妊娠後期の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の使用は、新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）のリスク増大と関連するとのエビデンス報告が寄せられた。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のKrista F. Huybrechts氏らが、全米の妊婦約379万例を対象とした大規模コホート研究において明らかにした。示された所見について著者は、「しかしながら絶対リスクは小さいものだった。またリスク増大は、先行研究での所見ほど大きいものではなかった」とも報告している。妊娠中の抗うつ薬SSRIの使用とPPHNリスクとの関連については、米国FDAが2006年にパブリック・ヘルス・アドバイザリとして「リスク増大の可能性」を発して以降、論争の的となっていた。JAMA誌2015年6月2日号掲載の報告より。全米妊婦378万9,330例を対象にネステッドコホート内研究　本検討で研究グループは、妊娠後期において使用された異なる抗うつ薬とPPHNリスク増大の関連を調べた。46州とワシントンD.C.を対象に2000～2010年のメディケイド分析抽出（Medicaid Analytic eXtract）で被験者を組み込んだネステッドコホート内研究にて行った。最終フォローアップ日は、2010年12月31日。　対象期間中、最終月経日後2ヵ月未満から分娩後1ヵ月までにメディケイドには総計378万9,330例が登録された。　これら全体コホートと、うつ病と診断された女性に限定したコホート（73万9,114例）について、分娩前90日間の抗うつ薬使用者（SSRI使用者、非SSRI使用者）vs.非使用者の、分娩後30日間のPPHN発生記録を調べた。　抗うつ薬使用とPPHNリスク増大の関連を、潜在的交絡因子について段階的に補正した傾向スコアを用いたロジスティック回帰分析法にて評価した。リスクは増大、ただし交絡因子補正後は減弱も　全体で妊婦12万8,950例（3.4％）が、妊娠後期に抗うつ薬を1剤以上処方されていた。SSRI使用者は10万2,179例（2.7％）、非SSRI使用者は2万6,771例（0.7％）であった。　全体コホートにおけるPPHN診断発生は、抗うつ薬非曝露群（366万380例）では7,630例（1万出生当たりリスク20.8）であったのに対し、SSRI群（10万2,179例）は322例（同31.5）、非SSRI群（2万6,771例）は78例（同29.1）であった。　抗うつ薬使用とPPHNとの関連は、交絡因子の補正レベルが増すほど減弱した。SSRIのオッズ比は、補正前1.51（95％信頼区間[CI]：1.35～1.69）であったが、うつ病女性に限定および高次に傾向スコア補正後は1.10（同：0.94～1.29）に減弱した。非SSRIのオッズ比は、それぞれ1.40（同：1.12～1.75）から1.02（同：0.77～1.35）の減弱であった。　また、満期分娩で心臓または肺の形成不全を認めなかったPPHNであった場合に限ると、SSRIの補正後オッズ比は1.28（95％CI：1.01～1.64）、非SSRIは1.14（同：0.74～1.74）であった。

　統合失調症および双極性障害における認知障害の基礎メカニズムについては、ほとんど明らかになっていないが、両障害における免疫異常が明らかになっており、炎症メディエーターが認知機能に関与している可能性が示唆されている。ノルウェー・オスロ大学のSigrun Hope氏らは、炎症マーカーと一般的認知能との関連を調べた。その結果、考えられる交絡因子で補正後も、両者間には有意な負の関連があることが示された。著者らは、「示された所見は、神経生理学的認知障害における炎症の役割を、強く裏付けるものであった」と述べている。Schizophrenia Research誌2015年7月号の掲載報告。　検討は、統合失調症スペクトラム障害121例、双極性スペクトラム障害111例、健常対照241例を対象に行われた。ウェクスラー成人知能検査（WASI）を用いて一般的知能を評価した。また、免疫マーカーとして、可溶性腫瘍壊死因子レセプター（sTNF-R1）、インターロイキン1受容体アンタゴニスト（IL-1Ra）、オステオプロテゲリン（osteoprotegerin）、フォンウィルブランド因子（von Willebrand factor）、C反応性蛋白、インターロイキン6、CD40リガンドの血中濃度を測定した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性、診断群で補正後、一般認知能との重大な負の関連が、sTNF-R1（p＝2×10-5）、IL-1Ra（p＝0.002）、sCD40リガンド（p＝0.003）について見つかった。・その関連は、教育、喫煙、精神病および情動症状、BMI、コルチゾール、薬物治療、血液サンプリングの時間など考えられる交絡因子で補正後も、有意なままであった（p＝0.006、p＝0.005、p＝0.02）。・サブグループ分析において、統合失調症患者では、一般認知能とIL-1Ra、sTNF-R1との関連が有意であった。また双極性障害患者では、sCD40リガンドとIL-1Raとの関連が有意であり、健康対照では、sTNF-R1との関連が有意であった。関連医療ニュース 統合失調症の症状、インターロイキン-2の関与が明らかに 双極性障害の認知障害にインターロイキン-1が関与 統合失調症治療に抗炎症薬は有用か  担当者へのご意見箱はこちら

