統合失調症の早期では認知障害がみられる。この認知障害にGABA作動性機能障害の関与が注目されるようになっている中、和歌山県立医科大学神経精神医学教室の高橋 隼氏らは、発症間もない統合失調症患者の認知機能障害に、皮質GABA作動性抑制が低下しワーキングメモリ機能を障害していることが示唆されることを報告した。Schizophrenia Research誌2013年5月号（オンライン版2013年3月22日号）の掲載報告。　著者らは、皮質GABA作動性抑制が、2連発経頭蓋磁気刺激法（ppTMS）による短間隔皮質内抑制（SICI）によって評価が可能であることから、この手法を用いて、発症間もない統合失調症患者の皮質GABA作動性抑制と認知機能との関連について調べることを目的とした。被験者は、健康対照被験者（HC群）20例と統合失調症発症から3年未満の患者（SZ群）20例であった。すべての被験者に対し、ppTMS測定によるSICI、および皮質内促通（ICF）の評価を行い、またSZ群については、統合失調症認知機能簡易評価尺度日本語版（BACS日本語版）を用いた認知機能の評価を行った。解析では、ppTMS測定値（安静時運動閾値、SICI、ICF）の群間差を調べ、SZ群のSICIと認知機能の関連、またSICIと年齢、疾患期間、薬物治療、精神病理との関連を調べた。　主な結果は以下のとおり。・SZ群はHC群と比べて、SICIの有意な低下がみられた。また、SICI低下とワーキングメモリ領域の実行機能の障害との間に有意な関連が認められた。・HC群とSZ群の間に、安静時運動閾値とICFに関する有意な差はみられなかった。・SZ群において、SICIと年齢、疾患期間、薬物療法および精神病理について、いずれも有意な関連はみられなかった。関連医療ニュース ・統合失調症認知評価尺度SCoRS、臨床での有効性を実証 ・ベンゾジアゼピン系薬物による認知障害、α1GABAA受容体活性が関与の可能性 ・統合失調症患者の認知機能改善にフルボキサミンは有効か？

　統合失調症治療において再発を抑制することはきわめて重要な課題である。フィンランド・ヘルシンキ大学のTiina Talaslahti氏らは、高齢の統合失調症外来患者に対する第一世代抗精神病薬および第二世代抗精神病薬の使用状況を明らかにし、再発との関連を検討した。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2013年4月5日号の報告。　フィンランドのレジスタより、統合失調症または統合失調感情障害を有する64歳以上の患者サンプル8,792例を抽出した。第一世代抗精神病薬（FGA）と第二世代抗精神病薬（SGA）の使用データは、1998年から2003年の期間で追跡調査した。精神科入院に関する因子は、1999年の再発データよりロジスティック回帰分析を用い検討した。　主な結果は以下のとおり。・SGAの使用率は2.8％から12.4％に増加し、FGAの使用は57.5％から39.4％に減少した。・SGAとFGAの併用率は4.0％から8.5％に増加した。・抗精神病薬の投与を行っていない患者の割合は35.8％から39.7％の間で変化した。・1年以内に精神科病棟に入院した患者は8.8％であった。・再発に関する独立した危険因子は、FGAとSGAの併用（OR：1.70、p＝0.001）、抗うつ薬の使用（OR：1.27、p＝0.019）であった。・心血管疾患の診断は、統合失調症の再発リスクと負の相関を認めた（OR：0.84、p＝0.040）。関連医療ニュース ・統合失調症の再燃や再入院を減少させるには：システマティックレビュー ・10年先を見据えた抗精神病薬選択のポイント ・抗精神病薬と抗コリン薬の併用、心機能に及ぼす影響

　統合失調症に関連する新たな遺伝要因を明らかにするため、Andrew E. Timms氏らは、頻度の少ない疾患関連遺伝子変異の同定を試みた。その結果、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体と関連するフレームシフト変異ならびにミスセンス置換が存在することを報告した。統合失調症は顕著な遺伝率を示す複雑な遺伝性疾患である。遺伝学的研究により、関連する種々の遺伝子および伝達経路が示されているが、遺伝的罹病性の多くの部分は依然として不明である。著者は、今回の統合失調症発症リスクと関連する遺伝子の存在の発見は、新たな有用な治療ターゲットとなるものだと報告した。JAMA Psychiatry誌オンライン版2013年4月3日号の掲載報告。　統合失調症の遺伝形式の検討は、背景にある分子経路に関するよりよい理解につながり、疾患の予防と治療における標的アプローチを可能にすると考えられる。　本研究は、統合失調症家系を強く示唆する新たな遺伝因子の同定を目的とした。　academic medical centersから統合失調症の発端者とその家族を登録し、単一遺伝子による遺伝と思われる統合失調症の多発家系5家系において病因性突然変異の同定を試みた。主要アウトカムは頻度の少ない疾患関連遺伝子変異とし、ゲノムワイドアレイCGH法によるコピー数多型の同定、エクソンシーケンスによる変異の同定、そして連鎖解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・コピー数多型は検出されなかった。・5家系すべてにおいて、タンパク質コード領域に頻度の少ないシーケンス変化が認められ、3遺伝子のうち1つはNMDA受容体と関連していた。・1家系において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ5（mGluR5）をコードし、NMDA受容体に結合してそのシグナル活性を増強するGRM5のミスセンス置換およびフレームシフト置換が認められた。なお、フレームシフト置換は、足場蛋白タマリンとの結合を妨げ、mGluR5内在化を促進することが知られている。 ・その他の家系では、カルモジュリン結合蛋白ホスファターゼをコードし、mGluR5レベルに影響を及ぼすPPEF2のミスセンス置換が認められた。・3家系において、NMDA受容体にも結合する低密度リポタンパク質（LDL）受容体関連タンパク質をコードするLRP1B内に異なるミスセンス置換が認められた。なお、LRP1Bは統合失調症と強い関連が示されている染色体2q22領域に位置する。関連医療ニュース ・統合失調症の発症に、大きく関与する遺伝子変異を特定 ・日本人女性の統合失調症発症に関連する遺伝子が明らかに ・統合失調症の診断・治療に期待！新たなバイオマーカー

　藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、ニコチン依存が統合失調症の中間表現型に影響を及ぼすか否か、またニコチン依存の病態生理について遺伝学的側面から検討を行った。その結果、ニコチン依存は統合失調症患者の言語記憶および実行機能に影響を及ぼしている可能性があること、ニコチン依存に関連するニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）遺伝子における一塩基多型（SNP）の存在を示唆した。Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental誌オンライン版2013年4月4日の掲載報告。　本研究の目的は、日本人統合失調症患者において、ニコチン依存が統合失調症の中間表現型に影響を及ぼすか否か、また、nAChR遺伝子のα4 サブユニット（CHRNA4）およびβ2サブユニット（CHRNB2）とニコチン依存との関連を検討することであった。対象は、統合失調症患者100例、健常対照者107例であった。まず、統合失調症患者の認知機能および聴性驚愕反応を調べた。認知機能は、統合失調症認知機能簡易評価尺度（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia：BACS）により評価した。続いて、現在喫煙中の統合失調症患者および健常対照者について、TDS（Tobacco Dependence Screener）、FTND（Fagerstrom Test for Nicotine Dependence）、ブリンクマン指数によりニコチン依存度を評価し、認知機能および聴性驚愕反応との関連を検討した。さらに、CHRNA4およびCHRNB2における12のタグSNPについて、ニコチン依存との関連を重回帰分析により検討した。主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者において、ニコチン依存の存在と重症度は言語記憶および実行機能と関連していた。・一方、ニコチン依存と聴性驚愕反応との間に関連は認められなかった。・健常対象者において、CHRNA4のrs755203およびrs1044397はニコチン依存と関連していた。・以上のことから、統合失調症患者におけるニコチン依存は言語記憶および実行機能のレベルに影響を及ぼしている可能性があると考えられた。さらに、日本人健常者におけるニコチン依存の病態生理に、CHRNA4のrs755203およびrs1044397が関与している可能性が示唆された。関連医療ニュース第二世代抗精神病薬、QT延長に及ぼす影響：新潟大学ブプロピオンで統合失調症患者の禁煙達成！？統合失調症の症状悪化に関連？「喫煙」「肥満」の影響

本研究は、重度の精神疾患の患者（統合失調症あるいは統合失調感情障害58.1％、双極性感情障害22.0％、大うつ病12.0％）で地域の精神科リハビリテーションに外来で参加している291名を対象とし、無作為に介入群（グループでの体重管理のセッション、個人での体重管理のセッション、グループでの運動セッション）と対照群（健康一般の講義）に分け、体重減少をメインアウトカムとして6、12、18ヵ月で評価したものである。　結果は、もちろん介入群での優位が示されている。18ヵ月の時点での両群の体重減少の差は3.2kgであったらしい。　確かに、一部の非定形抗精神病薬（上記全ての疾患で高い確率で使用される）においては、肥満や糖尿病が最も注意するべき有害事象である。高度に肥満した精神疾患患者を診察したことのある各科医師は多いのではないかと思う。　そのような危険な薬は使わなければいい、という意見もあるかもしれないので背景を説明すると、統合失調症は、脳内のドパミン過剰が病態と関連しているという古典的仮説があり、その治療薬として開発（発見）されたハロペリドールなどの定型抗精神病薬（Typical Antipsychotics；第1世代抗精神病薬（First Generation Antipsychotics）ともいう ）は強力なドパミン遮断作用を持っていた。しかし脳内のドパミン受容体を遮断すれば、まさにパーキンソン病と同じ病態になるので、薬剤性パーキンソン症候群が出現する。かつて精神病の治療は、このパーキンソン症候群との闘いであった。パーキンソン症候群は、誤嚥・転倒リスクを高めるのみならず、独特の歩行障害や顔貌を呈するため、偏見を助長するという悪影響もあり、きわめて有害である。　パーキンソン症候群のリスクを少なくしたものが、非定型抗精神病薬（Atypical Antipsychotics；第2世代抗精神病薬（Second Generation Antipsychotics）ともいう ）である。当初は肥満や糖尿病に関してはそれほど注目されていなかったが、徐々に致死的な有害事象であることが判明した。しかし両者の全般的な安全性の差は明らかであり、今ではほぼすべてのガイドラインの選択肢が非定型薬に置き換わったといっても過言ではない。これにより肥満が精神科臨床のきわめて重要な論点となったのである。肥満がなぜこのように重大なこととして取り上げられたのか、お分かりいただけただろうか。　さて、以上で一般的な解説は終わりであるが、はたしてこの論文は「薬剤の有害事象と関連して注目されている肥満が、行動療法で治った」というだけのものなのであろうか？それに、この介入は激しすぎないか？個人の特性に合わせた個別のセッションをして、さらに部活まですれば、何もしない対照に比べて痩せるのが当たり前ではないだろうか？また、著者らも書いているが、現実的にこのプログラムを行うのは経済的にも無理だろう。　ここからは私個人の意見だが、この論文の隠れた重要知見は、「一般人口での類似プログラムと比較すると、一般人口では6ヵ月で効果が無くなるのに対して、重度精神疾患では18ヵ月減少し続けた」という部分ではないかと思う。　つまりこの論文は社会的排除と健康格差の論文として劇的に読み替えることができるのではないか。一般人口では6ヵ月で息切れした効果が18ヵ月も続いているのは、伸び代が大きいということである。これは精神疾患という偏見によって社会的に排除された集団においては、失われた健康も大きいと考えられないか。　イメージしてみよう、精神疾患が重度で働くことができず（経済的貧困、社会参加の減少）、住居も不安定となり、偏見のため外出機会も減り、運動機会も失われ、肥満が悪化し、生活習慣病に罹患し、人的ネットワークが小さくなり、（青年期に発症したものは）教育機会も制限されていて、遺伝負因もあり、これらは世代間で再生産される・・・まさにこれは「複合的不利」（英国ブレア政権の社会的排除対策室の定義等より）である。だからこそ、介入はとても効いたのではないか。　つまりこの集団の方が、専門家と自分の健康について語り合い、仲間とスポーツをするということは、とても貴重な、前向きな体験（大きく言えば社会的包摂）であったのではないだろうか。　そう考えると、この介入前後の主観的ソーシャルサポートの変化などは測定されていないであろうか、とても気になる。（研究全体ではなく本文のみを読んでのコメントです） 　この論文から、小生は現代文明の大きな潮流を感じた。論文は深読みするのもまた面白い。

