この年末年始に「あれ？ カレンダーの数が少ないかも？」と思った薬剤師さんもいるのではないでしょうか。これまでは製薬会社のMRさんが年末や新年のあいさつに来られたときに、カレンダーや手帳などを持ってきてくれることが多くありましたが、2019年1月1日より、製薬会社のプロモーションに関連するルールが変更になり、今後はもらえなくなります。医療用医薬品のプロモーション活動に関する行動基準を示した日本製薬工業協会(製薬協)の「コード・オブ・プラクティス(COP)」の改定版が来年（編集部注：2019年）1月に施行される。（中略）会員企業はCOPを参考にして自社の基準を見直すことになる。今回の見直しで加盟会社は、来年1月以降はカレンダーや付箋紙、マウスパッドなどを医療機関に配れなくなる。（2018年12月19日付　日刊薬業）このコード・オブ・プラクティス（COP）の改定版は年明けからの施行でしたので、年内の配布は制限されていませんでした。しかし、年明けから配布禁止になるとわかっていたため、カレンダーの作製自体をやめた製薬会社もあったと聞きます。これはカレンダーだけでなく、ペン、メモ帳や付箋などでも同様です。すでに製薬協が加盟する国際製薬団体連合会のCOPが見直されており、製薬協のCOPもこれに合わせたということですので、このような医療者への物品提供の禁止は世界的な流れであると言えます。なお、これまで「国民的、文化的または宗教的な行事における贈り物の習慣」として除外されていた香典や供花、月餅の例外規定も今回の改定で削除されています。カレンダーやボールペンがもらえなくなる！ ということだけでなく、このルールがどのようなもので、なぜ作られたのか、ということを知ることが大事だと思っていますので、背景を振り返りたいと思います。説明会時のペンやメモの配布は可能COPとは、医療用医薬品のプロモーションのあり方を定めたもので、会員会社である製薬会社のすべての役員・従業員が医療関係者や研究者、患者団体を含めた外部の関係者と接する際の行動基準です。かつては、医薬品購入時にキャッシュバックが行われたり、100錠の注文に100錠をサービスしたりする、というような過剰なサービスがありました。事実上の値引きや付加価値をつけることによって不当な購入を誘引することは問題ですよね。最近ではここまでひどいことは耳にしなくなりましたが、職場で使用するような販促物品や少額物品の提供は許容されていました。今回の改定により、付箋やボールペン、カレンダー、ティッシュなどの販促物品や贈り物の医療者への提供が禁止されますが、製薬会社が開催する説明会や研究会で、メモを取る目的でボールペンやメモ帳を渡すことは今後も可能です。血圧手帳などを製薬会社からもらっている薬局も多いと思いますが、これらも配布を継続できますが、製品名の記載は原則できません。これらの基準は一般的なものですので、外資系企業を中心に、企業によってはもっと厳しい自主ルールを規定するところもあると聞きます。これら規定の対象は主に製薬会社であり、医療者はこれらに拘束されるわけではありませんが、サービスの請求はMRさんに規約違反をさせることになったり、医療業界の信用を失墜させたりする可能性があることを知っておく必要があると思います。MRさんからもらったペンやメモ帳を主に使っている、という方もいると思いますが、自分の身に着けるものを厳選する、というのも作業効率化や自己演出にいいなぁと思っています。私は小児科の処方箋を受ける薬局で勤務していたとき、人気のあるキャラクターがバタバタ動くボールペンでお子さんの興味をよく引いていて、とても役に立っていました。新しい年に心機一転、自身や薬局で使用する物を見直してみてはいかがでしょうか。

第10回：初心忘るべからず～心電図に先入観は禁物～新年、明けましておめでとうございます。2019年が皆さまにとって素敵な1年になるといいですね。おかげさまで、本連載も10回目を迎えることができ、今後ますます、心電図に関するわかりやすく有益な情報発信をしてゆく所存です。さて、新年一発目は初心にかえるべく大事な症例を扱いましょう。症例提示67歳、男性。糖尿病、高血圧で治療中。10年前に冠動脈インターベンション（PCI）実施の既往あり。4ヵ月前にも急性冠症候群（ACS：Acute Coronary Syndrome）で入院し、再狭窄（ステント内高度狭窄病変）の治療がなされていた。1ヵ月前から明け方の胸部不快・倦怠感が出現し、2週間前に救急外来を受診。諸検査結果から“帰宅可”とされた。今回は定期外来で受診し、以下のように症状を訴え、緊急入院となった。『今朝もまた調子が悪かったです。こないだ救急で来たときは大丈夫って言われました。前回の狭心症の時より軽いような気がするんですけど、なーんかやっぱり変なんです』定期外来時（図1）および救急外来時（図2）の心電図を以下に示す。（図1）定期外来時の心電図画像を拡大する（図2）救急外来時の心電図（2週間前）画像を拡大する【問題1】外来時の心電図（図1）の所見として正しくないものを2つ選べ。1）心室期外収縮2）心房細動3）ST低下4）異常Q波5）房室ブロック解答はこちら2）、4）解説はこちら1）×：肢誘導3拍目はワイドで洞周期のタイミングよりも早期に出ており、「心室期外収縮（PVC）」で間違いありません2）○：自動診断下部のコメントを見ると「心房細動が疑われます」となっていますね。でもこれは誤り。“悪魔のささやき”です（笑）。期外収縮の部分を除いてR-R間隔も整で、特徴的なf波（細動波）もありません（第4回）3）×：目を皿のようにして眺めると、I、II、そしてV2～V6誘導で「ST低下」があります。しかも、心筋虚血ありの時に多い“悪性”な「水平型」のようです4）○：aVR誘導を除き、最初に陰性に振れているQRS波はどこにもありません5）×：自動診断の「房室ブロックII度（Mobitz）」は×ですが、選択肢の「房室ブロック」は正しいです。これが最初から一人で見抜けたのなら、今回ボクから学ぶことはあまりないかも!?お決まりの読み“型”を思い出せ！さぁ、2019年はじめの症例は、冠危険因子リッチで、実際に心カテ治療歴もある男性です。ただ、今回は循環器外来での一場面。4ヵ月前に緊急PCIをされた時とは性状が少し違う、弱い胸部症状を訴えています。まずは、心電図（図1）を系統的な読み“型”（第1回）で判断すると、R-R間隔は不整、心拍数は期外収縮がない右側（胸部誘導）に対して検脈法を用いると48/分ですし、また、全体の10秒間の記録からは60/分（QRS波が10個）と算出できます（第3回）。ちなみに、どうしても最初に自動診断に目がいく人！　それ自体は別に構いませんが、できれば自分で系統的な読みをした上での“たしかめ”に活用するほうが良いでしょう。次に、“ピッタリ”のP波はカタチがやや気になりますが、「向き」的には洞調律ですかね（第2回）。以下“クルッとスタート バランスよし！”でひっかかるのは、“スター”部分のST変化。なんだかST低下がありそうです。ここで、なーんかオカシイナと思ったら…過去の心電図との比較が重要です。この人の場合、2週間前にも同じような症状で救急受診しているので、その際の心電図（図2）と比べてみます。冠動脈疾患の既往がガッツリある人なので、どうしてもST変化に目がいってしまうのは医師の“性”でしょうか。現場では2枚の心電図を横に並べて、どこが変化したのかを見るのでしょう（そんなクイズも世間にありますね）。すると新規にST低下が出現しており、しかも虚血性ST変化としては“ホンモノ”を示唆することが多い「水平型」ではないですか！　左室肥大で見られるV5・V6誘導でのQRS高電位所見を伴わないST低下であることも重要だとボクは考えます。つまり、 このST変化は左室肥大では説明できないわけです。また、ST変化以外に今回問題となるのは、自動診断でも挙げられている「房室ブロック」です。細かく言うと「房室ブロックII度（Mobitz）」なので間違いもありますが、心電計がP波をきちんと認識できているということですから、ある意味スゴいです。これらの問題点を踏まえて次の問題をどうぞ。【問題2】心筋トロポニン、CK・CK-MBの上昇はなく、心エコーでの左室壁運動異常もなかった。以上のことからどんな病態を想定し、どうマネジメントするか？解答はこちら病態の想定：ACSや有症候性徐脈（房室ブロック）、冠攣縮性狭心症などマネジメント：冠動脈造影、房室ブロックの精査・加療を行う解説はこちらこの問題は、今回ボクが最も伝えたいことに関係します。この方は採血や心エコーでの異常はないようです。でも、濃厚な狭心症治療歴、加えて新出のST変化、とくに水平型ST低下ですから、冠動脈病変、なかでもACS再発を第一に疑うこと自体は悪くありません。“早朝だけ”のようなキーワードから「冠攣縮性狭心症」を思い浮かべた人もセンス良しです。また、既往にも以前の心電図にもない「房室ブロック」が認められていますので、これに関連した胸部症状ではないかどうかも疑うべきです。マネジメントとしては…狭心症を疑い、冠動脈造影を実施。また、房室ブロックについても精査する必要がありますね。実際、この方は「不安定狭心症（急性冠症候群）」の疑いで緊急入院となりました。これはGood-Jobだったのですが、まずかったのは、“その他”の選択肢を考えるのをやめてしまったこと。心臓カテーテル検査を行って冠動脈狭窄（動脈硬化症）や冠攣縮を評価し、場合によっては血行再建治療をすると同時に、もう一つの大きな異常である「房室ブロック」への対処も想定してこそデキるドクターです。徐脈に関連した症状や心不全徴候ありと考えればペースメーカー植え込みの適応がありますし、その前に一時ペーシングを行う必要性はありませんか…？ST部分にばかり気をとられて、心電図から「房室ブロック」を指摘できない人は、その先に進みようがありません。ST変化のほかに不整脈もあるぞ！病歴や背景因子からして、患者さんの胸部症状の原因として、冠動脈疾患（虚血性心疾患）を疑うのは定石ですし、できて当然だと思います。この方は左冠（状）動脈（前下行枝）に治療歴があり、心電図（図1）をよく見るとaVR誘導でST上昇もあるので、『かなり上流でのヤバイ病変なのでは…』と、とらえる人もいるかもしれません。もちろん、悪くないでしょう。同日に入院後、“準緊急”でなされた冠動脈造影では、ステント狭窄やほかの新規病変もありませんでした。そのためか、この時点で担当医は、心電図（図1）に心室期外収縮以外の大事な不整脈があるということを完全に見落とし、安心しきってしまいました。たしかに、心拍数もメチャクチャ遅いわけでもない、期外収縮もある、「心拍数62/分」と表示されていた…そのため「徐脈性不整脈」の存在と影響を頭に思い描くことができなかったのでしょう。ここで、心電図（図1）より抜粋したV1誘導（あるいは“僧帽性P”に見えるII誘導）を見て下さい（図3）。（図3）心電図（図1）よりV1誘導のみ抜粋画像を拡大する左から奇数個目のP波はブロックされており、QRS波は続きません。つまり、2:1房室ブロックと診断できるんです。自動診断の言う「II度（Mobitz）」ではなく、「2：1房室ブロック」。これが正しい心電図診断です。「2：1」というのは、“つながる”（房室伝導できる）と“落ちる”（房室伝導できずにQRS波が脱落する）が交互にくるという意味です。担当医はまず、2週間前の心電図（図2）のV1誘導と比べて、明らかにT波のカタチが変わっている（おかしい）ことに気づくべき（クルッ“ト”チェックの時点でね）。図中の矢印はP波ですよ！　QRS波の直前にコンスタントにあるP波とまったく同じ波形がT波終末部に重なっているのです。このようにV1誘導のP波は、“2相性”であるなど目立つ形状のことも少なくありません。なので、P波の認識が外せない不整脈解析において、ほかよりもV1誘導が不整脈を読み解くのに適している理由の一つなんです。心電図のメッセージは漏れなく受信したい実際のカルテには「洞調律、以前にないST低下」という記載のみで、カテの翌日に退院可とされていました。サマリーにも房室ブロックに関する言及はありませんでした。この房室ブロックは間欠的（一過性）だったため、めまいやふらつき、息切れなどの典型的な徐脈症状もこの患者さんにはありませんでした（その後しばらく外来心電図でも房室ブロックなし）。そのためか、退院後も不定期に続く類似の訴えが問題提起されませんでした（外来担当医には“真実”が見えてなかったためでしょう）。そして緊急入院から半年以上も後のこと。患者さんは『以前は、時折、朝だけ出現していた症状が、最近は1日中になって身体全体が重くてだるい』と訴えて、再び救急受診することになります。この時に担当した別の医師は、「2：1房室ブロック」に気づき、最終的にペースメーカー植え込みがされました。幸い、術後は胸部症状と倦怠感が完全に消失（主訴が房室ブロックによるものであることを示唆しています）したそうです。めでたし、めでたし。ちなみに、心電図（図1）で認められたST低下についてはどうでしょう？血行再建を要するほどではない狭窄が数カ所あり、それが房室ブロックに伴う徐拍化で相対的に心筋虚血を生じた可能性などを考えますが、正確な機序に関しては難しいように思います。最後に述懐。当初、入院担当医、そして心カテも含め指導した上級医（外来医）は共に循環器医でした。彼らを笑う、あるいは責めたところで、何も問題は解決しませんし、ボクが最も嫌いなことです。むしろ“人の振り見て我が振り直せ”。先入観は時に“プロ”であっても盲目にさせるもの。担当者が心電図の放つメッセージをすべて受信できていたら、今回のようなジャッジには絶対ならなかったはずですし、どんな立場の医師であろうと、患者さん本人や家族にとっては“ヤブ医者”と感じるかもしれません。でも、もし半年前にペースメーカーを入れてあげられていたら、患者さんをもっと早く快適にできたわけですし、もしも「冠動脈狭窄なし＝冠攣縮」のような短絡的思考でジルチアゼムなどを処方していたら、医原性に完全房室ブロックを作っていた可能性もあります。すべてがすべて、心電図の“読み落とし”に起因する結果と考えられませんか…？もちろん仮定の話で、悲観しすぎかもしれませんが。『この患者さんは“冠疾患の人”だから…』だと決めつけて、心電図でST変化だけしか見ない医師に“正解”は見えません。心電図を読む時は、まず先入観なく真っ白な気持ちで読むのです。その上で所見を解釈し、行動に移す段階で患者背景などの追加情報を乗せるのが正しい“順序”なのです。過剰な先入観の怖さ、そして系統的な心電図判読の重要さ…それを本症例が教えてくれている気がします。サン＝テグジュペリの星の王子さまは、「大切なものは目に見えない」と言いました。ただ、心電図の場合には少し違います。すべて“見えてる”んです。でも、読む側の頭と心とが整わないと消えてしまうだけ。「心電図は漏れなく系統的に読むぞ！」皆さんが新年にDr.ヒロと改めてそう誓ってくれることを祈りたいと思います。Take-home Message1）「異常かな？」と思う所見があったら、必ず過去の心電図と比較せよ！2）強すぎる先入観は、心電図を読む上では障害！　まずは頭を“真っ白”にして読もう3）不整脈解析にはV1誘導が最適な判断材料となることが多い【古都のこと～下鴨神社～】ボクの初詣といえば下鴨神社。この名前、実は通称で、本当は賀茂御祖（かもみおや）神社と言うそうです。1994年（平成6年）、世界遺産に登録されたこともあり、今年も全国からの参拝客で大賑わいでした（写真は早朝に撮影）。ボクの元日は家族とともにご祈祷を受けることから始まるのですが、このご祈祷、国宝の本殿に通されてさい銭を投げる参拝客の真ん前で執り行われるのです。そんな気恥ずかしさや足に心地よい玉砂利の感覚を味わうのが、ここ数年恒例の醍醐味なのです。