　これまで、統合失調症の女性患者において、ホルモン療法やオキシトシン投与により認知機能が強化されることが示唆されていた。米国・イリノイ大学のLeah H. Rubin氏らは、女性の統合失調症患者の認知機能に、月経周期中のホルモン変化がどのような影響を及ぼすかを調べた。検討の結果、まず、認知機能の性差は統合失調症においても認められること、オキシトシン値は月経周期において変化することはなく、女性においてのみ「女性ドミナント」タスクの強化と関連していることを明らかにした。Schizophrenia Research誌オンライン版2015年5月16日号の掲載報告。女性の統合失調症、ホルモン変化は認知パフォーマンスと関連せず　検討に当たり研究グループは、女性患者は、月経周期の卵胞期初期（卵胞ホルモン[エストラジオール]と黄体ホルモン[プロゲステロン]が低値）のほうが中間期（卵胞ホルモンと黄体ホルモンが高値）よりも、「女性ドミナント」タスク（ことばの記憶/流暢さ）のパフォーマンスが悪化し、「男性ドミナント」タスク（視覚空間）のパフォーマンスは良好になると仮定した。また、卵胞ホルモンには影響を受けるが、黄体ホルモンは影響しないとも仮定した。　女性54例（23例が統合失調症）の認知機能を比較し、また血液検体の提供を受けて性差ステロイドアッセイを行い、卵胞期初期（2～4日目）と中間期（20～22日）のオキシトシン値を比較した。また、認知機能テストの予想性差パターンを調べるため男性も検討対象とした。　女性の統合失調症患者の認知機能にホルモン変化がどのような影響を及ぼすかを調べた主な結果は以下のとおり。・予想された性差は、「女性ドミナント」と「男性ドミナント」において観察された（p＜0.001）。しかし、その差の大きさは、患者と対照で有意な差はみられなかった（p＝0.44）。・「女性ドミナント」または「男性ドミナント」タスクにおける認知パフォーマンスの月経周期における変化は、患者、対照ともにみられなかった。・卵胞ホルモンと黄体ホルモンは、認知パフォーマンスと関連していなかった。・オキシトシン値は、月経周期において変化しなかった。しかし、女性の統合失調症患者においてのみ、「女性ドミナント」のタスクパフォーマンスとポジティブな関連がみられた（p＜0.05）。　結果を踏まえ、著者らは「統合失調症ではエストロゲンよりもオキシトシン値が、認知機能ドメインのベネフィットを強化すると考えられる」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症患者の社会的認知機能改善に期待「オキシトシン」 日本人女性の統合失調症発症に関連する遺伝子が明らかに 治療抵抗性統合失調症女性、エストラジオールで症状改善  担当者へのご意見箱はこちら

　抗精神病薬による適切な治療にもかかわらず、相当数の統合失調症患者が十分ではない臨床的アウトカムを示している。この問題の解決に向けて、これまでさまざまな精神薬理学を踏まえた併用療法が試みられており、その1つが抗精病薬治療への抗うつ薬の追加である。フィンランド・Kellokoski病院のViacheslav Terevnikov氏らは、統合失調症患者への治療について、抗精神病薬に種々の抗うつ薬を追加した際の有効性について検討した。その結果、抗うつ薬の種類によりさまざまな効果が認められたものの、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）に関しては明らかな有効性がみられなかったこと、抗うつ薬の追加により精神病の悪化はみられなかったことを報告した。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年5月19日号の掲載報告。　研究グループは、統合失調症患者における陰性症状、陽性症状、認知機能、抑うつ、抗精神病薬に誘発される錐体外路症状に対する治療としての抗うつ薬追加投与の有効性を検討した。統合失調症に対する抗うつ薬による補助療法の有効性を評価した、公表されている無作為化対照試験（RCT）について、各種パラメーター（ベースライン時の臨床所見、患者数、実施中の抗精神病薬治療、抗うつ薬の追加用量、試験期間、有効性の評価方法とアウトカム）を用いてレビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・41ジャーナルに36件のRCTが掲載されていた（1,582例）。・使用されていた抗うつ薬は、SSRI、デュロキセチン、イミプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、レボキセチン、トラゾドン、ブプロピオンであった。・ミルタザピンとミアンセリンは陰性症状に対し一貫した有効性を示し、両薬剤とも神経認知機能を改善するように思われた。・トラゾドンとネファゾドンは、抗精神病薬に誘発される錐体外路症状を改善するようにみえた。・イミプラミンとデュロキセチンにおいては、抑うつ症状の改善傾向が認められた。・統合失調症の臨床所見に対するSSRIの有効性を支持する明らかなエビデンスは認められなかった。・抗うつ薬の追加により精神病が悪化することはなかった。　結果を踏まえ、著者らは「多数のRCTがあるにもかかわらず、統合失調症における抗うつ薬追加の全般的有効性は主に方法論的問題により明らかにされないままである。しかし、いくつかの統合失調症ドメインに対する有効性に抗うつ薬のサブグループによる相違があるようで、これは当然ながら作用機序の違いによって生じるものである。また、抗うつ薬が精神病を悪化させる可能性はないと思われたが、より優れたデザインの、大規模で長期のRCTが求められる」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症患者に対するフルボキサミン併用療法は有用か：藤田保健衛生大学 抗うつ薬が奏効しないうつ病患者への抗精神病薬追加投与は本当に有効か SSRI＋非定型抗精神病薬の併用、抗うつ作用増強の可能性が示唆

　急性躁病または混合エピソードに対する抗精神病薬の一連の試験において、ヤング躁病評価尺度（YMRS）やMontgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）による治療前の重症度評価は、うつ病、躁病、睡眠障害、判断力/衝動性、焦燥/敵意といった精神症状の主要構成要素の複合因子を特定するために用いられる。しかし、これらの因子が治療効果を予測するかどうかは不明である。米国・スタンフォード大学のMichael J Ostacher氏らは、双極性障害の治療反応を予測する因子について検討した。International journal of bipolar disorders誌オンライン版2015年5月号の報告。　本検討では、成人双極I型障害患者の急性躁病または混合エピソードに対するアリピプラゾールの無作為化二重盲検比較試験6報のデータがプールされ、治療前の評価項目とそれらの値の治療後の変化を調査した。治療効果は、アリピプラゾール1,001例、ハロペリドール324例、リチウム155例、プラセボ694例について、ベースライン、4、7、10日目、その後毎週および試験終了時について調査した。ベースラインから3週目までの因子スコアの平均変化を、4日目、1週時点の変化率からROC曲線により評価した。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール、ハロペリドール、リチウム投与を受けた患者では、プラセボと比較し躁病因子スコアの有意な改善が認められた。・アリピプラゾールのエンドポイントでの有効性を最も予測する因子は、4日目時点の判断力/衝動性と1週目時点の躁病であった。・転帰予測のための最適な因子スコアの改善は、約40～50％であった。・初期の有効性は、すべての因子において転帰を予測したが、1週時点での反応は4日時点での反応よりも優れた予測因子であった。・双極性躁病患者に対する早期の治療および評価が臨床的メリットをもたらすこと、混合または躁病エピソードにおける特定の症状が、治療反応を最も予測することが示唆された。関連医療ニュース うつ病と双極性障害、脳の感情調節メカニズムが異なる うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害の症状把握へ、初の質問票が登場  担当者へのご意見箱はこちら

