双極性障害患者の入院期間やそれに影響を及ぼす因子を特定するため、　中国・首都医科大学のXiaoning Shi氏らは、本検討を行った。その結果、入院期間の長い双極性障害患者は、自殺リスクが高く、複雑な多剤併用が行われていた。入院期間を短縮するためには、うつ病エピソードの適切な管理と機能的リハビリテーションが有用な可能性がある。Frontiers in Psychiatry誌2023年5月19日号の報告。　双極I型障害またはII型障害患者を対象に多施設共同観察コホート研究を実施した。2013年2月～2014年6月に中国6都市、7施設より募集した外来患者520例を、継続的なサンプリングパターンを用いてフォローアップ調査を行った。本研究は、12ヵ月のレトロスペクティブ期間と9ヵ月のプロスペクティブ期間で構成された。対象患者の人口統計学的特徴および臨床的特徴を収集した。入院期間（プロスペクティブ期間の入院日数）の影響を及ぼす因子の分析には、ポアソン回帰を用い、入院期間（レトロスペクティブおよびプロスペクティブ期間）の分析には、線形回帰分析を用いた。性別、年齢、教育年数、職業的地位、在留資格、精神疾患の家族歴、薬物乱用の併存、不安障害の併存、自殺企図の回数（レトロスペクティブおよびプロスペクティブ期間での発生回数）、初回エピソード特性、双極性障害のタイプ（I型またはII型）を変数として用いた。　主な結果は以下のとおり。・ポアソン回帰分析では、入院期間と相関が認められた因子は、自殺企図の回数（発生率［IRR］：1.20、p＜0.001）、抗精神病薬の使用（IRR：0.62、p＝0.011）、抗うつ薬の使用（IRR：0.56、p＜0.001）であった。・線形回帰分析では、うつ病エピソード期間の長期化や機能低下と関連する可能性のある双極II型障害（β：0.28、p＝0.005）および失業（β：0.16、p＝0.039）は、長期入院との関連が認められた。・自殺企図の回数と短期入院との間に関連傾向が認められた（β：－0.21、p＝0.007）。・自殺リスクの高い患者では、治療が不十分、コンプラインアンス不良の傾向があるため、入院中に適切に評価し、治療を行う必要がある。

　治療抵抗性の大うつ病性障害（以下、うつ病）に対する治療法として、ケタミンの静脈内投与が電気けいれん療法（ECT）の代わりになり得る可能性のあることが、米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のAmit Anand氏らによる臨床試験で示された。詳細は、「The New England Journal of Medicine（NEJM）」に5月24日掲載された。　現在、さまざまな薬物療法や精神療法を試しても奏効しない治療抵抗性のうつ病患者に対しては、「ショック療法」とも呼ばれているECTが施行されることがある。これは、脳に電気刺激を与えて一時的なけいれんを誘発する治療法だ。ECTは、これまで80年にわたってうつ病の治療に用いられてきており、有効かつ即効性があると考えられている。しかし、認知面への副作用や社会的スティグマなどが原因で十分に活用されていない。その一方で、強力な麻酔薬であり、以前から違法な「パーティードラッグ」としても使用されてきた静注用ケタミンを抗うつ薬として使用できるかどうかについても、これまで研究が行われてきた。　今回報告された臨床試験には、2017年3月から2022年9月の間に治療抵抗性のうつ病患者403人が登録された。Anand氏によると、本試験は、ケタミンとECTを比較した臨床試験の中では最大規模であるという。参加者は、1週間に3回ECTを施行する群と、1週間に2回、体重1kg当たり0.5mgのケタミンを40分かけて投与する群のいずれかにランダムに割り付けられた。最終的に195人がケタミンの投与、170人がECTを3週間にわたって受け、その後、6カ月にわたって追跡された。主要評価項目は治療に対する反応とし、これは、治療終了時の自己報告による簡易抑うつ症状尺度16項目（QIDS-SR-16）のスコアの初回治療時から50％以上の改善とした。QIDS-SR-16のスコアは0〜27点で、高スコアほど抑うつ症状が重いことを意味する。　その結果、抑うつ症状が50％以上改善した患者の割合は、ECT施行群の41.2％に対してケタミン投与群では55.4％と半数を超えていた。また、ケタミン投与群では治療中の一過性の解離感を除けば副作用は認められなかった。一方、ECT施行群には、ホプキンス言語学習テスト改訂版による評価で想起力に低下が認められ、また、筋骨格系の問題と関連していた。　研究責任者で米マウントサイナイ・アイカーン医科大学のJames Murrough氏は、「これらは驚くべき結果だったと言わざるを得ない」と話す。ただし、この試験では、ECTに対するケタミンの優位性の評価は行われておらず、結果が意味するのは「数値上は、ケタミンの成績は極めて良好であったこと」として、慎重な解釈を求めている。　うつ病患者の多くでは、フルオキセチン（米国での商品名プロザック、日本国内未承認）といった選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などのファーストライン（第一選択薬）の抗うつ薬による治療が奏効する。しかし、残念ながら一部の患者はファーストライン治療薬による治療を繰り返してもうつ病を克服できない。　解離性麻酔薬のケタミンは現在、鎮痛薬および全身麻酔薬として米食品医薬品局（FDA）に承認されているが、抗うつ薬としては未承認であるため、うつ病に対しては適応外使用となる。また、ケタミンは規制薬物であり、「乱用につながる危険性もある」とMurrough氏は言う。さらに、うつ病治療として使用可能な期間がどの程度なのかについても現時点では不明であるほか、今回の試験は精神病のないうつ病患者を対象としていたが、ケタミンは精神病を悪化させる可能性がある点にも留意しておく必要がある。　この臨床試験には関与していない米カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）精神医学教授のAndrew Leuchter氏は、治療抵抗性うつ病患者が家庭や仕事、生活の中での機能を取り戻す上でケタミンにどの程度の効果があるのか、また効果の持続期間がどの程度であるのかを知りたいという。その背景について同氏は、「ECTの臨床試験では、再発予防を目的とした適切な薬物治療が行われない限り、最初の6カ月間の再発率は驚くほど高いことが示されている」と説明している。