　統合失調症と統合失調感情障害は、診断可能な異なる疾患なのか。診断的または臨床的に共通する部分があり、疾病分類学上の重大な問題となっている本課題について、オーストラリア・メルボルン大学のS.M. Cotton氏らは、初回エピソードに着目して、両者の違いをみた。その結果、さらなる検証は必要だが、両者は識別可能な疾患であるという概念を支持する所見が得られたことを報告した。Schizophrenia Research誌オンライン版2013年3月22日号の掲載報告。　本研究は、大規模コホート研究First Episode Psychosis Outcome Study（FEPOS）の一環として行われた。FEPOSは1998～2000年の間に、メルボルンにある早期精神病予防介入センターで治療を受けた全患者786例を対象とした診療録解析コホート研究であった。　研究グループは、そのうち退院後18ヵ月を経過した統合失調症または統合失調感情障害の初回エピソード患者のコホートを対象とし、両者の臨床的または機能的な特性について、2人の精神科専門医がDSM-IV診断と臨床的・機能的評価を行い比較した。　主な結果は以下のとおり。・対象コホートは、統合失調症群283例、統合失調感情障害群64例であった。・統合失調症患者と比較して、統合失調感情障害患者は有意に発症年齢が遅く（p＝0.004）、前駆期が長く（p＝0.020）、未治療期間が長かった（p＜0.001）。・統合失調感情障害患者のほうが介入開始時点での疾患重症度が高く（p＝0.020）、大半が重度の躁症状を有していた（p＜0.001）。・また、統合失調感情障害患者のほうが、その後に入院治療を受けたケースが多く（p＝0.017）、抑うつ症状が重度であった（p＝0.011）。退院時の機能的評価は高かった。関連医療ニュース ・抗精神病薬投与前に予後予測は可能か？ ・統合失調症の発症に、大きく関与する遺伝子変異を特定 ・認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学

　統合失調症患者におけるQT延長による突然死に男女差はあるのだろうか。新潟大学の鈴木 雄太郎氏らは、統合失調症患者において第二世代抗精神病薬がQT延長に及ぼす影響の性差を検討し、報告した。著者らは「本研究は、第二世代抗精神病薬がQT間隔に及ぼす影響について、性差を示した初の研究である」としている。Human psychopharmacology誌オンライン版2013年4月2日号の報告。　対象は統合失調症患者222例。投与されていた第二世代抗精神病薬はオランザピン（69例）、リスペリドン（60例）、アリピプラゾール（62例）、クエチアピン（31例）。心電図の測定を実施し、QT間隔の補正にはBazettの補正式を用いた。　主な結果は以下のとおり。・クエチアピン群の平均QT間隔はリスペリドン群またはアリピプラゾール群と比較し、有意に長かった（各々 p=0.002、p=0.029）。・オランザピン群の平均QT間隔はリスペリドン群より有意に長かった（p=0.006）。・女性では、4剤の第二世代抗精神病薬間における平均QT間隔の差は統計学的に有意であった（p=0.002）。男性では有意差は認められなかった。・事後解析によると、QT間隔の性差はオランザピン治療群でのみ観察された（p=0.007）。関連医療ニュース ・抗精神病薬と抗コリン薬の併用、心機能に及ぼす影響 ・抗精神病薬の高用量投与で心血管イベントリスク上昇：横浜市立大 ・日本人統合失調症患者の脂質プロファイルを検証！：新潟大学