　米国・ペンシルベニア大学のGregory Kruse氏らは、医療技術評価（HTA）機関を支援するため、統合失調症患者に対し第2世代抗精神病薬の有用性を検討した試験のシステマティックレビューを行った。その結果、試験のタイプ、試験方法、アウトカムに大きなばらつきがあるうえ、HTAが好ましいとする試験のタイプは少なく、かつそれら試験は実施されていたとしてもバイアスリスクが高いことを報告した。PharmacoEconomics誌オンライン版2015年5月12日号の掲載報告。　HTA機関を支援するための効果比較の試みは、統合失調症治療に対する抗精神病薬の選択において重要な事項である。研究グループは、HTA機関の支援に向け、新規抗精神病薬の効果比較に関する疑問に対処するため、公表文献に報告されている試験方法とアウトカムの評価、ならびにエビデンスの妥当性と可能性を評価した。　2009年1月1日～2013年9月30日までのPubMed databaseを用いて系統的検索を行い、新規非定型抗精神病薬の効果比較について報告している研究を特定した。統合失調症患者を対象とした研究で、少なくとも2種類以上の薬剤の比較が行われており、少なくとも1群は第2世代抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、パリペリドン、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、クエチアピンのいずれか）が投与されている試験についてシステマティックレビューを行った。また、陽性陰性症状評価尺度（PANSS）のスコア、体重増加、資源活用あるいはコストといった有効性、安全性、経済的アウトカムが含まれていることも試験の選択基準とした。 2人のレビュワーが独立して組み入れ基準を評価。意見が一致しなかった場合は、原著を検索してコンセンサスを得たうえで解決した。各試験から方法とアウトカムに関する情報を収集し、試験には薬剤の直接比較、患者集団、試験方法、統計解析法、アウトカムの報告、試験のサポート、掲載誌の種類などが記載されていることとした。　主な結果は以下のとおり。 ・電子検索により、合計198件の試験が特定された。・最も多かった試験のタイプは無作為化対照試験（RCT、73件、36.9％）で、その多くは規定のエンドポイントで直接比較されていた。・HTAが要望するコホート研究（53件、26.8％）、メタ解析（32件、16.2％）、経済性の研究（14件、7.1％）、および横断研究（13件、6.6％）は少数であった。・HTAが選択した直接比較の薬剤はオランザピンとリスペリドンが大勢を占め、それぞれ149試験（75.3％）、119試験（60.1％）であった。・規制当局に提出される資料として主要な試験のタイプであるRCTにおいて、バイアスはみられなかったが、HTAが要望した試験は同じようにして（バイアスがない状態で）実施されなかった。・コホート研究には、比較群における選択バイアスの問題、交絡因子の調整の欠如、脱落率の相違などの問題がみられた。・横断研究のグループではバイアススコアが十分に得られず、代表的なサンプルを特定できなかった。 ・経済性の研究では高い変数バイアスがみられ、有効性データ、妥当性が検証されていない仮説モデル、感度解析の欠如といった点においてバイアスがみられた。・なお本システマティックレビューは、2009～2013年までの研究のみを対象としたものであり、第1世代抗精神病薬の検討を含む初期の比較研究を除外したレビューという点で限界があった。関連医療ニュース 抗精神病薬の切り替えエビデンス、どう評価すべきか 第二世代抗精神病薬、QT延長に及ぼす影響：新潟大学 プロラクチン上昇リスクの低い第二世代抗精神病薬はどれか

　うつ病および双極性障害は、抑うつ期あるいは寛解期において臨床的な鑑別が困難である。この2つの気分障害は感情調節障害により特徴付けられるが、それぞれの感情制御の相違に関してはほとんど知られていない。オランダ・アムステルダム大学のMaria M. Rive氏らは、うつ病および双極性障害患者の抑うつ期および寛解期における感情調節の相違について、核磁気共鳴画像（MRI）を用いて検討した。その結果、抑うつ期と寛解期のいずれにおいても、happyあるいはsadという感情を調節している際の脳活性が両疾患の間で異なることを報告した。JAMA Psychiatry誌オンライン版2015年5月6日号の掲載報告。　うつ病と双極性障害の感情制御の理解は、障害に特異的な病態生理メカニズムに基づいて両疾患を区別する助けになると思われる。これまでの研究では、薬剤の使用が認められているものが多く、また一般化可能性と妥当性に限界のあるものが多かった。また、気分の状態が両疾患の相違に影響を及ぼすと考えられるが、うつ病および双極性障害患者の大半が寛解期ではなく抑うつ期に比較検討されていた。　研究グループは、薬物治療を実施していないうつ病および双極性障害患者について、抑うつ期と寛解期の2つの気分状態におけるポジティブおよびネガティブな感情調節について検討した。2009年5月～2013年8月までに横断的研究を実施。オランダ全土の複数の精神科施設から登録された、向精神薬の投与を受けていないうつ病患者42例、双極性障害患者35例、健常対照（HC）36例を対象とし、行動的および機能的MRIによる感情調節データを比較した。MRIでは、ポジティブ・ネガティブピクチャーを使用し、自主的感情調節の機能的MRIタスクを評価した。主要アウトカムは、血中酸素濃度による感情調節反応とした。　主な結果は以下のとおり。・寛解期において、双極性障害患者のみが感情調節障害を示し（t＝3.39、p＜0.001、Cohen d ＝0.70）、感情のタイプにかかわらず、うつ病患者および健常対照と比較し背外側前頭前皮質活性の増加を認めた（p＝0.008）。・抑うつ期において、うつ病患者と双極性障害患者で幸福感（happy）と悲嘆（sad）の感情調節に相違が認められ（t＝4.19、p＜0.001、Cohen d＝1.66）、前帯状回吻側における活性に差異がみられた（p＜0.001）。・うつ病患者は双極性障害患者および健常対照に比べて幸福感と悲嘆の感情調節が不十分であったが、これら2つの感情間に前帯状回吻側における活性の差異は示されなかった。・一方、双極性障害患者はうつ病患者に比べて悲嘆の感情調節が不良であったが、幸福感の感情調節は正常であり、悲嘆と比べ幸福感の感情調節が行われている間は、前帯状回吻側における活性が有意に低かった。・薬物治療を受けていないうつ病患者と双極性障害患者の比較により、抑うつ期と寛解期のいずれにおいても、感情調節を行っている際の脳活性がうつ病と双極性障害で異なることがわかった。うつ病と双極性障害間で異なる神経学的な病態生理メカニズムは、診断ツールの開発に有効な可能性があった。関連医療ニュース うつ病と双極性障害を見分けるポイントは うつ病から双極性障害へ転換するリスク因子は 重症うつ病と双極性障害の関係：徳島大  担当者へのご意見箱はこちら