　これまでの研究で、抗うつ薬耐性と双極性障害への進展には正の相関があるといわれている。しかし、この関連性に対する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）などの抗うつ薬クラスの影響は、まだ調査されていない。台湾・国立陽明交通大学のJu-Wei Hsu氏らは、これらの関連性を評価するため本検討を行った。その結果、青少年から若年成人の抗うつ薬治療抵抗性うつ病患者、とくにSSRIとSNRIの両方に対して治療反応が不十分な患者では、その後の双極性障害リスクが有意に高いことが確認された。European Neuropsychopharmacology誌2023年9月号の報告。　対象は、青少年から若年成人の抗うつ薬治療抵抗性うつ病患者5,285例（治療抵抗性うつ病群）、抗うつ薬で治療反応が認められたうつ病患者2万1,140例（反応群）。治療抵抗性うつ病群は、SSRIのみに抵抗性を示した群（2,242例、42.4％）と非SSRIにも抵抗性を示した群（3,043例、57.6％）に分けられ、サブグループ解析を実施した。双極性障害への進展は、うつ病と診断された日から2011年末までフォローアップを行った。　主な結果は以下のとおり。・治療抵抗性うつ病群は、反応群と比較し、フォローアップ期間中に双極性障害を発症する可能性が高かった（ハザード比[HR]：2.88、95％信頼区間[CI]：2.67～3.09）。・非SSRIにも抵抗性を示した群では双極性障害リスクが最も高く（HR：3.02、95％CI：2.76～3.29）、次いで同リスクが高かったのはSSRIのみに抵抗性を示した群（HR：2.70、95％CI：2.44～2.98）であった。・SSRIおよびSNRIに対する耐性およびその後の双極性障害への進展についての分子病態メカニズムを解明するためには、さらなる研究が求められる。

　統合失調症のガイドラインでは、抗精神病薬の単剤療法が推奨されているが、長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬で治療中の患者では、経口抗精神病薬が併用されることが少なくない。九州大学の鬼塚 俊明氏らは、LAIまたは経口の抗精神病薬で治療を行った日本の統合失調症患者を対象に、向精神薬の使用状況を詳細に調査した。Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2023年5月23日号の報告。　全国94施設が参加する「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究（EGUIDEプロジェクト）」のデータを用いて、分析を行った。対象は、2016～20年に入院治療を行った後、退院した統合失調症患者2,518例。LAI群（263例）には、いずれかのLAI抗精神病薬で治療を行った患者を含み、非LAI群（2,255例）には、退院時に経口抗精神病薬を使用していた患者を含めた。　主な結果は以下のとおり。・LAI群は、非LAI群と比較し、抗精神病薬の多剤併用率、抗精神病薬の数、クロルプロマジン等価換算量が有意に高かった。・対照的に、LAI群は、非LAI群よりも睡眠薬および/または抗不安薬の併用率が低かった。　著者らは、「これらのリアルワールドの臨床結果を提示することで、とくにLAI群では抗精神病薬の併用を減らし、非LAI群では睡眠薬や抗不安薬の併用を減らすことにより、統合失調症治療において単剤療法を念頭に置くことを臨床医に対して奨励したい」としている。

急速に進行する認知症（後編）「うちの家族の認知症は進行が速いのでは？」と問われる付き添い家族の対応には、とくに注意して臨む。筆者が働く認知症専門のクリニックでよくある急速進行性認知症（RPD：Rapid Progressive Dementia）は、やはり基本的にアルツハイマー病（AD）やレビー小体型認知症（DLB）が多いようだ。こうした質問に対する説明では、次のようにお答えする。まず変わった治療や指導法をしているわけではないこと。また一言でADやDLBと言っても、進行速度などの臨床経過は多彩であること。そのうえで、処方薬の変更などの提案をする。しかし、時に難渋する例がある。それは、aducanumabやlecanemabなど新規薬の治験を行っている症例が、たまたまRPDだったと考えざるを得ないケースである。こちらが何を言おうと、ご家族としては治験薬に非があるという確固とした思いがある。筆者は経験的に、ADでは個人ごとにほぼ一定の進行速度があり、肺炎や大腿骨頸部骨折などの合併症がない限りは、速度はそうそう変わらないと思ってきた。つまり、固有の速さでほぼ直線的に落ちると考えていた。今回、RPDを論じるうえで、改めてADの臨床経過を確認してみた。まずあるレビュー論文によれば、認知機能の低下具合は、病初期はゆっくりと立ち上がり、その後ほぼ直線的に経過し終末期には水平に近づくことが示されていた1）。次に神経心理学所見のみならず、バイオマーカーの観点からも、ADの経過の多彩性を扱った論文があった。ここでは、「代償的なメカニズムも働くが、進行具合は遺伝子が強く規定している」と述べられていた2）。とすると、筆者の経験則は「当たらずとも遠からず」であろう。単純にADもしくはDLBで急速悪化する例では、その速度はプリオン病ほど速くはないが、半年ごとの神経心理学テストで、「えーっ、こんなに低下した？」と感じる。こういうケースは一定数あるし、そんな例にはこれという臨床的な特徴がないことが多いと思ってきた。それだけに低下速度は遺伝子により強く規定されているという報告には、なるほどと思う。そうはいっても、RPDのADには中等度から強度のアミロイドアンギオパチーが多いと述べられていた。このことは、血管障害が発生する危険性が高いと解釈される。なお有名なAPOE4遺伝子の保有との関りも述べられていたが、非RPDのものと変わらないとする報告が多く、なかには有意に少ないとする研究もあるとのことであった。ADに別の疾患を併発することで急速悪化することもADなどの変性疾患に別の疾患が加わることもある。上に述べた脳血管障害や硬膜下血腫の場合には、かなり急性（秒から週単位）に悪化する。麻痺や言語障害など目立った神経学的徴候があればわかりやすいが、必ずしもそうではない。また、せん妄など意識障害が前景に立つ場合も少なくない。こうした例では、せん妄の特徴である急性増悪と意識障害の変動への注目が重要である。次に、正常圧水頭症は、潜行性に失禁、歩行障害が現れてくる。その「いつの間にか」の進行ゆえに、ある程度長期に診ていると、逆に合併の出現には気付きにくくなることに要注意である。一方であまり有名でないが、よく経験するのが夏場の熱中症、あるいは脱水である。7月の梅雨明け頃から9月下旬にかけて、「このごろ急に認知症が悪化した」とご家族が申告される例は多い。主因は、当事者が暑いと感じにくくなっていて窓開けやエアコン使用など環境調整ができないこと、また高齢化とともに進行しがちな喉の渇きを感知しにくくなることによる水分摂取の低下である。典型的な熱中症ではない、比較的軽度な例が多いので、家族からは「認知症が最近になって悪化した」と訴えられやすい。なお初歩的かもしれないが、若い時からうつ病があった人では、老年期に至って新たなうつ病相が加わることがある。これが半年から1年も続くとRPDと思われるかもしれない。ごくまれながら、認知症に躁病が加重されることもあって、周囲はびっくりする。なお誤嚥性肺炎、複雑部分発作のようなてんかんもRPDに関与しうる。どのように悪化したかを聞き出すことが第一歩さて、これまでADやDLBとして加療してきた人が、RPDではないかと感じたり、家族から訴えられたりした時の対応が問題である。多くの家族は「悪化した、進んだ」という言い方をされるので、何がどのように悪いのかを聞き出すことが第一歩だろう。普通は記憶や理解力などの低下だろうが、たとえば正常圧水頭症が加わった場合なら、失禁や歩行障害という外から見て取れる変化なのかもしれない。次に治療法の変更は、本人や家族が安心されるという意味からもやってみる価値があるだろう。まずは薬物の変更、あるいは未使用ならデイサービス、デイケアも有効かもしれない。さらに大学病院の医師等への紹介という選択肢もある。それには、まずプリオン病など希少疾患の検索依頼の意味がある。またADのRPDかと思われるケースでは、認知症臨床に経験豊かな先生に診てもらうことは、患者・家族のみならず、非専門医の先生にとっても良いアドバイスが得られるだろう。参考1）Hermann P, et al. Rapidly progressive dementias - aetiologies, diagnosis and management. Nat Rev Neurol. 2022;18:363-376.2）Koval I, et al. AD Course Map charts Alzheimer’s disease progression. Sci Rep. 2021 13;11:8020.