動画解説病院薬剤師は地域包括ケアにあまり関係ないなんて大間違い。入退院のタイミングでも地域包括ケアについて考えることはたくさんあります。まず入院時の持参薬チェックでは、お薬手帳の重要性を再確認するはずです。そして退院時には、今後どのような支援が必要になるのかを考えなければなりません。患者さんが入院時も退院後もスムーズな治療が受けられるよう、病院外の他職種との連携を深めましょう！

　カフェインは、コーヒー、紅茶、緑茶、コーラ、エナジードリンク、チョコレートなど多くの飲食物に含まれている、とても身近な食品成分です。しかし、カフェインには胎盤通過性と母乳移行性があることが知られていて、摂取により子供に重大な転機を招かないか不安に思われる方も多くいらっしゃいます。WHOのホームページを参照すると、300mg/日を超えるカフェインを摂取している妊婦に対しては、妊娠損失（流産、死産、子宮外妊娠、奇胎妊娠など）や低体重出生リスクを減らすため、摂取量を減らすことが推奨されています1）。同ページでいくつかそのエビデンスが紹介されていますが、その中にコクランのシステマティックレビューがあります2）。このレビューには、カフェイン摂取の有無が妊娠転帰に及ぼす影響を調べた2つのランダム化比較試験が組み入れられています。まず、妊娠20週未満の女性を、カフェイン入りインスタントコーヒーを1日当たり3杯以上（1杯当たりのカフェインは85～110mgと想定）飲む群（カフェイン群、568例）と、カフェイン非含有インスタントコーヒーを飲む群（デカフェ群、629例）に無作為に割り付け、カフェイン群では妊娠中期～後期にカフェイン摂取量を平均182mg/日に減らしています。その結果、平均出生体重はカフェイン群3,539g、デカフェ群3,519g（p＝0.48）で、相対効果は20.0g（95％信頼区間[CI]：－48.68～88.68）と、出生児の体重へ有意な影響はないという結果でした。早産のアウトカムについて見てみると、カフェイン群4.2％（23/552例）、デカフェ群5.2％（31/601例）で、リスク比は0.81（95％CI：0.48～1.37）となっています。子宮内の胎児発育不全はカフェイン群4.5％（25/552例）、デカフェ群4.7％（28/598例）で、リスク比は0.97（95％CI：0.57～1.64）であり、いずれも300mg/日程度のカフェイン摂取では有意差はないという結果でした。カフェイン摂取量が100mg/日増えるごとに妊娠損失リスクが7％増一方で、高用量カフェインの摂取による児へのリスクを示唆する研究もあります。妊娠期における酒、タバコ、アルコール、カフェインなどの嗜好品摂取と児の致命的転機の関係について検討したシステマティックレビュー3）の中の、カフェインに関する5つの観察研究のメタ解析では、妊娠前のカフェイン摂取量が300mg/日（一般的なコーヒー500mL相当）超の群は、150mg/日未満の群と比較して、妊娠損失のリスク比が1.31（95％CI：1.08～1.58）でした。さらに高用量による観察研究がそれぞれ1件ずつ同レビューに入っており、リスク比はそれぞれ420mg/日超で6.11（95％CI：5.12～7.29）、900mg/日超で1.72（95％CI：1.00～2.96）でした。2016年に発表された妊娠中のカフェイン摂取について検討した14の研究（参加総数13万3,885例）を含むシステマティックレビュー4）でも、高用量のカフェイン摂取（350～699mg/日）で妊娠損失が増えています。まったくあるいはほとんどカフェインの摂取がない群に比べて、高用量摂取群では妊娠損失が40％増加（リスク比：1.4、95％CI：1.16～1.68）し、超高用量摂取群（700mg/日以上）では72％増加（リスク比：1.72、95％CI：1.40～2.13）していました。これは、カフェイン摂取量が100mg/日増えるごとに妊娠損失リスクが7％増えるという計算になります。カフェイン摂取量の推定が不正確だったり、リコールバイアスや発表バイアスが入っていたりする可能性はありますが、妊婦に対する調査での介入研究は倫理的な問題が生じやすいですし、方法論的に限界があるのはやむを得ないでしょう。いずれにしても妊娠中の高用量カフェイン摂取を踏みとどまらせるインパクトはあります。妊婦のカフェイン摂取目安はコーヒー3～4杯/日まで「カフェインを何mg」と言われてもイメージが湧きにくいですが、厚生労働省の『日本食品標準成分表2015年版（七訂）』では下表のようになっています5）。妊娠中に摂取できるカフェイン量の目安は国によって異なりますが、200～300mg/日以下を目安としている国が多いです。玉露などカフェイン含有量が多い飲料なら200mL/日弱でも上限に達しますが、コーヒーであれば500mL/日までなら許容範囲内であり、WHOの妊婦に悪影響のないコーヒーの最大摂取量はマグカップ3～4杯までとなっています。他のカフェインを含む飲食物との兼ね合いもありますが、目安として知っておくとよさそうです。1）WHO Restricting caffeine intake during pregnancy2）Jahanfar S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;6:CD006965.3）Lassi ZS, et al. Reprod Health. 2014;11 Suppl 3:S6. 4）Chen LW, et al. Public Health Nutr. 2016;19:1233-1244.5）厚生労働省　食品に含まれるカフェインの過剰摂取についてQ＆A～カフェインの過剰摂取に注意しましょう～

