群蛋白 1.0～1.1g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下（2）微小変化型ネフローゼ症候群以外蛋白 0.8g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下2）身体活動度ネフローゼの治療において運動制限の有効性を示すエビデンスはない。しかし、身体活動を制限することにより、深部静脈血栓のリスクが増大する。このため、入院中の寛解導入期であっても、ベッド上での絶対安静は避ける。維持治療期においては、適度な運動を勧める。3）レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬微小変化型ネフローゼ症候群を除き、尿蛋白の減少と腎保護を目的として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、あるいはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。このとき高カリウム血症に注意する。RAS阻害薬を使用することにより、血圧が低下して、臓器障害を起こす可能性がある場合には、中止する。利尿薬との併用は、RAS阻害薬の降圧作用を増強するので注意する。アルドステロン拮抗薬を追加することにより、尿蛋白が減少する。■ 合併症の予防1）感染症の予防ネフローゼ症候群では、IgGや補体成分の低下がみられ、潜在的に液性免疫低下が存在することに加え、T細胞系の免疫抑制もみられるなど、感染症の発症リスクが高い。日和見感染症のモニタリングを行いながら、臨床症候に留意して早期診断に基づく迅速な治療が必要である。肺炎球菌ワクチンの接種を副腎皮質ステロイド治療前に行う。ツベルクリン反応陽性、胸部X線上結核の既往がある者、クオンティフェロン陽性者は、イソニアジド300mgを6ヵ月投与する。副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬の治療と並行して投与を行う。1日20mg以上のプレドニゾロンや免疫抑制薬を長期間にわたり使用する場合には、顕著な細胞性免疫低下が生じるため、ニューモシスチス肺炎に対するST合剤の予防的投薬を考慮する。β-Dグルカン値を定期的に測定する。2）血栓症の予防ネフローゼ症候群では、発症から6ヵ月以内に静脈血栓形成のリスクが高く、血清アルブミン値が2.0g/dL未満になればさらに血栓形成のリスクが高まる。過去に静脈血栓症の既往があれば、ワルファリンによる予防的抗凝固療法を考慮する。D-dimer、FDPにて、血栓形成の可能性をモニターする。静脈血栓症由来の肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させて、血栓の状況を確認しながらワルファリン内服に移行し、PT-INRを2.0（1.5～2.5）とするように抗凝固療法を行う。肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを経静脈的に投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させる。また、経口FXa阻害薬を投与する。■ 各組織型別の特徴と治療1）微小変化型（MCNS）小児に好発するが、成人にも多く、わが国の一次性ネフローゼ症候群の40％を占める。発症は急激であり、突然の浮腫を来す。多くは一次性であるが、ウイルス感染、NSAIDs、ホジキンリンパ腫、アレルギーに合併することもある。副腎皮質ステロイドに対する反応は良好である。90％以上が寛解に至る。再発が30～70％で認められる。ステロイド依存型、長期治療依存型になる症例もあり、頻回再発型を示す場合もある。わが国で行われた無作為化比較試験にて、メチルプレドニゾロンを使用したパルス療法は、尿蛋白減少効果において、経口副腎皮質ステロイドと変わらないことが示されている。寛解導入後の治療は、少なくとも1年以上継続して行ったほうが再発が少ない。（1）再発時の治療プレドニゾロン20～30 mg/日もしくは初期投与量を投与する。患者に、検尿試験紙を持たせて、自己診断できるように教育し、再発した場合にすぐに来院できるようにする。（2）頻回再発型、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群免疫抑制薬（シクロスポリン〔商品名：サンディミュン、ネオーラル〕1.5～3.0 mg/kg/日、またはミゾリビン〔同：ブレディニン〕150 mg/日、または、シクロホスファミド〔同：エンドキサン〕50～100 mg/日など）を追加投与する。シクロスポリンは、中止により再発が起こるリスクが高く、寛解が得られる最小量にて1～2年は治療を継続する。頻回再発を繰り返す症例や難治症例ではリツキサンを500mg/日 1回点滴静注投与することも検討する。2）巣状分節性糸球体硬化症巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）は、微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change nephrotic syndrome：MCNS）と同じような発症様式・臨床像をとりながら、MCNSと違ってしばしばステロイド抵抗性の経過をとり、最終的に末期腎不全にも至りうる難治性ネフローゼ症候群の代表的疾患である。糸球体上皮細胞の構造膜蛋白であるポドシン（NPHS2）やα-アクチニン4（ACTN4）などの遺伝子変異により発症する、家族性・遺伝性FSGSの存在が報告されている。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）換算1mg/kg標準体重/日（最大60mg/日）相当を、初期投与量としてステロイド治療を行う。重症例ではステロイドパルス療法も考慮する。（2）ステロイド抵抗性4週以上の治療にもかかわらず、完全寛解あるいは不完全寛解I型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合は、ステロイド抵抗性として以下の治療を考慮する。必要に応じてステロイドパルス療法3日間1クールを3クールまで行う。a）ステロイドに併用薬として、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白が1g/日未満に減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。b）ミゾリビン 150 mg/日を1回または3回に分割して投与する。c）シクロホスファミド 50～100 mg/日を3ヵ月以内に限って投与する。シクロホスファミドは、骨髄抑制、出血性膀胱炎、間質性肺炎、発がんなどの重篤な副作用を起こす可能性があるため、総投与量は10g以下にする。（3）補助療法高血圧を呈する症例では積極的に降圧薬を使用する。とくに第1選択薬としてACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用を考慮する。脂質異常症に対してHMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブ（同：ゼチーア）の投与を考慮する。高LDLコレステロール血症を伴う難治性ネフローゼ症候群に対してはLDLアフェレシス療法（3ヵ月間に12回以内）を考慮する。必要に応じ、蛋白尿減少効果と血栓症予防を期待して抗凝固薬や抗血小板薬を併用する。3）膜性腎症膜性腎症は、中高年者においてネフローゼ症候群を呈する疾患の中で、約40％と最も頻度が高く、その多くがステロイド抵抗性を示す。ネフローゼ症候群を呈しても、尿蛋白の増加は、必ずしも急激ではない。特発性膜性腎症の主たる原因抗原は、ポドサイトに発現するPLA2Rであり、その自己抗体がネフローゼ症候群患者の血清に検出される。PLA2R抗体は、寛解の前に消失し、尿蛋白の出現の前に検出される。特発性膜性腎症の抗体はIgG4である。一方、がんを抗原とする場合の抗体はIgG1、IgG2である。約1/3が自然寛解するといわれている。したがって、欧米においては、尿蛋白が8g/日以下であれば、6ヵ月間は腎保護的な治療のみで、経過をみることが一般的である。また、尿蛋白が4g/日以下であれば、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬は使用しない。わが国における本症の予後は、欧米のそれに比較して良好である。この原因は、尿蛋白量が比較的少ないことによる。このため、ステロイド単独投与により寛解に至る例も少なくない。通常、免疫抑制薬の併用により尿蛋白が減少し、予後の改善が期待できる。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）0.6～0.8mg/kg/日相当を投与する。最初から、シクロスポリンを併用する場合もある。（2）ステロイド抵抗性ステロイドで4週以上治療しても、完全寛解あるいは不完全寛解Ⅰ型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合はステロイド抵抗性として免疫抑制薬、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を1日1回投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白1g/日未満に尿蛋白が減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。シクロスポリンが無効の場合には、ミゾリビン 150 mg/日、またはシクロホスファミド 50～100 mg/日の併用を考慮する。リツキサン500mg/日 1回を、点滴静注することにより寛解することが報告されており、難治例では検討する。（3）補助療法a）高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上）を呈する症例では、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。b）脂質異常症に対して、HMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブの投与を考慮する。c）動静脈血栓の可能性に対してはワルファリンを考慮する。