選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）単独療法の2週間後に治療反応が不十分であったうつ病患者に対するノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA）併用または切り替え療法の有効性について、中国・首都医科大学のLe Xiao氏らが、検討を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2020年1月14日号の報告。　中国の5つの病院より18～60歳の中等度以上のうつ病患者を募集し、二重盲検ランダム化プラセボ対照3アーム試験を実施した。対象患者には、2週間の非盲検期間にパロキセチンを投与し、改善が認められなかった患者をSSRI群（パロキセチン＋プラセボ）、NaSSA群（ミルタザピン＋プラセボ）、併用群（パロキセチン＋ミルタザピン）にランダムに割り付けた。主要アウトカムは、ランダム化6週間後のハミルトンうつ病評価尺度（HAMD-17）スコアの改善とした。　主な結果は以下のとおり。・SSRI単独療法の2週間後に治療反応が不十分であったうつ病患者204例は、3群にランダムに割り付けられた。アウトカム評価対象患者は、164例であった。・8週間後のHAMD-17スコアの最小二乗平均変化は、NaSSA群12.98点、SSRI群12.50点、併用群13.27点であり、3群間に有意な差は認められなかった。・SSRI群は、副作用発現の患者が最も少なかった。　著者らは「2週間の抗うつ薬治療後に治療反応を示さないうつ病患者に対する併用療法または抗うつ薬切り替え療法は、ルーチンな治療法として推奨されるものではない」としている。

　初回エピソード統合失調症患者は、最初の抗精神病薬に良好な治療反応を示すことが多いが、再発患者の場合、治療反応率は約30％に低下する。この相違のメカニズムは明らかにされていないが、シナプス後のドパミンD2受容体のアップレギュレーションによるドパミン過感受性精神病の発症が、治療反応率の低下と関連している可能性がある。初回エピソード統合失調症患者とは対照的に、ドパミン過感受性精神病患者においてドパミン合成および放出の上昇が起こるのかはわかっていない。千葉大学の高瀬 正幸氏らは、ドパミン過感受性精神病における血漿モノアミンの変化について検討を行った。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2020年1月21日号の報告。　初回エピソード統合失調症患者6例、ドパミン過感受性精神病による再発（18例）を含む再発患者23例を対象に調査を行った。治療開始後、ベースライン測定の2週間後と4週間後に、ホモバニリン酸（HVA）および3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール（MHPG）の血中濃度を測定した。　主な結果は以下のとおり。・初回エピソード統合失調症患者では、症状改善を伴ってHVAの減少傾向が認められた。・再発患者では、治療期間中にHVAまたはMHPGの変化が認められなかった。・これらの結果は、ドパミン過感受性精神病患者のみにおいて同様であった。　著者らは「初回エピソード統合失調症患者とは異なり、ドパミン過感受性精神病の再発患者では、シナプス前のドパミン放出の増加は認められなかった。これは、シナプス後のドパミンD2受容体の過感受性が、ドパミン過感受性精神病患者の再発と関連していることを間接的に示唆している」としている。

　抗精神病薬の長時間作用型持効性注射剤（LAI）と経口剤の有効性に関する比較は、さまざまな方法論的な問題により明確になっていない。韓国・健康保険審査評価院のHye Ok Kim氏らは、統合失調症患者の再入院に対するLAIと経口抗精神病薬との比較を実施した。Annals of General Psychiatry誌2020年1月14日号の報告。　2008～17年の統合失調症入院患者7万5,274例を対象に、LAIと経口抗精神病薬の再入院に対する予防効果を比較するため、被験者内分析を実施した。再入院率は、非薬物療法、経口剤単独療法、LAI療法で比較を行った。各入院エピソードについて、入院前の治療の状態に従って比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・13万2,028件の入院エピソードについて分析を行った。・総観測期間25万5,664患者年の間に発生したアウトカムイベントは、10万1,589件であった。・LAI療法と経口剤単独療法の比較において、LAI療法の再入院の発生率比（IRR）は0.71（0.64～0.78、p＜0.001）であった。・LAI療法の初回入院のIRRは、0.74（0.65～0.86）であり、入院回数が2回目（IRR：0.65［0.53～0.79］）、3回目（IRR：0.56［0.43～0.76］）、4回目（IRR：0.42［0.31～0.56］）と増えるにつれ、IRRの減少が認められた。　著者らは「実臨床におけるLAI療法は、経口剤単独療法と比較し、統合失調症患者の再入院率を29％低下させることが示唆された。さらに、入院を繰り返す患者において、再入院率を58％低下させた。LAIは経口抗精神病薬と比較し、再入院回数が多い統合失調症患者において、再入院リスクの低減により寄与する」としている。

　治療抵抗性うつ病のリスク因子を明らかにすることは、メカニズムやリスクを有する患者を特定するために、役立つであろう。しかし、さまざまなリスク因子が治療抵抗性うつ病とどのように関連しているかは、よくわかっていない。デンマーク・Bispebjerg and Frederiksberg HospitalのFrederikke Hordam Gronemann氏らは、治療抵抗性うつ病と社会人口統計学的および臨床的なリスク因子との独立した関連性について、検討を行った。Journal of Affective Disorders誌2020年1月15日号の報告。　1996～2014年にデンマークの全国患者登録システム（DNPR）より抽出したうつ病患者19万4,074例を対象に、診断後12ヵ月間治療抵抗性うつ病のフォローアップを行った。社会人口統計学的および臨床的なリスク因子は、全国レジストリより抽出した。競合死亡リスクの分析には、Cox比例ハザード回帰モデルおよびFine-Grayモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・治療抵抗性うつ病の強いリスク因子は、以下のとおりであった。　●再発性うつ病（調整ハザード比[aHR]：1.17、95％CI：1.14～1.20）　●うつ病重症度（aHR：2.01、95％CI：1.95～2.08）　●精神科病棟への入院（aHR：2.03、95％CI：1.96～2.10）・治療抵抗性うつ病の発生率との関連が認められたのは、以下のとおりであった。　●65～84歳（aHR：1.96、95％CI：1.83～2.10）　●失業（aHR：1.12、95％CI：1.08～1.16）　●同居（aHR：1.27、95％CI：1.23～1.30）　●不安症合併（aHR：1.18、95％CI：1.10～1.27）　●不眠症合併（aHR：1.27、95％CI：1.06～1.51）　●片頭痛合併（aHR：1.42、95％CI：1.16～1.73）　●向精神薬の使用・本研究の限界として、入院中の薬物治療に関する情報が得られなかった点、症状の重症度や治療反応をより正確に評価するための評価尺度に関する情報が不足していた点があげられる。