　神経性やせ症は生命に危険を及ぼすことがあり、あらゆる精神障害のうち最も死亡率が高く、治療が難しい精神疾患である。イタリア・トリノ大学のEnrica Marzola氏らは、神経性やせ症入院患者のカルテを後ろ向きに評価し、非定型抗精神病薬による増強療法について、アリピプラゾールが有望であることを報告した。今回の所見について、著者らは「無作為化試験での確認に値する有望な知見であった」と述べている。PLoS One誌オンライン版2015年4月29日号の掲載報告。　研究グループは、神経性やせ症の成人患者におけるSSRIへの増強療法として、オランザピンとアリピプラゾールの実臨床での使用について予備データを得るため、2012～2014年に入院した患者のカルテを後ろ向きに評価した。入院時、退院時における摂食症状、ならびに精神病理全般・摂食病理について、ハミルトン不安評価尺度、ハミルトンうつ病評価尺度、Yale-Brown-Cornell摂食障害尺度を用いて調べた。　主な結果は以下のとおり。・患者75例の医療記録が検討に含まれた。患者検体は、等しくSSRI投与を受けており、またSSRIに加えてアリピプラゾールもしくはオランザピンの投与を受けていた。・ベースラインで臨床的な差がいくつかみられたが、退院時には全員、すべての評価尺度において有意な改善が認められた。・とくに、アリピプラゾール投与群では、摂食関連への傾倒（preoccupation）や儀式（ritual）を減らす最も大きな効果が、かなり大きなエフェクトサイズとともに示された。・神経性やせ症における薬物治療のエビデンスは見通しの暗い状況にある。増強療法は、さまざまな精神障害の確立したアプローチであり、患者への日常診療でもしばしば使用されているが、これまでに本件に関して利用可能なデータはほとんどない。・本検討では、アリピプラゾールの増強療法が摂食関連の強迫観念や衝動を減ずるのに有望であるとの結果が得られた。関連医療ニュース 難治性の強迫性障害治療「アリピプラゾール併用療法」 摂食障害、成人期と思春期でセロトニン作動系の特徴が異なる 拒食に抗精神病薬、その是非は  担当者へのご意見箱はこちら

　出生直後の環境条件は、概日システムの刷り込みや、その後の環境応答に影響するかもしれない。ドイツ・カールグスタフ・カールス大学病院のMichael Bauer氏らは以前、とくに気分障害の家族歴を持つ人において、春の日射量の増加が双極性障害の発症年齢と関連することを報告していた。本研究では、出生地の日照時間がこの関連に影響を与えているかどうかを検討した。Journal of psychiatric research誌2015年5月号（オンライン版2015年3月27日号）の報告。　以前収集した23ヵ国、36施設のデータから、双極I型障害患者3,896例のデータが得られた。患者の出生地は、北緯1.4度から70.7度および南緯1.2度から41.3度の範囲であった。出生地の日照時間の変数をベースモデルに追加し、発症年齢と日射との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・乳児期の出生地のより多い日照時間は、より高齢での発症と関連していた。このことは、発症地での春の日射の増加が、将来の概日リズムに対する脆弱性を低下することを示唆していた。・出生後最初の3ヵ月における、平均月間日照量の最小値を変数に加えることでベースモデルが改善し、発症年齢と正の相関がみられた。・その他すべての変数における係数は安定、重大かつベースモデルと一致した。　結果を踏まえ、著者らは「出生後早期の光曝露は、とくに冬場の自然光が少ない緯度地域の、双極性障害を発症しやすい人に重要な影響を与える。出生後早期の光曝露は、その後の概日リズム応答のための長期的な適応性に影響を与える可能性がある」とまとめている。関連医療ニュース 双極性障害ラピッドサイクラーの特徴は 小児・思春期の双極性障害に対する非定型抗精神病薬vs気分安定薬 冬季うつ病、注意が必要な地域は  担当者へのご意見箱はこちら