4）膜性増殖性糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はまれな疾患であるが、腎生検の6％を占める。光学顕微鏡所見上、糸球体係蹄壁の肥厚と分葉状（lobular appearance）の細胞増殖病変を呈する。係蹄の肥厚（基底膜二重化）は、mesangial interpositionといわれる糸球体基底膜（GBM）と内皮細胞間へのメサンギウム細胞（あるいは浸潤細胞）の間入の結果である。また、増殖病変は、メサンギウム細胞の増殖とともに局所に浸潤した単球マクロファージによる管内増殖の両者により形成される。確立された治療法はなく、メチルプレドニゾロンパルス療法に加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド）の併用の有効性が、観察研究で報告されている。4 今後の展望ネフローゼ症候群の原因はいまだに不明な点が多い。これらの原因因子を究明することが重要である。膜性腎症の1つの原因因子であるPLA2R自己抗体は、膜性腎症の発見から50年の歳月をかけて発見された。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ　エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014（PDF）（医療従事者向けの情報）日本腎臓学会ホームページ　ネフローゼ症候群診療指針（完全版）（医療従事者向けの情報）進行性腎障害に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けの情報）難病情報センターホームページ　一次性ネフローゼ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省「進行性腎障害に関する調査研究」エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン作成分科会. エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014.日腎誌.2014;56:909-1028.2）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班難治性ネフローゼ症候群分科会編．松尾清一監修. ネフローゼ症候群診療指針 完全版.東京医学社；2012.3）今井圓裕. 腎臓内科レジデントマニュアル.改訂第7版．診断と治療社；2014.4）Shiiki H, et al. Kidney Int. 2004; 65: 1400-1407.5）Ronco P, et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 203-213.6）Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11-21.公開履歴初回2013年09月19日更新2016年02月09日

　進行性非小細胞肺がん（NSCLC）治療に関して、患者の分子プロファイリングを日常診療として全国的に実施することは可能であり、その作業は遺伝子変異や融合遺伝子など遺伝子異常の頻度、所要日数および治療効果からみても有用であることが確認された。フランス・マルセイユ公立病院機構（APHM）のFabrice Barlesi氏らが、French Collaborative Thoracic Intergroup（IFCT）による1年間のプログラムの成果を踏まえて報告した。NSCLCの治療においては、既知のドライバー遺伝子について日常的に患者の分子プロファイルを調べることが推奨されているが、その国家的な実現性や有用性は不明であった。Lancet誌オンライン版2016年1月14日号掲載の報告。仏国内の全NSCLC患者で遺伝子検査を実施し、遺伝子異常の頻度や予後等を調査　研究グループは、2012年4月～13年4月の間、フランス各地の分子遺伝学センター28施設（フランス全土をカバー）において、進行性NSCLC患者全症例を対象に、EGFR、HER2（ERBB2）、KRAS、BRAF、PIK3CAの遺伝子変異およびALK融合遺伝子の検査を行った。遺伝子検査は進行性NSCLCに義務づけられ、検査の処方は治療している医師の責任で行われた。患者は、各地の集学的腫瘍検討会による調査の後、国内外のガイドラインに従ってルーチン治療を受けた。　主要評価項目は、前述の6つの遺伝子異常の頻度、副次評価項目は検査結果報告までの所要時間、および患者の臨床転帰（奏効率[ORR]、無増悪生存期間[PFS]、全生存期間[OS]）とした。遺伝子異常は、約半数の患者で認められ、治療効果改善と関連　NSCLC患者1万7,664例（平均年齢64.5歳［範囲18～98］、男性65％、喫煙歴あり81％、腺がん76％）において、1万8,679件の遺伝子検査が行われた。検体採取から検査開始までの期間中央値は8日（四分位範囲[IQR]：4～16）、検査開始から結果報告書提出までの期間中央値は11日（IQR：7～16）であった。　遺伝子異常は、約50％で確認された。EGFR遺伝子変異は解析し得た1万7,706件中1,947件（11％）、HER2遺伝子変異は1万1,723件中98件（1％）、BRAF遺伝子変異は1万3,906件中262件（2％）、KRAS遺伝子変異は1万7,001件中4,894件（29％）、PIK3CA遺伝子変異は1万678件中252件（2％）、ALK融合遺伝子は8,134件中388件（5％）に認められた。遺伝子異常の存在が1次治療の決定に際して考慮されたのは、データを入手し得た8,147例中4,176例（51％）であった。　検査実施日からの追跡期間中央値24.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：24.8～25.0）の時点で、遺伝子異常なしと比較して遺伝子異常ありでは、1次治療および2次治療いずれにおいてもORRが有意に改善した。1次治療は、あり37％（95％CI：34.7～38.2） vs.なし33％（29.5～35.6）（p＝0.03）、2次治療は、あり17％（15.0～18.8） vs.なし9％（6.7～11.9）（p＜0.0001）であった。　1次治療後のPFSならびにOSも同様の結果であった。PFSは、あり10.0ヵ月（9.2～10.7） vs.なし7.1ヵ月（6.1～7.9）（p＜0.0001）、OSは、あり16.5ヵ月（15.0～18.3） vs.なし11.8ヵ月（10.1～13.5）（p＜0.0001）であった。　Cox多変量解析の結果、ALK融合遺伝子（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.5～0.9）、EGFR遺伝子変異（HR：0.53、95％CI：0.4～0.6）、HER2遺伝子変異（HR：0.60、95％CI：0.4～1.0）が、予後良好因子であることが認められた。

小田倉 弘典 氏土橋内科医院はじめに臨床医が抗血小板薬を使用する機会は多い。実地医家が最低限知っておくべき薬理学的知識をおさえ、疾患ごとに、1次予防と脳心血管疾患慢性期の2次予防において、どの場面でどういった薬剤を選べばよいか、あくまで現場からの視点で概説する。抗血小板薬でおさえるべき薬理学的知識実地臨床における抗血小板薬の使い分けについて論じる前に、人の止血機構とそこに抗血小板薬がどう働くかについての理解が欠かせない。筆者は止血血栓が専門ではないが、近年抗血栓薬に注目が集まっていることから、プライマリ・ケア医としておおよそ以下のように止血機構を把握することにしている。ヒトの血管壁が傷害された場合、1次血栓（血小板血栓）→ 2次血栓（フィブリン血栓）が形成される1次血栓：血小板が活性化され凝集することで形成される2次血栓：活性化された血小板表面で凝固系カスケードが駆動し、フィブリンが生成され強固な2次血栓（フィブリン塊）が形成される動脈系の血栓（非心原性脳塞栓、急性冠症候群など）では血小板血栓の関与が大きく、抗血小板薬が有効である。静脈系および心房内の血栓（心房細動、深部静脈血栓症など）ではフィブリン血栓の関与が大きく、抗凝固薬が有効である血小板活性化には濃染顆粒から分泌されるトロンボキサンA2（TXA2）とアデノシン2リン酸（ADP）による2つの正のフィードバック回路が大きく関与するアスピリンは、アラキドン酸カスケードを開始させるシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を阻害することで、TXA2を抑制し血小板の活性化を阻害するチエノピリジン系（クロピドグレル、チクロピジン）はADP受容体P2Y12の拮抗作用により血小板の活性化を阻害するシロスタゾールは、血小板の活性化を抑制するcAMPの代謝を阻害するホスホジエステラーゼ3を阻害することで血小板凝集を抑制する虚血性心疾患のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防古くは、Physicians’ Health Study1）において、虚血性心疾患の既往のない人へのアスピリン投与は、心血管死は減少させないものの心筋梗塞発症はアスピリン群のほうが低かったため、処方の機運が高まった時期がある。しかし、日本人の2型糖尿病患者2,539人を対象としたJPAD試験2）において、アスピリン群は対照群に比べ1次評価項目（複合項目）を減らさなかった（5.4％ vs. 6.7%）。2次評価項目（致死性心筋梗塞、致死性脳卒中）および65歳以上のサブグループ解析における1次評価項目においては、アスピリン群で有意に少なかった。日本循環器学会の『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』においても、高リスクの脂質異常症におけるイコサペント酸エチル投与の考慮が推奨度クラスI、複数の冠危険因子をもつ高齢者に対するアスピリン投与がクラスIIとされているのみである。現時点では、虚血性心疾患を標的とした抗血小板薬の1次予防は有効性が確立されておらず、65歳以上の糖尿病患者で多数の冠危険因子を有する場合以外は、投与は控えるべきと考えられる。2. 2次予防（慢性期）2009年のATT4）によるメタ解析において、心筋梗塞（6試験）または脳卒中（10試験）の既往患者に対して、アスピリン投与群は対照群と比較して1次評価項目（心筋梗塞、脳卒中、血管死）を有意に低下させたが（6.7％ vs. 8.2％、p＜0.0001）、出血性合併症は増加させなかった。