　アイルランド国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）のAshley Martinez氏らは、うつ病を合併した側頭葉てんかんにおける5-HTトランスポーターと5-HT1A受容体の機能について検討を行った。その結果、これらの患者ではセロトニン再取り込みが低下し、シナプス5-HTのアベイラビリティが増加している状況が推察され、5-HTTと5-HT1A受容体が相補的に機能している可能性が示唆されたという。著者は、「セロトニン作動性神経の機能変化は、うつ病を併発している側頭葉てんかんにおいて重要な役割を果たしていると考えられる」と結論している。Neurology誌オンライン版2013年3月20日号の掲載報告。　本研究では、うつ病を合併した側頭葉てんかんにおける5-HTトランスポーターと5-HT1A受容体の機能を検討することを目的とした。うつ病を合併した側頭葉てんかん患者13例を対象に、5-HTT（5-HTトランスポーター）測定用のリガンド［11C］DASB および5-HT1A受容体測定用のリガンド［18F］FCWAYを用いたPET検査、MRI検査および精神状態の評価を行った。また、健常者を対象に、［11C］DASBによるPET検査を16例、［18F］FCWAYによるPET検査を19例、［11C］DASBと［18F］FCWAYの両方を用いたPET検査を6例に施行した。参照組織モデルを用いて、［11C］DASB結合能を推定。［18F］FCWAYの分布容積は、血漿遊離分画で補正した。画像データは同一の脳形態にそろえ、解剖学的標準化を行った。主要アウトカムは、領域の非対称性（asymmetry index）とした。非対称性が認められる場合は、同側焦点への結合能（トランスポーターの活性を反映）が相対的に低下していることを意味した。　主な結果は、以下のとおり。・患者と健常者の間で、領域における［11C］DASB 平均結合能および非対称性に違いはみられなかった。・患者は健常者に比べ、海馬、扁桃核、紡錘状回における［18F］FCWAYの非対称性が有意に大きかった。・反復測定による領域のバリアンス解析により、「うつ病」の存在が［11C］DASBの非対称性に対し有意な影響を及ぼしていることがわかった。すなわち、「うつ病」がある場合、島皮質における［11C］DASBの非対称性は有意に大きく、紡錘状回においては非対称性が大きくなる傾向がみられた。・患者では、島皮質における［18F］FCWAYならびに［11C］DASBの非対称性に有意な関連が認められた。・側頭葉てんかんとうつ病を併発している患者では、側頭葉てんかんのみを有する患者に比べ、島皮質および紡錘状回における［11C］DASBの非対称性が大きく、トランスポーター活性が相対的に低下していることが示された。これは、セロトニン再取り込みが低下し、シナプス5-HTのアベイラビリティが増加していることを示唆すると考えられた。関連医療ニュース統合失調症の発症に、大きく関与する遺伝子変異を特定ベンゾジアゼピン系薬物による認知障害、α1GABAA受容体活性が関与の可能性グルタミン酸トランスポーター遺伝子と統合失調症・双極性障害の関係

　イタリア・ブレシア大学のAntonio Vita氏らは、統合失調症患者の認知パフォーマンス測定に有効とされる統合失調症認知評価尺度（Schizophrenia Cognition Rating Scale：SCoRS）について、臨床における有効性を検証した。その結果、有効性が示され、心理社会的機能の評価にも有効で、とくに安定期の統合失調症患者に有用であることを報告した。Schizophrenia Research誌オンライン版2013年3月16日号の掲載報告。　研究グループは、イタリアの精神科医療システムの代表的な治療設定下において、SCoRSの有効性を検証することを目的とした。病期や治療環境が異なる統合失調症患者86例にSCoRSを適合し、その信頼性を評価し、SCoRSの総評価値と神経認知、臨床的、心理社会的機能との関連を調べた。　主な結果は、以下のとおり。・SCoRSの評価者間信頼性、および再テスト信頼性は高かった。・臨床的に安定期にある患者において、SCoRS総評価値は下記の評価に関して有意であった。　　認知パフォーマンスの複合スコア（総認知指数：r＝－0.570、p＜0.001）　　症状［陽性・陰性症状スケール（PANSS）：r＝0.602、p＜0.001］　　心理社会的機能［機能の全体的評定尺度（GAF）：r＝－0.532、p＜0.001／Health of the Nation Outcome Scale（HoNOS）：r＝－0.433、p＜0.001］・一方でこうした関連は、直近の入院患者では認められなかった。・神経心理および機能的測定値について、症状が重度な患者、とくに陽性症状が重度である患者では、ほとんど関連が認められなかった。関連医療ニュース ・統合失調症患者の社会的認知機能改善に期待「オキシトシン」 ・統合失調症の遂行機能改善に有望！グルタミン酸を介した「L-カルノシン」 ・認知機能への影響は抗精神病薬間で差があるか？

　ブラジル・サンパウロ連邦大学のEmilie Leclerc氏らは、双極性障害の治療アドヒアランスに関連する因子を明らかにする包括的レビューを行った。その結果、非アドヒアランスには複数因子が関与しており、アドヒアランスを高める戦略には、治療同盟の強化、柔軟なトピック、早期介入、集団療法の設定、サイコエデュケーションなどを含む必要があることを報告した。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2013年3月9日号の掲載報告。　本研究は、双極性障害の治療アドヒアランスと関連する因子を評価すること、および介入の結果が十分なアドヒアランスに結びついているのかを評価することを目的とした。PubMed、Scielo、LILACS、PsycINFOにて、「双極性障害」「因子」「アドヒアランス」「非アドヒアランス」「コンプライアンス」「介入」をキーワードに文献検索を行った。また、選択した論文の参考文献も検索の対象とした。　主な結果は、以下のとおり。・不良なアドヒアランスには、複数の因子が関係していた。・たとえば、患者関連因子（例：若い、男性、教育レベルが低い、アルコール・薬物依存症）、障害関連因子（例：発症時年齢が若い、双極性障害の重症度、病識、自覚症状の不足）、治療関連因子（例：薬の副作用、効果）などであった。・アドヒアランス改善に推奨されるのは主として、非アドヒアランスの根幹要因に焦点を合わせた個々にカスタマイズした介入、および治療同盟の強化、サイコエデュケーションをベースとしたさまざまな療法の提供であった。・なお本検討については、レビューに組み込んだ各文献におけるアドヒアランスの定義、測定が不均一で、得られた知見を普遍化するには限界がある。また、今後の研究において、双極性障害におけるアドヒアランスとその改善のための介入の因子を考慮した検討、とくにスティグマや家族といった社会的因子を考慮した検討が必要である。関連医療ニュース ・難治性双極性障害患者への併用療法は？ ・双極性障害、再入院を減らすには専門外来での治療が必要 ・グルタミン酸トランスポーター遺伝子と統合失調症・双極性障害の関係