　多くのエビデンスによってオランザピンは、米国で発売されている抗精神病薬の中で、クロザピンを除き最も効果的な薬剤の1つであるといわれている。しかしオランザピンは、代謝関連の副作用（とくに体重増加）の問題が報告されている。誘発される体重増加をコントロールするための戦略を明らかにすることで、オランザピンの臨床的有用性を再評価できると考えられる。米国・コロンビア大学のAmir M. Meftah氏らは、2008年と2009年に行ったレビュー以降のオランザピンに関する最近のエビデンスをレビューし、統合失調症およびその他の疾患への使用、オランザピン20mg/日超の安全性について検討を行った。Postgraduate Medicine誌オンライン版2020年1月3日号の報告。　2008年～2019年7月までのオランザピンに関する英語文献をPubMedより検索した。最初の検索で見落とした可能性のある他のレポートについて、レビュー文献を調査した。研究の有効性、安全性のデータに基づき評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・オランザピンの使用は減少している可能性があるが、全体的には一般的に用いられている。・オランザピンは、有効性および体重増加や代謝関連の副作用の両方が報告され続けている。・最近の研究では、神経性食欲不振や化学療法誘発性悪心に対する治療にオランザピンが支持されている。・オランザピン20mg/日超の高用量に関するエビデンスは限られている。・食事のカウンセリングや運動などの非薬理学的介入は、抗精神病薬による体重増加への効果的な介入であると考えられる。・トピラマート、メトホルミン、オランザピンとsamidorphanの組み合わせも有用であると考えられる。　著者らは「オランザピンは、有用な抗精神病薬ではあるが、注意深くモニタリングする必要がある。オランザピンによる体重増加を緩和するための利用可能なさまざまなオプションを比較し、薬理学的治療と非薬理学的治療の相乗効果を評価するために、さらなる研究が必要とされる」としている。

　最近の研究では、統合失調症患者において、顔の感情認識の欠如が一般的に認められていると報告されているが、その理由についてはよくわかっていない。英国・ブリストル大学のDavid Martin氏らは、統合失調症の遺伝的リスクと顔の感情認識の欠如との関連について検討を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2020年1月11日号の報告。統合失調症患者の顔の感情認識の欠如は発症前から認められる　統合失調症の遺伝的リスクと顔の感情認識の欠如との関連についての研究を、システマティックにレビューした。利用可能で十分なデータを有する研究のメタ解析を行い、それ以外の研究はナラティブレビューを行った。一般化および特定の顔の感情認識の欠如に対してメタ解析を実施した。　統合失調症の遺伝的リスクと顔の感情認識の欠如との関連について検討した主な結果は以下のとおり。・34研究をレビューし、23研究のメタ解析を行った。・メタ解析では、統合失調症患者の第1度近親者は対照群と比較し、顔の感情認識の欠如が認められた（SMD：0.38、95％CI：0.26～0.51、p≦0.001）。・統合失調症患者の第1度近親者にはネガティブな表情認識の欠如が認められたが（SMD：0.19、95％CI：0.06～0.32、p＝0.004）、ニュートラルおよびポジティブな表情認識では欠如が認められなかった。　著者らは「統合失調症患者の第1度近親者では、顔の感情認識の欠如が認められる。統合失調症患者の顔の感情認識の欠如は発症前から認められるが、この関連が因果関係なのか交絡因子であるかを特定することはできない。感情認識の欠如、とくにネガティブな感情は、統合失調症リスクの有用な予測因子となる可能性がある」としている。

　固定用量で行われる抗うつ薬の試験では、承認された用量の中でも低用量で有効性と忍容性の最適なバランスが実現されている。副作用が許容される範囲内での抗うつ薬の増量がベネフィットをもたらすかについて、京都大学の古川 壽亮氏らが検討を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2019年12月31日号の報告。　急性期うつ病治療に対するSSRI、ベンラファキシン、ミルタザピンを検討したプラセボ対照ランダム化試験をシステマティックにレビューした。主要アウトカムは治療反応とし、うつ病重症度の50％以上減少と定義した。副次アウトカムは、有害事象による脱落および何らかの理由による脱落とした。抗うつ薬の承認最小用量を超える漸増をプラセボと比較した試験および固定用量とプラセボを比較した試験におけるオッズ比（ROR）を算出するため、ランダム効果メタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・公開および未公開のランダム化比較試験123件（2万9,420例）を解析した。・抗うつ薬の漸増に、固定低用量を超える有効性は認められなかった。　●SSRI（ROR：0.96、95％CI：0.73～1.25）　●ベンラファキシン（ROR：1.24、95％CI：0.96～1.60）　●ミルタザピン（ROR：0.77、95％CI：0.33～1.78）・ベンラファキシンの75mg固定用量と比較し、75～150mgの漸増において優れた有効性が認められたが（ROR：1.30、95％CI：1.02～1.65）、それ以外では、忍容性またはサブグループ解析において、重要な差は認められなかった。　著者らは「有効性、忍容性や受容性の観点から、SSRIまたはミルタザピンの承認最小用量を超えた漸増の効果は認められなかった。ただし、ベンラファキシンでは、最大150mgまで増量することで効果が期待できることが示唆された」としている。

