完全ヒト化抗アンジオポエチン関連タンパク質4（ANGPTL4）抗体MAR001は、循環血中のトリグリセライドおよびレムナントコレステロールを安全かつ効果的に低下させ、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクを低減する有望な脂質低下療法となる可能性があることが、米国・Marea TherapeuticsのBeryl B. Cummings氏らが実施した「MAR001試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2025年5月15日号で報告された。
単回と複数回投与の安全性を評価する2つの試験
研究グループは、MAR001によるANGPTL4の阻害の包括的な安全性の評価を目的に、ヒトで初めての無作為化プラセボ対照単回増量投与第I相試験（2017年11月～2019年9月）および二重盲検無作為化プラセボ対照第Ib/IIa相試験（2013年11月～2024年7月）を行った（Marea Therapeuticsの助成を受けた）。
第I相試験（全56人）は3つのパートから成り、パート1A（健康な成人）では年齢18～65歳、体重50kg以上、BMI値18～30の32人を登録し、MAR001 15mg、50mg、150mg、450mgを単回皮下注射する群に各6人およびプラセボ群に8人、パート1B（高BMI）では体重70kg以上、BMI値30～40の12人をMAR001 450mg群に9人およびプラセボ群に3人、パート1C（高トリグリセライド）では体重59kg以上、空腹時トリグリセライド値200～500mg/dLの12人をMAR001 450mg群に8人およびプラセボ群に4人をそれぞれ割り付けた。
主要目的は、MAR001単回皮下注射から141日後までの安全性と忍容性の評価と、健康な試験参加者における薬物動態の評価とした。
第Ib/IIa相試験は、高トリグリセライド血症で2型糖尿病の既往のある成人、またはスクリーニング時のHOMA-IR値が2.2以上で腹部肥満（ウエスト周囲長が女性88cm以上［アジア系は80cm以上］、男性102cm以上［同90cm以上］と定義）のある成人を対象とし、オーストラリアの2施設で55人を登録し、MAR001 150mg群に10人、同300mg群に9人、同450mgに17人、プラセボ群に19人を割り付け、2週ごとに7回投与した。
主要目的は、代謝機能障害を有する参加者におけるMAR001複数回投与の安全性と忍容性の評価であった。投与終了から12週間の追跡調査を行った。
有害事象の多くはGrade1/2、重篤なものはない
2つの試験の結果、MAR001は安全で、全般に良好な忍容性を示した。第Ib/IIa相試験の全体で、有害事象は85％に発現し、このうちGrade1が40％、Grade2が44％であった。とくに注目すべき有害事象は27％、投与中止に至った有害事象は2％、試験薬関連の可能性がある有害事象は38％に認めた。一方、重篤な有害事象および死亡に関連した有害事象はみられなかった。
また、試験薬関連の全身性の炎症バイオマーカー値の上昇や、MRIで評価した腸間膜リンパ節の大きさや炎症の変化は観察されなかった。
MAR001 450mgの投与による、プラセボで補正した12週目におけるトリグリセライド値の平均減少率は52.7％（90％信頼区間[CI]：－77.0～－28.3）であり、レムナントコレステロールの平均減少率は52.5％（－76.1～－28.9）であった。
著者は、「これらの臨床所見は、ANGPTL4の阻害により安全かつ効果的にトリグリセライドとレムナントコレステロールが減少し、ASCVDリスクが大幅に低下するというヒトの遺伝的予測と一致する」「これらの結果は、ASCVDリスクを低下させる新たな脂質低下療法として、また心血管リスクが残存する高リスク者に対する標的治療として、MAR001の研究開発の継続を支持するものである」としている。
（医学ライター 菅野 守）