　11月26日、アストラゼネカ株式会社と小野薬品工業株式会社は、アメリカ心臓協会（AHA）でDECLARE‐TIMI 58 試験（以下「本試験」と略す）の発表が行われたのを期し、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、糖尿病領域と循環器領域の2つの視点から試験結果に対し説明が行われた。DECLARE‐TIMI 58 試験概要　複数の心血管リスク因子、心血管疾患の既往歴を有する患者を含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者を対象に、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の治療が及ぼす影響をプラセボとの比較で評価した試験。患者登録では、日本を含む世界33ヵ国882施設から1万7千例超の患者が参加。無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験。実施はアストラゼネカ株式会社。高血糖の人は心不全リスクが高い　糖尿病領域では、門脇 孝氏（一般社団法人 日本糖尿病学会 理事長、東京大学大学院医学系研究科 特任教授、帝京大学医学部附属溝口病院 常勤客員教授）を講師に迎え、本試験の意義を確認した。　最近の調査から糖尿病患者と一般の健康な人との間では、平均寿命の差に約8～11年の隔たりがあること（2001～10年）、心不全合併症の糖尿病患者は心不全の既往がない糖尿病患者と比較して生存率が低いこと1）などを指摘、糖尿病患者の心血管イベントリスクへ警鐘を鳴らした。　本試験では、対象に2型糖尿病で「40歳以上および虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患のいずれか1つ以上を有するもの」（2次予防）または「男性55歳以上、女性60歳以上で脂質異常、高血圧、喫煙のいずれか1つ以上のリスク因子を有するもの」（1次予防）を組み入れ、最長6年、平均追跡期間4.2年と長いスパンでみたものであると解説。なかでも「対象者に複数のリスク因子保有者が組み入れられている点は、臨床での実患者像に近い」と同氏は試験の意義を強調した。　本試験の結果につき、48ヵ月経過後プラセボ群のHbA1cが8.3％→8.1％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.3％→7.7％（最小二乗平均の差における95％CI 0.40～0.45）と有意に低下し、体重も同期間でプラセボ群が91kg→89kgだったのに対し、ダパグリフロジン群は91kg→87kg（最小二乗平均の差における95％CI 1.7～2.0）と有意に減少していた。　有効性に関し、主要心血管イベント（MACE）のイベント発生率ではプラセボ群が9.4％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.8％で有意差は認められなかった（HR 0.93［信頼区間0.84～1.03］）一方で、心不全による入院と心血管死では、プラセボ群が5.8％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.9％と有意な減少（HR 0.83［信頼区間0.73～0.95］）を認め、腎複合評価項目ではプラセボ群が5.6％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.3％と同じく有意な減少（HR 0.76［信頼区間0.67～0.87］）を認めた2）。　安全性では、重篤な有害事象、重症低血糖、急性腎障害、膀胱がんでプラセボに非劣性だったのに対し、投与中止の有害事象、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症はプラセボよりも高い数値だった。　以上の本試験の結果から同氏は「高血糖とリスクファクターを持つ人は症状こそ見えないが、心不全、腎不全の病態が進行していることが示唆された。また、心血管イベントの既往がない患者さんに対して、心不全・腎イベントの発症を抑制できることが初めて示唆され、今後は、健康な人と変わらないQOLの確保と寿命の維持のためにも、患者個々の背景と合ったエビデンスを持つ薬剤を使用していくべきと考える」と展望を語り、レクチャーを終えた。糖尿病患者は心不全の際に立っている　続いて小室 一成氏（一般社団法人日本循環器学会 代表理事、東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学 教授）を講師に迎え、循環器領域から本試験結果への考察を説明した。　循環器疾患では、「心不全」が増加傾向にあり、重要な疾患と位置づけられている。心不全は、徐々に悪化するので早期から急性イベントや入院を防止することが大切だが、糖尿病患者では主要な合併症であることが知られている。糖尿病患者の生存率は、前述の講演の内容通りだが、「糖尿病患者は、心不全を起こす際に立っているようなものであり、いかに進行の傾斜を緩やかにするのかが重要だ」と指摘する。そのため、糖尿病患者では心不全を発症させないことが大事であり、予防では、糖尿病発症、左室リモデリング、左室機能障害、心不全の診断の4つの予防機会があるという。　その他、本試験のほかEMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programの3試験の解析から本試験の対象者のハザード比が低いことも報告された。　実際、これらの試験成績を受けて小室氏は、「SGLT2阻害薬には、心血管既往歴のある2型糖尿病患者の心不全予防に有効だとしながらも、一次予防症例や後期高齢者などへの有効性についてはこれからの課題」である。「今後、治療に関するガイドラインなども議論が活発になると考えている」と述べ、講演を終えた。※ダパグリフロジンは2型糖尿病のみ承認取得した薬剤であり、心不全や心血管死などへ効能効果はない。また、わが国での開始使用量は5mg/日で、効果不十分などの場合は最大10mg/日まで増量可能。■関連記事CV高リスク2型DMへのSGLT2iのCV死・MI・脳卒中はプラセボに非劣性：DECLARE-TIMI58／AHA

前編 Q1患児の保護者に確認することは？Q2疑義照会しますか？Q3　抗菌薬について説明することは？今は必要ないかもしれないが、必要になる可能性もあると説明 中堅薬剤師さん（薬局）提示された情報から、ウイルス性感冒（ヘルパンギーナ、咽頭結膜炎など）の可能性は高いと思われますが、溶連菌感染症の可能性もあり、フロモックス®の必要性は否定できません。医師との関係性を壊したくない思いを尊重し、フロモックス®を服用するかどうかの選択も残したいと思います。「今は必要ないかもしれないが、今後、必要になる可能性もある」と説明し、調剤は受けてもらい、フロモックス®以外の対症療法薬で経過観察をするよう助言します。対症療法薬で軽快しないようであれば、溶連菌感染症の可能性があるので、耳鼻咽喉科に相談することを勧めます（小児科には行きにくいでしょうから･･･）。そして、フロモックス®は使わずに残してあることを伝えた上で、今後の対処を相談してもらいます。鑑別が難しいこと、重症化のリスク 奥村雪男さん（薬局）処方医と患児家族の関係を損なわぬよう、「ウイルスが原因となる初期の風邪だと思うが、患児は2歳未満であり、今後咳がひどくなって細気管支炎になると重症化するリスクがある。その場合、ウイルス性か細菌性か明確に鑑別するのが難しいので、効率は良くないが、慣行として抗菌薬をあらかじめ処方することがある」と説明します。低血糖の危険性 中西剛明さん（薬局）未熟児で生まれた子は、筋肉量が少ないことが多く、健常児より低血糖を起こしやすいと言われています。フロモックス®はピボキシル基を有する抗菌薬なので、低血糖の危険があります。出生時体重を参考に、未熟児であれば低血糖の危険について説明します。散剤の与薬の仕方 わらび餅さん（病院）小児病棟で、赤ちゃんへうまく薬を飲ませられない母親を何人も見てきました。理論通りではうまくいかない、赤ちゃんの機嫌に合わせた工夫も必要です。赤ちゃんが9カ月なら、母親の与薬経験が未熟な可能性があるので、薬を飲ませられるか聞いて、それに応じて散剤の与薬の仕方を説明します。フロモックス®は、マクロライドなどに比べるとひどい味ではないですが、飲み残しがないように食前に飲ませていいこと、たくさんの水で溶かないことなどです。鼻水や痰を除去すること JITHURYOUさん（病院）本人が苦しいばかりでなく、細菌の二次感染の引き金になる可能性があるので、鼻水や痰などはできるだけ取るように説明します。Q4　その他、気付いたことは？医療関係者でも知識に乏しいことがある ふな3さん（薬局）発熱（のおそれ）＋咽頭炎ということで、溶連菌の疑いがあっての抗菌薬投与なのか、額面通り「二次感染予防」なのか微妙です。それ故、飲ませないという保護者の希望を後押しするかどうか悩ましいところです。「医療関係者」という言葉の範囲には、医師、看護師、薬剤師などの専門職から、受付事務まで非常に幅広く含む場合があります。たとえ医師でも、専門分野以外については知識が浅い場合もあります。こちらが「これくらいは知っているだろう。説明しなくてもいいな」と考えていても、実は相手は、説明を聞きたい、相談したい、と思っている可能性もあります。会話をしながらその辺りの「雰囲気」をくみ取ることは、さじ加減が難しいですが大切だと思います。また「医療関係者」である場合に、「薬歴管理料を算定するか？」という問題も同時に発生します。その医師と完全にツーカーの間柄で、飲み方の指示などを受けているようなら薬歴料は算定しませんし、前述のような「相談したい」というような雰囲気であれば、算定すると思います（今回のケースは患者負担はゼロなので、お会計には影響ないのですが･･･）。フォローアップがあるとすれば、さり気なく保護者に「どちらの病院にお勤めですか？」とか、医師との面会時に「○○さんとは、親しいんですね！」などと、お互いの関係性に"探り"を入れておくと、今後の展開が違うかも･･･と思います。薬剤師も同じ「医療関係者」です。「医師との信頼関係」と同時に、「薬剤師との信頼関係」が築けたらいいな、と思います。Von Harnack表を活用 奥村雪男さん（薬局）フロモックス®の1日量は9mg/kg、ムコダイン®の1日量は30mg/kgで、いずれも体重に比してやや少ないように思います。その他の薬剤は、Von Harnack表※より、6カ月で成人量の1/5、1歳で成人量の1/4なので、概ね妥当な用量だと思います。※成人量を1としたとき、それぞれの年齢での用量の目安。になっている。未熟児新生児6カ月1歳3歳7歳半12歳1／101／81／51／41／31／22／3VON HARNACK GA. Monatsschr Kinderheilkd 1956; 104(2): 55-56.ペリアクチンの副作用 柏木紀久さん（薬局）9カ月というとハイハイやつかまり立ちをする頃なので、ペリアクチンの傾眠によるケガなども心配です。痙攣の閾値も下がるので、鼻水や発赤疹がなければペリアクチンが疑義の対象になると思います。薬剤師も一般への啓発を 荒川隆之さん（病院）私は学校薬剤師として、何度か保護者に「風邪に抗菌薬は不要」という話をしております。北欧やオランダなど薬剤耐性菌の少ない国では、耐性菌に関する国民の知識がしっかりしていると聞きます。日本においても薬剤耐性（AMR）対策アクションプランなど国がようやく動き出したところですから、我々薬剤師もそれぞれにできることを少しずつやっていくことが大切なのでは、と考えます。1回で飲ませきれない量では 中西剛明さん（薬局）ペリアクチンが処方されていることが気になります。抗ヒスタミン薬を使うと痙攣の閾値が下がるので、発熱している場合は熱性けいれんも含め、痙攣の危険が高まります。数ある抗ヒスタミン薬の中でペリアクチンを選んだ意図がわかりません。加えて、近隣の小児科医は「抗ヒスタミン薬で鼻水が固くなって、鼻づまりが解消しにくくなり困る」と言っていました。あと、7種類の薬剤は出しすぎでは？1回で飲ませ切れない「かさ」になってしまっています。症状に合わせて用量を調節 児玉暁人さん（病院）ムコダインDSの量が少ないですが、症状に合わせているのだろうと考え、これに関しては疑義照会しません。医師の処方意図を理解しておくべき JITHURYOUさん（病院）医師に処方意図の確認が必要だと感じます。抗菌薬が必要ならば薬剤の処方の必要性を患者家族にもきちんと説明しなければいけません。服用しないならば、症状が悪化するリスクもあります。さまざまな可能性のリスク回避をしておきたいという医師の考えがあるのかもしれません。なぜ抗菌薬処方をしたのか、その医師の処方傾向をできれば把握したいです。調剤するだけではなく患者さんと向き合うこと 中堅薬剤師さん（薬局）私は「医師の治療方針に同意していない患者さん」には調剤をしない方針です。ただ、簡単に「調剤をしない」としてしまうと、後で治療する機会を奪うことにもなるので、十分な説明の上、患者さんの意向を尊重して調剤するかどうか決定します。私の経験ですが、「喘息ではないのに吸入を強要された」と言う患者さんがいました。医師法第二十三条に基づいて考えると、処方医は患者が納得する十分な医学的指導をしていない可能性があり、その結果、治療に対して強い拒否を示していると推察しました。ただ、咳喘息の可能性は否定できないので、「使ってみて改善しなければ、呼吸器科以外の医師に相談することをお勧めしたい」と助言しました。治療前から否定するのではなく、治療をしてから継続の可否を判断する方がよいのではないか、と患者さんに話したのです。その後、患者さんから感謝の言葉をいただきました。「医師よりも私の治療に向き合ってくれた気がする」と。同時に、医師はどうして患者側に寄り添って治療を考えてくれないのか、という不満も打ち明けてくれました。ですから、今回の症例は薬剤師はただ調剤すればいいというものではないと、考えさせられる症例だと感じました。医師法第二十三条･･･医師は、診療をしたときは、本人又はその保護者に対し、療養の方法その他保健の向上に必要な事項の指導をしなければならない。担当した薬剤師の対応フロモックス®の量が少ないことを疑義照会し、添付文書上の用量まで増量した。また、患児の保護者から、処方箋提出時に「抗菌薬だけ別包にしてほしい」と言われたので、別包にて調剤した。[PharmaTribune 2017年9月号掲載]