　治療抵抗性統合失調症（TRS）を予測する症状を早期に発見することができれば、クロザピンなどによる治療の早期開始に役立つ可能性がある。ブラジル・サンパウロ連邦大学のBruno B. Ortiz氏らは、TRSを予測する症状パターンを特定するため、探索/複製研究デザインを用いて、調査を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2020年1月16日号の報告。　統合失調症入院患者のコホート研究より164例をフォローアップした。ロジスティック回帰を用いて、TRS患者のベースライン時の陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の中で最も影響を及ぼす項目を特定した。特定された症状の複数の組み合わせ予測パターンをテストするため、Receiver Operating Characteristic（ROC）解析を用いた。同項目の組み合わせについて、統合失調症外来患者207例の独立した複製サンプルとのテストを行った。　主な結果は以下のとおり。・退院時のTRSを予測するベースライン時のPANSS項目の組み合わせは、概念の統合障害（P2）、抽象的思考の困難（N5）、不自然な思考内容（G9）の3つの合計スコアであった。・P2＋N5＋G9モデルは、AUCが0.881、感度が77.8％、特異性が83.3％であった。・外来患者サンプルにおけるP2＋N5＋G9モデルの予測精度は、AUCが0.756、感度が72.3％、特異性が74.4％であり、許容可能な範囲内であった。・P2＋N5＋G9モデルは、組織化されていない思考、具体的な思考、奇妙で特異な思考で構成される思考障害の構造と一致している。　著者らは「統合失調症患者の思考障害は、臨床診断において容易に識別可能であり、TRSを早期発見するうえで、実行可能な戦略であると考えられる。臨床的な有用性を検証するうえで、初回エピソード統合失調症患者を対象としたコホートでの検証が望まれる」としている。

　抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）は、統合失調症および関連疾患患者の治療を維持し、アドヒアランスを確保するうえで、効果的な治療オプションである。アリピプラゾールLAIは、治療アドヒアランスを改善し、再発を軽減することが可能な非定型抗精神病薬である。スペイン・Health Centre Los AngelesのJuan Carlos Garcia Alvarez氏らは、6ヵ月間のアリピプラゾールLAI治療による、精神症状や社会機能の改善、副作用の軽減、抗精神病薬併用の減少に対する効果について、評価を行った。International Journal of Psychiatry in Clinical Practice誌オンライン版2020年1月14日号の報告。　アリピプラゾールLAIを開始または切り替えを行った統合失調症スペクトラム障害患者53例を対象に、多施設共同プロスペクティブ研究を実施した。アリピプラゾールLAIの評価には、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、Udvalg for Kliniske Undersogelser scale for side effects、機能の全体的評価尺度（GAF）、臨床全般印象度－統合失調症（CGI-SCH）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾールLAI治療は、PANSSのすべてのドメインを有意に改善した（p＜0.05）。・6ヵ月間のアリピプラゾールLAI治療後、有害事象の重症度に有意な改善が認められた（p＜0.05）。・ベースラインから6ヵ月目までの機能評価スコアに、有意な差が認められた（p＝0.0002）。・アリピプラゾールLAI治療により、重症患者の割合が減少した（CGI-SCH）。・6ヵ月の治療後、プロラクチン濃度は、正常化された（43.0→14.7ng/mL）。・6ヵ月間のアリピプラゾールLAI治療後、精神病薬の併用は有意に減少した。　著者らは「6ヵ月間のアリピプラゾールLAI治療は、代謝プロファイルに影響を与えることなく、臨床症状を改善し、抗精神病薬の併用も減少させた。この研究結果は、アリピプラゾールの有効性、安全性に関するこれまでのデータを裏付けている。アリピプラゾールLAIは、統合失調症スペクトラム障害患者における治療アドヒアランスの最適化に役立つ可能性がある」としている。

　うつ病は、認知症リスクの増加に関連する疾患である。しかし、これまでの研究においてはフォローアップ期間の短さ、家族要因の調整不足が、うつ病と認知症との関連に影響を及ぼしていた可能性がある。スウェーデン・ウメオ大学のSofie Holmquist氏らは、家族要因を調整したうえで35年以上のフォローアップを実施し、うつ病とその後の認知症との関連を調査した。PLOS medicine誌2020年1月9日号の報告。　2005年12月31日の時点でスウェーデン在住であり50歳以上の334万1,010人より、2つのコホートを形成した。うつ病と認知症の診断を特定するため、1964～2016年のSwedish National Patient Registerのデータを検索した。コホート1では、うつ病患者11万9,386例と非うつ病対照群を1対1でマッチさせた集団一致コホート研究を実施した。コホート2では、うつ状態が異なる同性の兄弟5万644例を対象とし、兄弟コホートを実施した。　主な結果は以下のとおり。・コホート1では、平均フォローアップ期間10.41年（範囲：0～35年）に、認知症と診断された患者は9,802例であった。・うつ病患者の5.5％、非うつ病対照群の2.6％で認知症が発症しており（調整オッズ比[aOR]：2.47、95％CI：2.35～2.58、p＜0.001）、アルツハイマー病（aOR：1.79、95％CI：1.68～1.92、p＜0.001）よりも、血管性認知症（aOR：2.68、95％CI：2.44～2.95、p＜0.001）との関連が強かった。・認知症診断との関連は、うつ病診断後、最初の6ヵ月間で最も強かった（aOR：15.20、95％CI：11.85～19.50、p＜0.001）。その後、急激に減少するものの、20年以上のフォローアップ期間にわたり持続していた（aOR：1.58、95％CI：1.27～1.98、p＜0.001）。・コホート2においても同様に、認知症診断との関連はうつ病診断後、最初の6ヵ月間で最も強く（aOR：20.85、95％CI：9.63～45.12、p＜0.001）、その後は急激に減少するものの、20年以上のフォローアップ期間にわたり持続していた（aOR：2.33、95％CI：1.32～4.11、p＜0.001）。・調整モデルには、性別、ベースライン時の年齢、市民権、地位、世帯収入、ベースライン時の診断を含めた。・主要な研究方法論的制限は観測データであり、これらの関連性は因果関係を示すものではない。　著者らは「うつ病は、診断から20年以上経過しても認知症発症リスクの増加と関連しており、家族要因を調整してもなお、その関連性は残存している。認知症発症リスク低下に対し、うつ病の予防と治療の成功が有用であるか検証するためには、さらなる研究が求められる」としている。