　自殺の兆候を有するうつ病患者は、プライマリケアの臨床現場で見逃されることが少なくない。久留米大学の藤枝 恵氏らは、初診から6ヵ月間の中年期プライマリケア患者における自殺念慮を伴ううつ病の予測因子を調査した。その結果、起床時の疲労感、睡眠状態不良、職場の人間関係の問題は、プライマリケアにおける自殺念慮を伴ううつ病の予測因子である可能性が示唆された。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2023年4月17日号の報告。　対象は、日本の内科クリニックを受診した35～64歳の新規患者。自己記入式アンケートと医師のアンケートを用いて、ベースライン特性を収集した。自殺念慮を伴ううつ病は、登録時および6ヵ月後にZungうつ病自己評価尺度（SDS）、気分プロフィール検査（POMS）を用いて評価した。自殺念慮を伴ううつ病の調整オッズ比（aOR）を算出するため、多重ロジスティック回帰分析を用いた。関連因子の感度、特異性、尤度比も算出した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者387例中13例（3.4％）が6ヵ月時点で自殺念慮を伴ううつ病であると評価された。・性別、年齢、関連因子で調整した後、統計学的に有意な自殺念慮を伴ううつ病のaORが認められた因子は以下のとおりであった。　●1回/月以上の起床時の疲労感（aOR：7.90、95％CI：1.06～58.7）　●1回/週以上の起床時の疲労感（aOR：6.79、95％CI：1.02～45.1）　●睡眠状態の悪さ（aOR：8.19、95％CI：1.05～63.8）　●職場における人間関係の問題（aOR：4.24、95％CI：1.00～17.9）・本調査は、サンプルサイズが小さかったため、本結果を確認するためには、より多くのサンプルサイズを用いた研究が必要とされる。

　最近の薬理学的疫学データによると、第2世代抗精神病薬（SGA）単剤療法で治療されている患者の割合が増加していると報告されているが、同じ患者を長期間にわたって分析した研究は、これまでほとんどなかった。獨協医科大学の古郡 規雄氏らは、同じ統合失調症患者に対する薬物療法が20年間でどう変化したかを検討するため、20年間のデータが入手可能な患者を対象とし、レトロスペクティブに評価を行った。その結果、同じ統合失調症患者であっても、20年間でゆっくりではあるが確実に第1世代抗精神病薬（FGA）からSGAへ切り替わっていることが明らかとなった。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2023年4月17日号の報告。　本研究は、2021年4月に日本の精神科病院15施設で実施された。同じ病院で20年以上治療を行った統合失調症患者を対象に、2001、06、11、16年（5年ごと）の処方データをレトロスペクティブに解析した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は716例、2021年時点での平均年齢は61.7歳、女性の割合は49.0％であった。・抗精神病薬単剤療法率は、過去20年間でわずかな増加を認めた。・SGA使用率は、過去20年間で28.9％から70.3％へ顕著な増加がみられたが、SGA単剤療法率は緩やかな増加傾向を示すにとどまった。・過去20年間で抗コリン薬併用率は減少傾向を示したが、抗うつ薬、抗不安薬/睡眠薬、気分安定薬の併用率に変化は認められなかった。