　日本では静脈血栓症が欧米に比較して圧倒的に少ない。遺伝子型として活性化プロテインC抵抗性を示す血液凝固因子のLeiden型変異がいないことが理由の1つと想定されるが、その他の生活習慣も寄与しているかもしれない。静脈血栓症の圧倒的多数には血栓性素因がある。日本の高齢者に初発の静脈血栓症を認めた場合には、悪性腫瘍が隠れている可能性が高い。静脈血栓症例に対する悪性腫瘍スクリーニングは重要である。　悪性腫瘍一般に予防的抗凝固療法を考える必要はない。本研究ではKhorana scoreを用いて血栓リスクの高いがん、血小板数、白血球数、BMIなどから静脈血栓リスクの高い症例を選別してランダム化比較試験を行った。ランダム化比較試験による「標準治療転換」の前には「標準治療」が確立されている必要がある。がんの症例の静脈血栓予防における標準治療は確立されていない。そこでプラセボとの比較試験になった。アピキサバンはXa阻害薬なので当然重篤な出血イベントを増加させた。血栓イベントも低下した。科学的には「アピキサバンは血栓リスクのある悪性腫瘍の症例にて重篤な出血イベントを減少させ、血栓イベントを低減させた」との結果を得た。もともと確立されていなかった「標準治療」が本研究により確立されたわけではない。ランダム化比較試験を計画するのであれば「標準治療を確立する」、ないし「標準治療を転換」すべくデザインを考えるべきである。

第21回　冬も侮れない？ 湿布の光線過敏症しがない皮膚科勤務医デルぽんです☆今回は、冬も侮るべからず、湿布による「光アレルギー性接触皮膚炎」のお話です。とくにケトプロフェン外用薬による光接触皮膚炎は、光線過敏症としても有名です。湿布を貼っていた部位に日光が当たることで、赤み・かゆみなど湿疹の症状が出ます。原因となる湿布の貼付時期は、数週間～1ヵ月ほど前のこともあり、患者さん本人は湿布を貼っていたことを忘れてしまっている場合も多々あります。―皮膚科の診察室にて。露光部（足）に境界明瞭な四角い紅斑…。これは、湿布が原因に違いない。しかし、いざ聞いてみても、患者さんは「貼っていない」の一点張り。診察終了間際に、ようやく思い出したのか、貼っていたことを認めましたが、問診への返事がすべて事実とは限らないな～とあらためて思ったデルぽんでした。皮膚科で多いのは、「薬、ちゃんと塗っています！」と言うのに、実際は正しく外用できていない例。処方した外用薬の減り具合や、症状の改善度合いをみれば、きちんと塗れているかどうかは、ある程度推測できます。塗り方を理解できておらず「塗っているつもり」になってしまっているのか、指示どおり塗れていない自覚はあっても、気まずさから本当のことが言えないのか…。事情はさまざまでしょうが、患者さんの答えの裏側にある事実を意識することは大切だな～と思います！湿布かぶれで思った、問診の裏側についてのお話でした～。それでは、また～！