　統合失調症患者に対する抗精神病薬の長時間作用型持効性注射剤（LAI）について、現在の処方状況および臨床結果を調査することは重要である。国立精神・神経医療研究センターの臼杵 理人氏らは、日本での統合失調症患者に対する抗精神病薬LAIについて、その処方割合と再入院率に関する調査を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2019年12月25日号の報告。　日本のレセプト情報・特定健診等情報データベースを用いて、オープンデータセットを作成した。統合失調症の患者レコードを使用した。分析（1）において、2015年2月～2017年3月に精神科施設を受診した外来患者に対する抗精神病薬の処方割合を調査した。分析（2）においては、精神科施設を初回退院後90日以内に抗精神病薬LAIによる治療を受けた患者を対象に、退院後365日間の再入院率を調査した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬による治療を受けた統合失調症外来患者のうち、LAIの処方割合は3.5％であった。・再入院率は、統合失調症患者全体で41.0％、定型抗精神病薬LAIの単独療法を受ける患者で36.2％、非定型抗精神病薬LAIの単独療法を受ける患者で23.5％であった。　著者らは「日本での統合失調症治療において、抗精神病薬LAIは、まだ十分に普及していない。非定型抗精神病薬LAIは、定型抗精神病薬LAIと比較し再入院率が低かった。本結果は、今後の研究を行ううえで重要な基本情報となりうるが、集約データベースとデータベースの構造によって一般化可能性が制限されると考えられるため、解釈には注意が必要である」としている。

　ケアの潜在的なギャップを特定するためには、リアルワールドで患者がどのように治療されているか理解することが不可欠である。米国・Janssen Research & DevelopmentのDavid M. Kern氏らは、現在の米国におけるうつ病に対する薬理学的治療パターンについて解析を行った。BMC Psychiatry誌2020年1月3日号の報告。　2014年1月～2019年1月に、4つの大規模な米国レセプトデータベースよりうつ病患者を特定した。対象は2回以上のうつ病診断歴またはうつ病入院患者で、最初のうつ病診断の1年以上前および診断後3年間にデータベースへの登録がある患者を適格とした。対象患者に対する治療パターンは、薬剤クラスレベル（SSRI、SNRI、三環系抗うつ薬、その他の抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、抗精神病薬）で、利用可能なすべてのフォローアップ期間中に収集した。　主な結果は以下のとおり。・対象のうつ病患者は、26万9,668例であった。・フォローアップ期間中に、薬理学的治療を行っていなかった患者の割合は29～52％であった。・治療を行っていた患者の約半数は、2つ以上の異なるクラスの薬剤で治療が行われていた。また、3クラス以上の薬剤で治療が行われていた患者は4分の1、4クラス以上の薬剤で治療が行われていた患者は10％以上であった。・最も一般的な第1選択薬はSSRIであったが、多くの患者において抗うつ薬治療前に、抗不安薬、催眠鎮静薬または抗精神病薬による治療が行われていた。・クラス間の併用による治療は、第1選択薬での治療の約20％から第4選択薬での治療の40％の範囲内で認められた。　著者らは「うつ病と診断された多くの患者は治療を受けていない。また、治療を受けていた患者の多くは、最初の治療が抗うつ薬以外の薬剤によって行われていた。半数以上の患者は、フォローアップ期間中に複数のタイプの治療を受けており、多くの患者において初回治療が最適ではなかった可能性が示唆された」としている。

