筋萎縮性側索硬化症、リルゾール＋低用量IL-2で死亡リスク低減か／Lancet

　筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者において、リルゾールへの低用量インターロイキン2（IL-2LD）の上乗せは補正前解析では有意ではないものの死亡リスクの減少をもたらし、補正後解析では脳脊髄液中リン酸化ニューロフィラメント重鎖（CSF-pNFH）低値集団で有意な死亡リスクの減少が認められた。フランス・Pitie-Salpetriere HospitalのGilbert Bensimon氏らMIROCALS Study Groupが、フランスの10施設および英国の7施設で実施した第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「MIROCALS試験」の結果を報告した。ALSは、運動ニューロンの進行性喪失を特徴とする生命を脅かす疾患であり、治療法は限られている。著者は、「主要エンドポイントにおける補正前解析と補正後解析の結果の差は、ALSの無作為化比較試験において疾患の異質性を考慮する重要性を強調しており、CSF-pNFH低値集団で死亡リスクが減少したことは、ALSに対するこの治療法が有望であることを示すものであり、さらなる研究が必要である」とまとめている。Lancet誌オンライン版5月9日号掲載の報告。

リルゾール未投与の発症後2年以内のALS患者が対象

　研究グループは、年齢18～75歳、改訂El Escorial基準のpossible、laboratory-supported probable、probable、definiteを満たし、症状（筋力低下、球麻痺による発症の場合は構音障害と定義）発症後24ヵ月以内で、静的肺活量70％以上、リルゾール未投与のALS患者を、12～18週間のリルゾール単独投与の導入期を経て、IL-2LD群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。

　IL-2LD群ではaldesleukin 2 million international units（MIU）、プラセボ群では5％ブドウ糖溶液の、1日1回5日間皮下投与を28日ごと19サイクル投与した。

　主要エンドポイントは640日（21ヵ月）の追跡期間における生存、副次エンドポイントは安全性、ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）スコア、および制御性T細胞（Treg）、CSF-pNFH、血漿および脳脊髄液ケモカインリガンド2（CCL2）などのバイオマーカー測定値とした。

　主要エンドポイントに関する治療効果は、補正前解析と事前に定義した補正後解析により評価した。補正前解析には層別log-rank検定と、Coxモデル（層別因子：発症［四肢vs.球発症］、および施設［英国vs.フランス］）を用いた。補正後解析では、ステップワイズ多変量Coxモデル回帰により、あらかじめ定義された共変量を用いて解析した。

予後因子で補正後、IL-2LD投与群で死亡リスクが有意に減少

　2017年6月19日～2019年10月16日に304例がスクリーニングを受け、そのうち220例（72％）が導入期後に無作為化された。患者背景は男性136例（62％）、女性84例（38％）で、25例（11％）はEl Escorial基準がpossibleであった。カットオフ日時点で追跡不能者はおらず、無作為化された全220例（死亡90例［41％］、生存130例［59％］）がITT集団および安全性集団に組み入れられた。

　主要エンドポイントの補正前解析では、有意ではないもののIL-2LD群でプラセボ群と比較し死亡リスクが19％減少した（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.54～1.22、p＝0.33）。

　一方、多変量Coxモデルで同定された予後因子（年齢、ALSFRS-Rスコア、CSF-pNFH値、血漿-CCL2値、Treg絶対数）による補正後解析では、IL-2LD群で死亡リスクが68％有意に減少し（HR：0.32、95％CI：0.14～0.73、p＝0.007）、CSF-pNFHとの有意な交互作用が認められた（HR：1.0003、95％CI：1.0001～1.0005、p＝0.001）。

　IL-2LDは安全であり、すべての時点で有意なTreg細胞数増加と血漿中CCL2値減少が認められた。

　無作為化時に測定したCSF-pNFH値による層別化では、CSF-pNFH低値（750～3,700pg/mL）集団（全体の70％）において、IL-2LDにより死亡リスクが48％有意に減少したが（HR：0.52、95％CI：0.30～0.89、p＝0.016）、CSF-pNFH高値（＞3,700pg/mL）集団（全体の21％）では有意差は認められなかった（HR：1.37、95％CI：0.68～2.75、p＝0.38）。

（医学ライター　吉尾 幸恵）