　過体重または肥満の重度精神障害者の減量法として、行動的減量介入が有効なことが、米国・ジョンズ・ホプキンス大学のGail L Daumit氏らが実施したACHIEVE試験で示された。欧米では、統合失調症、双極性障害、大うつ病などの重度精神障害者は一般人口に比べ死亡率が2～3倍以上高く、主な死因は心血管疾患だという。肥満の割合も一般人口の約2倍に達しており、ライフスタイル介入が必要とされる。一方、重度精神障害者は記憶や実行機能の障害および精神症状により新たな行動の学習や実践が困難なことが多いため、一般人口を対象とするライフスタイル介入試験からは通常除外され、これまでに行われた数少ない重度精神障害者限定の試験は、試験期間が短い、症例数が少ないなどの限界を抱える。NEJM誌オンライン版2013年3月21日号掲載の報告。行動的減量介入の有用性を無作為化試験で評価　ACHIEVE（Achieving Healthy Lifestyles in Psychiatric Rehabilitation）試験は、重度精神障害患者における行動的減量介入の有用性を評価する無作為化試験。　米国メリーランド州の10地域の精神科リハビリテーション通院プログラムに参加する18歳以上の過体重および肥満者を対象とした。これらの患者が、介入群または対照群に無作為に割り付けられた。　介入群には、各患者に合わせた体重管理指導がグループおよび個別に行われ、グループでの運動指導が実施された。対照群には、ベースライン時に標準的な栄養管理と身体活動に関する情報が提供され、3ヵ月ごとに体重とは無関係の健康教室への参加機会が与えられた。主要評価項目は6ヵ月後と18ヵ月後の体重の変化とし、6ヵ月、12ヵ月、18ヵ月後に体重測定が行われた。対照群に比べ介入群で3.2kg有意に減量　2009年1月～2011年2月までに291例が登録された。統合失調症または統合失調感情障害が58.1％、双極性障害が22.0％、大うつ病が12.0％であり、服用中の向精神薬数の平均値は3.1剤であった。　介入群に144例［平均年齢46.6歳、男性48.6％、平均体重101.3kg、平均体格指数（BMI）36.0kg/m2］、対照群には147例（44.1歳、51.0％、104.0kg、36.5kg/m2）が割り付けられた。18ヵ月後の時点で279例（介入群137例、対照群142例）から体重の測定データが得られた。　介入群では18ヵ月にわたり徐々に体重減少が進み、3回の測定時のいずれにおいても、体重がベースライン以下であった患者の割合が対照群よりも有意に高かった（6ヵ月：62.6 vs 51.1％、p＝0.05、12ヵ月：73.0 vs 53.4％、p＝0.001、18ヵ月：63.9 vs 49.2％、p＝0.02）。　ベースラインからの減量の平均値は各測定点において介入群で優れ、両群間の減量の差［（介入群）−（対照群）］にはいずれの測定点でも有意差を認めた［6ヵ月：−1.5kg、p＝0.007、12ヵ月：−2.5kg、p＝0.004、18ヵ月：−3.2kg、p＝0.002］。　18ヵ月後の5％以上の減量の達成率は介入群が37.8％と、対照群の22.7％に比べ有意に優れ（p＝0.009）、10％以上の減量達成率も介入群（18.5％）が対照群（7.0％）よりも有意に良好だった（p＝0.007）。　試験期間中に介入群の2例、対照群の3例が死亡し、心血管イベントがそれぞれ6件および8件認められたが、試験に関連するものはなかった。精神科への入院が介入群の14.8％、対照群の20.6％から報告されたが、有害事象の発現については両群間に差はみられなかった。　著者は、「過体重または肥満の重度精神障害者に対する18ヵ月間の行動的減量介入により、治療期間を通じて有意な減量効果が得られた」と結論づけ、「この知見は、重度精神障害者に肥満や体重関連疾患が多くみられる場合には、これら高リスク群を対象に行動的減量介入を行うことを支持するもの」と指摘している。

　ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、統合失調症と強く関連する頻度の高い多型（common variants）が同定されているが、それらが個々の患者における統合失調症発症に及ぼす影響は小さい。現在、頻度は低いが発症への影響が大きい多型（rare variants）が注目されている。理化学研究所脳科学総合研究センター・分子精神科学研究チームの高田篤氏らは、統合失調症の発症に、より大きな影響をもって関与する遺伝子変異の同定を試みた。その結果、NMDA型グルタミン酸受容体のサブユニットをコードするGRIN3A遺伝子中のR480G変異が、統合失調症の発症により大きく関与することを報告した。Biological Psychiatry誌2013年3月号（オンライン版2012年12月11日号）の掲載報告。　1,000件のゲノムプロジェクトのデータから、1）頻度が低い（マイナーアレル頻度が5％未満）、2）アジア人に特異的である、3）障害が予測されるミスセンス変異、ノンセンス変異またはスプライスサイトの変異、4）統合失調症および双極性障害の候補遺伝子に位置する、という4つの条件を満たす47の候補一塩基多様性（SNVs）を抽出した。日本人ケースコントロールコホート（統合失調症患者2,012例、健常対照2,781例）において、これらと統合失調症との関連を検討した。さらに、漢民族ケースコントロールコホート（統合失調症患者333例、健常対照369例）および家系（トリオ家系9家系 、クアドロ家系284家系）の独立したサンプルのジェノタイピングデータを用いて、メタ解析を行った。　主な結果は、以下のとおり。・NMDA型グルタミン酸受容体のサブユニットをコードするGRIN3A遺伝子中に、疾患と関連するミスセンス変異を同定した［p.R480G、rs149729514、p＝0.00042、オッズ比（OR）：1.58］。これは、研究全体において統計学的に有意であった（閾値p＝0.0012）。・メタ解析においても、GRIN3A遺伝子中の変異と統合失調症との関連を支持するデータが確認された（統合p＝3.3×10－5、OR：1.61)。・FAAH、DNMT1、MYO18BおよびCFBの各遺伝子中にミスセンス変異が認められる場合、疾患発症リスクが1.41～2.35倍高まることが示され、有意な関連が認められた。・SNVsの中でもとくにGRIN3A R480G変異は、今後の再現性確認試験および機能評価におけるよい候補になると思われた。・本結果から、頻度の低いSNVsに着目した研究は、疾患発症への影響がより大きな多型を発見するうえで有望な方法であることが示唆された。関連医療ニュース ・グルタミン酸トランスポーター遺伝子と統合失調症・双極性障害の関係 ・統合失調症患者の体重増加、遺伝子との関連を検証！ ・統合失調症の診断・治療に期待！新たなバイオマーカー