一方、脳心血管イベントの既往例19,815例を対象として、アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE試験5）においては、クロピドグレルはアスピリンに比較して心血管イベントの発生を有意に抑制した（5.3% vs. 5.8%、p＝0.043）。一方、重篤な出血性イベントは、両群間で差はなかった。3. 冠動脈ステント治療後現在、日本循環器学会のガイドライン6）では、ベアメタルステント（BMS）植込み後は1か月、薬剤溶出性ステント（DES）植込み後は1年（可能であればそれ以上）のアスピリンとクロピドグレル併用療法（DAPT）が推奨されている（推奨クラスI、エビデンスレベルA）。ただし、いわゆる第二世代のDESでは遅発性血栓症リスクが低いため、DAPT期間の短縮を検証する大規模試験が現在進行中である。4. その他の抗血小板薬チエノピリジン系であるチクロピジンのアスピリンとの併用によるステント血栓予防効果は、確立したエビデンスがある。ただし、チクロピジンは肝障害や顆粒球減少などの副作用が多く、CLEAN試験7）の結果からも、アスピリンとの併用はクロピドグレルが第1選択と考えられる。プラスグレルは、クロピドグレル同様P2Y12受容体拮抗薬だが、クロピドグレルより効果発現が早く、CYP2C19の関与が少ないため、日本人に多いといわれている薬剤耐性に対しても有利と考えられている。今後の経験の蓄積が期待される。シロスタゾールは上記抗血小板薬に比べて抗血小板作用が弱いため、これらの薬剤が何らかの理由により使用困難な場合にその使用を考慮する。5. 抗凝固薬併用時2014年8月に、欧州心臓病学会（ESC）のワーキンググループから抗凝固薬併用時に関するコンセンサス文書が示され、注目されている8）。それによると、PCIを施行されたすべての抗凝固薬服用患者で、導入期には3剤併用（抗凝固薬＋アスピリン＋クロピドグレル）が推奨される。ただし、出血高リスク（HAS-BLEDスコア3点以上）かつ低ステント血栓リスク（CHA2DS2-VAScスコア1点以下）の場合はアスピリンが除かれる。その後3剤併用は、待機的PCIの場合、BMSは１か月間、新世代DESは6か月、急性冠症候群ではステントの種類を問わず6か月（ただし高出血リスクで新世代ステントの場合は1か月）を考慮するとされ、その後抗凝固薬＋抗血小板薬1剤の維持期へと移行する。この際、抗血小板薬としてはアスピリンはステント血栓症や、心血管イベント率の点で抗血小板薬2剤よりも高率であることが知られているが9）、一方、アスピリンとクロピドグレルの直接比較はないため、個々の出血とステント血栓症リスクにより決めることが必要である。施行後12か月を経た場合の長期管理については、１つの抗血小板薬を中止することが、コンセンサスとして明記されている。ただしステント血栓症が致命的となるような左主幹部、びまん性冠動脈狭窄、ステント血栓症の既往や心血管イベントを繰り返す例では、抗凝固薬＋抗血小板薬１剤を継続する必要がある。脳卒中（非心原性脳梗塞）のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防脳梗塞の既往はないが、MRIで無症候性脳梗塞（特にラクナ梗塞）が見つかった場合、日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』10）においては、「無症候性ラクナ梗塞に対する抗血小板療法は慎重に行うべきである」として推奨度はグレードC1（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）とされている。また最近の日本人高齢者約14,000人を対象としたJPPP試験11）では、心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの5年発生率はアスピリン群、対照群で同等であった。脳卒中の1次予防に対する抗血小板薬の高度なエビデンスはまだなく、治療としては血圧をはじめとする全身的な動脈硬化予防をまず行うべきである。2. 2次予防『脳卒中治療ガイドライン2009』において、非心原性脳梗塞の再発予防にはアスピリン、クロピドグレルがグレードA、シロスタゾール、チクロピジンはグレードBの推奨度である。2014年米国心臓病協会（AHA）の虚血性脳卒中の治療指針12）では、非心原性脳梗塞、TIAに対しアスピリン（推奨度クラスI、エビデンスレベルA）、アスピリンと徐放性ジピリダモール併用（クラスI、レベルB、日本では未承認）、クロピドグレル（クラスIIa、レベルB）となっている。現時点ではアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールの3剤のいずれかのうち、エビデンス、患者の好みと状況、医者の専門性を考慮して選択すべきと考えられる。エビデンスとしては、上記のCAPRIE試験において、脳梗塞、心筋梗塞、血管死の年間発症率は、クロピドグレル単独投与群（75mg/日）が、アスピリン単独投与群（325mg/日）より有意に少なかった。またCSPS試験13）では、シロスタゾール（200mg/日、2分服）はプラセボ群に比し有意な脳卒中の再発低減効果を有し（プラセボ群に比し41.7％低減）、層別解析では、ラクナ梗塞の再発予防に有効であった。日本で行われたCSPS214）ではアスピリンとシロスタゾールの比較が行われ、脳梗塞再発抑制効果は両者で同等であり、出血性合併症がシロスタゾールで少ないことが報告されている。副作用として、アスピリンによる消化管出血、クロピドグレルによる肝障害、シロスタゾールによる頭痛、頻脈はよく経験されるものであり、これらとコストなどを考えながら選択するのが適切と考える。末梢血管疾患のエビデンス・ガイドライン下肢虚血症状（間歇性跛行）の治療と併存するリスクの高い心血管イベント予防とに分けて考える。下肢虚血症状に対する効果のエビデンスとしてはシロスタゾールおよびヒスタミン拮抗薬があることから、本邦および米国のガイドラインでは、まずシロスタゾールが推奨されている15）。心血管イベントの予防については、上記記載を参照されたい。現時点における抗血小板薬の使い方の実際以上をまとめると、虚血性心疾患、脳卒中ともに、1次予防に有効であるというアスピリンのエビデンスは確立されておらず、現時点では慎重に考えるべきであろう。また、2次予防に関しては、冠動脈ステント治療後の一定期間はアスピリンとクロピドグレルが推奨されるが、ステント治療後以外の虚血性心疾患および非心原性脳塞栓では、抗血小板薬いずれか1剤の投与が推奨されている。その際、複合心血管イベントの抑制という点で、クロピドグレルあるいはシロスタゾールがアスピリンを上回り出血は増加させないとのエビデンスが報告されている。現時点では、状況に応じてクロピドグレルあるいはシロスタゾールの使用が、アスピリンに優先する状況が増えているかもしれない。一方、アスピリンは上記以外にも虚血性心疾患、非心原性脳塞栓の2次予防に関して豊富なエビデンスを有する。またコストを考えた場合、アスピリン100mg1日1回の場合、1か月の自己負担金は50.4円（3割負担）に対し、クロピドグレル75mg1日1回の場合は2,475円とかなり差がある（表）。また、各抗血小板薬の副作用として、アスピリンは消化管出血、クロピドグレルは肝障害、シロスタゾールは頭痛と頻脈に注意すべきである。一律な処方ではなく、症例ごとにエビデンス、副作用（出血）リスク、医師の経験、コストなどを考慮に入れた選択が適切と考えられる。さらに、抗血小板薬2剤併用をいつまでつづけるか、周術期の抗血小板薬の休薬をどうするかといった問題に関しては、専門医とプライマリ・ケア医との連携が不可欠である。こうした問題に遭遇した際に情報共有が円滑に進むように、日頃から良好な関係を保つことが大切であると考える。表　抗血小板薬のコスト画像を拡大する文献1）Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.2）Ogawa H et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141.3）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）.4）Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.5）CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.6）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.7）Isshiki T et al. Clopidogrel trial in patients with elective percutaneous coronary intervention for stable angina and old myocardial infarction (CLEAN). Int Heart J 2012; 53: 91-101.8）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA)endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.9）Karjalainen PP et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007; 28: 726-732.10）篠原幸人ほか. 脳卒中治療ガイドライン2009. 協和企画, 東京, 2009.11）Ikeda Y et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510-2520.12）Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236.13）Gotoh F et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 147-157.14）Shinohara Y et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.15）Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-2045.