　統合失調症患者では、眼球運動異常や認知機能低下がみられる。奈良県立医科大学の岡崎 康輔氏らは、統合失調症患者と健康対照者における眼球運動および認知機能に関するデータを用いて、精神科医療における実践的なデジタルヘルスアプリケーションに流用可能な臨床診断マーカーの開発を目指して、本研究を実施した。その結果、眼球運動と認知機能データの7つのペアは、統合失調症患者を鑑別するうえで、臨床診断に支援につながり、統合失調症の診断の一貫性、早期介入、共通意思決定を促進するために、これらを利用したポータブルディバイスでも機能する客観的な補助診断方法の開発に役立つ可能性があることを報告した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年4月8日号の報告。　対象は、統合失調症患者336例および健康対照者1,254例。ウェクスラー成人知能検査第3版（WAIS-III）およびウェクスラー記憶検査改訂版（WMS-R）を用いて眼球運動と認知機能のパフォーマンスを確認し、ロジスティック回帰を用いた多変量解析を実施した。眼球運動と認知機能尺度を含む鑑別精度を測定し、診断基準に従って臨床上有用なペアを特定するためペア判別分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・多変量解析では、眼球運動と認知機能は、統合失調症患者と健康対照者を鑑別するうえで、有用であることが確認された。・ペア判別分析では、7つの眼球運動測定値と認知機能テストの7つのスコアに他の要素を1つ組み合わせることにより、高い鑑別精度が検出された。・7ペアのdigit-symbol codingまたはsymbol-searchおよび眼球運動測定による鑑別精度は、高く堅牢であった。

　脳卒中後の回復には、運動が重要である可能性を示すデータが報告された。脳卒中発症後の6カ月間に運動量を増やして継続していた患者は、そうでない患者よりも機能的転帰が良好だったという。ヨーテボリ大学（スウェーデン）のDongni Buvarp氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Network Open」に5月1日掲載された。同氏は、「脳卒中の重症度にかかわりなく、運動量を増やすことでメリットを得ることができる」と話している。　この研究は、2014年10月～2019年6月に、スウェーデンの35の医療機関が参加して実施された、抗うつ薬の有効性を検証した臨床研究のデータを用いて行われた。研究参加者は脳卒中発症後2～15日に登録された18歳以上の患者1,367人〔年齢中央値72歳（四分位範囲65～79）、男性62％〕。主要評価項目は、運動量の経時的な変化であり、副次的に6カ月後の機能回復の程度（mRSスコア）が評価された。　6カ月の追跡期間中に身体活動量が増加していた群720人（53％）と、減少していた群647人（47％）に二分し、交絡因子を調整後に比較すると、脳卒中の重症度（NIHSSスコア）は、脳卒中後の運動量の増減と有意な関連がなかった。その一方、男性であることと認知機能が正常であることが、運動量が増加することと有意に関連していた。また、脳卒中後の運動量の増加は、6カ月後の機能的転帰が良好なこと（mRSスコアが2点以下）と、有意に関連していた〔調整オッズ比2.54（99％信頼区間1.72～3.75）〕。　Buvarp氏によると、脳卒中後の治療には、少なくとも週に4時間の軽い運動が理想的だという。運動の種類としては、散歩やガーデニング、釣り、卓球、ボーリング、自転車などが良いとのことだ。「身体活動は脳と体の双方の能力を高め、脳卒中後の回復を助ける。さらに、アクティブなライフスタイルは脳卒中患者の可動性を高め、転倒、うつ病、心臓病のリスクを軽減する」と話している。　この報告に関連して、米ロングアイランド・ジューイッシュ・フォレストヒルズ病院のRohan Arora氏は、「運動は脳卒中後の回復に不可欠である。運動中には脳の正常な部分が働いて、脳卒中でダメージを負った部位の代わりを果たそうとする。つまり運動は、脳卒中後の脳を再プログラムするように働く」と解説する。　しかし同氏によると、脳卒中後には運動しようという意欲そのものを失っている患者も存在するとのことだ。そして、「そのような患者に対して活動的になるように促すのも、医師の仕事の一部だ」と話す。そのような働きかけの結果、運動を始めると、「脳内で心地良いという情報を伝える物質が増加し、それによってモチベーションが高まり、回復へとつながっていく」のだという。ただ、Arora氏は、「運動は脳卒中後の患者の回復を促し、脳卒中の再発リスクを下げるための一つの手段に過ぎない。禁煙と標準体重の維持、健康的な食事も重要だ」と付け加えている。