1 疾患概要■ 概念・定義顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）は、抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性となる中小型血管炎である。欧米と比べ、わが国ではプロテイナーゼ3（proteinase3：PR3）ANCA陽性患者が少なく、ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO）陽性患者が多く、欧米よりも高齢患者が多いのが特徴である1,2）。多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧ウェゲナー肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA、旧チャーグ・ストラウス症候群）とともに、ANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）に分類される。■ 疫学平成28年度の指定難病受給者は9,610人であった。Fujimotoらは、AAV発症の地理的な相違を明らかにするために、日本と英国でのAAV罹患率の比較を行った。AAVとしては、100万人当たりの年間罹患率は、日本22.6、英国21.8で同等であったが、日本ではAAVの約80％をMPAが占める一方で、英国では6.5％のみであり、GPAが最も多く約65％であった3）。男女比は1:1～1:1.2とされている。■ 病因1）遺伝的背景日本人のMPAでは、HLA-DRB1*09:01陽性例が50％にみられ、健康対照群に比べて有意に多いことが報告されている1,4）。このHLA-DRB1*09:01は日本人の29％に認められるなどアジア系集団で高頻度に認められるが、欧州系集団やアフリカ系集団にはほとんど存在しない1,4,5）。このことが、日本でMPAやMPO-ANCA陽性例が多い遺伝的背景の1つと考えられる。さらにその後、DRB1*09:01とDQB1*03:03の間に強い連鎖不平衡が認められ、この両者がMPAと関連すること、逆に、DRB1*13:02はMPAとMPO-ANCA陽性血管炎の発症に対し抵抗性に関与している（MPO-ANCA陽性血管炎群に有意に減少している）ことが明らかとなった5,6）。2）血管炎発症のメカニズムBrinkmannらは、phorbol myristate acetate（PMA）で刺激された好中球が細胞死に至る際に、DNAを網状の構造にし、MPOやPR3などの抗菌タンパクやヒストンとともに放出する現象を見出し、その構造物を好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）と呼んだ7,8）。NETsは細菌などを殺し、自然免疫に関与しているが、その後ANCA関連血管炎患者の糸球体の半月体の部分に存在することが確認された8,9）。Nakazawaらは、プロピルチオウラシル（抗甲状腺剤）添加により生成されたNETsが、NETsの分解酵素であるDNase Iで分解されにくいこと、さらにこれを投与したラットがMPO-ANCA陽性の細胞増殖性糸球体腎炎を発症することを報告した8,10）。さらに、MPO-ANCAを有するMPA患者のIgGは、全身性エリテマトーデス患者や健常者よりも強くNETsを誘導すること、NETs誘導の強さは疾患活動性やMPO-ANCAのMPOへの結合性と相関していること、MPA患者血清のDNase I活性が低下していることが報告された8,11）。これらをまとめ、岩崎らは、MPA患者はDNase I活性低下などNETsを分解しにくい素因があり、感染や薬剤（プロピルチオウラシル、ミノサイクリン、ヒドラジンなど）1）が加わり、NETsの分解障害が起こり、NETsの構成成分であるMPOに対する抗体（MPO-ANCA）が産生されること、さらにANCAがサイトカインや補体第2経路によりプライミングされた好中球表面のMPOに強固に結合し、Fcγ受容体を介してさらに好中球を活性化させてNETsを放出し、血管壁を壊死させるメカニズムを提唱している8）。■ 分類腎型、肺腎型、全身型に分類されるが、わが国では、肺病変のみの症例も多数認められる。■ 症状発熱、食思不振などの全身症状、紫斑などの皮膚症状、関節痛、間質性肺炎、急速進行性糸球体腎炎などを来す。わが国では、欧米に比べ間質性肺炎の合併頻度が高い12）。EGPAほど頻度は高くないが、神経障害も認められる。■ 予後初回治療時の寛解率は90％以上で、24ヵ月時点での生存率も80％以上である。わが国では高齢患者が多いため、感染症死が多く、治療では免疫抑制をどこまで強くかけるかというのが常に問題になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見としては、炎症所見、血尿、蛋白尿、円柱尿、血清クレアチニン上昇、MPO-ANCA陽性などを認める。診断には、厚生労働省の診断基準（1998年）が使用される（表）。表　MPAの診断基準〈診断基準〉確実、疑い例を対象とする【主要項目】1） 主要症候（1）急速進行性糸球体腎炎（2）肺出血、もしくは間質性肺炎（3）腎・肺以外の臓器症状：紫斑、皮下出血、消化管出血、多発性単神経炎など2） 主要組織所見細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死、血管周囲の炎症性細胞浸潤3） 主要検査所見（1）MPO-ANCA陽性（2）CRP陽性（3）蛋白尿・血尿、BUN、血清クレアチニン値の上昇（4）胸部X線所見：浸潤陰影（肺胞出血）、間質性肺炎4） 判定（1）確実（definite）（a）主要症候の2項目以上を満たし、組織所見が陽性の例（b）主要症候の（1）および（2）を含め2 項目以上を満たし、MPO-ANCAが陽性の例（2）疑い（probable）（a）主要症候の3項目以上を満たす例（b）主要症候の1項目とMPO-ANCA陽性の例5） 鑑別診断（1）結節性多発動脈炎（2）多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）（3）好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎/チャーグ・ストラウス症候群）（4）川崎動脈炎（5）膠原病（SLE、RAなど）（6）IgA血管炎（旧称：紫斑病血管炎）【参考事項】1）主要症候の出現する1～2週間前に先行感染（多くは上気道感染）を認める例が多い。2）主要症候（1）、（2）は約半数例で同時に、その他の例ではいずれか一方が先行する。3）多くの例でMPO-ANCAの力価は疾患活動性と平行して変動する。4）治療を早期に中止すると、再発する例がある。5）除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。（吉田雅治ほか. 中・小型血管炎の臨床に関する小委員会報告.厚生省特定疾患免疫疾患調査研究班難治性血管炎分科会.平成10年度研究報告書.1999:239-246.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）わが国では厚生労働省の血管炎に関わる3研究班合同のAAV診療ガイドラインと13,14）、腎障害を伴うAAVについての厚生労働省難治性腎疾患研究班によるエビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドがあり15）、欧米では、英国リウマチ学会（BSR）によるAAV診療ガイドラインがある16,17）。その後、3研究班合同のAAV診療ガイドライン18）が改訂された。■ 寛解導入療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでのMPAの治療アルゴリズムを図に示す。基本的には、ステロイド（GC）とシクロホスファミド（CY、［商品名：エンドキサン］）の併用療法であるが、経口CYよりも静注CY（IVCY）が推奨されている。CYは年齢、腎機能などで減量を考慮する。欧米では、リツキシマブ（RTX、［同：リツキサン］）がIVCYと同じポジションであるが、わが国では高齢患者が多いためにIVCYが推奨された。また、患者の状態によりメトトレキサート（MTX、［同：リウマトレックス］）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、［同：セルセプト］）、血漿交換なども推奨されている。GCの減量速度はAAVの再発に大きく関わっており、あまりに急速な減量は避けるべきである19）。図　MPA治療アルゴリズム（厚生労働省3班AAV診療ガイドライン）画像を拡大する*1GC＋IVCYがGC＋POCYよりも優先される。*2ANCA関連血管炎の治療に対して十分な知識・経験をもつ医師のもとで、RTXの使用が適切と判断される症例においては、GC＋CYの代替として、GC＋RTXを用いてもよい。*3GC＋IVCY/POCYがGC＋RTXよりも優先される。*4POCYではなくIVCYが用いられる場合がある。*5AZA以外の薬剤として、RTX、MTX＊、MMF＊が選択肢となりうる。＊保険適用外■ 寛解維持療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでは、GC＋アザチオプリン（AZA、［同：イムラン、アザニン］）を推奨しており、そのほかの免疫抑制薬としてRTX、MTX、MMFが推奨されている。一方、難治性腎疾患研究班のRPGNガイドラインではRTXのかわりにミゾリビン（MZR、［同：ブレディニン］）が推奨されている。やはりわが国のAAVは高齢者が多いこと、腎機能が低下するとMZRの血中濃度が上昇し、よい効果が得られることなどがその理由として考えられる。4 今後の展望2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインによる治療の変化（とくにアバコパンについて）補体活性化の最終段階で産生される C5aRを選択的に阻害する経口薬アバコパン（商品名：タブネオス）は、ADVOCATE試験20）によりAAVに対する有効性および安全性を確認し、「顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症」を適応症として2022年6月に発売された。その後、2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインにおいて、MPA/GPAの寛解導入治療でCYまたはRTXを用いる場合、高用量GCよりもアバコパンの併用を提案することが明記された。その他の薬剤ではMPA/GPAの寛解導入治療として、GC単独よりもGC+IVCYまたは経口CYを、GC+経口CYよりもGC+IVCYを、GC+CYと同列にGC+RTXを、GC+CYまたはRTXを用いる場合はGCの通常レジメンよりも減量レジメンを提案することが明記された18）。なお、アバコパンの添付文書には重大な副作用として肝機能障害が記載されている。その多くは投与開始から3ヵ月以内の発現であるが、それ以降に発現しているケースも報告されていることから、定期的なモニタリングが必要である。5 主たる診療科膠原病内科、リウマチ科、腎臓内科、呼吸器内科、皮膚科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　顕微鏡的多発血管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本循環器学会. 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）. 2018;54-60.2）佐田憲映.ANCA関連血管炎　顕微鏡的多発血管炎.日本リウマチ財団 教育研修委員会編. リウマチ病学テキスト 改訂第2版. 診断と治療社;2016.p.265-267.3）Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:1916-1920.4）Tsuchiya N, et al. J Rheumatol. 2003;30:1534-1540.5）川崎 綾.顕微鏡的多発血管炎（1）疫学・遺伝疫学.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.215-219.6）Kawasaki A, et al. PLoS ONE. 2016;11:e0154393.7）Brinkmann V, et al. Science. 2004;303:1532-1535.8）岩崎沙理ほか.小型血管炎（2）顕微鏡的多発血管炎の病理・病態.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.220-225.9）Kessenbrock k, et al. Nat Med. 2009;15:623-625.10）Nakazawa D, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:3779-3787.11）Nakazawa D, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:990-997.12）Sada KE, et al. Arthritis Res Ther. 2014;16:R101.13）有村義宏ほか 編. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2017. 診断と治療社;2017.14）Nagasaka K, et al. Mod Rheumatol. 2018 Sep 25.[Epub ahead of print]15）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性腎疾患に関する調査研究班 編. エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン2017. 東京医学社;2017.16）Ntatsaki E, et al. Rheumatology. 2014;53:2306-2309.17）駒形嘉紀.顕微鏡的多発血管炎（4）治療.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―.日本臨牀社;2018.p.232-237.18）針谷正祥、ほか. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023.診断と治療社:2023.19）Hara A, et al. J Rheumatol. 2018;45:521-528.20）Jayne DRW, et al. N Eng J Med. 2021;384:599-609.公開履歴初回2018年12月25日更新2024年7月11日

継続審議中だったプロトンポンプ阻害薬（PPI）のスイッチOTC化がまたもや議論に上り、そして今回も見送られました。厚生労働省の「医療用から要指導・一般用への転用に関する評価検討会議」は12月5日、第6回目の会合を開催。（中略）前回会合でスイッチ「否」と判断したPPI製剤については、パブリックコメントでは98件中84件で「賛成」となった点を踏まえ再度議論。しかし、現段階でのOTC薬化は見送られた。（2018年12月6日付　RISFAX）事前に募られていたパブリックコメントで85％の賛成を得たにもかかわらず、PPI 3成分（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール）のスイッチOTC化が見送られました。再三にわたって認められない原因は何なのでしょうか。議論の中では、PPIのスイッチOTC化見送りの理由として、薬剤師らによる薬局やドラッグストアなどでのOTC薬の不適切な販売実態が指摘されています。「不適切な販売実態」については、本コラムでも以前「不適切な一般薬の販売が増加傾向 スイッチOTC化の障害となる？」として取り上げていますので、簡単に振り返りたいと思います。名札を着けない、濫用のある医薬品を何も質問せず販売2018年8月に2017年度の「医薬品販売制度実態把握調査」結果が公表されました。それによって、OTC薬を販売する際に「名札を着けておらず、専門家かどうかわからない」、「濫用の恐れがあるエフェドリンなどが含まれる風邪薬を複数個購入しようとした人に、何も質問せず販売する」など、薬剤師らの不適切な販売実態が明らかになりました。この調査は毎年1回行われていますが、昨年度と比べて結果が改善されているとは言えず、むしろ悪化している項目もありました。調査期間はおおむね11～12月ですので、忙しい時期に調査なんてしないで！ と言いたくもなりますが、不適切な対応をしてしまった言い訳にはなりません。なお、今回の議論において、これらの販売体制の改善が示されれば再度議論を行うとされていますので、まだPPIのスイッチOTC化の可能性は消えたわけではありません。PPIを医師の処方なしに手軽に服用できると、重篤な疾患の初期症状がマスクされる可能性があるといった懸念も当然あるでしょう。しかし、これまで何度も議論に上りながら先送りされている現状を見ると、大きな利権が複雑に絡んでいてPPIがなかなかスイッチOTC化されないのかなぁ、とも個人的には勘ぐってしまいます。ただ、薬局やドラッグストアでのOTC薬の販売体制が不適切であったため、セルフメディケーションの推進に水を差す理由を作っていることもまた事実です。安全性の懸念も解消して、パブリックコメントの85％が賛成しているのにスイッチOTC化が再三見送られる、という流れに終止符を打つため、もう一度OTC薬の販売体制が適切かどうか見直してみませんか？ 日々の薬剤師らのOTC薬販売体制が今後のスイッチOTC化を左右するといっても過言ではありません。