1 疾患概要■ 定義肝臓およびさまざまな臓器に銅が蓄積し、臓器障害を来す常染色体劣性遺伝性の先天性銅代謝異常症である。■ 疫学わが国での発症頻度は約3万5千人に1人、保因者は約120人に1人とされている。■ 病因・病態本症は、銅輸送ATPase（ATP7B）の遺伝子異常症で、ATP7Bが機能しないために発症する。ATP7B遺伝子の変異は症例によりさまざまで、300以上の変異が報告されている。正常では、ATP7Bは肝細胞から血液および胆汁への銅分泌を司どっており、血液中への銅分泌のほとんどは、セルロプラスミンとして分泌されている。ATP7Bが機能しない本症では、肝臓に銅が蓄積し、肝障害を来す。同時に血清セルロプラスミンおよび血清銅値が低下する。さらに肝臓に蓄積した銅は、オーバーフローし、血液中に出てセルロプラスミン非結合銅（アルブミンやアミノ酸に結合しており、一般に「フリー銅」といわれている）として増加し、増加したフリー銅が脳、腎臓などに蓄積し、臓器障害を来すとされている（図1）。画像を拡大する■ 症状・分類5歳以上のすべての年齢で発症する。40～50歳で発症する例もある。神経型は肝型に比較して、発症年齢は遅く、発症は8歳以上である。ウィルソン病は、症状・所見により、肝型（肝障害のみ）、肝神経型（肝機能異常と神経障害）、神経型（肝機能は異常がなく、神経・精神症状のみ）、溶血発作型、その他に分類される。本症での肝障害は非常に多彩で、たまたま行った検査で血清トランスアミナーゼ（ALT、AST）高値により発見される例（発症前）から、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変などで発症する例がある。神経症状の特徴はパーキンソン病様である。神経型でも肝臓に銅は蓄積しているが、一般肝機能検査値としては異常がみられないだけである。肝機能異常が認められなくても、表1の神経・精神症状の患者では、本症の鑑別のために血清セルロプラスミンと銅を調べるべきである。画像を拡大する神経・精神症状は多彩で、しばしば診断が遅れる。本症患者で当初はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などと誤診されていた例が報告されている。表1の「その他の症状」が初発症状を示す患者もいる。したがって、表1の症状・所見の患者で原因不明の場合は、本症を鑑別する必要がある。■ 予後本症に対する治療を行わないと、病状は進行する。肝型では、肝硬変、肝不全になり致命的になる。肝細胞がんを発症することもある。神経型では病状が進行してから治療を開始した場合、治療効果は非常に悪く、神経症状の改善がみられない場合もある。また、改善も非常に緩慢であることが多い。劇症型肝炎や溶血発作型では、迅速に対応しなければ致命的になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断に有効な検査を表2に示す。また、診断のフローチャートを図2に示す。表2の補足に示すように、診断が困難な場合がある。現在、遺伝子診断はオーファンネットジャパンに相談すれば実施してくれる。画像を拡大する症状から本症を鑑別する場合、まずは血清セルロプラスミンと銅を測定する。さらに尿中銅排泄量およびペニシラミン負荷試験で診断基準を満たせば、本症と診断できる。遺伝子変異が同定されれば確定診断できるが、臨床症状・検査所見で本症と診断できる患者でも変異が同定されない場合がある。確定診断に最も有効な検査は肝銅濃度高値である。しかし、劇症肝不全で肝細胞が著しく壊死している場合は、銅濃度は高くならないことがある。患者が診断されたら、家族検索を行い、発症前の患者を診断することも必要である。鑑別診断としては、肝型では、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎などが挙げられる。神経型はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などである。また、関節症状では関節リウマチ、心筋肥大では心筋症、血尿が初発症状では腎炎との鑑別が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症の治療薬として、キレート薬（トリエンチン、ペニシラミン）、亜鉛製剤がある（表3）。また、治療の時期により初期治療と維持治療に分けて考える。初期治療は、治療開始後数ヵ月で体内に蓄積した銅を排泄する時期でキレート薬を使用し、その後は維持治療として銅が蓄積しないように行う治療で、亜鉛製剤のみでよいとされている。画像を拡大する肝型では、トリエンチンまたはペニシラミンで開始する。神経型では、キレート薬、とくにペニシラミンは使用初期に神経症状を悪化させる率が高い。したがって神経型では、亜鉛製剤またはトリエンチンで治療を行うのが望ましい。ウィルソン病は、早期に診断し治療を開始することが重要である。とくに神経型では、症状が進行すると予後は不良である。早期に治療を開始すれば、症状は消失し、通常生活が可能である。しかし、怠薬し、急激な症状悪化を来す例が問題になっている。治療中は怠薬しないように支援することも大切である。劇症型肝炎、溶血発作型では、肝移植が適応になる。2010年現在、わが国での本症患者の肝移植数は累計で109例である。肝移植後は、本症の治療は不要である。発症前患者でも治療を行う。患者が妊娠した場合も治療は継続する。亜鉛製剤で治療を行っている場合は、妊娠前と同量または75mg/日にする。キレート薬の場合は、妊娠後期には、妊娠前の50～75％に減量する。4 今後の展望1）本症は症状が多彩であるために、しばしば誤診されていたり、診断までに年月がかかる例がある。発症前にマススクリーニングで、スクリーニングされる方法の開発と体制が構築されることが望まれる。2）神経型では、キレート薬治療で治療初期に症状が悪化する例が多い。神経型本症患者の神経症状の悪化を来さないテトラチオモリブデートが、米国で治験をされているが、まだ承認されていない。3）欧米では、本症の診断治療ガイドラインが発表されている。わが国では、2015年に「ウィルソン病診療指針」が発表された。5 主たる診療科小児科、神経内科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報ウィルソン病友の会1）Roberts EA, et al. Hepatology. 2008; 47: 2089-2111.2）Kodama H, et al. Brain & Development.2011; 33: 243-251.3）European Association for the Study of the Liver. J Hepatology. 2012; 56: 671-685.4）Kodama H, et al. Current Drug Metabolism.2012; 13: 237-250.5）日本小児栄養消化器肝臓学会、他. 小児の栄養消化器肝臓病診療ガイドライン・指針.診断と治療社;2015.p.122-180.公開履歴初回2013年05月30日更新2016年02月02日

　心不全症状が認められるものの、左室収縮能が保持された心不全（heart failure with preserved ejection fraction：HFpEF）が、循環器診療において、現在非常に問題になっている。HFpEFは、心不全患者の約半数を占め、その予後は不良といわれている。　左室収縮能が低下した心不全（heart failure with reduced ejection fraction：HFrEF）に対しては、レニン・アンジオテンシン系阻害薬やβブロッカー、利尿薬が有効であることが確立している。HFpEFに対しても、これらの薬物を用いて大規模臨床研究がいくつも行われてきたが、有効性を示すエビデンスは得られていない。　一方、肥満や過体重が血管内皮機能を障害し、心不全のリスクとなることは以前から示唆されていた。しかし、減量がはたして心不全に有効であるかは、ほとんど臨床試験が行われておらず、心不全に関するガイドラインでも、ダイエットや運動といった生活習慣への介入は、HFpEFに対しては強く勧められてはいなかった。　本論文において、Wake Forest大学のグループは、60歳以上でBMIが30以上のHFpEF患者100例を、カロリー制限する群（n＝24）、有酸素運動する群（n＝26）、カロリー制限しかつ有酸素運動する群（n＝25）、何も介入しないコントロール群（n＝25）に分けた。　運動群では、運動処方に従い1時間の運動を監視下で週3回行った。カロリー制限群では、管理栄養士が考案した低カロリー食を3食食べた。体重は、20週間の治療介入で、有酸素運動群で4kg（3％）、カロリー制限群で7kg（7％）、両方を行う群で11kg（10％）、コントロール群で1kg（1％）減少した。主要評価項目である最大酸素摂取量は、運動群で1.2mL/kg/分、カロリー制限群で1.3mL/kg/分、両方行う群で2.5mL/kg/分、有意に増加した。　各種循環器疾患に対して、心臓リハビリテーションが予後を改善することが知られている。今まで有効な治療法がないとされてきたHFpEFに対しても、カロリー制限と有酸素運動が良いというエビデンスが、本研究によって得ることができた。　循環器疾患を持った患者には、生活習慣病に対して各種薬剤が大量に処方されることが往々にしてあるが、食事、運動など生活習慣への介入は基本である。しかし、食事療法、運動療法の大切さを患者に話してもなかなか実行が難しいことを経験する。本研究では専門家が指導することで、運動、ダイエットとも脱落例が少なく、88～100％と高い割合で介入を成功させている。　本研究で得られたエビデンスに基づき、食事、運動に介入して生活習慣を改善させるため、患者教育、支援の体制作りが重要になってくると思われる。