　統合失調症治療では、興奮、急性精神症状、不眠、不安などの症状に対し、一般的に頓服薬が用いられる。しかし、頓服薬使用を裏付ける質の高いエビデンスは不足しており、これら薬剤の使用は、臨床経験や習慣に基づいて行われている。北里大学の姜 善貴氏らは、向精神薬の頓服使用の実態および患者の転帰に対する影響を評価するため、本研究を行った。その結果、向精神薬の頓服使用は、統合失調症入院患者の入院期間の延長、抗精神病薬の多剤併用、再入院率の増加と関連しており、精神症状のコントロールには、大量の向精神薬の頓服使用を避け、ルーチン処方で安定を目指す必要があることを報告した。Clinical Psychopharmacology and Neuroscience誌2023年5月30日号の報告。　入院での治療を受けた統合失調症患者205例を対象に、入院前および退院時の向精神薬使用状況、入院中の頓服薬の使用頻度を調査した。また、向精神薬の頓服使用が入院日数、抗精神病薬の多剤併用、再入院率に及ぼす影響も検討した。　主な結果は以下のとおり。・入院中に向精神薬の頓服使用を行った患者は、使用しなかった患者と比較し、入院日数が有意に長く（p＝0.00075）、退院時の抗精神病薬の多剤併用率が有意に高かった（p＝0.00024）。・1日当たりの向精神薬の頓服使用数が多いほど、退院3ヵ月以内の再入院率の増加が認められた（p＝0.0044）。・頓服薬の使用をモニタリングし、再検討を促すシステムを構築する必要性が示唆された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の急性期を過ぎた後に何らかの症状が遷延する、いわゆる「long COVID」は、5タイプに分類可能であるとする論文が「Clinical and Experimental Medicine」に4月7日掲載された。聖マリアンナ医科大学総合診療内科の土田知也氏らによる研究によるもので、就労に影響が生じやすいタイプも特定された。　Long COVIDは長期間にわたり生活の質（QOL）を低下させ、就労にも影響が及ぶことがある。現在、治療法の確立が急がれているものの、long COVIDの病態の複雑さや多彩な症状を評価することの困難さなどのために、新規治療法の有効性を検討する臨床試験の実施にも高いハードルがある。そのため、まずlong COVIDをいくつかのタイプに分類して、それぞれのタイプを特徴付けるという試みが始まっており、海外発のそのような研究報告も存在する。ただし、QOL低下につながりやすい就労への影響という点を勘案した分類は、まだ提案されていない。土田氏らの研究は、以上を背景として行われた。　2021年1月18日～2022年5月30日に同院のCOVID-19後外来を受診した患者のうち、PCR検査陽性の記録があり、感染後に症状が2カ月以上続いている15歳以上の患者497人（平均年齢41.6歳、男性43.1％）を解析対象とした。対象者の中には甲状腺機能低下症やうつ病が疑われる患者も含まれていたが、症状にlong COVIDの影響はないと明確には判断できないことから、除外せずに解析した。　対象者には、23項目から成る自覚症状のアンケート（該当するものを○、強く該当するものを◎で回答する）と、慢性疲労症候群の評価に使われている9項目から成るパフォーマンスステータス（PS）質問票に答えてもらった。就労状況については、罹患前と同様に勤務継続、職務内容の変更、休職、退職という四つに分類した。　結果について、まず自覚症状に着目すると、○または◎のいずれかが最も多かった症状は倦怠感（59.8％）で、次いで不安（42.3％）、嗅覚障害（41.9％）、抑うつ（40.2％）、頭痛（38.6％）などだった。◎が最も多かったのは同じく倦怠感（40.2％）で、次いで嗅覚障害（26.6％）、味覚障害（18.1％）、脱毛（14.9％）、呼吸困難（13.7％）、頭痛（11.1％）などだった。　次に、特徴の似ているデータをグループ化するクラスター分析という手法により、long COVIDのタイプ分類を行った結果、以下の5タイプに分けられることが分かった。　タイプ1は倦怠感が強いことが特徴で全体の21.8％が該当。タイプ2は倦怠感のほかにも呼吸困難、胸痛、動悸、物忘れを訴える群で14.9％が該当。タイプ3は倦怠感、物忘れ、頭痛、不安、抑うつ、不眠症、モチベーション低下を訴える群で20.8％が該当。タイプ4は倦怠感が少なく脱毛を主症状とする群で19.8％が該当。タイプ5も倦怠感が少なく味覚障害や嗅覚障害が主体の群で22.8％が該当。　これらの群を比較すると、タイプ4は他群より高齢で、タイプ2や4は女性が多く、タイプ2はCOVID-19急性期に肺炎合併症を来していた割合が高いといった有意差が認められた。外来初診時のPSスコア（点数が高いほど生活の支障が強い）は、タイプ2が最も高く中央値4点（四分位範囲2～6）、続いてタイプ3が3点（同2～5）、タイプ1が2点（1～5）であり、タイプ4と5は0点（0～1）だった。症状発現から受診までの期間はタイプ5が最も長く、BMIについてはタイプによる有意差がなかった。　就労状況に関しては、発症以前と変更なしの割合がタイプ1から順番に50.0％、41.9％、43.7％、77.6％、84.1％、職務内容の変更を要した割合は、24.1％、13.5％、9.7％、2.0％、7.1％、休職中は20.4％、36.5％、39.8％、16.3％、7.1％、退職に至った割合は5.6％、8.1％、6.8％、4.1％、1.8％であり、タイプ2や3で休職中の割合が高く、タイプ4や5はその割合が低いという差が認められた。　このほか、自律神経機能検査によって体位性起立性頻拍症候群〔POTS（立ち上がると脈拍が大きく変化する）〕と診断された割合が、自覚症状に倦怠感が含まれているタイプ1～3で高く、特にタイプ2では33.8％と3人に1人が該当することが分かった。　以上を基に著者らは、「long COVIDはその臨床症状から5タイプに分類可能」と結論付け、また倦怠感を訴えるタイプにはPOTSが多く、POTSは治療により改善も認められるケースがあることから、「タイプ1～3に該当する患者では自律神経機能の評価が重要ではないか」と付け加えている。なお、研究の限界点としては、単施設の外来患者を対象としたものであり、外来通院も困難な重症long COVID患者が含まれていないこと、解析対象期間が異なれば異なる変異株の感染患者が含まれるため、クラスター分析の結果も変わってくる可能性のあることなどを挙げている。

　ベンゾジアゼピン（BZD）の長期使用は、公衆衛生上の問題の1つである。しかし、治療抵抗性うつ病（TRD）に対するBZD長期使用の影響に関するデータは、十分とはいえない。フランス・エクス＝マルセイユ大学のGuillaume Fond氏らは、選択していないTRD患者におけるBZD長期使用および1年間でBZD中止に成功した患者の割合を調査し、継続的なBZD長期使用がメンタルヘルスのアウトカムに及ぼす影響を評価した。その結果、TRD患者の約半数は、BZDが過剰に使用されており、BZD中止を推奨しているにもかかわらず、1年間の中止率は5％未満であることを報告した。著者らは、TRD患者に対するBZD長期使用は、臨床症状、認知機能、日常生活に悪影響を及ぼす可能性があり、計画的なBZD中止が強く推奨されると考えられることから、薬理学的および非薬理学な代替介入を促進する必要があるとしている。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2023年8月30日号の報告。　2014～21年にTRDの専門医療機関13施設より募集されたTRD患者を対象に、1年間のフォローアップを行ったFACE-TRDコホート研究を実施した。トレーニングされた医師および患者からの報告を含む標準化された包括的バッテリーが実施され、1年後に患者の再評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、BZD長期使用群に分類された患者は、45.2％であった。・多変量解析では、BZD長期使用群は、非BZD長期使用群と比較し、年齢、性別、抗精神病薬の投与量とは無関係に、身体活動の低さ（調整オッズ比[aOR]：1.885、p＝0.036）、プライマリケアの利用率の高さ（B＝0.158、p＝0.031）と関連が認められた。・性格特性、自殺念慮、衝動性、幼少期のトラウマへの暴露、初発大うつ病エピソード年齢の低さ、不安、睡眠障害については、有意な差は認められなかった（それぞれp＞0.05）。・BZD中止を推奨しているにもかかわらず、1年間のフォローアップ期間中にBZDを中止した患者は5％未満であった。・1年後の継続的なBZD長期使用と関連していた因子は、以下のとおりであった。　●うつ病重症度の高さ（B＝0.189、p＝0.029）　●臨床全般重症度の高さ（B＝0.210、p＝0.016）　●不安状態の高さ（B＝0.266、p＝0.003）　●睡眠の質の低下（B＝0.249、p＝0.008）　●末梢炎症性の増加（B＝0.241、p＝0.027）　●機能レベルの低下（B＝－0.240、p＝0.006）　●処理速度の低下（B＝－0.195、p＝0.020）　●言語エピソード記憶の低下（B＝－0.178、p＝0.048）　●欠勤および生産性の低下（B＝0.595、p＝0.016）　●主観的な健康状態の低さ（B＝－0.198、p＝0.028）