事例21　腎症でシスタチンCの検査が査定糖尿病性腎症でシスタチンCの検査を請求した。●査定点シスタチンCの検査が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の血液化学検査に、「シスタチンCは、『1』の尿素窒素又は『1』のクレアチニンにより腎機能低下が疑われた場合に、3月に1回に限り算定できる」となっています。そのため確定病名で請求すると査定の対象となります。とくに確定病名にするかどうかの判断では、疑い病名から確定病名に変更する請求月の検査内容を確認してから変更するなどの注意が必要です。事例22　心不全の各種検査での査定心不全で同時に脳性Na利尿ペプチド（BNP）136点と脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）140点の検査を施行したため、点数の高い脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）で検査を請求した。●査定点脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の内分泌学的検査に「『16』の脳性Na利尿ペプチド（BNP）、『18』の脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）及び『43』の心房性Na利尿ペプチド（ANP）のうち2項目以上を実施した場合は、各々の検査の実施日を「摘要」欄に記載する」となっています。レセプトの摘要欄に必要な「検査実施日」が記載されていなかっため、査定となりました。事例23　リーバクト配合顆粒処方での査定低アルブミン血症で紹介された患者にイソロイシン・ロイシン・バリン（商品名：リーバクト配合顆粒）3包30日分を処方した。●査定点リーバクト配合顆粒3包30日が査定された。解説を見る●解説リーバクト配合顆粒の添付文書「効能又は効果」に「食事摂取量が十分にもかかわらず低アルブミン血症を呈する非代償性肝硬変患者の低アルブミン血症の改善」となっています。そのため「低アルブミン血症」と「肝硬変」の病名が求められています。事例24　ミカルディス錠処方での査定高血圧症、肝障害でテルミサルタン（商品名：ミカルディス錠）20mg 3Tを処方した。●査定点ミカルディス錠20mg 1Tが査定された。解説を見る●解説添付文書の「用法・用量」に「通常、成人にはテルミサルタンとして40㎎を1日1回経口投与する。ただし、1日20㎎から投与を開始し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80㎎までとする」となっています。「用法・用量に関連する使用上の注意」として「肝障害のある患者に投与する場合、最大投与量は1日1回40㎎とする」となっています。適宜増減に対する症状詳記がなかったことと、肝障害の病名があるため1日1回40㎎の上限として査定されました。

動画解説今回は薬剤師に限らず、万人の人生を楽しくする3つの方法を紹介します。1つは明るい側面で会話をする「陽転志向」、2つ目は自分から心を開く「拍手の法則」、そして3つ目は「頼まれごとは試されごと」。患者さんや友人に何かお願いごとをされた時は、期待を上回る120％の成果で応えられるよう張り切ってみよう。これこそ川添流の人生の楽しみ方！

第15回　尿の出方の薬をお飲みの方は、目の手術時に医師へ相談を！1）日本排尿機能学会　男性下部尿路症状診療ガイドライン　2008年版2）日本泌尿器科学会　前立腺肥大症診療ガイドライン　2011年版3）Chang DF, et al. J Cataract Refract Surg. 2008;34:2153-2162.4）Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) Associated with Systemic Alpha‐1 Antagonists ASCRS and AAO Educational Update Statement

Q1　患児の保護者に確認することは？熱の有無や熱性けいれんの既往など ふな3さん（薬局）発熱の有無は、アセトアミノフェン坐剤の処方意図（すぐに使用するか予備か）やペリアクチン®による熱性けいれん誘発リスクの推測にも利用できるため、必ず確認します。他に、熱性けいれんやてんかんの既往、副作用歴、併用薬、発疹の有無も確認したいです。検査したかどうか 清水直明さん（病院）アレルギー歴は必ず確認します。もしA群β溶血性連鎖球菌（溶連菌、S.pyogenes ）だったら抗菌薬が必要だと思うので、「何か検査はされましたか」と確認します。セフェム系抗菌薬のアレルギーや過去1カ月以内に抗菌薬を使用したか 奥村雪男さん（薬局）患児の性別や、特にセフェム系抗菌薬に対してアレルギーはないかを確認します。他にも過去1カ月以内に抗菌薬を使用したか、いつから症状があったか、全身状態はどうか、咳や鼻水などの症状、アデノウイルスなどの迅速検査や血液検査を行っているかも確認します。可能なら検査結果や白血球数やCRPなどの検査値、肺炎球菌、ヒブなどのワクチンを接種しているかも聞きます。Q2　疑義照会しますかする･･･7人フロモックス®の用量 キャンプ人さん（病院）フロモックス®細粒は1日9mg/kgですので、少し量が少ないのでは？ と照会します。そのときに、抗菌薬の処方を望まれていないことを「母親が伝え忘れた」として医師へ伝えます。もちろん母親にそのように照会してよいか確認しておきます。普段から風邪に抗菌薬は不要と医師に示し続ける 荒川隆之さん（病院）保護者がなぜ抗菌薬の処方を望んでいないのか、よく聴き取りを行います。風邪に抗菌薬は不要ということで望んでいないのならば、疑義照会を行ってよいか、保護者と話をします。そして、フロモックス®の投与量がやや少ないことで疑義照会するついでに、風邪に抗菌薬は不要ではないか確認します。最初は、保護者がそのように希望していると言わず、医師から保護者の意志を聞かれた場合に回答します。ただし、この疑義照会は、医師と薬剤師のそれまでの関係も大きく関係すると思います。普段から風邪に抗菌薬は不要というスタンスを医師に示し続ける必要があります。抗菌薬は必要？ 柏木紀久さん（薬局）患児の主症状が発熱と咽喉頭炎なので、あまり抗菌薬の必要性を感じません。3日後の再診時に抗菌薬の投与を考慮してもいいのではないかと思います。体重9kgでアセトアミノフェン坐剤が処方されており、発熱の期間が長い、または日内変動が強い状態でぐずったり、食欲がなかったりして状態がよくないことも考えられます。この場合、説明通り二次感染が考えられ抗菌薬処方の妥当性を感じますが、食欲や水分摂取が少なくなっている場合は、低カルニチン血症も気になります。保護者が医師に言えなかったことを薬剤師に打ち明けているので、照会してみると思います。溶連菌の可能性も 児玉暁人さん（病院）フロモックス®の投与量が少ないので確認します。ウイルス性の単なる風邪では抗菌薬は不要です。ただトランサミン®散の処方、のどの発赤から溶連菌の可能性も捨てきれず、その場合は抗菌薬が必要です。溶連菌の合併症予防を風邪の二次予防と受け取ってしまったなど、知識があるだけにややこしくしている可能性もありえます。保護者には、投与量と処方意図の再確認をしたい旨を伝え、納得と了承を頂いてから疑義照会します。あとは、疑義照会への返答内容にもよりますが、抗菌薬を服用する／しない場合のメリット・デメリットを伝えて、服用するかどうかを保護者に判断してもらうかと思います。ですので、疑義照会時に「服用を保護者の判断に任せてよいか」と確認しておきます。容態が悪化したら飲ませるつもりなら、疑義照会する ふな3さん（薬局）処方を望んでいないという意味では、疑義照会しません。医師との関係を気にしているなら、あえて蒸し返す必要はないと考えます。また、調剤の際に下記のように3種に分包して、フロモックス®だけ（もしくはラックビー®Rも）は服用しなくて済むようにできます。（1）フロモックス®（2）ラックビー®R（3）トランサミン® ／ペリアクチン® ／アスベリン® ／ムコダイン®　混合この患者さんに限らず、普段から対症療法用の薬剤（症状改善したら中止）と、抗菌薬・整腸剤（処方日数飲みきり）は別包にしています。これらの対応をした上で、「望んではいない」と言いながらも、「容態が悪化したら飲ませるかも」と考えている場合、フロモックス®の添付文書上用量（3mg/kg）に満たないため、0.81g（～0.9g程度）/日への増量を提案するため疑義照会をします。保護者自身の風邪であれば「抗菌薬は飲まずに治せる」と簡単に割り切れると思いますが、発話できない乳児で急な発熱であれば、「この子のためにできることは？」「やっぱり抗菌薬を飲ませるべきかも」と頭をよぎるのが親心だと思います（だからこそ、小児科医も抗菌薬処方を簡単には止められないのでしょうが...）。その意味合いも含めて、抗菌薬は適切な量に修正した上で、「飲み始めたら飲みきる」の条件の下、お渡ししておきたいと思います。抗菌薬は感染が起きたと推定されるときに服用する JITHURYOUさん（病院）当然、医師の指示通りに調剤しなければならないのですが、その話をしてもなお服薬拒否ということになるのならば、医師に確認したいですね。連鎖球菌による咽頭炎でも、フロモックス®ではなくペニシリンが第一選択なので、この場合処方変更の必要性があるのではと考えます。二次感染予防目的の抗菌薬処方だとしても、臨床経過を勘案して疑義照会したいところです（遷延していたら細菌による二次感染の可能性＝抗菌薬適応）。となると、症状の変化などで感染が起きたと推定されるときに服用する方がベストのような感じがします。フロモックス®はそういう場合に服用していただく方が耐性菌を増やさないという観点でも必要ではないかと考えます。よって、調剤は別包装にすべきではないでしょうか。母親の気持ちを聞き取った上で わらび餅さん（病院）フロモックス®が1日量9mg/kgではないので、疑義照会はします。また、母親からどうして抗菌薬を希望しないのかを聞きます。二次感染予防の必要性を感じてない、風邪という診断に納得してない、赤ちゃんだからあまり薬を飲ませたくないなど、理由によって対応も変わってきます。しない･･･4人処方医は不要なリスクを避けたいと考える 奥村雪男さん（薬局）抗菌薬以外の処方内容からは、典型的なウイルス性の上気道炎に見えます。全身状態が悪くないのであれば、抗菌薬なしで数日の経過観察後、悪化した場合に細菌性肺炎などの診断がついた時点で、それに応じた抗菌薬を選択するのが理想的だと思います。ただ、実際には疑義照会しないと思います。ウイルス性上気道炎に第三世代セフェムを処方するのは現在の日本の慣行であり、慣行と異なる行為はリスクを伴います。仮に抗菌薬なしの経過観察中に細菌性肺炎を発症すれば、最悪の場合、訴訟問題に発展するかもしれません。処方医は不要なリスクを負うことは避けたいと考えるはずです。遠回りのようですが、ウイルス性上気道炎に抗菌薬を処方した場合の治療必要数※などのエビデンスを国民に提示し、抗菌薬の二次感染予防は効率の悪い治療行為であることを一般常識とすることが、疑義照会に優る方法だと思います。※治療必要数NNT（number needed to treat）のこと。死亡や病気の発症などのイベント発生を1人減らすために、何人の患者を治療する必要があるか、という疫学の指標。例えばNNTが100なら、1人の患者のイベント発生を減らすためには100人に治療を行う、ということになる。フロモックス®は別包に 清水直明さん（病院）抗菌薬をどうしても持ち帰りたくないと言うのであれば、そのことを説明して取り消してもらうことも可能でしょうが、医師が必要としたものを不要と説得するだけの材料が弱いかなと思います。風邪との診断であるならば、それほど重症感はなさそうです。抗菌薬を服用させたくないのであれば、親の責任の範囲でそれでもいいと思います。フロモックス®は別包とします。そもそも、このぐらいの年齢から保育園・幼稚園ぐらいまでのお子さんは、よく風邪をひきます。これからも外界と接する機会が増えるにつれて、いろいろな感染症を拾ってくることでしょう。もし、本当に抗菌薬が必要な感染症に罹ったとき、ちゃんと効いてくれないと大変です。風邪をひくたびに予防的に抗菌薬を飲んでいたら、耐性菌のリスクは上がってしまうと思います。フロモックス®など多くの抗菌薬には二次感染予防という適応はないし、そのことがよく分かっている親御さんであるならば、飲ませるか飲ませないかの判断は任せていいと思います。ただし、薬剤師の指導としては微妙ですが･･･後編では、抗菌薬について患者さんに説明することは？その他気付いたことを聞きます。