セクション5　フィジカルのアウトカムとは？　-GRADE system-講師　片岡 裕貴氏（兵庫県立尼崎総合医療センター 呼吸器内科/臨床研究推進ユニット）第5弾は、最近ガイドラインなどでよく見かける「GRADE」についてお届けします。ややこしくて、わかりにくいこの内容をやさしく解きほぐしながら解説。最終的に覚えるのは、「犬の散歩をしている女性」のイメージだけ！　その心は？　レクチャーで、ぜひお確かめください。

　80歳以上の非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）または不安定狭心症の高齢患者に対して、侵襲的な治療は保存的治療よりも複合イベントを減少し、治療戦略の選択肢として優れることが、ノルウェー・オスロ大学のNicolai Tegn氏らが行った、非盲検無作為化試験の結果、明らかにされた。ただし戦略の有効性は、年齢の上昇（クレアチニンおよび効果修飾を補正後）とともに漸減する。出血性合併症については戦略間で差はなかったという。80歳以上のNSTEMIおよび不安定狭心症は入院要因として頻度が高いが、至適戦略に関する同集団対象の臨床試験は少なく、またガイドラインに則した治療が行われているかも不明であった。研究グループは、早期の侵襲的治療 vs.保存的治療を比較し、どちらの戦略がベネフィットをもたらすのかを調べた。Lancet誌オンライン版2016年1月12日号掲載の報告。心筋梗塞・緊急血行再建術の必要性・脳卒中・全死因死亡の複合アウトカムを評価　試験は、ノルウェー東南部の16病院に入院した患者457例を対象とし、侵襲的治療群（早期に冠動脈造影検査を行い即時にPCI、CABGを評価、および至適薬物療法について評価、229例、平均年齢84.7歳）または保存的治療群（至適薬物療法についてのみ評価、228例、84.9歳）に無作為に割り付け追跡評価した。　主要アウトカムは、心筋梗塞・緊急血行再建術の必要性・脳卒中・全死因死亡の複合で、評価は2010年12月10日～14年11月18日に行われた。途中、侵襲的治療群5例、保存的治療群1例が試験中断となったが、解析はintention-to-treatにて行った。侵襲的治療群のハザード比0.53、出血性合併症は同程度　被験者を募集した2010年12月10日～14年2月21日のフォローアップ中（中央値1.53年）に、主要アウトカムは、侵襲的治療群93/229例（40.6％）、保存的治療群140/228例（61.4％）が報告された（ハザード比[HR]：0.53、95％信頼区間[CI]：0.41～0.69、p＝0.0001）。　主要複合アウトカムを項目別にみると、発生に関するHRは心筋梗塞0.52（95％CI：0.35～0.76、p＝0.0010）、緊急血行再建術の必要性0.19（0.07～0.52、p＝0.0010）、脳卒中0.60（0.25～1.46、p＝0.2650）、全死因死亡0.89（0.62～1.28、p＝0.5340）であった。　出血に関して、侵襲的治療群で重大出血4例（1.7％）、軽度出血23例（10.0％）、保存的治療群でそれぞれ4例（1.8％）、16例（7.0％）が認められた。大半は消化管での発生であった。　結果の傾向は、性別、2型糖尿病、クレアチニン血中濃度（103μmol/L以上）、ワルファリン使用、90歳超で層別化した場合も変わらなかったが、クレアチニン値について交絡作用と90歳超での効果修飾がみられた。また多変量Cox分析で、クレアチニン値と年齢で調節した侵襲的治療戦略の効果を調べた結果、侵襲的治療戦略と年齢間には有意な相互作用があり（p＝0.009）、侵襲的治療の有効性は年齢の上昇とともに減弱することが示された。

上妻　謙 氏帝京大学医学部内科学講座・循環器内科はじめに虚血性心疾患に対する治療は抗血小板療法の進歩とカテーテルインターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）の普及によって低侵襲かつ高い成功率で治療が可能となった。抗血小板療法ではアスピリンを常に標準薬として投与し、そこに血小板表面のP2Y12受容体のADPによる凝集を抑制するチエノピリジンなどの薬剤を追加する抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy：DAPT）がステント血栓症予防とハイリスク患者の2次予防のために確立された治療となった。しかしDAPTによる出血合併症の増加が問題となり、近年P2Y12受容体拮抗薬に第3世代と呼ばれる新しい薬剤が登場して、より早期に有効性を発揮できるようになってきたことにより、アスピリンの役割、意義に見直しの気運がでてきた。アスピリンの抗血小板作用アスピリン（アセチルサリチル酸）は、何世紀にもわたって医学史上、代表的な薬物として使用されており、アテローム性血栓症の治療の主要な役割を担ってきた。アスピリンが合成できるようになって120年近くなるが、当初は消炎鎮痛薬として捉えられていた。抗血小板薬として認知されるようになったのは50年ほど前からで、日本で虚血性心疾患や脳梗塞予防に対する保険適応が認められたのは2000年と比較的最近のことである。アスピリンは、cyclooxygenase（COX）にあるsingle serine residue（Ser529）のアセチル化によって、アラキドン酸の代謝を阻害する。血小板が生きている間中、アスピリンはこのCOXを不可逆的に阻害する。また血小板の活性因子であるトロンボキサンA2（TXA2）の産生が減少する結果、COXを阻害することができる。もともとアスピリンは、用量依存性でTXA2を減少させ、一度COXがアスピリンによってアセチル化された場合、巨核球によって新しい血小板が産生されるまで、TXA2は結合できない。COXは2つの異なるアイソフォームが存在し、COX-1は血小板、マクロファージ、そして血管内皮細胞に表れる構成型であり、もう一方のCOX-2は、炎症性刺激を求める誘導型である。アスピリンは、基本的には不可逆的なCOX-1阻害薬であり、高用量であればCOX-2阻害をすることができる。このため、アスピリンは大量投与すると抗血小板作用が減弱する可能性が知られており、アスピリンジレンマとも呼ばれ、1日100mgの投与で十分である。アスピリンの役割と問題点アスピリンは急性冠症候群をはじめとする虚血性心疾患の2次予防に対して、有効性が確立された薬物である。ISIS-2とRISC研究の両方の研究において、急性冠症候群発症後にアスピリン内服を継続していると、心筋梗塞の再発率を軽減させるという結果が示されている1, 2）。ISIS-2研究では、アスピリン160mg/日で内服治療を行う群と対照群とを無作為化して、5週間両群を比較検討したところ、血管イベントによる死亡率は減少したと報告された（9.4％ vs. 11.8％; 95％ CI 15-30; p＜0.00001）。アスピリンの最大の問題点は出血合併症である。Antithrombotic Trialists' Collaborationは、アテローム性血栓症のハイリスク患者において、心筋梗塞、脳卒中、そして死亡を予防するための抗血小板療法を研究した、287の無作為化研究のメタ解析である3）。脳出血の合併は787人に起こり、そのうちの20％は致死的な出血であった。対照群と比較してアスピリンを内服していた患者は、脳出血発生のリスクが60％増加していたと報告している。このAntithrombotic Trialists' Collaboration研究において、重大な血管イベントを予防することに関して、アスピリンの1日内服用量、75～150、160～325、500～1,000mgの3群間にて、有意な差を示さなかった。アスピリンによる消化管出血および脳内出血発症のリスクを解析している、28の無作為化研究を用いたメタ解析では、対照群に割り振られた患者の消化管出血発生率は1.42％であったが、アスピリンを内服していた患者の消化管出血発生率は2.47％であることがわかった（OR 1.68; 95％ CI 1.51-1.88）4）。また、心血管もしくは脳血管イベントの2次予防に対する6つの無作為化研究では、1日325mg以下のアスピリンを内服する患者は、対照群に比べると消化管出血の発症を2.5倍程度増加することが明らかにされた（95％ CI 1.4-4.7; p＝ 0.001）5）。