　日本人女性では、頻尿や尿失禁などの下部尿路症状と抑うつ症状との間に有意な関連のあることが明らかになった。特に若年女性で、より強固な関連が認められたという。横浜市立大学附属市民総合医療センター泌尿器・腎移植科の河原崇司氏らが行ったインターネット調査の結果であり、詳細は「Lower Urinary Tract Symptoms」に3月30日掲載された。　頻尿、尿意切迫感、尿失禁、排尿後の尿漏れといった下部尿路症状（LUTS）は加齢とともに増え、特に女性では尿失禁や尿漏れが男性に比べて起こりやすい。LUTSは命にかかわるものではないものの、生活の質（QOL）を大きく低下させる。一方、うつ病も女性に多い疾患であり、かつ、うつ病は時に命にかかわることがある。これまで海外からは、女性のLUTSがうつ病リスクに関連していることを示す研究結果が報告されている。ただし、それを否定する研究もあり、また日本人女性対象の研究報告はまだない。河原氏らの研究は以上を背景として行われた。　インターネット調査のパネル登録をしている日本人女性5,400人に、LUTSと抑うつ症状を把握するためのアンケートへの回答を呼びかけ、4,151人（76.9％）から有効回答を得た。LUTSは、過活動膀胱症状質問票（OABSS）と尿失禁症状に関する質問票（ICIQ-SF）により評価。抑うつ症状は、簡易抑うつ症状尺度（QIDS-J）という指標で評価した。　解析対象4,151人の主な特徴は、平均年齢48.3±13.8歳、配偶者のいる女性64.2％、子どものいる女性52.7%であり、過活動膀胱の有病率が14.2％、切迫性尿失禁は20.3％だった。QIDS-Jで評価した抑うつ症状は、若年層ほど重症度の高い人の割合が高く、20代では重度が12.7％、極めて重度が7.9％を占めていた。　抑うつ症状（QIDS-J）と過活動膀胱の症状（OABSS）の関連を解析した結果、QIDS-Jスコアが高いほどOABSSスコアが高いという、有意な正相関が認められた（P＜0.001）。具体的には、QIDS-Jが正常群のOABSSスコアは1.43±1.76点、軽度群は2.16±2.22点、中等度群2.55±2.58点、重度群3.11±3.05点、極めて重度群4.49±4.44点だった。また、過活動膀胱や切迫性尿失禁の有病率も、抑うつ症状が強い群ほど高いという結果だった。　これらの関係を年齢層別に解析すると、全ての年齢層で有意な関連が認められたが、若年層ほど、抑うつレベルが高いこととLUTSの関連が強いことが分かった。例えば、60～80歳の高年者では、QIDS-J正常群を基準として、極めて重度群では過活動膀胱や切迫性尿失禁のリスクが3～4倍〔相対リスク（RR）が同順に3.73、3.05〕であるのに対して、20～39歳では同じ比較で7倍以上のリスク差が見られた（過活動膀胱はRR7.42、切迫性尿失禁はRR7.44）。なお、40～59歳の抑うつレベルとLUTSの関係は、若年者と高年者の中間だった（同順にRR4.71、3.58）。　以上より著者らは、「日本人女性では、LUTSの悪化が抑うつ症状と相関しており、特に若年層でその関連が強く認められる」と結論付けている。なお、高年者より若年者で抑うつとLUTSとの関連が強固であることの理由については、既報文献に基づく考察から、「高年者ではLUTSに影響を及ぼし得る婦人科系疾患や糖尿病などの有病率が高いために、抑うつの影響が相対的に弱まる。反対に若年者はそれらの影響が少ないために、抑うつによる血管内皮機能や膀胱平滑筋への影響などを介したLUTSリスクが、より明確に現れるのではないか」と推察している。

　米国・ピッツバーグ大学のOrges Alabaku氏らは、高所得国、中所得国、低所得国における抗うつ薬、非定型抗精神病薬、ベンゾジアゼピン（BZD）使用の世界的な傾向を調査した。その結果、高所得国は中・低所得国と比較し向精神薬の治療利用率が高いことを報告した。PLOS ONE誌2023年4月26日号の報告。　IQVIAのMIDASデータベースを用いて、2014年7月～2019年12月までの国別横断的時系列分析を行った。人口で調整された使用率は、人口規模ごとに、薬剤クラス別の薬剤標準単位数で算出した。高所得国、中所得国、低所得国の分類には、国連の「2020年世界経済状況・予測」を用いた。薬剤クラス別の使用率の変化は、2014年7月～2019年7月の期間で算出した。経済状況を予測変数として用い、各国の薬剤クラス別の使用率について、ベースラインからの変化の予測可能性を評価するため線形回帰分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・分析には64ヵ国（高所得国：33ヵ国、中所得国：6ヵ国、低所得国：25ヵ国）を含めた。・ベースラインにおける人口規模ごとの薬剤クラス別平均使用率（標準単位）は、以下のとおりであった。【抗うつ薬】高所得国：2.15、中所得国：0.35、低所得国：0.38【抗精神病薬】高所得国：0.69、中所得国：0.15、低所得国：0.13【BZD】高所得国：1.66、中所得国：1.46、低所得国：0.33・経済状況でみた薬剤クラス別の使用の平均変化率は、以下のとおりであった。【抗うつ薬】高所得国：20％、中所得国：69％、低所得国：42％【抗精神病薬】高所得国：27％、中所得国：78％、低所得国：69％【BZD】高所得国：－13％、中所得国：4％、低所得国：－5％・経済状況が向上するほど、抗うつ薬（p＝0.916）、非定型抗精神病薬（p＝0.23）、BZD（p＝0.027）使用の変化率が減少することが示唆された。・同様に、抗うつ薬と非定型抗精神病薬のベースラインにおける使用率が高いほど、変化率の低下は小さかった（各々、p＝0.026、p＝0.054）。・BZDでは、ベースラインの使用率が高いほど、使用率の変化が大きかった（p＝0.038）。