複数のセロトニン受容体への作用を併せ持つ新作用機序抗うつ薬「トリンテリックス錠10mg/20mg」今回は、セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬「ボルチオキセチン臭化水素酸塩錠」（商品名：トリンテリックス錠10mg/20mg、製造販売元：武田薬品工業）を紹介します。本剤は、複数の神経伝達物質を調節することで、うつ病に起因する多様な症状を改善することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、うつ病・うつ状態の適応で、2019年9月20日に承認され、2019年11月27日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはボルチオキセチンとして10mgを1日1回経口投与します。なお、患者の状態により1日20mgを超えない範囲で適宜増減できますが、増量は1週間以上の間隔を空けて行います。なお、CYP2D6の阻害作用を有する薬剤を投与中の患者または遺伝的にCYP2D6の活性が欠損している患者では、本剤の血中濃度が上昇するため10mgが上限となります。＜副作用＞大うつ病性障害患者を対象とした国内臨床試験および国際共同試験において、1,050例（うち日本人708例）中、499例（47.5％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、悪心200例（19.0％）、傾眠63例（6.0％）、頭痛60例（5.7％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、セロトニン症候群、痙攣、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、脳内の気分に関わる神経伝達をスムーズにして、抑うつ気分や不安などの症状を和らげます。2.自己判断で服薬を中止したり、量を減らしたりすると、症状が悪化することがあるので、医師の指示どおりに飲み続けることが大切です。3.飲み始めや増量時に、吐き気、眠気、頭痛などを感じることがあります。多くの場合、飲み続けると軽減しますが、症状がつらいときには、すぐに医師または薬剤師に連絡してください。4.興奮・混乱、不眠、体の震え、発熱・発汗、嘔吐物や便に血が混じる、めまい、突然の意識低下や片側の手足が動かしにくくなるなどの症状が現れた場合は、すぐに受診してください。5.飲み合わせに注意が必要な薬があるため、他の薬を使用している場合や新たに使用する場合は、必ず医師または薬剤師に相談してください。＜Shimo's eyes＞わが国で承認されている既存の抗うつ薬には、三環系・四環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）およびノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA）があります。　本剤は、複数のセロトニン受容体へのアゴニスト作用とトランスポーター阻害作用を有し、セロトニンだけでなく、ノルアドレナリン、ドパミン、アセチルコリン、ヒスタミンの遊離も調節します。このことから、「セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬」に分類され、複数のアプローチでうつ病・うつ症状を改善することが期待されています。薬物相互作用として、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬のセレギリン塩酸塩（商品名：エフピーほか）と、ラサギリンメシル酸塩（同：アジレクト）を服用中または中止後14日以内の患者では禁忌です。同様に、本剤を服用していて、これらの薬剤を投与する必要が生じた場合には、本剤の服用を中止した後14日以上の間隔を空ける必要があります。また、本剤の作用により血小板凝集能が阻害される恐れがあるため、出血性素因のある患者や出血傾向を増強させる薬剤を服用中の患者は併用注意です。なお、腎機能低下患者、肝機能低下患者に対して、投与量の制限は設定されていません。抗うつ薬の服用中に、急に気分が落ち着かなくなり、振戦・発熱・発汗などが認められた場合は、セロトニン症候群の可能性があります。不安や焦燥が強い場合はうつ病の悪化と判断が難しいこともありますが、振戦や発汗などの身体症状を伴う場合はセロトニン症候群を疑い、速やかに受診勧奨を行いましょう。そのほか、飲み始めや増量時に発現しやすい副作用の症状については、具体的に伝えるようにしてください。なお、24歳以下の患者では自殺念慮・企図のリスクが増加するため、2007年よりすべての抗うつ薬の添付文書においてリスクとベネフィットを考慮して投与するよう注意喚起が記載されています。自傷や気分変動など情緒不安定の発現や増悪が認められる恐れがありますので、患者さんの様子に異変を感じた場合は医師に連絡し、必要に応じて減量もしくは中止について相談しましょう。海外では、2020年1月現在、米国、欧州、カナダを含む計80ヵ国以上で承認されていますが、国内での副作用情報には注目しておくとよいでしょう。参考1）PMDA　トリンテリックス錠10mg/20mg

　統合失調症の遺伝的病因は、他の主要な精神疾患の遺伝的病因と重複していることが、欧州系サンプルにおいて報告されている。金沢医科大学の大井 一高氏らは、日本人統合失調症患者または発症していない第1度近親者と主要な精神疾患を有する欧州患者における民族を超えた遺伝的特徴を調査するため、多遺伝子リスクスコア（PRS）分析を実施した。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2020年1月4日号の報告。　5つの精神疾患（統合失調症、双極性障害、うつ病、自閉スペクトラム症、注意欠如多動症）および統合失調症と双極性障害を区別するPRSを算出するため、大規模欧州ゲノムワイド関連解析（GWAS）のデータセットをディスカバリーサンプルとして用いた。これらのGWASから得られたPRSは、日本人対象者335例について算出された。欧州精神疾患患者のPRSを入手し、日本人統合失調症患者および発症していない第1度近親者におけるリスクへの影響を調査した。　主な結果は以下のとおり。・欧州の統合失調症および双極性障害患者のPRSは、日本人健康対照者よりも、日本人統合失調症患者で高かった。・統合失調症患者と欧州の双極性障害患者を区別するPRSは、日本人健康対照者よりも、日本人統合失調症患者で高かった。・欧州の自閉スペクトラム症に関連するPRSは、日本人健康対照者または統合失調症患者よりも、発症していない第1度近親者で低かった。・自閉スペクトラム症のPRSは、統合失調症の発症年齢の若さと正の相関が認められた。　著者らは「日本人の統合失調症リスクを検討する際、欧州の統合失調症と双極性障害に関連する多遺伝子情報は、民族を超えて利用可能であると考えられる。さらに、統合失調症を発症していない統合失調症患者の第1度近親者において、自閉スペクトラム症関連の遺伝子レベルを低下させることが、統合失調症の発症予防につながる可能性が示唆された」としている。