　非定型抗精神病薬であるアリピプラゾール（商品名：エビリファイ）は、統合失調症患者や双極性障害患者に対し広く用いられている。海外では筋注製剤も承認されており、急性期治療における有用な選択肢として期待されている。イタリア・サピエンツァ大学のSergio De Filippis氏らは、統合失調症または双極性障害の急性期治療として、アリピプラゾール筋注の有用性をオープランラベル試験により検証した。Pharmacotherapy誌オンライン版2013年3月15日号の掲載報告。　研究グループは、統合失調症または双極性障害で急性の興奮状態にある患者について、非定型抗精神病薬アリピプラゾール9.75mgの筋肉注射の有効性と安全性を評価した。試験は、一大学の精神科病棟で行われ、筋注後の治療反応を評価した。評価は、初回筋注後30、60、90、120分および24時間後にPANSS陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Syndrome Scale）の興奮項目（PANSS-EC）と興奮/鎮静評価尺度（Agitation/Calmness Evaluation Scale：ACES）にて、また2、4、6、24時間後に臨床全般印象度（Clinical Global Impressions scale：CGI）にて行われた。また、サブサンプルにおいて血中アリピプラゾール値とデヒドロアリピプラゾール値を測定した。　主な結果は以下のとおり。・201例（統合失調症79例、双極性障害122例）を対象とした。・PANSS-ECのスコアは、40％以上減少した。・アリピプラゾール筋注は、臨床指標を有意に改善した。・PANSS-ECの改善は、30分後から始まり進行していった。・ACESの改善は90分後で、その後は維持された。・CGIスコアの減少は絶え間なく着実に24時間後まで続いた。・治療反応率は2時間後時点で83.6％であった。再投与後は、統合失調症群、双極性障害群とも90％超まで上昇した。・PANSS-ECの個別指標別にみた場合に、治療反応に性差が認められる項目もあったが、全体的には同程度であった。・臨床モニタリングにおいて、副作用の報告をした患者は皆無であった。ただし、あらゆる副作用が報告されなかったのは、観察期間が短かったことと関連している可能性がある。・治療領域は特定されなかった。また、治療レベルはいずれの臨床指標とも関連していなかった。・本研究結果は、二重盲検試験に十分に匹敵するもので、おそらくプラセボを対照と していない試験においてより高値が期待できる。関連医療ニュース　・アリピプラゾール筋注に関するコンセンサス・ステートメント（英国）　・抗精神病薬投与前に予後予測は可能か？　・アリピプラゾールvsその他の非定型抗精神病薬：システマティックレビュー

　自己申告に基づく視機能喪失は、客観的な評価に基づく視力喪失よりも、うつ病との関連が有意であることが、米国・NIHのXinzhi Zhang氏らによる全米成人サンプル調査からのエビデンスとして示された。結果を踏まえて著者は「医療者は、視機能喪失を訴える人のうつ病リスクを認識しなければならない」と結論している。これまで、うつ病と視力喪失の関連について、全米成人サンプルにおける検討はされておらず、特異的なコホート、主に高齢者を対象としたものに限られていた。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2013年3月7日号の掲載報告。　研究グループは、20歳以上が参加した全米調査において、視機能喪失または視力障害を報告した人のうつ病有病率を調べることを目的とした。全米健康・栄養調査（NHANES：全米からの代表的な成人サンプルに基づく断面調査）2005～2008年に参加した20歳以上の米国人合計1万480人を対象とし、一般市民で入院していない米国人の有病率を推定した。主要評価項目は、うつ病評価スケールのPHQ-9に基づくうつ病の有病率と、質問票と視力検査に基づく視力喪失者の割合とした。　主な結果は以下のとおり。・2005～2008年NHANES被験者において、うつ病（PHQ-9スコア≧10）の有病率は、視力喪失成人群（自己申告に基づく）においては11.3％（95％CI：9.7～13.2）であった。非視力喪失成人群では4.8％（同：4.0～5.7）であった。・一方、視力障害成人群［視力20/40（0.5）未満］では10.7％（95％CI：8.0～14.3）であった。視力正常成人群では6.8％（同：5.8～7.8）であった。・補正後（年齢、性、人種・民族、婚姻状態、一人暮らしか否か、教育レベル、収入、雇用状態、健康保険、BMI、喫煙、不節制飲酒、一般的健康状態、視覚に関する懸念、主要な慢性症状）、自己申告による視機能喪失とうつ病との関連は有意なままであった（全体オッズ比：1.9、95％CI：1.6～2.3）。しかし、視力障害とうつ病との関連は統計的に有意ではなくなった。関連医療ニュース　・重度の認知障害を有する高齢者、視力検査は行うべき？　・仕事のストレスとうつ病リスク：獨協医科大学　・日本人のうつ病予防に期待？葉酸の摂取量を増やすべき