　米国・バージニア大学のPaula A. Aduen氏らは、注意欠如・多動症（ADHD）、うつ病を有するドライバーと、精神疾患のないドライバーを比較し、衝突事故等との関連を調べた。結果、ADHDドライバーとうつ病ドライバーでは交通違反や衝突事故リスクが異なり、ADHDは多様な衝突事故や違反、衝突関連の障害と特異的に関連している一方、うつ病は自己報告による衝突後の受傷と関連していると思われる所見が示されたという。Psychiatric Research誌2015年5月号の掲載報告。　臨床においてほとんど議論にならないが、自動車運転は、複雑で多岐にわたる動作努力を要し、瞬間的な不注意が壊滅的な結果を招く。先行研究において、ADHDのような罹病率の高い精神障害は、過度の衝突率に関連し、種々の有害な社会的、経済的、健康、死亡そして法的なアウトカムの前兆となることが示唆されていたが、自己バイアスや精神疾患の比較群の欠落により、所見は限定的なものにとどまっていた。　研究グループはそうした限界に焦点を当て、ADHD、うつ病と、有害運転アウトカム、自己バイアスのない選択、運転曝露および紹介バイアスとの特徴的な関連を調べるStrategic Highway Research Program（SHRP-2）Naturalistic Driving Studyを行った。試験には、確率抽出法に基づくサンプリングにより6地域から米国ドライバーが参加し、Barkley ADHD評価、精神科診断質問票によって、ADHD群（275例）、うつ病群（251例）、健康対照（1,828例）にグループ分けされた。主要アウトカムは、自己報告による衝突事故、走行中の交通違反、衝突に関連した受傷および障害（過去3年間における）が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・ADHDは、多様な違反（OR：2.3）や衝突（同：2.2）、また衝突関連の障害（同2.1）のリスク増大要因となることが、統計学的差をもって示された。うつ病についてはいずれも認められなかった。・一方、ADHDにはなくうつ病がリスク増大要因となることがみられたのは、自己報告による衝突後の受傷であった（OR：2.4）。　結果を踏まえ、著者らは「こうしたリスクの特異的な基礎メカニズムを明らかにすることが重要であり、高罹病率の精神障害を有するドライバーについて長期的な機能改善を図る効果的な研究を考案することが求められる」とまとめている。関連医療ニュース 認知症ドライバーの運転能力、どう判断すべきか 成人ADHDをどう見極める うつになったら、休むべきか働き続けるべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　認知症によくみられる神経精神症状の治療に、さまざまな非定型抗精神病薬が広く用いられているが、これらの薬剤の有効性と安全性に関する無作為化比較試験では矛盾する結果が示されている。中国海洋大学のリン・タン氏らは、この問題に取り組むためシステマティックレビューを行った。結果、アリピプラゾールとリスペリドンは、平均12週で認知症の神経精神症状を改善し認知機能の低下を遅らせると結論付けた。ただし、著者は「認知症患者においては、重度の有害事象が非定型抗精神病薬の有効性を相殺する可能性がある」と指摘している。Alzheimer’s Research &Therapy誌オンライン版2015年4月20日号の掲載報告。　研究グループは、認知症患者の神経精神症状に対する非定型抗精神病薬の有効性と安全性を評価する目的で、PubMed、EMBASE、Cochrane Controlled Trials RegisterおよびCochrane Database of Systematic Reviewsを用い、2014年8月までに発表された論文で精神症状を有する認知症患者を対象とした非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クロザピン）療法の無作為化比較試験を検索した。2人の研究者が独立して試験の質を評価し、情報を得た。　結果は以下のとおり。・検索により、23件の無作為化比較試験（合計5,819例）が確認された。・メタ解析において、非定型抗精神病薬はプラセボと比較して精神症状および認知機能に対する効果が有意に優れることが示された。・精神症状に関するスコアの変化量の加重平均差（WMD、対プラセボ）は、アリピプラゾールが－4.4（95％信頼区間[Cl]：－7.04～－1.77）、リスペリドンが－1.48（同：－2.35～－0.61）であった。・認知機能に関するスコア（Clinical Global Impression-Change：CGI-C）の変化は、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンにおいて有意な改善が認められ、変化量のWMDは、アリピプラゾールの－0.30（95％Cl：－0.59～－0.01）からリスペリドンの－0.43（95％Cl：－0.62～－0.25）にわたった。・非定型抗精神病薬治療群では、外傷または転倒のリスクに差はなかったが（p＞0.05）、傾眠、尿路感染症、浮腫および歩行異常のリスクは有意に高かった（p＜0.05）。・死亡に関して重要な所見は報告されなかった。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬、用量依存的に死亡リスクが増加 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 脳血管性認知症患者に非定型抗精神病薬を使用すべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　妊娠中の抗精神病薬の使用が、妊婦や胎児の転帰に及ぼす影響は小さいことが、カナダ・トロント大学のSimone N Vigod氏らによる調査で明らかとなった。その一方で、一般人口に比べると妊娠高血圧や早産などの頻度が高いことから、妊娠中や周産期には注意深い健康評価を要することも示された。抗精神病薬は、妊婦の代謝性合併症（妊娠糖尿病など）や、その結果としての胎児の発育異常などの原因となる可能性が示唆されている。近年、妊婦の抗精神病薬の使用が増加しているが、評価が行われているのは、現在ではあまり使用されていない古い定型抗精神病薬がほとんどだという。BMJ誌オンライン版2015年5月13日掲載の報告より。曝露群と非曝露群を高次元傾向スコアマッチング法で比較　研究グループは、妊娠中の抗精神病薬の使用が妊婦および胎児に及ぼす影響を評価するコホート試験を行った。対象は、2003～2012年にオンタリオ州で単胎児（生児、死産児）を出産し、受胎から分娩までの間に抗精神病薬を2回以上処方され、そのうち少なくとも1回は妊娠27週以前の女性であった。　データの収集には、トロント市のInstitute for Clinical Evaluative Sciences（ICES）に集約された公衆衛生管理関連の複数のデータベースが用いられた。高次元傾向スコア（HDPS）によるマッチング法を用いて、妊娠中に抗精神病薬に曝露した妊婦と非曝露妊婦のベースラインの背景因子をマッチさせ、転帰の比較を行った。　　母親の主な医学的転帰は、妊娠糖尿病、妊娠高血圧、静脈血栓塞栓症、主な周産期転帰は早産（＜妊娠37週）および不良な出生児体重とし、性別・妊娠期間別の出生時体重が＜3パーセンタイルに相当する場合に不当軽量体重（small for gestational age）、＞97パーセンタイルの場合に不当重量体重（large for gestational age）と定義した。非定型抗精神病薬に限定しても差はない　背景因子をマッチさせたコホートとして、両群に1,021例ずつが登録された。両群とも、平均年齢は28.8歳、経産回数中央値は1回であった。妊娠前の精神医学的診断名は、精神病性障害が曝露群31.2％、非曝露群15.7％、双極性障害/大うつ病がそれぞれ74.2％、65.9％、アルコール/薬物性障害（喫煙を含む）が44.9％、40.7％、パーソナリティ障害が28.9％、22.6％であった。　妊娠糖尿病の発生率は、曝露群が7.0％、非曝露群は6.1％であった。未補正の相対リスク（RR）は1.15（95％信頼区間[CI]：0.82～1.61）、妊娠中の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、非SSRI、気分安定薬、ベンゾジアゼピンの処方で補正後のRRは1.10（95％CI：0.77～1.57）であり、いずれも有意な差を認めなかった。また、非定型抗精神病薬（クエチアピン、オランザピン、リスペリドン）に限定した解析でも、結果は変わらなかった。　妊娠高血圧（4.7 vs. 4.1％、未補正RR：1.14、95％CI：0.76～1.73、補正RR：1.12、95％CI：0.70～1.78）および静脈血栓塞栓症（1.2 vs. 1.3％、0.92、0.42～2.02、0.95、0.40～2.27）の発生率も同様の結果であり、非定型抗精神病薬のみの結果にも変化はなかった。また、これらの疾患はいずれも一般人口に比べると頻度が高い傾向がみられた。　早産（14.5 vs. 14.3％、未補正RR：1.01、95％CI：0.81～1.27、補正RR：0.99、95％CI：0.78～1.26）の発生率は両群とも一般人口の約2倍に達したが、群間にリスクの差はみられなかった。不当軽量体重（6.1 vs. 5.1％、1.22、0.84～1.77、1.21、0.81～1.82）および不当重量体重（3.6 vs. 2.3％、1.64、0.96～2.78、1.26、0.69～2.29）についても、両群間にリスクの差はなかった。さらに、非定型抗精神病薬のみの解析でも同様の結果であった。

