既治療のHER2変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、経口不可逆的HER2選択的チロシンキナーゼ阻害薬zongertinibは臨床的有益性を示し有害事象は主に低Gradeであったことが、米国・University of Texas M.D. Anderson Cancer CenterのJohn V. Heymach氏らBeamion LUNG-1 Investigatorsによる第Ib相試験の結果で報告された。HER2変異陽性NSCLC患者には、革新的な経口標的療法が求められている。zongertinibは第Ia相試験で進行または転移を有するHER2異常を認める固形がん患者への有効性が示されていた。NEJM誌オンライン版2025年4月28日号掲載の報告。
複数コホートで用量探索および安全性・有効性を評価
第Ia/Ib試験はヒト初回投与試験で、現在も進行中である。進行または転移を有するHER2異常を認める固形がん患者（Ia相）および進行または転移を有する
HER2変異陽性NSCLC患者（Ib相）を登録した複数コホートでzongertinibの用量探索および安全性・有効性が評価された。
本論ではIb相から既治療の患者が登録された3つのコホートにおけるzongertinibの主要解析の結果が報告された。3コホートは、チロシンキナーゼドメイン（TKD）変異陽性NSCLC患者（コホート1）、TKD変異陽性かつHER2標的抗体薬物複合体による治療歴のあるNSCLC患者（コホート5）、非TKD変異陽性NSCLC患者（探索的コホート3）である。
コホート1の患者は、zongertinib 1日1回120mgまたは240mgで投与を開始し、コホート3および5の患者は、同240mgで投与を開始した。コホート1の用量選択の中間解析の結果を受けて、その後は全コホートが120mgの投与を受けた。
主要評価項目は、盲検下独立中央判定で評価（コホート1、5）または治験担当医師判定で評価（コホート3）した奏効率（ORR）であった。副次評価項目は、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間などであった。
zongertinib 1日1回120mg投与群の71％で奏効
2023年3月8日～2024年11月29日に、オーストラリア、欧州、アジア、米国の74施設で、コホート1は132例、コホート5は39例、コホート3は25例の患者が治療を受けた。
データカットオフ（2024年11月29日）時点で、コホート1では計75例がzongertinib 1日1回120mgの投与を受けており、そのうち奏効を示したのは53例で（ORR：71％［95％信頼区間[CI]：60～80］、p＜0.001）、DOR中央値は14.1ヵ月（95％CI：6.9～未到達）であった。Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は13例（17％）に発現した。
コホート5（31例）では、ORRは48％（95％CI：32～65）であった。Grade3以上のTRAEは1例（3％）に発現した。
コホート3（20例）では、ORRは30％（95％CI：15～52）であった。Grade3以上のTRAEは5例（25％）に発現した。
全3コホートにおいて、薬剤性間質性肺疾患の発現は報告されなかった。
（ケアネット）