　慢性期統合失調症患者における陰性症状をどのように改善させるかは、今なお問題である。陰性症状にはセロトニン5-HT3受容体が関与することは知られている。Maryam Noroozian氏らは、慢性期統合失調症患者に対する5-HT3拮抗薬トロピセトロン（本疾患には未承認）の追加投与による陰性症状への有効性と忍容性を評価した。Psychopharmacology誌オンライン版2013年3月21日号の報告。　対象はリスペリドン投与により症状が安定している慢性期統合失調症患者40例。トロピセトロンまたはプラセボを無作為に追加投与し、8週間経過を観察した。精神症状はPANSSを用い、2週おきに評価した。錐体外路症状と抑うつ症状は副作用と同様に評価した。主要評価項目として、PANSS陰性症状スコア（8週目）のベースラインからの変化量を両群間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・トロピセトロン群はプラセボ群と比較してPANSS総スコア（F[1.860,70.699]=37.366、p

　電気けいれん療法（ECT）は双極性障害や大うつ病などの気分障害の治療において有効な手段のひとつである。また、統合失調症の緊張型、重症なうつ病、躁病、その他の感情障害に対して有効な治療法でもある。イタリア、ラ・サピエンツァ大学のMaurizio Pompili氏らは統合失調症患者に対するECTの短期的および長期的な効果や薬物療法との比較を行い、ECT適応患者を明らかにしようと試みた。Schizophrenia research誌オンライン版2013年3月14日号の報告。　ECTが施行された統合失調症患者に関する文献より系統的レビューを行った。ピアレビュー誌より31報が同定され、最も関連性の高い報告が本レビューのために使用された。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者に対するECT使用の最も一般的な適応は、薬物療法の強化であった。また、適応患者の随伴症状は、緊張病症状、攻撃性、自殺企図の順で多かった。・緊張型の患者では、統合失調症の他のサブタイプをもつ患者と比較し、ECTへの反応が有意に優れていた。・薬物療法とECTの併用は、薬物療法耐性患者に対し有用である可能性がある。・従来の薬物療法耐性患者に対し、ECTとリスペリドン、またはECTとクロザピンの併用が最も効果的であった。・薬物療法耐性を示す緊張型、攻撃性、自殺企図を有する統合失調症患者に対し、急速な改善が必要な場合にECTと抗精神病薬との併用療法が推奨される。■関連記事難治性の強迫性障害治療「アリピプラゾール併用療法」難治性双極性障害患者への併用療法は？難治性うつ病に対するアプローチ「SSRI＋非定型抗精神病薬」

　統合失調症患者において、アドヒアランスは患者の予後を決定する重要な要因のひとつである。スペイン領カナリア諸島保健サービスのFrancisco J. Acosta氏らは、統合失調症患者における抗精神病薬の服薬状況を調査した。その結果、1日の服薬回数や指示された服薬時間が遵守されていないなど、服薬アドヒアランスが不良である実態を報告した。Schizophrenia Research誌オンライン版2013年3月7日号の掲載報告。　本研究では、統合失調症の外来患者74例を対象に、治療薬の投与プロファイルに関する正確な情報を提供するMedication Event Monitoring System（MEMS®）を用いた3ヵ月間モニタリング調査を行った。抗精神病薬の投与プロファイル、治療スケジュールの影響、MEMS®使用によるホーソン効果を評価した。なお、治療スケジュールの影響については、関連する因子、治療に対するアドヒアランス（指示された時間枠内での服薬）を検討した。主な結果は以下のとおり。・モニタリング日数の18.7％に非服薬日が認められ、そのほぼすべてが週末であった。 ・処方された用量の約3分の1が、指示された時間外に服薬されていた。・抗精神病薬の服薬に当たり、1日の服薬回数、指示された服薬時間（朝食、夕食）のいずれも遵守されていなかった。・過量服薬は概してまれであった。・指示された時間枠外での服薬がしばしばみられた。・MEMS®使用によるホーソン効果はみられなかった。・アドヒアランスを“指示された時間枠内での服薬”を含めて定義した場合、服薬遵守率はわずか35％であった。・以上より、統合失調症患者における抗精神病薬の服薬はかなり不規則であることがわかった。非服薬日を減らし、指示された時間枠内での服薬を増やす戦略が必要だと思われた。経口抗精神病薬の正確な投与プロファイル、あるいは治療スケジュールの影響を把握することは、アドヒアランス向上に向けた戦略の考案に有用と思われた。関連医療ニュース ・アリピプラゾールで患者満足度向上？！ ・長時間作用型注射製剤は、統合失調症患者の入院減少と入院期間短縮に寄与 ・持効性注射剤のメリットは？アドヒアランスだけではなかった

　難治性てんかんで抗てんかん薬を長期服用する患者における、骨粗鬆症など骨ミネラル障害の有病率が報告された。オランダ・マーストリヒト大学医療センターのK. Beerhorst氏らが同患者を対象に行った断面調査の結果、80％が低骨塩量（BMD）症状を有していたという。またそのうち半数超が50歳未満であった。著者は「本研究は、慢性てんかん患者における骨ミネラル障害の問題が大きいことを実証している」と結論している。Acta Neurologica Scandinavica誌オンライン版2013年3月6日号の掲載報告。　抗てんかん薬の長期服用と、低BMD、骨折、骨代謝異常との関連は知られているが、研究グループは、同薬を服用する難治性てんかん患者における骨ミネラル障害の有病率を明らかにすることを目的に断面調査を行った。被験者は、重度てんかん医療センターの1病棟から集めた成人患者205例であった。骨ミネラル障害は、脊椎と大腿骨部の二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）スキャンによるスクリーニング（骨塩量と脊椎骨折の評価など）とラボ検査により解析した。被験者の人口統計学的情報やてんかん症状および医療情報などを記録し、DXA-Tスコアに基づき、骨ミネラル障害（骨減少症、骨粗鬆症）の割合を算出した。DXA-Tスコアと、てんかん尺度との相関性についても調べた。　主な結果は以下のとおり。・被験者205例のうち10例が途中脱落し、195例について解析した。・被験者のうち80％（156/195例）に低BMDが認められた。骨減少症を有していたのは48.2％、骨粗鬆症は31.8％に認められた。・低BMD患者のうち、51.9％（81/195例）は18～50歳であった。・大腿骨頚部のTスコアは、てんかん発作の総期間、薬物負荷の累積、骨折の病歴と有意な関連性がみられた。・線形回帰分析の結果、薬物負荷の累積だけが大腿骨頸部Tスコアの低値を有意に予測した（p＝0.001）。関連医療ニュース ・てんかん患者の50％以上が不眠症を合併！ ・統合失調症患者は“骨折”しやすいって本当？ ・「頻発する腰痛」と「頭痛」の関係