　わが国では2002年、統合失調症に対するスティグマを軽減するため、精神分裂病から統合失調症へと呼称変更が行われた。しかし、その長期的な影響はあまり知られていない。東京大学の小池 進介氏らは、呼称変更から12年でどのような影響があったかを調査した。Social psychiatry and psychiatric epidemiology誌オンライン版2015年5月7日号の報告。　20大学、計259人の学生に匿名の自己記入式アンケートを実施した。調査項目は、自身のメンタルヘルス関連の経験、統合失調症、精神分裂病、うつ病、糖尿病の4疾患に対する認識（feasible knowledge）を含むスティグマスケールとネガティブな固定概念であった。また、統合失調症、認知症、10種類の精神または身体的な疾患および状態の新旧名称を選択させた。　主な結果は以下のとおり。・参加者は、精神分裂病よりも統合失調症に対してのほうが、認識がより高くネガティブな固定概念がより少なかった。しかし、これらはうつ病や糖尿病と比較すると有意に悪いものであった（p＜0.01）。・精神衛生上の問題を抱えている人と直接関わった経験を持つ人では、ネガティブな固定概念ではなく、統合失調症の認識との関連が認められた（β＝0.13、p＝0.020）。・統合失調症の新旧名称の正解率は、認知症よりも有意に低かった（41 vs. 87%、p＜0.001）。・メディアによるメンタルヘルス関連の経験が、呼称変更の認識と関連していたが（p＝0.008）、このことは新名称である統合失調症のより低い認識と関連していた。　結果を踏まえ、著者らは「呼称変更から12年経過し、統合失調症に対するスティグマは軽減された。より効果的なキャンペーンや教育カリキュラム、政策決定が統合失調症へのスティグマを軽減させるために必要とされている」とまとめている。関連医療ニュース 呼称変更から10年、統合失調症患者へのスティグマを減らすためには：日本医科大学 統合失調症患者の自殺企図、家族でも気づかない：東邦大学 画像診断から統合失調症の理解を深める：高知大  担当者へのご意見箱はこちら

　　うつ病と低学歴の関連には、遺伝的多面発現効果（pleiotropy）の影響は認められないが、社会経済的状況などの環境因子が関わっている可能性が示唆された。Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS ConsortiumのW J Peyrot氏らがドイツ人、エストニア人のうつ病患者のデータを解析し報告した。Molecular Psychiatry誌2015年6月号の掲載報告。　低学歴とうつ病リスク増加との関連は、西欧諸国において確認されている。研究グループは、この関連に遺伝的pleiotropyが寄与しているか否かを検討した。ドイツ人およびエストニア人のデータを加えたPsychiatric Genomics Consortiumから、うつ病9,662例と対照1万4,949例（生涯にわたりうつ病の診断歴なし）のデータを解析した。　主な結果は以下のとおり。・1万5,138例において、低学歴とうつ病の関連をロジスティック回帰により評価したところ、有意な負の関連が示された。・低学歴のうつ病に対する標準偏差（SD）増加当たりのオッズ比は、0.78（0.75～0.82）であった。・常染色体性の主な一塩基多型（SNP）88万4,105件のデータを用いて、うつ病と低学歴のpleiotropyを、次の3つの方法で検証した。（1）低学歴（メタ解析とは独立した被験者12万例）とうつ病（現在のサンプルについて10分割交差確認法としてleave-one-out法を使用）の集合データに基づく遺伝子プロファイルリスクスコア（GPRS）で検証。→低学歴のGPRSはうつ病の状況を予測せず、またうつ病のGPRSは低学歴を予測しなかった。（2）二変量genomic-relationship-matrix restricted maximum likelihood（GREML）法で検証。→弱い負の遺伝学的関連が認められたが、この関連は一貫して有意ではなかった。（3）SNP effect concordance analysis（SECA）法で検証。→うつ病と低学歴のSNPの影響が一致するというエビデンスは確認されなかった。・以上より、低学歴とうつ病リスクとの関連は認められたものの、これは測定可能な遺伝的多面発現効果によるものではなく、たとえば社会経済的状況といった環境因子が関与している可能性が示唆された。関連医療ニュース うつ病のリスク遺伝子判明：藤田保健衛生大 うつ病患者の自殺企図、遺伝的な関連性は アルツハイマー病治療、学歴により疾患への対処に違いあり