　統合失調症の再発予防に長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬による治療は効果的であるが、いまだ十分に利用されているとはいえない。米国・ザッカーヒルサイド病院のJohn M. Kane氏らは、米国の民間保険加入患者を含む大規模データセットを用いて、統合失調症診断後のLAI抗精神病薬治療の成功パターンを特定するため、本検討を行った。その結果、主に民間保険加入患者である本データセットでは、初期段階でのLAI抗精神病薬の使用率は非常に低かったが、正常に同薬剤が導入された患者の多くは、最初の導入で90日以上の治療を達成していた。しかし、初期段階でLAI抗精神病薬が使用された場合でも、多くの患者は過去に経口抗精神病薬治療を受けており、統合失調症の初回治療としてLAI抗精神病薬はいまだ一般的ではないことが示された。The Journal of Clinical Psychiatry誌2023年4月19日号の報告。　ICD-9またはICD-10基準で新たに統合失調症と診断された18～40歳の患者のうち、第2世代のLAI抗精神病薬の導入成功（90日以上の使用と定義）、1つ以上の第2世代の経口抗精神病薬使用のデータを、2012～19年のIBM MarketScan CommercialおよびMedicare Supplementalのデータベースより特定した。アウトカムは、記述的に測定した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした患者は、新規に統合失調症と診断された患者4万1,391例のうち、LAI抗精神病薬を1回以上使用した患者1,836例（4％）、1回以上の第2世代経口抗精神病薬治療後にLAI抗精神病薬の導入に成功した患者202例（1％未満）。・診断から最初のLAI抗精神病薬開始までの期間（中央値）は289.5日（範囲：0～2,171日）、LAI抗精神病薬開始から導入成功までの期間は90.0日（同：90～1,061日）、導入成功後のLAI抗精神病薬中止までの期間は166.5日（同：91～799日）であった。・LAI抗精神病薬開始前、2つ以上の経口抗精神病薬による治療を行っていた患者は58％であった。・LAI抗精神病薬の導入が成功した患者の86％は、最初のLAI抗精神病薬で達成が得られていた。

　歯科治療の中断と、糖尿病や高血圧症、脂質異常症、心・脳血管疾患、喘息という全身性慢性疾患の病状の悪化が有意に関連しているとする研究結果が報告された。近畿大学医学部歯科口腔外科の榎本明史氏らの研究によるもので、詳細は「British Dental Journal」に4月11日掲載された。　近年、口腔疾患、特に歯周病が糖尿病と互いに悪影響を及ぼしあうことが注目されている。その対策のために、歯科と内科の診療連携が進められている。また、糖尿病との関連に比べるとエビデンスは少ないながら、心・脳血管疾患や高血圧症なども、歯周病と関連のあることが報告されている。歯周病とそれらの全身性疾患は、どちらも治療の継続が大切な疾患であり、通院治療の中断が状態の悪化（歯周病の進行、血糖値や血圧などのコントロール不良）につながりやすい。榎本氏らは、歯科治療を中断することが全身性疾患の病状に影響を及ぼす可能性を想定して、以下の横断的研究を行った。　研究には、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックの社会・医療への影響を把握するために実施された大規模Web調査「JACSIS（Japan COVID-19 and Society Internet Survey）研究」のデータが用いられた。パンデミック第5波に当たる2021年9月27日～10月30日に、Web調査登録者パネルを利用して、年齢、性別、居住都道府県を人口構成にマッチさせた上で無作為に抽出した3万3,081人に回答協力を依頼。2万7,185人（年齢範囲15～79歳、男性49.7％）から有効回答を得た。　このトピックに関する質問は、「過去2カ月間に、全身性疾患の病状は悪化したか」、「過去2カ月間に、歯科治療を受けることができたか」という二つで構成されていた。前者は「はい」か「いいえ」、後者は歯科治療を「継続していた」、「中断した」、および「該当しない（以前から継続的な歯科治療は受けていない）」から選んでもらった。　全身性疾患の検討対象者は、もともと内科疾患を放置している人やコロナ禍のもと内科疾患の通院を中断した人は除外。最終的には、糖尿病1,719人、高血圧症5,130人、脂質異常症2,998人、心・脳血管疾患833人、喘息677人、アトピー性皮膚炎792人、うつ病などの精神疾患1,638人を対象者とした。これら各疾患の患者のうち、50～60%は歯科治療を継続しており、4～8%は中断していた。いずれの疾患においても、歯科治療継続群より中断群の方が、病状が悪化したとの回答が多かった。　糖尿病患者を例にとると、1,719人のうち88人が歯科治療を中断しており、そのうち16人（18.2％）が糖尿病の悪化を報告。歯科治療を継続していた1,043人ではその割合が5.6％だった。年齢、性別、喫煙習慣、教育歴、収入、居住環境（独居か否か、持ち家か否か）を共変量として調整した解析でも、病状悪化率の群間差は有意だった（P＝0.0006）。　同様の解析で、高血圧症（P＝0.0003）、脂質異常症（P＝0.0036）、心・脳血管疾患（P＝0.0007）、喘息（P＝0.0094）も、歯科治療を中断した群の病状悪化率の方が有意に高かった。アトピー性皮膚炎とうつ病などの精神疾患に関しては、有意差が見られなかった。　著者らは「本研究は横断研究であるために因果関係は不明」とした上で、「歯科治療の中断がいくつかの全身性疾患の状態を悪化させる可能性が示された。つまり、歯科治療の継続が全身性疾患の進展を抑制し得るのではないか。また、全身の内科的疾患の症状悪化によって、将来的に医療において必要となる人的労力や経済的負担が、口腔の健康の維持のための比較的軽度な負担によって抑制可能かもしれない。この結果はわが国における医歯学連携の推進を後押しする、有意義な知見と考えられる」と結論付けている。