1日1回1錠で他の抗HIV薬を併用する必要がない「オデフシィ配合錠」今回は、「リルピビリン塩酸塩/テノホビル アラフェナミドフマル酸塩/エムトリシタビン配合錠（商品名：オデフシィ配合錠）」を紹介します。本剤は、3剤の抗ウイルス薬を配合した1日1回服用のヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染症治療薬であり、服薬率が治療の成否に関わるHIV治療において良好なアドヒアランスを維持することが期待されています。＜効能・効果＞本剤はHIV-1感染症の適応で、2018年8月21日に承認され、2018年9月20日より販売されています。HIV-1の逆転写酵素活性を阻害することで、ウイルスの増殖を抑制します。＜用法・用量＞通常、成人および小児（12歳以上かつ体重35kg以上）には、1回1錠を1日1回食事中または食直後に経口投与します。本剤は、空腹時に服用すると、リルピビリンの血中濃度が低下する恐れがあるなどの理由により、「食事中または食直後」となっているので、監査・投薬時には注意が必要です。＜副作用＞他剤によってウイルス学的に抑制されているHIV-1患者を対象として本剤に切り替えた海外第III相試験では、6.3～12.8％に臨床検査値異常を含む副作用が認められ、主な副作用は下痢、悪心、頭痛、鼓腸、不眠症、異常な夢でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.3種類の抗ウイルス薬でHIVの増殖を抑え、AIDS（後天性免疫不全症候群）の発症・進行を防ぐ薬です。2.飲み合わせに注意すべき薬や食品が多くあるため、現在服用している薬やサプリメントがある場合は、医師・薬剤師にお伝えください。また、新たに薬を飲み始める場合は、あらかじめ相談してください。3.抗HIV薬は、飲み忘れが繰り返されると、HIVが耐性を獲得して治療に失敗する可能性が高くなりますので、医師の指示どおりに毎日きちんと服用してください。4.抗HIV薬はHIV感染症を根本的に治す薬ではなく、ほぼ生涯にわたって治療を継続する必要があります。5.本剤服用後に、むくみ、尿量減少、全身倦怠感、過呼吸、手足の震え、意識障害などが現れた場合は、ただちに受診してください。6.母乳中に移行することが報告されているため、本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞HIV感染症は抗ウイルス薬を3～4種類併用する抗レトロウイルス療法（ART）が標準治療となっており、強力にHIVを抑制する「キードラッグ」1剤と、キードラッグを補足してウイルス抑制効果を高める「バックボーン」2剤を組み合わせるのが一般的です。本剤は、キードラッグとしてリルピビリン、バックボーンとしてテノホビル アラフェナミドフマル酸（TAF）とエムトリシタビンの3剤が含有されており、1日1回1錠の服用で他の抗HIV薬を併用する必要はありません。本剤は、既存のリルピビリン塩酸塩/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩/エムトリシタビン配合錠（商品名：コムプレラ配合錠）に含まれるテノホビル ジソプロキシルフマル酸（TDF）をTAFに置換した製剤です。TDFとTAFは、どちらもテノホビルのプロドラッグですが、TDFが血漿中で活性体であるテノホビルに変換されるのに対し、TAFは細胞内で変換されるため、テノホビルを効率的に感染細胞内へ送達できます。そのため、TAFは低用量でTDFと同等の抗HIV効果を示すことができると考えられています。TDFを含む抗HIV治療薬では、腎機能障害や骨密度低下について安全性の懸念がありますが、TDFをTAFに置き換えた本剤では、体内への暴露量が減ることなどにより、これらの副作用の軽減が期待されています。相互作用に気を付けるべき薬は複数あり、とくに注意が必要なのはプロトンポンプ阻害薬（PPI）です。PPIの胃酸分泌抑制作用によって胃内pHが上昇すると、リルピビリンの血中濃度が低下する恐れがあるため、併用禁忌となっています。同様の理由から、H2ブロッカーや制酸剤も時間をずらして投与する必要があり、他科からの処方薬やOTC薬にも念入りなチェックが必要です。近年HIV感染症の薬物療法は格段に進化し、適切な治療さえ行っていれば、もはや死の病とは言えなくなりました。しかし、アドヒアランスが非常に重要で、飲み忘れなく続けることが治療の成否に関わることを患者さんに十分に理解してもらうことが大切です。ガイドラインでもアドヒアランスの観点から、新規に治療を開始する患者さんでは1日1回投与の薬剤を積極的に選択するように記載されています。1日1回投与で他の抗HIV薬を併用する必要がない配合剤はすでに4剤発売されていますが、本剤はそれらよりも小さい薬剤であり、患者さんの負担の少ない選択肢が増えたことはHIV感染症の患者さんにとって大きな意義があるでしょう。

動画解説患者さんが持つ医療上の問題に焦点を合わせ、一つひとつ問題の解決を行っていく問題志向システムPOS（Problem Oriented System）。かかりつけ薬剤師として患者さんの問題点を知ることはとても重要なことです。しかし、そればかりが前面に出てしまうと「揚げ足ばかりとる口うるさい薬剤師」と思われてしまうかもしれません。そこで川添先生が提唱するGOSとは？

　幻視は、認知症やパーキンソン病において発現する共通の症状であり、大幅な認知機能低下や機能低下と関連しているといわれているが、その最適なマネジメント戦略はよくわかっていない。英国・Papworth Hospital NHS Foundation TrustのPeter Swann氏らは、認知症やパーキンソン病における幻視の頻度や発現機序を再調査し、それらのマネジメントについてエビデンスベースで検討を行った。International Psychogeriatrics誌オンライン版2018年11月6日号の報告。　1980年1月～2017年7月までにPubMedに掲載された研究を対象とし、システマティックレビューを行った。検索キーワードは、「幻視（visual hallucinations）」「レビュー（review）」「認知症またはパーキンソン病（dementia OR parkinson*）」とした。　主な結果は以下のとおり。・645件の研究の関連性についてスクリーニングし、最終的に89件の研究を抽出した。内訳は、メタ解析11件、ランダム化比較試験34件、その他の試験6件、関連レビュー多数であった。・他の精神症状と区別し、幻視を評価していた研究は、6件のみであった。・非定型抗精神病薬に関する研究は頻繁に行われていたが、パーキンソン病認知症におけるクロザピンを除き、その結果は不明瞭であった。・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が、幻視の治療に役立つ可能性があるとのエビデンスが、いくつか報告されていた。・全体として、ほとんどの治療に対するエフェクトサイズは小さく、長期フォローアップ研究はほとんど認められなかった。・治療においては、注意深くリスクを評価し、頻繁に見直しを行う必要がある。また、多くの患者は、治療することなく改善が認められた。・精神症状のグループ分けに一般的に使用される評価尺度を用いた幻視に関する研究データが不十分であった。　著者らは「幻視に関する特定の評価尺度や分析可能な他の評価尺度が欠如しており、現在の有効性や短期フォローアップによる小規模な研究に限定されていることから、将来における本分野の研究は重要である」としている。■関連記事認知症発症と関連する5つの精神症状認知症患者の精神症状に対し、抗不安薬の使用は有用か境界性パーソナリティ障害でみられる幻覚の正体は