　未治療の統合失調症では多くの場合、周囲の人たちは、患者の精神症状や自殺企図の可能性を認識できていない。東邦大学の山口 大樹氏らは、致死的な自殺企図を経験した未治療の統合失調症患者において、主観的な経験と観察された行動との間に矛盾があるかを質的パイロット研究により調査した。Annals of general psychiatry誌オンライン版2015年4月15日号の報告。　自殺企図時の主観的経験を検討するために、直近に致死的な自殺企図を経験した未治療の統合失調症患者7例を対象に半構造化インタビューを行った。また、患者家族に対して、患者の精神症状や自殺念慮を認識していたかを評価するため、インタビューを実施した。インタビューデータは質的に分析した。　主な結果は以下のとおり。・6例の被験者は、自殺関連の念慮を示す際、精神症状の悪化を経験した。・1例は、自殺を試みる前に、長期の抑うつ状態になっていた。・すべての患者が、精神症状や抑うつ気分による重度な苦痛を経験していたが、助けを求める行動は、低レベルまたはまったくない状況であった。・7家族中6家族は、患者の精神状態の変化を認識していなかった。　結果を踏まえ、著者らは「統合失調症患者の助けを求める行動が見過ごされないように、疾患に関する適切な情報が一般に提供されるべきであり、精神疾患のための利用しやすい早期介入サービスの確立が求められる」とまとめている。関連医療ニュース 日本人統合失調症患者の自殺、そのリスク因子は：札幌医大 日本人統合失調症患者における自殺企図の特徴は？：岩手医科大学 統合失調症の自殺にプロラクチンは関連するのか  担当者へのご意見箱はこちら

　治療抵抗性うつ病の背景に存在する神経生物学的変化については、不明な部分が多い。一方で選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）不応については、ヒスタミンなどのセロトニン作動性神経を活性化する神経伝達物質システムの異常に起因している可能性がある。イタリア・フィレンツェ大学のLeonardo Munari氏らは、ヒスタミン合成不能マウスモデルを用いて、抗うつ薬抵抗性のメカニズムについて検討を行った。その結果、ヒスタミン合成不能マウスにおいて、レボキセチンやイミプラミンは抗うつ効果を発揮することが示唆された一方、SSRIはセロトニン作動性神経系が機能している場合でも効果が認められなかった。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年4月21日号の掲載報告。 　研究グループは、ヒスタミン合成不能マウスを用い、行動的（尾懸垂試験）および神経化学的（in-vivoマイクロダイアリシス法、ウエスタンブロット解析）アプローチによる検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・検討により、SSRI（シタロプラムまたはパロキセチン）の抗うつ効果は、ヒスチジン脱炭素酵素遺伝子（HDC, -/-）の標的破壊、あるいはこの酵素の自殺阻害剤であるα-フルオロメチルヒスチジン（α-FMHis）の注入により阻害されることが確認された。・尾懸垂試験では、検討したすべての種類の抗うつ薬において、対照群と比べ無動時間の短縮が認められた。・ヒスタミン合成不能マウスにおいて、レボキセチンまたはイミプラミンの全身投与は無動時間を短縮させたが、SSRIsはセロトニン作動性神経系が機能している場合でも効果が認められなかった。・in-vivo マイクロダイアリシスの実験において、シタロプラムは、自由行動下マウスの大脳皮質における神経外ヒスタミン濃度を有意に増加させ、メチセルジド、5-HT1/5-HT2受容体アンタゴニストはこの効果を阻害した。これは、内因性セロトニンの関与を示唆するものであった。・ヒスタミン欠損マウスにシタロプラムを投与したところ、抗うつ薬の分子レベルでのメカニズムに関連するCREBのリン酸化が阻害された。 ・8-Br-cAMPの投与によりCREB経路のリン酸化が亢進したため、HDC-/-マウスではCREB経路に障害はなかった。・また、尾懸垂試験では、いずれの遺伝子タイプのマウスにおいても、無動時間が有意に減少した。・以上の結果から、SSRIsがその前臨床反応を引き出すためには、脳内ヒスタミン系が完全に機能していることの必要性が示唆された。　結果を踏まえて、著者らは「とくにSSRIでは、脳内ヒスタミンによる神経伝達物質経路の異常が治療抵抗性の一因となっている可能性が示唆された」と報告している。関連医療ニュース 難治性うつ病に対する効果的な治療は何か 治療抵抗性うつ病に対し抗精神病薬をどう使う 難治性うつ病発症に肥満が関連か  担当者へのご意見箱はこちら