　ブロナンセリン経皮吸収型製剤は、日本において統合失調症治療に使用可能な薬剤であり、錠剤とは異なるいくつかの利点をもたらす可能性がある。藤田医科大学の岩田 仲生氏らは、日本人統合失調症患者におけるブロナンセリン経皮吸収型製剤の長期安全性および有効性の評価を行った。CNS Drugs誌オンライン版2019年12月27日号の報告。　日本の37施設において、成人の統合失調症患者を対象としたオープンラベル試験を実施した。対象患者は、コホート1またはコホート2のいずれかに登録された。コホート1は、ブロナンセリン錠8～16mg/日を6週間投与した後、ブロナンセリン経皮吸収型製剤40～80mg/日を52週間貼付した。経皮吸収型製剤の用量は、錠剤の用量に従って決定した。コホート2は、ブロナンセリン経皮吸収型製剤を40mg/日より開始し、40～80mg/日で52週間貼付した。両コホートともに、1～2週間のフォローアップを行った。　安全性のエンドポイントは、有害事象（AE）、治療関連AE、錐体外路系AE（DIEPSSスコアの変化量として評価）の発生、抗パーキンソン薬の併用、皮膚刺激を含む皮膚関連AEの発生とした。血清プロラクチン濃度、バイタルサイン、体重、心電図（ECG）の変化、補正QT（QTc）間隔などの検査値も評価した。自殺念慮は、コロンビア自殺重症度評価尺度（Columbia-Suicide Severity Rating Scale：C-SSRS）スコアを用いて評価した。有効性は、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の合計およびサブスケールスコア、臨床全般印象度（CGI-S）スコアを用いて、経皮吸収型製剤での治療期間を通じて評価した。その他のエンドポイントは、薬に対する構えの調査票（Drug Attitude Inventory 10：DAI-10）合計スコア、健康関連QOL評価尺度（EuroQol-5 Dimension：EQ-5D）効用値、剤形に関する患者アンケートを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は、同意が得られた223例（コホート1：117例、コホート2：106例）であった。・コホート1の117例中108例がブロナンセリンの錠剤で治療を開始し、その後経皮吸収型製剤へ移行した97例について安全性分析が行われた。・コホート2では106例中、ブロナンセリン経皮吸収型製剤で治療された103例について安全性分析を行った。・全体で、男性は91例（45.5％）であった。・平均年齢は43.8歳であった。・治療中止は、コホート1で40例（41.2％）、コホート2で44例（42.7％）であった。・中止理由は、AEが18.6％（コホート1）および11.7％（コホート2）、同意の撤回が13.4％（コホート1）および20.4％（コホート2）、皮膚関連AEは全体で7例であった。・AEは、174例（87.0％）で報告された。重篤なAEは、13件12例（コホート1：6例、コホート2：6例）で認められた。・重篤なAEは、統合失調症関連が6件、その他が7件（衝動制御障害、骨折、鼻出血、喘息、誤嚥性肺炎、ヘモフィルス性肺炎、肺炎）であった。・主なAEは、鼻咽頭炎62例（31.0％）、適用部位紅斑45例（22.5％）、適用部位そう痒感23例（11.5％）、アカシジア20例（10.0％）であった。・AE発生率は、コホート1で84.5％、コホート2で89.3％であり、類似していた。・錐体外路系AEは51例（25.5％）、皮膚関連AEは83例（41.5％）で認められた。・これらのAEは、いずれも重篤ではなかった。・52週目におけるDIEPSS合計スコアのベースラインからの平均変化量は、－0.1±1.55であり、顕著な影響は認められなかった。・併用薬に関しては、抗パーキンソン薬が、コホート1で33.0％（97例中32例）、コホート2で22.3％（103例中23例）に認められた。・皮膚関連AEの大部分は治療初期に発生し、外用療法で適切に管理できた。・ベースライン時に、すべてのC-SSRSカテゴリで「いいえ」と回答した患者129例中、自殺念慮の出現ありと評価された患者は13例（10.1％）であった。・ベースライン時に、すべてのC-SSRS自殺行動カテゴリで「いいえ」と回答した患者172例中、経皮吸収型製剤での治療中に自殺行動が認められた患者は1例（0.6％）であった。・プロラクチンレベル、バイタルサイン、体重、ECG、代謝関連パラメータ、QTc間隔を含む臨床検査値に有意な変化は認められなかった。・体重の平均変化量は、コホート1で－0.04±4.561kg、コホート2で－0.67±6.841kgであった。・52週目におけるPANSS合計スコアのベースラインからの平均変化量は、コホート1で－0.1±11.6、コホート2で－3.4±15.3であった。・PANSSスコアは、コホート1においてブロナンセリンの錠剤から経皮吸収型製剤へ切り替え後も変化することなく、52週間の治療でスコアの低下が認められた。・52週目におけるCGI-Sスコアのベースラインからの平均変化量は、両コホートを合わせて－0.2±1.03であった。・52週間の経皮吸収型製剤での治療後、DAI-10合計スコアは、データが利用可能な129例中82例（63.6％）において、ベースラインと比較し、増加または変化なしであった。・両コホートを合わせた200例におけるintention-to-treat分析では、最終評価時点でのEQ-5Dのベースラインからの平均変化量は、－0.0365±0.17603であった。・ブロナンセリン経皮吸収型製剤に対する患者の印象は、おおむね肯定的であった。　著者らは「ブロナンセリン経皮吸収型製剤は、統合失調症の長期治療に安全かつ効果的に使用できる薬剤である」としている。

　現代は地政学の時代などともいわれるが、香港の動乱において住民のメンタルヘルスが悪化しているという報告である。　はじめに私の立場を申し上げると、科学に関していろいろ述べるが、政治に対しては一切述べるつもりはない。なお前提として本論文も政治的には中立で抑制がきいていると思われる。　さて、本論文は住民の長期縦断研究の解析であるが、2014年の反政府デモ（雨傘運動/オキュパイセントラル運動）、2019年の「民主化デモ」と動乱が続き、depressionが5倍に増え、PTSDが戦時にも匹敵するレベルであることが報告されている。また、世界のその他の大都市でも動乱が起きる中で（たとえばパリの黄色いベスト運動）、この研究の科学的価値があるとしている。　この論文を読んでどのように考えるか？ これほどまでに住民のメンタルヘルスを破壊する圧政はとんでもないと感じるか、平和が一番なのだからデモはやめようと思うかは、個人の自由である。合理的に考えても理解できない現象が多くなってきており、思考力が試される時代である。いずれにしても考える材料をたくさん与えてくれる論文といえよう。　ここから下は私の意見であるが、本来社会の闇を照らし、見えない人に光を当て、声なき人の声を聴くことも科学の役割であるはずだ。たとえば米国からは、（私の専門である貧困研究との絡みでいうと）アフガニスタンとイラクの退役軍人のホームレスリスクの研究などもなされているし（Metraux S, et al. Am J Public Health. 2013;103 Suppl 2:S255-261.）、欧州に移動したシリアからの難民のメンタルヘルスの研究も多く報告されている。本論文も含めて、こうした現実を厳しく評価する報告を読めば、あなたが自分の頭で考えることができる人であれば、世界の真実をかなり正しく知り、妥当に行動することができるのではないだろうか？　本論文を読んであらためて思ったが、その他大勢のつまらない研究ではなく、現実世界に鋭く迫る研究をしたいものである。