　ベンゾジアゼピン系薬物の認知障害は、同薬の作用によるα1GABAA受容体の活性が関与している可能性が示唆された。米国・ハーバードメディカルスクールのLeah Makaron氏らが、アカゲザルによる作業実験研究を行い明らかにした。Pharmacology Biochemistry and Behavior誌2013年3月号の掲載報告。　ベンゾジアゼピン系薬物（BZ）が実行機能の認知領域でパフォーマンスを変える作用について、α1とα5のサブユニットを含むGABA受容体（α1GABAとα5GABA受容体）の役割について評価した。まず、5匹のメスの成体アカゲザル（9～17歳）に、迂回作業を伴う対象想起（object retrieval with detours：ORD）作業の訓練を行った。ORD作業は、サルが透明の箱から食べ物を取り出すために、1回扉を開閉しなければならないというものだった（扉の開閉で箱が回転して食べ物が置かれる）。検討された薬物は、非選択的BZのトリアゾラム、α1GABA選択的アゴニストのゾルピデムとザレプロンであった。　主な結果は以下のとおり。 ・いずれの薬物投与においても、ORD作業の実行に障害が起きた。食べ物を手に入れようとする作業開始に遅延は生じなかったが、食べ物が獲得できなかった割合が増大した。・トリアゾラムとゾルピデムのORDへの影響は、α1GABA選択的拮抗薬βCCTによって阻害された。・トリアゾラムのORDへの影響は、α5GABA選択的拮抗薬XLi-093によっても阻害された。しかしゾルピデムのORDへの影響は同薬では阻害されなかった。・これらの知見は、α1GABAとα5GABA受容体メカニズムの役割を示唆する。すなわち、α1GABA受容体メカニズムが、BZ系薬物が引き起こす実行機能障害に関与している十分な可能性がある。関連医療ニュース ・統合失調症に対するベンゾジアゼピン、最新レビュー知見 ・ベンゾジアゼピン系薬剤の使用で抗精神病薬多剤併用率が上昇？！ ・抗精神病薬と抗コリン薬の併用、心機能に及ぼす影響

　米国・ニューヨーク州立大学SUNYアップステート医科大学のMarina Myles-Worsley氏らは、統合失調症と双極性障害の間に遺伝的な重複がみられることに着目し、グルタミン酸トランスポーター遺伝子であるSLC1A1遺伝子変異について検討を行った。その結果、SLC1A1遺伝子の欠失が認められ、家系内で共分離していることを報告した。American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics誌2013年3月号（オンライン版2013年1月22日号）の掲載報告。　統合失調症と双極性障害の間に遺伝的な重複がみられるというエビデンスが蓄積されており、疾患発症リスクに大きな影響を及ぼす原因変異は、従来から診断の境界とされる部分とクロスしている可能性が示唆される。研究グループは、多世代にわたり統合失調症と双極性障害の両方を有する家系は、背景にある遺伝子破壊の自然経過およびその表現型を明らかにできるため、疾患の発症に関連する共通の生物学的経路を明らかにするうえで有意義な対象であるとして、本検討を行った。5世代のパラオ人家系が保有する遺伝子コピー変異としてしばしば特定される、グルタミン酸トランスポーター遺伝子「SLC1A1遺伝子」の欠失について検討を行った。家系内の21人の検体を用いて定量PCR法を実施した。　主な結果は以下のとおり。・精神障害を有する7人全員で遺伝子欠失を確認した。内訳をみると、「両親が絶対保因者」が3人、「表現型を有さない兄弟姉妹」が1人、「両親が非保因者」が4人であった。・常染色体優性モデルを用いた連鎖解析により、LOD値3.64という結果が得られ、精神障害者においては遺伝子欠失が共分離していることが判明した。・遺伝子欠失の正確な局在を明らかにするため、1人の欠失保因者に対して次世代シーケンスデータ配列を用い、PCR産物であるアンプリコンすべての欠失遺伝子座を評価して正確な欠失エンドポイントを決定した。・その結果、欠失spanは84,298 bpであり、翻訳開始部位の全プロモーター領域が欠落していることが示唆された。その部位は、タンパク質を構成する59アミノ酸の先端であり、グルタミン酸輸送作用を示すドメインの1つである膜貫通Na2+／ジカルボキシル酸共輸送体ドメインを含んでいた。・機能的に関連するSLC1A1変異の発見と、多世代にわたり共分離がみられる家系の存在は、精神障害の病態生理においてグルタミン酸伝達が重要な役割を果たしていることをさらに支持する知見と言えた。関連医療ニュース ・グルタミン酸ドパミンD3受容体遮断による統合失調症の新たな創薬の可能性 ・統合失調症の遂行機能改善に有望！グルタミン酸を介した「L-カルノシン」 ・グルタミン酸作動性システムは大うつ病の効果的な治療ターゲット