この解析は、アスピリンで治療を行った場合、67人の内1人の割合で死亡を防げた一方で、100人のうち1人の割合で非致死性の消化管出血が起こるということを示した。最近MAGIC試験の結果が発表され、日本人のデータとして低用量アスピリン内服中の患者の内視鏡所見で消化管障害を合併する頻度を明らかにしている6）。この報告では直径5mm以上の消化性潰瘍が6.5％に存在し、びらんは29.2％の頻度で存在した。もともとアスピリンをはじめとした非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAIDs）は上部消化管粘膜の障害を来す直接の作用があり、出血の元になる病変がアスピリンによって作られ、そこに他の抗血小板薬や抗凝固薬を併用することによって、臨床的に問題となる出血に発展するものと思われる。そして、消化管出血は心血管イベントの上昇につながることが示されている7）。そのため、海外のガイドラインでは低用量アスピリンに抗血小板薬や抗凝固薬を併用する時には、プロトンポンプ阻害薬を併用することを推奨するものが多い。DAPTにおけるアスピリンの役割現在、冠動脈ステント植え込み後の抗血小板療法として標準となっているのがアスピリンとチエノピリジン（クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン）の2剤併用療法、すなわちDAPTである。日本ではほとんどのACSがPCIで治療されているため、ステント治療のDAPTと同義になっている傾向がある。もともとステント血栓症の予防のために始まったDAPTは、アスピリンにワルファリンを併用していたものを、ワルファリンからチクロピジンに変更したことで始まった。特にチクロピジンは作用が十分に発現するまで1週間程度かかり、チクロピジン単剤という発想はまったくなかった。クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジンはチエノピリジン系薬剤といわれ、血小板表面上にあるP2Y12受容体に結合し、ADPによる血小板凝集を抑制し、またcAMP濃度を上昇させることによる血小板凝集抑制作用をもち、強力な抗血小板作用を有する薬剤である。プラスグレルやチカグレロルのような新しい抗血小板薬の特徴は作用発現の早さと効果の個人差が少ないことである。今まではクロピドグレルの効果発現の早さに個人差があることから、効果発現の早いアスピリンの併用は、その早期作用不足の補完の意味があったが、新規抗血小板薬ではその必要がなくなってきている可能性がある。1. ステント血栓症予防のためのDAPT最近の大きな話題の1つが、「DAPTをいつまでつづけるか」というDAPT期間の問題である。ステント血栓症予防のためのDAPT投与期間に対する考えは、ステントの進歩に伴い大きく変わってきている。現在標準のDAPT期間は、ベアメタルステント（BMS）留置後は最低30日間、理想的には12か月間が推奨されており、薬剤溶出性ステント（DES）留置後は12か月となっている。BMSでは、臨床使用され始めた頃から30日以内の早期のステント血栓症が問題であった。これがDESに関しては、30日以降の遅発性ステント血栓症、さらに１年以降の超遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis：VLST）がクローズアップされ、2006年BASKET late試験では、6か月以降の心筋梗塞と死亡のイベントはDESのほうがBMSよりも高いと発表され、大きな問題点として取りざたされるようになった。2006年秋のヨーロッパ心臓病学会（ESC）においてその話題は一気に盛り上がり、その後追試もなされ、第1世代のDESでは5年経過しても年間0.2～0.5％程度のVLST発生がレポートされており8, 9）、一時は世界中で使用を控える動きがみられるようになった。以上の背景から、DES植え込み後のDAPT期間は無期限に延長される傾向があった。しかし、その後上市され現在使用されているDESは第2世代と呼ばれ、VLSTの問題が大きく改善されている。DAPTに関する臨床試験が多数行われており、3か月や6か月へのDAPT期間短縮が試みられるようになった。これまでに出版された6つの論文では、いずれも延長されたDAPTにイベント抑制のメリットが認められず、出血が増加するという結果となっており、6か月以上のDAPTに関してはデメリットがメリットを上回るとされている10-13）。したがって、最近改訂された2014年のESCのガイドラインでも待機的PCIのDAPTはDESでも6か月までに短縮された12）。しかし、2014年11月に発表されたDAPT試験の結果は、これまでの結果を否定するものとなった。DAPT試験は、DES植え込み後12か月経過した症例をランダマイズし、DAPTを30か月まで継続する群とアスピリン単剤とする群とに分けて検討した、FDA主導の産官学共同の臨床試験である。その結果、DAPTの継続によってステント血栓症、心筋梗塞の発症率は有意に抑制されることが示された。しかし重篤な出血はDAPT継続で有意に多く、死亡率もDAPT継続で高い傾向が示された。特にステント血栓症が少ないといわれるeverolimus-eluting stentが半数近くを占めており、現代のDES植え込み患者の実態で行われた試験のため、DAPTの継続が一定の意味をもつことが初めて示されたといえる。残された疑問は、DAPT終了後に残す薬剤として選択されているのが常にアスピリンであり、それがP2Y12受容体拮抗薬であったらどうかということである。この点について検討する臨床試験がGlobal Leadersで、1か月のDAPT後にP2Y12受容体拮抗薬（チカグレロル）を単剤で残す治療法と、12か月DAPT後にアスピリン単剤を残す従来療法とを比較する無作為化試験で、出血合併症と関連しやすいにもかかわらず、作用がP2Y12受容体拮抗薬よりも弱いというアスピリンの問題点について、解決策を示してくれる可能性がある。2. 急性冠症候群等アテローム血栓症2次予防としての抗血小板療法ステント血栓症予防で始まったDAPTであるが、ステント使用にかかわらず、抗血小板薬の内服治療でACS患者の心血管イベント抑制が得られることが多くの臨床試験で示され、DAPTを12か月間行うことがACS治療の標準となっている14）。不安定プラークを発症の基盤とするアテローム血栓症は同一患者に複数存在することが多く、同時期に心血管イベントを起こすことも多い。そのアテローム血栓症が症候性のACSや脳卒中として発症することを予防するために、強力な抗血小板療法が行われる。PCI施行患者の冠動脈3枝すべてをイメージングで解析し、その後3年間フォローしたPROSPECT試験では、PCI施行病変以外の病変に伴う心血管イベントは、治療病変と同等の頻度で起こることが示されている15）。さらに、そのイベントを起こす病変はもともと有意な狭窄病変であったものと、狭窄が存在しなかったところから急速に進展して発症したものがほぼ同頻度であることも示されている。したがって、一度アテローム血栓症によるイベントを発症した患者は、プラークが安定化するまで2次予防を厳重に行わなければならないわけである。末梢動脈疾患など、多臓器に病変がおよぶpolyvascular diseaseはアテローム血栓症発症のハイリスクであることが示されており、こういったリスクの高い疾患では、心血管イベントによる死亡率が末梢動脈疾患の存在しない患者と比較して1.76倍、心筋梗塞発症率が2.08倍という報告もあり16）、2次予防のための抗血小板薬としてアスピリン単剤では効果不十分な可能性があることがメタ解析によって指摘されている17）。そして、アスピリンよりもチエノピリジン系を中心としたアスピリン以外の抗血小板薬のほうが心血管イベントの抑制に有効であるというメタ解析も公表されている18）。20年前の臨床試験ではあるが、アスピリンとクロピドグレルを比較する二重盲検無作為化比較試験であるCAPRIE試験のサブ解析でも、末梢動脈疾患で組み入れられた患者では、アスピリンに比べクロピドグレルは心筋梗塞発症率を37％低減させたと発表されている19）。したがって末梢動脈疾患やpolyvascular diseaseなどのハイリスク患者については、アスピリンよりP2Y12受容体拮抗薬などのより強力な抗血小板薬の投与が推奨されてきている。DAPTとアスピリン単剤のどちらがよいかについては、CHARISMA試験が公表されている。2次予防患者については心筋梗塞発症などのリスク低下が示されているが、重篤でない出血合併症の増加が指摘されている20）。ここでもアスピリンが本当に必要なのかという点については、すべてのガイドラインでアスピリン投与が標準となっており、当初からのアスピリンoffについては今まで検討されたことがない。おわりに今まで述べてきたように、ゴールデンスタンダードとして常に投与が基本とされてきたアスピリンの有効性、安全性についてのエビデンスレベルは、近年急速に低下してきており、効果が確実で早いP2Y12受容体拮抗薬の普及もあり、治療の当初からP2Y12受容体拮抗薬単剤投与という選択肢を考慮していく必要が出てきた。