第3回　オシメルチニブの耐性機序1)Piotrowska Z, Isozaki H, Lunnerz JK, et al. Landscape of Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutant NSCLC and Clinical Validation of Combined EGFR and RET Inhibition with Osimertinib and BLU-667 for Acquired RET Fusion. Cancer Discov. 2018 Sep 26. [Epub ahead of print]2)Oxnard GR,et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib.JAMA Oncol.2018;4:1527-1534.3)Papadimitrakopoulou,et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. ESMO2018LBA51EGFR遺伝子変異陽性例に対する最善の治療として脚光を浴びるオシメルチニブ。徐々にではあるが、耐性機序についても報告が増えてきている。今回、MGH（マサチューセッツ総合病院）のグループからCancer Discovery誌に新規の報告が出ていたので、紹介する。MGHで治療されたオシメルチニブ耐性41例における腫瘍組織・cfDNAの解析を報告したもの。ほぼ全例が2次・3次治療、つまりT790M変異陽性例に対してオシメルチニブを用いた後の耐性。組織検体35例の解析において、2例で小細胞がん、1例で扁平上皮がんへの転化が確認されている。変異解析では、19％でEGFR C797S変異が認められたが、いずれもcis配置であった。その他の変異として、22％にMET増幅が確認されている。複数箇所の生検が得られた患者において、異なる変異（C797S変異と野生型、MET増幅あり・なし）などが認められた。少数ではあるが、3例でRET融合遺伝子異常が確認された。融合遺伝子異常は過去のMGHのパネルでは検索されていなかったため、さかのぼって検討したところ、RETやBRAF融合遺伝子異常が1例ずつ確認された。前臨床研究では、RET陽性細胞株に対してRET阻害剤単独では効果不十分であり、オシメルチニブとRET阻害剤の併用が有効であった。こうした結果を基に、上記のオシメルチニブ耐性のRET陽性例に対してRET阻害剤＋オシメルチニブ併用が行われ、著明な腫瘍の縮小が認められた。オシメルチニブの耐性機序については、2015年に報告された、C797Sが有名である（Thress KS, et al. Nature Med. 2015;21:560-562.）。ただしこれは15例中6例と非常に少数例の解析であった。その後にOxnardらが140例程度の解析においてC797Sの頻度は22％と報告している（Oxnard GR, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1527-1534.）。さらに今年のESMOではAURA3試験の耐性機序が報告され、C797S変異（14％）・MET増幅（19％）・細胞周期に関する遺伝子異常（12％）・HER2増幅（5％）・PIK3CA異常（5％）など、とされている（Papadimitrakopoulou, ESMO2018）。当初提唱されていた「C797S陽性例に第1・2世代EGFR-TKIが有効かもしれない」という仮説については、これまでの実臨床における報告の大多数がcis配置とのことであり、期待感が少し下がりつつある一方で、昨今言われているようにオシメルチニブの耐性機序が非常に多彩であることがクローズアップされている。このOxnard論文でも、今読み返すと、RETやBRAF融合遺伝子が認められているし、SCLCへの転化も複数例報告されている。今後、実臨床では、FLAURA試験の結果を受けてオシメルチニブの初回治療へとシフトしていくと思われる。その場合の耐性機序がT790M変異陽性例とどの程度異なるのかは、気になる点である（Ramalingham, JCO2018などに少数ながら耐性機序の報告あり）。また、このように耐性機序が細分化していくと大規模な臨床試験で有効性を確認してはじめて承認される、というこれまでの流れを考え直す必要が出てくるかもしれない（本試験でも個人向けのoff labelプロトコールを施設で通した、との記載あり）。遺伝子変異陽性例の臨床研究には新たなルールの確立が急務であるように思われる。

　薬局で勤務していると、魚アレルギーを自認している患者さんに出会う機会があるかと思います。自認と書いたのは、魚アレルギーといっても、実際はアニサキスアレルギーや鮮度の落ちた魚中のヒスタミンによるアレルギー様食中毒である場合もあり、新鮮な魚を食べても起こる本当の魚アレルギーと区別が必要なこともあるためです。このため、自称・魚アレルギーの患者さんからEPA/DHA製剤や魚油サプリメントを摂取してよいかというご質問にはやや答えづらいと思っています。反射的にダメと言ってしまうこともありそうですが、本当に魚アレルギーとEPA/DHA製剤やサプリメントは関連があるのでしょうか。この辺りのエビデンスは豊富ではないようで、思ったようには見つかりませんでしたが、現状調べてみた情報を紹介しますので、参考にしていただければ幸いです。まず、EPA/DHA製剤であるイコサペント酸エチル（商品名：エパデール）とオメガ-3脂肪酸エチル（同：ロトリガ）の添付文書を参照すると、前者には魚アレルギー患者に投与禁忌との記載はなく、後者では「本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者は禁忌」という記載のみで、魚アレルギーとの関連について明示的な記載はありません。魚アレルギーの原因物質は皮に含まれる魚ゼラチンというタンパク質であるとの研究を紹介します1）。この研究では、魚アレルギーを有する小児の魚ゼラチン（1型コラーゲン）に対するIgE抗体の分析を行うため、血清サンプルを以下の3グループから採取しています。1.魚アレルギーを有し、魚肉に特異的IgEを有する10例2.魚肉とウシゼラチンの両方に対するアレルギーおよび特異的IgEを有する2例 3.アトピー性皮膚炎で魚肉に特異的IgEを有する15例 これらのグループの魚ゼラチンに対するIgE抗体をELISAおよびイムノブロッティングを用いて分析したところ、1の群では10例中3例、2の群では全例、3の群では15例中5例が魚ゼラチンに対する特異的IgEを有していました。このことから、魚ゼラチンは魚に過敏な患者さんのアレルゲンである可能性があるという結果が示唆されています。ただし、高純度の医薬品であれば、理論上魚ゼラチンなどの不純物は入らないはずですので、EPA/DHA製剤を服用したところでアレルゲンとなることは考えにくいのではないかと推察できます。明確な関連は不明だが、アレルギー症状が生じた事例も存在サプリメントの場合でも、魚アレルギーを持つ患者6例が、2種類の魚油サプリメントを1時間ごとに経口摂取して皮膚アレルギーテストを行ったところ、いずれも陰性だったという試験もあり2）、かなり関連性は薄いと考えられます。なお、総合医薬品データベースのLexicompにおけるOmega-3-acid ethyl esters（fish oil）　の項目では、「Fish allergy: Use with caution in patients with known allergy or sensitivity to fish and/or shellfish.」と記載があり、注意レベルにとどまっています。ただし明確な根拠を示しているコメントではなさそうです。一方で、魚介類アレルギーがある女性の症例報告で、魚油カプセル服用開始4日後に息切れ、胸部圧迫感など重度のアレルギー症状を呈し、中止後5日以内に鎮静化したというケースも報告されています3）。一定の注意を払ってもよさそうですが、明確に関連を語れるほどの根拠とまでは言えず、即時型アレルギーを誘発していない方の服用をストップするほどではないかもしれません。これから服用を開始したいと考える方に関しては、冒頭で述べたように本当は魚アレルギーではない可能性もあるため、アレルギー検査をすすめたり、体内でEPA/DHAに変換されるαリノレン酸を多く含むえごま油やあまに油を提案したりするのもよいかもしれません。1）Sakaguchi M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:579-584.2）Mark BJ, et al. Allergy Asthma Proc. 2008;29:528-529.3）Howard-Thompson A, et al. Int J Clin Pharm. 2014;36:1126-1129.

投資詐欺を避ける3つの心構えこんにちは、自由気ままな整形外科医です。資産形成を行ううえで、「投資」は切っても切り離せないツールです。しかし、投資を行ううえでは必ずリスクがあり、その中の1つに詐欺があります。最近では、「かぼちゃの馬車事件」が有名ですね。かぼちゃの馬車事件が、詐欺なのか否かは議論の分かれるところですが、プロであっても詐欺に引っかかることがあります。2017年に積水ハウスが地面師にだまされて、63億円もの損失を出したことは記憶に新しいところです。このように、プロであっても100％確実に詐欺被害から逃れることはできません。しかし、資産形成をするうえでは、投資を除外することはできないので、できるだけ詐欺に遭わないように心掛ける必要があります。100％詐欺被害から逃れることは不可能ですが、私が日々注意していることをご紹介したいと思います。世の中においしい話などほとんどない！最初に基本的なことですが「世の中にはおいしい話」はほとんどありません。まれにおいしい話はありますが、そのような話が向こうから自分の所にやって来ることは、ほとんどないと考えてよいでしょう。たとえ知人経由の話であっても、向こうからやってくる話には警戒するべきです。よくある話ですが、投資詐欺に引っかかって新築区分所有マンションを購入した人が、だまされていることに気付かず、知人にどんどん紹介してしまうことがあります。こうしたケースでは、1つの職場全体が投資詐欺にやられてしまいますので、知人経由の紹介であっても、おいしい話は向こうからやって来ることはないと心掛けるべきでしょう。安心を前面に出している商品はアブナイ！2つ目のポイントとして「元本保証」「高利回り」などの「安心」を前面にうたっている商品は警戒するべきです。現在のように低金利の環境では、本当に「安心」な商品は低利回りです。リスクが低いのに収益性が高い商品は、何かがおかしいと気付くべきでしょう。通常、利回りの高さに比例して、リスクも上昇します。この原則に当てはまらない商品は存在しません。元本保証なのに高利回りが本当なら、販売している業者自身が投資しているはずです。時々販売業者や営業マン自身が投資していることをアピールしている場合もありますが、実物の契約書を確認して、本当に投資しているか否かを確認するべきでしょう。自分で運営できるのか3つ目のポイントは、その商品を購入した業者が倒産した場合に、自分で運営できるか否かです。前述のかぼちゃの馬車事件では、不動産会社スマートデイズが倒産した場合、自分で運営して事業として成り立つのか否かを購入前に判断していれば被害に遭うことはなかったはずです。シェアハウス事業は、不動産投資のなかでも難易度が高いジャンルの1つです。少なくとも私は自分でシェアハウスを運営する自信がないので、かぼちゃの馬車に投資することはありませんでした。現在私は、宿泊施設やコインパーキングを所有しています。宿泊施設は自分で運営していますが、コインパーキングに関しては業者さんに一括でお任せしています。お任せしている業者は東証一部上場の大手企業ですが、投資するにあたり、この企業が倒産した場合にコインパーキングを自分で運営できるか否かを検討しました。コインパーキングを自分で運営するには、まず機械を設置する必要があります。機械には買取とリースがあるので、それぞれ価格を調べます。そこからはじき出した原価と、そのエリアで営業している他のコインパーキングとの価格調査を行います。そして、ここで見るべき数字は表面利回りではありません！ 予想売上金額や稼働率を把握して、事業としての収益性を検討します。その結果、自分でも運営可能であると判断したからこそ、コインパーキング業者さんに一括で運営をお願いしました。一般的には、業者さんが提示する見積書を見て、表面利回り○○％、手残りキャッシュフローが○○万円などの数字しか追いかけない方が多いと思います。しかし、数字だけ見て投資判断していると詐欺被害に遭う確率が高まります。とくに実物資産への投資の場合は、自分が実際に運営した場合のシミュレーションを行ったうえで投資判断を行うべきだと思います。このように深いところまで検討して、投資判断をすると、詐欺事件に遭う確率が下がるのではないかと私は考えています。立ち止まることで被害を防ぐ投資で大切なことは負けないことです。投資判断を誤って資産を減らすことはある程度仕方ないですが、詐欺に引っかかって資産を減らすと目も当てられません。詐欺から100％身を守ることはできませんが、今回述べた3つのポイントを覚えておくことで、詐欺に遭う危険性を減らすことは可能です。少しでも怪しいと思ったら、一度立ち止まって時間を置いてゆっくり考えてみましょう！