　パニック症患者におけるアルコール依存症発症率に性差があるかについては、よくわかっていない。台湾・台北市立連合医院のHu-Ming Chang氏らは、この疑問を明らかにするため、調査を行った。Drug and Alcohol Dependence誌オンライン版2019年12月23日号の報告。　対象は、台湾全民健康保険研究データベースより抽出したパニック症患者9,480例。このうち、フォローアップ期間中にアルコール依存症を発症した患者は169例（男性：89例、女性：80例）であった。アルコール依存症発症の相対リスクを一般集団と比較するため、標準化罹患比（SIR：standardized incidence ratio）を用いた。ネステッドケースコントロール研究デザインに基づき、各ケースについてコントロール10例を選択した。アルコール依存症診断前の診療や精神医学的併存疾患を分析するため、条件付きロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・アルコール依存症発症のSIRは、男性で3.36、女性で6.29であった。・アルコール依存症を発症した女性パニック症患者は、対照群よりも、外来受診が多かった。男性では、有意な差は認められなかった。・アルコール依存症を発症した女性では、以下を併発する可能性が高かった。　●うつ病（調整リスク比[aRR]：2.94）　●人格障害（aRR：5.03）　●睡眠障害（aRR：1.72）・アルコール依存症を発症した男性では、以下を併発する可能性が高かった。　●睡眠障害（aRR：1.85）　●その他の物質使用障害（aRR：3.08）　著者らは「パニック症患者は、一般集団と比較し、アルコール依存症発症リスクが高く、女性のほうがリスクが高かった。アルコール依存症発症前の精神医学的な併存疾患は、性差が認められたことから、予防的介入を検討する際には、性別を考慮する必要がある」としている。

　香港は2019年6月から、暴力を伴う混乱が続き社会不安が増している。中国・香港大学のMichael Y. Ni氏らは、住民を対象とした10年間の前向きコホート研究を行い、社会不安により重大なメンタルヘルス問題が起きていることを明らかにし、メンタルヘルスサービスを急増させる必要があることを報告した。現在も香港の社会不安は全地区にわたっており、略奪行為はみられないが放火や破壊行為など暴力レベルは高い状態にある。しかし直接的な身体的外傷を除くメンタルヘルスへの影響については報告されていなかった。Lancet誌オンライン版2020年1月9日号掲載の報告。2009年以降現在まで9期に分けうつ病・PTSD疑い例を調査　研究グループは、香港における18歳以上の住民を対象とする身体的、精神的および社会的幸福感に関する前向きコホート研究「FAMILY Cohort」のデータを用いて、2009年3月から9つの期間で、精神障害、リスク因子、医療ニーズについて解析した。　Patient Health Questionnaire（PHQ）-9が10点以上を「うつ病疑い」とし、6項目PTSD Checklist-Civilian Versionが14点以上＋現在の社会不安に関連する外傷性イベントに直接曝露の場合を「外傷後ストレス障害（PTSD）疑い」とした。　統計解析は、多変量ロジスティック回帰分析を用い、社会不安発生以前の医師によるうつ病または不安障害の診断に関して補正し、うつ病・PTSD疑いに関連する要因を特定した。また、ルーチンに行われているサービス統計と、専門家のケアを求める回答者の意思を基に、精神科専門外来受診者の予測数を算出した。ベースライン（第1期および第2期）の調査後、各期1,213～1,736例の無作為抽出集団について追跡調査した。2019年時点でうつ病疑い11.2％、PTSD疑い12.8％　うつ病疑いは、2019年時点で11.2％（95％信頼区間[CI]：9.8～12.7）報告されたのに対して、2009～14年では1.9％（1.6～2.1）、2014年香港反政府デモ（Occupy Central Movement）後から現在の社会不安状況以前の2017年時点では6.5％（5.3～7.6）と報告された。また、2019年時点でのPTSD疑いの有病率は、12.8％と推定された（95％CI：11.2～14.4）。　年齢、性別、学歴、世帯収入はいずれのアウトカムとも関連がなかったが、ソーシャルメディアの頻繁利用（1日2時間以上）は、両方のアウトカムと関連が認められた。政治的態度や抗議行動参加については、うつ病疑いとの関連は確認されなかったが、逃亡犯条例（extradition bill）に対して中立の立場の場合、PTSD疑いのリスクが半減した。また、家族の支援により、うつ病疑いは軽減した。　また、これらメンタルヘルスの負荷が、公的機関またはそれと同等のサービスの必要性を12％増すと推定された。　結果を踏まえて著者は、「医療および社会的ケアの専門家はメンタルヘルス後遺症の可能性を認識して注意を払う必要がある」と述べるとともに、「世界中で社会不安が増す中で、今回の所見は、人々のメンタルヘルスをより適切に保護するサービス計画に影響を与えるものとなるだろう」と指摘している。