今後のエビデンスの集積が望まれるが、アスピリンは安価であり、費用対効果も検討していく必要がある。文献1）Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349-360.2）Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336: 827-830.3）Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.4）Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metaanalysis. BMJ 2000; 321: 1183-1187.5）Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-2202.6）Uemura N et al. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study. J Gastroenterol 2014; 49: 814-824.7）Nikolsky E et al. Gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes: incidence, predictors, and clinical implications: analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1293-1302.8）Daemen J et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007; 369: 667-678.9）Kimura T et al. Very late stent thrombosis and late target lesion revascularization after sirolimus-eluting stent implantation: five-year outcome of the j-Cypher Registry. Circulation 2012; 125: 584-591.10）Valgimigli M et al. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation 2012; 125: 2015-2026.11）Park SJ et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010; 362: 1374-1382.12）Windecker S et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35: 2541-2619.13）Cassese S et al. Clinical impact of extended dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary interventions in the drug-eluting stent era: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2012; 33: 3078-3087.14）Anderson JL et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127: e663-828.15）Stone GW et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364: 226-235.16）Diehm C et al. Mortality and vascular morbidity in older adults with asymptomatic versus symptomatic peripheral artery disease. Circulation 2009; 120: 2053-2061.17）Berger JS et al. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2009; 301: 1909-1919.18）Wong PF et al. Antiplatelet agents for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD001272.19）Cannon CP et al. Effectiveness of clopidogrel versus aspirin in preventing acute myocardial infarction in patients with symptomatic atherothrombosis (CAPRIE trial). Am J Cardiol 2002; 90: 760-762.20）Bhatt DL et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1982-1988.

1 疾患概要■ 概念・定義筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）は、中年期以降に発症する上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両者が侵される疾患である。構音･嚥下筋、呼吸筋を含む全身の筋萎縮と脱力が進行性に認められ、呼吸補助を行わなければ平均2～4年で死に至る神経難病の1つである。従来ALSは運動神経系に限局した疾患とされ、主に日本から報告されてきた認知症を伴ったALS（ALS with dementia：ALS-D）は特殊な亜型と考えられていた。ところが近年、前頭側頭葉変性症（Frontotemporal lobar degeneration：FTLD）と病理所見、原因となる遺伝素因についての共通性が明らかとなり、ALSとFTLDを一連の疾患スペクトラムで捉えようとする考えが広まっている。■ 疫学2009年度の調査では、わが国におけるALSの発症率は、人口10万人当たり2.1～2.3人、有病率は10万人当たり9.7～10.1人とされ、ほぼ全世界で同じような数字を示し、人種差もないとされている。性別では、男性が女性に比して約1.3～1.5倍多く発症する。また、発症率は40歳代より上昇し、ピークは60～70歳代である。■ 病因ALSの約5～10％に家族歴が認められ、その多くが常染色体顕性（優性）遺伝を示す。常染色体顕性遺伝を示す家系の約20～30％は活性酸素を消去する酵素であるCu/Zn superoxide dismutase（SOD1）の遺伝子異常が原因と報告されている。この変異したSOD1遺伝子を強制発現したtransgenic mouseはALSと類似した神経症状を示すことから、変異SOD1が運動ニューロンの障害に働くことは間違いないが、その機序については明らかとなってはいない。SOD1以外の遺伝子座や原因遺伝子も次々に同定されてきているが、ALSの大多数を占める孤発例の原因についてはいまだ不明という状況である。病理で認められるユビキチン陽性封入体の本体としてTDP-43（transactive response DNA-binding protein 43 kDa）が同定され、病原蛋白質と想定されている。■ 症状上位と下位運動ニューロンが障害されるが、下記の症状がそれぞれの程度に応じて障害部位に認められる（表）。画像を拡大する上位運動ニューロンの障害巧緻運動の障害痙縮深部腱反射の亢進病的反射陽性（ホフマン反射、バビンスキー反射など）下位運動ニューロンの障害筋力低下筋萎縮筋緊張の低下筋線維束性収縮深部腱反射の減弱ないし消失また、前述したようにALSにおける認知機能障害が注目されるようになり、約半数の症例で何らかの障害を示すとされている。その特徴として、記銘力や見当識の障害は目立たず、行動異常、性格変化や意欲の低下、言語機能の低下として表れることが報告されている。ALSでは、眼球運動障害、膀胱直腸障害、感覚障害、褥創を来すことは少なく、陰性4徴候と呼ばれている。■ 分類上位・下位運動ニューロン徴候が四肢からみられ、体幹・脳神経領域に進展していく脊髄発症型（古典型）と、病初期に脳神経領域が強く障害され、四肢にはあまり目立たない球麻痺型（進行性球麻痺型）が病型の中核をなす。また、病初期には上位運動ニューロン徴候のみ、あるいは下位運動ニューロン徴候のみを示して進行性に悪化する症例があり、前者は原発性側索硬化症（primary lateral sclerosis：PLS）、後者は脊髄性進行性筋萎縮症（spinal progressive muscular atrophy：SPMA）あるいは単に進行性筋萎縮症（progressive muscular atrophy：PMA）と診断されてきた。