　日常的に適度なワインを飲むことは、心血管イベントリスクの低下と関連するが、慢性心不全患者におけるデータは不足している。GISSI-HF試験の研究グループは、イタリア人慢性心不全患者の大規模コホートを対象とした多施設臨床研究により、ワイン摂取と健康状態、バイオマーカー、臨床アウトカムとの関連性を評価した。著者らは「本研究は、慢性心不全患者の大規模コホートにおいて、適度なワインがより良い主観的/客観的健康状態、低い抑うつ傾向、血管炎症の少なさと関連することを示した、初の研究である。ただし、より良好な4年後臨床アウトカムとの関連性は認められなかった」とした。Circulation: Heart failure誌オンライン版2015年4月29日号の掲載報告。　GISSI（Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza cardiaca）-HF試験に参加した6,973例を対象に、ベースライン時に生活習慣に関する簡易アンケートを行った。ワイン摂取と致死的/非致死的臨床イベント、QOL、うつ症状、心機能・炎症性バイオマーカー（一部の患者において検査）との関連について、単変量解析および多変量解析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者の約56％が「1日1杯以上ワインを飲む」と報告していた。・調整後、臨床アウトカムはワインの摂取量で分けた患者4グループにおいて、有意な違いは認められなかった。・しかし、潜在的交絡因子の調整後、ワインの摂取量が多い患者ほど、より良い健康状態を認識しており（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire [KCCQ]スコアによる自己評価、p＜0.0001）、抑うつ症状が少なく（The Geriatric Depression Scale [GDS]：高齢者うつ病評価尺度）、血管炎症性バイオマーカー値が低い（osteoprotegerin、C-terminal pro-endothelin-1；共に調整後p＜0.0001、pentraxin-3；p＝0.01）ことが示された。

　2015年5月8日、都内にて「うつ病における社会機能回復の重要性」をテーマにプレスセミナー（主催：ファイザー株式会社）が開催された。本セミナーにおいて、日米間で異なるうつの治療環境や、うつ病の再発を防ぐための考え方が紹介された。今回は、デイビッド・シーハン氏（米国・南フロリダ大学 精神医学行動医学センター 教授）の講義に注目し、概要を紹介する。日米間で異なるうつの治療環境　うつ病を患う労働者は、日米において異なる治療環境にあるという。日本ではうつと診断されると医師より休職を勧められるのに対して、米国では労働を休むことなく外来にて治療していくケースが大多数を占める。これには、米国が厳しい競争主義の状況下にあり、十分に働けない者は自分の地位を失うという厳しい現状が背景にあるようだ。しかし、うつ病に苦しむ患者への社会的な支援があまり大きくない点は日米間で共通しており、それぞれの国においてうつ病の発症・再発予防の必要性が再認識されつつある。うつ病を評価するための指標　うつ病は症状の有無だけでなく、社会機能障害も含めたリスク管理を行う必要がある。うつ病を評価するための指標として、シーハン氏は自身が考案したシーハン障害尺度（Sheehan Disability Scale：SDS）を紹介した1)。この指標は疼痛評価における視覚的評価スケール（Visual Analog Scale：VAS）と同様に社会機能障害を数字で評価することができる。その簡便さと治療効果に対する正確性ゆえに、現在米国においてこの指標が広まりつつあるという。うつ病を再発させないために　シーハン氏によると、患者個人で苦しむのではなく、まずは医師に相談すること、医師と共に問題解決を行っていくことが大切だという。また、抗うつ薬治療の安易な中断は再発のリスクを高める。身体症状や精神症状が軽減されてもSDSなど各種尺度を用いた社会機能障害を含めたうつの評価と、十分な期間の薬物治療の継続が必要となる。また、日本では、平成27年12月1日より労働者50人以上の企業に対して企業ストレスチェックが義務化されるため2)、この制度を活用してうつ病を1次予防していくこともポイントとなってくる。　シーハン氏は、「一般に抗うつ薬は効果を発揮するのに4～6週間かかる傾向にあるが、それまでに治療を中断されることもある。きちんとした治療を続ければ続けるほどうつ病の再発を抑えることができる。患者が医療従事者と協力し、治療を継続できるような支援体制を整え、患者1人で頑張らせる治療からシフトしていくべきだ」とメッセージを送り、講演を締めくくった。

　カップル間において、一方のうつ病はもう一方の適応障害のリスク因子となることを、スイス・チューリッヒ大学のAndrea B. Horn氏らが報告した。研究グループの検討では、このことはとくに男性に当てはまったという。適応障害は、ストレスフルなことに適切に対処できないことが診断理由である傾向が高い。一方で、臨床的に問題となる不適応を招く社会的リスクについては、ほとんどわかっていないが、文献的考察で、カップル間のコミュニケーションにおけるうつ病の影響やサポート状況の変化が示唆されていた。Psychother Psychosomatik Medizinische Psychologic誌オンライン版2015年3月30日号の掲載報告。男性パートナーがうつの場合は有意な関連がみられない　研究グループは、カップルにおいて臨床的に問題となるうつ病は、適応障害のリスク因子であり、ストレス反応障害をもたらすかどうかについて検討した。さらに、パートナーのうつ症状と自身の適応障害との関連の大きさについても検討した。それに関連して、単なるうつ感染を除外し、ストレス反応を切り離すため、自身のうつ症状について調整を行った。　カップルにおいて一方のうつ病がもう一方の適応障害のリスク因子となるのか検討した主な結果は以下のとおり。・オンラインカップル研究法にて検討した。294例（147組）が参加した。・152例が、今なお悩まされているストレスフルな出来事の経験があると報告した。・そのうち28例が、スクリーニング質問票のAdjustment disorder New Moduleで診断できうる閾値に達していた。・また、14例のパートナーが、CES-Dのカットオフ値を上回るうつ症状を報告した。・適応障害のリスクは、パートナーが女性であり、臨床的に問題となるうつ症状レベルを報告した場合に有意に上昇した（OR：7.13）。この関連は、女性パートナーがうつであった場合に限られ、男性パートナーがうつの場合は、いずれの有意な関連もみられなかった。・以上より、女性パートナーのうつ症状と、関心事（ストレス要因となる反復的でネガティブな考え方）への適応症状との間に、正の関連があることが示された。・パートナーのうつ病は、ストレスフルな出来事に対する不適応反応の有意なリスク因子になると思われた。・本検討により、研究や臨床的介入において対人関係を見据えることが重要であることが示唆された。関連医療ニュース 仕事と家庭の両立への悩み、女性ではうつ病リスク ロマンチックな恋愛は幸せか スタイルを気にしすぎる女性はうつに注意を  担当者へのご意見箱はこちら