　うつ病は、世界的に主要な精神疾患である。韓国における成人のうつ病有病率は、2006年5.6％、2011年6.7％、2013年10.3％と増加が認められる。韓国・建国大学校のSe-Young Ju氏らは、韓国人成人のうつ病の有病率と野菜や果物の摂取との関連を調査するため、韓国の全国データを用いて検討を行った。Journal of Health, Population, and Nutrition誌2019年12月3日号の報告。　2014年の韓国国民健康栄養調査（KNHANES）に参加した19歳以上の成人4,349人のデータを用いて検討を行った。うつ病の評価には、こころとからだの質問票（PHQ-9）を用いた。食物や栄養の摂取量は、24時間思い出し法を用いて評価した。食物摂取量は、18の食物グループに分類した。統計分析は、SPSS Ver.23.0を用いた。PHQ-9の項目の内的整合性を評価するため、クロンバックのα係数を用いた。うつ病のオッズ比は、複数の交絡因子で調整した後、ロジスティック回帰分析を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・全対象者におけるうつ病有病率は、8.7～4.7％であり、野菜や果物の摂取量が増加するにつれ減少が認められた。・うつ病有病率は、野菜や果物の摂取量が増加するにつれ、男性で6.4％から2.5％へ、女性で11.4％から6.6％へ減少した。・野菜や果物の摂取量とうつ病有病率との間に逆相関が認められ、オッズ比は、交絡因子で調整せずとも逆相関を示した。・年齢、エネルギー摂取、肥満、喫煙、飲酒、ストレス、外食の頻度、朝食、フードセキュリティーで調整した後、野菜や果物の摂取量が増加するほど、うつ病有病率が有意に低いことが示唆された。　著者らは「本研究は、韓国国民における野菜や果物の摂取とうつ病との関連を調査した最初の研究である。この関連についての根拠を明らかにするためには、さらなる疫学研究が必要である」としている。

●今回のPoint1）冬の救急では一酸化炭素中毒を鑑別に！2）疑ったら血液ガスで評価し酸素投与を！3）心電図も忘れずにチェック！【症例】34歳男性。ベトナムからの留学生で、飲食店のバイト中に気分が悪くなり休んでいた。控え室で症状は改善傾向にあったため仕事を再開していたが、嘔気、頭痛を認め同僚が救急要請。テキスト●搬送時のバイタルサイン意識清明血圧124/75mmHg脈拍102回/分（整）呼吸22回/分SpO299％（RA）体温36.5℃瞳孔2.5/2.5mm＋/＋既往歴、内服薬：定期内服薬なし忘れた頃にやってくる一酸化炭素中毒（CO中毒）CO中毒は冬に多い中毒で、急性中毒死亡原因の第1位、自殺遂行手段の第2位です。一酸化炭素は不完全燃焼の結果発生し、酸素の240倍もヘモグロビンと結合しやすいのが特徴です。CO-Hbを形成し、Hbの酸素運搬能を障害するため、低酸素血症となり呼吸困難をはじめとしたさまざまな症状を引き起こします1）。ピットフォールとして、通常のパルスオキシメーターでは見逃され、SpO2は保たれているように表示されます（CO-Hbを測定できるものもあります）。一般的な症状は表のとおりです。息切れや呼吸困難以外に、頭痛、嘔吐、めまい、意識障害など多彩な症状で来院するため、頻度が高くなる冬場には、常に意識して病歴を聴取する癖を持っておくとよいでしょう。表　CO中毒の症状画像を拡大するCO中毒かな？と思ったら火災現場からの搬送など疑わしい場合には、酸素を投与しつつ、血液ガスを確認します。環境が改善されていれば、時間とともにCO-Hbの数値は低下するため、絶対的な指標にはなりませんが、上昇が認められる場合には有用な所見となります。成人の正常時は0.1～1.0％程度、喫煙者では6％以上となり、ヘビースモーカーの場合には15％前後まで上昇します。妊婦や胎児では生理的に増加することが知られています。一般的に、非喫煙者では3％を超える場合、喫煙者では10～15％を超える場合にはCO中毒と診断します2）。CO中毒を疑った場合には高流量酸素の開始です。通常の空気ではCOの半減期は300分程度ですが、高流量酸素マスクを使用すると90分、100％高圧酸素では30分とされています1）。高圧酸素は施行できる施設が限られるため、高流量酸素マスクを取りあえず開始すればOKです。血液ガスだけでなく心電図もチェックCO中毒で心筋虚血を認めることがあります。中等症以上の症例の30％程度に心電図やトロポニンの上昇を認めることがあり、非侵襲的な検査でもあるため、中等症以上の症状を認める場合には、心電図を確認し、異常がないかをみておくとよいでしょう。CO中毒は、遅発性脳症など曝露後1～2週間ごろから記憶障害や失認などの症状を認めることがあります。過度に心配する必要はありませんが、経過を見ることも大切であり、何より早期に疑い対応する必要があります。鑑別に挙がらず、再度同様の環境に曝露されることは避けなければなりません。CO中毒、その原因は？今回の症例のように、火の取り扱いに伴う環境の問題のみであれば、換気などで再発を防止すればよいですが、その背景に練炭自殺などの希死念慮が関与している場合には、そちらの介入を行う必要があります。冒頭で述べたように自殺遂行手段として頻度が高く、症状が軽いから大丈夫といって帰すのではなく、うつ病など患者背景を意識した対応を行いましょう。1）Clardy PF, et al : Carbon monoxide poisoning. Post TW(Ed), UpToDate, Waltham, MA[Online] Available at: https://www.uptodate.com/contents/carbon-monoxide-poisoning(Accessed on December 14, 2019.)2）Ernst A, et al. N Engl J Med. 1998;339:1603-1608.