これらの疾患が独立した一疾患単位であるのか、あるいはALSの亜型と考えるべきなのか議論がいまだにあり、結論は得られていない。■ 予後ALSの経過には、個々人での差異もかなりみられることに留意する必要があるが、一般的には、発症から死亡もしくは呼吸補助が必要となるまで平均2～4年とされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）ALSの診断は、構音障害や嚥下障害などの球麻痺症状を含む全身性、進行性の筋萎縮や脱力がみられるか、または筋電図検査において、広範な部位に脱神経所見が認められることにより診断される。画像検査においては後述するような所見が認められることもあるが、基本的には筋力低下や筋萎縮の原因となりうる脳幹や脊髄での圧迫、腫瘍病変などを除外する目的で行われる。なお、ALSの診断基準は診断感度を上げるための改定が行われており、改定El Escorial診断基準、Updated Awaji診断基準、Gold Coast診断基準などが出されている。表に示した診断基準は、改定El Escorial診断基準を取り入れながら，わが国において従来用いられてきた厚生労働省特定疾患神経変性疾患調査研究班の診断基準を改訂し、2003年度に神経変性疾患に関する研究班により作成されたものであり、指定難病の申請をする際に利用されている。1）針筋電図検査神経原性の場合、運動単位電位（muscle unit potential：MUP）の種類が減少し、高振幅、多相性のものが目立ち、干渉波が減少する。脱神経があると、安静時の検査で線維性収縮電位、陽性鋭波、線維束性収縮電位が認められる。脳幹領域、胸髄領域では各1筋、頸髄および腰仙髄領域では神経根支配と末梢神経支配の異なる2筋について検索を行うようにする。2）頭部MRIALSのMRI所見としては、T2強調画像における皮質脊髄路に沿った高信号域、中心溝を縁取るように線状の低信号領域などが報告されている。前者は皮質脊髄路における神経線維の変性・脱落、マクロファージの出現、グリオーシスによるものとされ、後者は鉄の沈着によるものと推定されている。いずれの所見もALSに特異的にみられるわけではなく、健常者でも同様の所見が認められるとの報告もある。現時点でALSに特異的なMRI所見はなく、筋萎縮や脱力を呈する他疾患を除外する目的で行われる。3）鑑別診断鑑別すべき疾患は先述の表の鑑別診断を参照。その他に鑑別すべき疾患として、ポリオ後症候群、重症筋無力症なども挙げられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 薬物療法ALSでは治療に関する高いエビデンスは少なく、その薬物療法に関して、長らくグルタミン酸拮抗剤であるリルゾール（商品名：リルテック）が唯一という状況であった。しかし、2015年6月、フリーラジカル消去剤として脳梗塞の治療薬として使用されていたエダラボン（同：ラジカット）が、ALSの進行を遅らせることが証明され、治療薬として認可された。当初点滴薬のみであったが、2022年12月に経口薬の製造販売が承認された。リルゾールは、生存期間を平均3ヵ月延長するとされる。ALSと診断された方に治療薬として処方することが勧められるが、同時に、投与する前に患者には薬の効果は顕著ではないこと、肝機能障害、貧血、その他の副作用が生じる可能性があることを充分説明した上で同意を得て使用する。なお、努力性肺活量（％FVC）が60％を切っている患者への投与は、効果が期待できないとの理由で避けるべきである。一般的には、1回50mgを朝、夕食前に内服する。エダラボンのALSに関する進行抑制効果は、発症後2年以内で、呼吸機能が保たれている患者群において確認された。一方、ALS重症度分類4度以上、％FVCが70％未満に低下している症例での有効性は確認されていない。実際の臨床では、病期・状態にかかわらず、すべてのALS患者に投与可能とされているが、投与はALSの治療経験を持つ医師と連携しながら実施する。経口剤は、1日1回5mL（エダラボンとして105mg）を空腹時に投与する。投与期と休薬期を組み合わせた28日間を1クールとし、第1クールは14日間連続投与した後、14日間休薬する。第2クール以降は、14日間のうち10日間投与する投与期の後、14日間休薬し、以後同様のサイクルで投与を続ける。家族性ALSのうちで最も頻度の高いSOD1遺伝子変異を有する症例に対して、蛋白合成を抑制するアンチセンスヌクレオチドである「トフェルセン」の髄腔内投与が米国および欧州において認可された。ALSの機能評価スケールでの有意な改善は認められなかったが、髄液中のSOD1蛋白質濃度が低下し、血漿中のNfL濃度の低下が認められた。対症療法として、痙縮に対する理学療法、抗痙縮薬の投与などを行う。流涎に対して、抗コリン作用を有する三環系抗うつ薬などの効果が報告されている。ALS患者においてしばしば認められる強制泣き・笑いなどの情動調節障害に対しては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬やセロトニン・ノルアドレナリン選択的再取り込み阻害薬で効果があるとされ、試みる価値がある。米国ではデキストロメトルファンとキニジンの合剤が承認されているが、わが国では未承認である。疼痛や精神不安、不眠に対しては、呼吸抑制などのリスクがあることを患者および家族に説明した上で、麻薬を含む鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬などの積極的薬物治療を行うべきである。■ 呼吸管理ALSは、呼吸筋を含む全身筋の脱力を来す疾患で、呼吸補助を行わなければ呼吸不全がその死因となることが多い。すなわち適切な呼吸補助と全身管理を行えば長期の生存も期待できるが、その際問題になることとして、一度装着した呼吸器を外すことは現在のわが国では難しいこと、呼吸器を装着した患者が長期入院できる医療施設が限られるため、在宅での療養を選択せざるを得ず、患者家族の負担が過大となる点が挙げられる。呼吸補助に関しても、まずマスクを用いた非侵襲的な呼吸補助（non-invasive ventilation：NIV）を選択し、その後気管切開による侵襲的な呼吸補助（tracheotomy （and）invasive ventilation：TIV）へと変更する方法、最初から侵襲的呼吸補助を行うなどの選択が考えられる。呼吸補助が検討されるべき時期として目安となる基準を提示しているガイドラインもあるが、遅くとも呼吸障害に関連した臨床症状（呼吸苦、朝の頭痛、小声など）が認められた段階で開始するようにする。以前は％FVCが65％未満での導入が検討されていたが、より早期に導入することで生存期間が延長するとの報告もある。■ 栄養管理ALSでは、嚥下障害の進行により、栄養不良、脱水、誤飲などの危険にもさらされる。栄養状態が不良だと予後不良となることが報告されており、適切な栄養管理を行う必要がある。現在、経皮的胃瘻造設術（percutaneous endoscopic gastrostomy：PEG）が比較的安全に施行できることから、球麻痺症状のある患者では、窒息、誤飲の危険を回避するために早めにPEGを施行しておくことが勧められる。■ リハビリテーション比較的急速に進行する筋萎縮・脱力に対して、筋力増強あるいは維持を目的とした運動療法が有効か否かという疑問がある。現在でもこれに対する確かな答えはないが、定期的な軽い運動療法を施した群では、とくに運動療法を行わなかった群と比べて、有意性は認められないものの、一部のADL評価スケールで障害度が軽くなる傾向が報告されている。ただし一般的に筋力の改善は期待できない。強い運動強度を負荷することに関しては、逆に悪影響を及ぼした可能性を示唆するものが目立ち、積極的なリハビリを推奨することはできない。近年、ロボット・リハビリテーション医療が発展して装着型サイボーグ“Hybrid Assistive Limb”（商品名：HAL）が保険適用となり、歩行距離の延長、歩行システムの再構築に有用であるとの報告もある。4 今後の展望ここ数年、ALS患者より樹立したiPS細胞を利用した薬剤スクリーニングで、有効とされた薬剤をはじめとしたいくつかの薬剤の臨床試験が実施され、新たな薬剤として認可されるものがでることが期待される。また、10年ぶりにガイドラインの改定が行われ「筋萎縮性側索硬化症（ALS）診療ガイドライン 2023」が刊行された。5 主たる診療科脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）神経変性疾患に関する調査研究班（医療者向け診療、研究情報）JaCALS（医療者向け診療・研究情報）患者会情報日本ALS協会（患者とその家族会の情報）1）｢筋萎縮性側索硬化症診療ガイドライン｣作成委員会編集. 日本神経学会監修. 筋萎縮性側索硬化症（ALS）診療ガイドライン2023. 南江堂;2023.公開履歴初回2013年6月13日更新2016年1月19日更新2024年8月22日