　双極性障害でみられる睡眠障害は、気分症状と密接に関連しているといわれている。愛知・桶狭間病院の江崎 悠一氏らは、双極性障害患者のアクチグラフによる睡眠パラメータと気分エピソードの再発との関連を調査した。その結果、双極性障害患者の気分エピソードの再発または再燃を予防するための補助療法として、睡眠時間を一定に保つ治療が有用である可能性が示唆された。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年4月24日号の報告。　日常生活における光曝露と双極性障害の病状との関連を調査したコホート研究「APPLEコホートスタディ」に参加した双極性障害外来患者193例を対象に、分析を行った。対象患者の睡眠状態は、連続7日間にわたりアクチグラフを用いて客観的に評価し、その後2年間にわたり気分エピソードの再発をフォローアップした。睡眠パラメータは、7日間の各睡眠パラメータの平均値と変動性（標準偏差）により評価した。　主な結果は以下のとおり。・193例中110例（57％）においてフォローアップ期間中に気分エピソードが確認された。・総睡眠時間の変動が大きかった患者は、変動が小さかった患者と比較し、気分エピソードの再発までの平均推定期間が有意に短かった（12.5ヵ月vs.16.8ヵ月、p＜0.001）。・Cox比例ハザードモデルでは、潜在的な交絡因子で調整した後、総睡眠時間の変動性が気分エピソードの再発率の増加と有意に関連していることが明らかとなった（1時間当たりのハザード比[HR]：1.407、95％信頼区間[CI]：1.057～1.873）。再発した主な気分エピソードはうつ病エピソードであった（1時間当たりのHR：1.477、95％CI：1.088～2.006）。

　うつ病患者から報告されたアウトカムは、患者の人生の充足、ウェルビーイング、価値ある活動などを反映している。カナダ・トロント大学のRoger S. McIntyre氏らは、うつ病患者に対するブレクスピプラゾール補助療法による治療がライフ・エンゲージメントに及ぼす短期的および長期的な影響を検討するため、10項目の自己記入式うつ症状尺度（IDS-SR10）を用いて本研究を実施した。その結果、ブレクスピプラゾール補助療法は、抑うつ症状に対する効果だけでなく、患者のライフ・エンゲージメントの改善が期待でき、うつ病患者自身にとって意味のある機能的アウトカムを改善する可能性が示唆された。Journal of Psychiatric Research誌2023年6月号の報告。　抗うつ薬治療で効果不十分な成人うつ病外来患者（DSM-IV-TR 基準）を対象に、抗うつ薬＋ブレクスピプラゾール（2～3mg/日）補助療法（579例）と抗うつ薬＋プラセボ（583例）を比較した3つの6週間ランダム化二重盲検試験より短期データをプールした。長期データは、抗うつ薬＋ブレクスピプラゾール（0.5～3mg/日）補助療法の26（2,047例）～52（768例）週間非盲検延長試験よりプールした。　主な結果は以下のとおり。・短期治療では、ブレクスピプラゾール補助療法群は、プラセボ群と比較し、IDS-SR10ライフ・エンゲージメントサブスケールスコアの大幅な改善を示した（最小二乗平均差：－1.19、95％信頼区間：－1.78～－0.59、p＝0.0001、エフェクトサイズCohen's d：0.23）。・8つのライフ・エンゲージメント項目においても、プラセボ群と比較し、ブレクスピプラゾール補助療法群で大幅な改善が認められた（p＜0.05、エフェクトサイズの範囲：0.12～0.24）。・長期治療では、IDS-SR10ライフ・エンゲージメントサブスケールスコアの変化の平均（標準偏差）は、26週目（2,047例）で－2.4（4.9）、52週目（768例）で－3.7（5.3）であり、10項目すべてにおいて平均スコアの改善が認められた。

　東フィンランド大学のHeidi Taipale氏らは、抗精神病薬の単剤療法と比較した多剤併用療法の安全性を検討した。その結果、抗精神病薬の単剤療法は、多剤併用療法と比較し、重度の身体的併存症による入院リスクの低下と関連していないことが示唆された。著者らは、安全性の問題に関する既存のエビデンスがない以上は、ガイドラインで抗精神病薬の多剤併用療法の代わりに単剤療法を推奨するべきではないとしている。The American Journal of Psychiatry誌2023年5月1日号の報告。　フィンランドの全国入院患者レジストリより統合失調症患者6万1,889例を特定し、1996～2017年にわたりフォローアップ調査を行った（フォローアップ期間中央値：14.8年［IQR＝7.4～22.0］）。非精神疾患および心血管系による入院など、重度の身体的併存症リスク（調整ハザード比：aHR）を、抗精神病薬の単剤療法と多剤併用療法における7つの用量カテゴリで比較した。7つの用量カテゴリは、1日当たりの服用量（DDD：defined daily doses）0.4未満、0.4～0.6未満、0.6～0.9未満、0.9～1.1未満、1.1～1.4未満、1.4～1.6未満、1.6以上であった。選択バイアスを除外するため、個別分析（Within-individual analysis）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の平均年齢は46.7±16.0歳、男性の割合は50.3％（3万1,104例）であった。・単剤療法と多剤併用療法の両方を実施した患者における非精神疾患による入院リスクは、1.1以上DDD/日の3つの用量カテゴリの多剤併用療法で、同用量カテゴリの単剤療法と比較し、最大13％の有意な低下が観察された。【1.1～1.4未満 DDD/日】aHR：0.91（95％CI：0.87～0.95）【1.4～1.6未満DDD/日】aHR：0.91（95％CI：0.86～0.96）【1.6以上DDD/日】aHR：0.87（95％CI：0.84～0.89）・心血管系による入院リスクは、1.6以上DDD/日の用量カテゴリで、多剤併用療法のほうが有意に低かった（－18％）。【1.6以上DDD/日】aHR：0.82（95％CI：0.72～0.94）・抗精神病薬の未使用と単剤療法、または同未使用と多剤併用療法の比較の結果は、同一の個人での多剤併用療法と単剤療法の比較と同様であった。・多剤併用療法と単剤療法の比較で、非精神疾患または心血管系による入院に有意な差は認められなかった。