日本イーライリリーと田辺ファーマは、2026年5月に持続性GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチド（商品名：ゼップバウンド）が「中等症以上の閉塞性睡眠時無呼吸症候群（以下"OSAS"）」における効能・効果追加の承認を取得したことに寄せて、「閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）の実態と新たな治療選択肢」をテーマに都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、OSASの病態やリスク、チルゼパチドの概要、診療でのアンメットニーズなどが説明された。
両社では今回の追加承認により、OSASの根本的な要因である肥満へアプローチできる治療として期待を寄せるとともに、適正使用の推進に取り組むとしている。
わが国のOSAS患者数は約943万人
「閉塞性睡眠時無呼吸症候群の実態と課題 新たな治療選択肢の登場」をテーマに葛西 隆敏氏（順天堂大学大学院医学研究科循環器内科学 先任准教授）が、OSASの診療、チルゼパチドの臨床試験結果などを説明した。
OSASは、睡眠中に気道が閉塞することにより、無呼吸や低呼吸が発生する疾患であり、主な症状として「いびき」「無呼吸」「日中の眠気」「起床時の頭痛」などがある。わが国のOSAS患者数は約943万人と推定され、東アジア人では顔面形態の影響からOSASになりやすいといわれている。
発症の機序としては、上気道周囲の軟部組織の脂肪沈着などを介し、舌容積増大に伴う上気道の虚脱と上気道の閉塞が起こるとされる。そして、OSAS患者の80％以上は高度または中等度の上気道虚脱を有しており、そのほとんどは肥満と関連している。
OSASの定義としては、睡眠1時間当たり5回以上の無呼吸または低呼吸イベント（AHI≧5回/時間）がみられる疾患であり、OSASの重症度は無呼吸低呼吸指数（AHI）を用いて、軽症（5≦AHI＜15回/時間）、中等症（15≦AHI＜30回/時間）、重症（AHI≧30回/時間）で判定される。
OSASでは、高血圧、2型糖尿病、心房細動、心不全、冠動脈疾患、脳卒中、死亡などの心血管系および代謝系の併存疾患のリスク増加にも関与しており、とくに心・脳の血管疾患
1）や高血圧と深く関与すると指摘されている。
また、重症OSAS患者では、致死的・非致死的CVDリスクが高くなることが報告されている
2）。OSASの最大の危険因子は「肥満」である。肥満が気道閉塞や肺容積減少によりOSASを引き起こす一方で、OSASが睡眠の断片化やホルモン分泌を乱すことで肥満を引き起こすという悪循環が見られる。そのため体重が10％増加すると、中等症以上のOSASを発症するリスクが6倍に増大するとされる一方で、10％の減量によりAHIが26％改善したという報告もある
3）。肥満治療がOSASの治療の鍵となるが、生活習慣への介入だけでは、体重減少と維持が不十分な場合があり、他の治療法を検討する必要もある
4,5）。
チルゼパチドの使用は最適使用推進ガイドラインに沿って
睡眠時無呼吸症候群の診療アルゴリズムによれば、現在中等症以上のOSASの標準治療は持続陽圧呼吸療法（CPAP）となる。また、肥満を併発しているOSASでは、CPAP療法以外の治療法もあわせて検討される。
OSASの治療法には、「OA（マウスピース）療法」「CPAP療法」「手術」「減量」があるが、各々の治療法で利点と課題がある。たとえばCPAP療法では、上気道の開存性の維持やAHIの低下（OSAS症状の改善）という利点がある一方で、アドヒアランス不良などの影響でOSASに対する治療効果が維持できない、CPAP療法に対する忍容性が悪い患者の存在などの課題もある。その他、CPAP療法での治療患者は年々増加している（2022年時点で73万人）、その一方で、未診断・未治療の患者も多数存在する（約943万人）と葛西氏は指摘する。
こうした診療環境の中でGIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドがOSAS治療にも適応となった。チルゼパチドは、中枢神経系における食欲調節と脂肪細胞における脂質などの代謝亢進を通じて体重減少に寄与する。この体重減少作用が、「OSASの病態の根本原因の1つにアプローチする治療となる可能性がある」と葛西氏は期待を寄せる。
チルゼパチドによる治療対象は、中等症以上のOSASでBMIが27以上の患者であり、その使用では「最適使用推進ガイドライン」に沿ってさまざまな要件が必要とされる。処方に際しては2つの要件があり、施設要件として循環器内科、呼吸器内科などの標榜診療科、学会認定教育研修施設、専門医の常勤などがある。また、医師要件としては、OSASの診療に5年以上の臨床経験を有していることや日本循環器学会や日本呼吸器学会などの学会の専門医であることが要件とされている。とくに前者の要件のハードルが高く、教育研修施設など大きな医療機関での使用に限定されている。
チルゼパチドは無呼吸低呼吸指数の改善と変化率、体重などを有意に低下
次に中等症から重症のOSASを有する日本人を含む国際共同第III相臨床試験（SURMOUNT-OSA試験）について説明した。この試験は、AHIが15以上のOSASを有するBMI30以上（わが国の実施医療機関ではBMI27以上）の患者を対象とし、多施設共同、無作為化、並行群間、プラセボ対照、二重盲検比較試験で行われた。
それぞれ最大耐用量（MTD）のチルゼパチド（10または15mg）を週1回投与したときのプラセボ投与に対する優越性を検討し、投与52週時点のベースラインからのAHIの低下を指標とすることを目的に、次の2つの試験を実施した。
・GPI1試験は、気道陽圧（positive airway pressure：PAP）療法を使用できないまたは望まない患者234例（うち日本人7例）。
・GPI2試験は、スクリーニング前に少なくとも3ヵ月連続してPAP療法を実施中であり、試験期間中にPAP療法を継続する予定の患者235例（うち日本人13例）。
方法として二重盲検下でGPI1およびGPI2試験それぞれについて1：1でチルゼパチド（10または15mg）、プラセボ群に対象を無作為に割り付けた。また、チルゼパチドの開始用量を2.5mgとして週1回4週間投与後、MTD（10または15mg）に到達するまで4週間隔で2.5mgずつ増量し52週間投与した。
主要評価項目は、AHIのベースラインから投与52週時点の変化量（件/時）を評価した。その結果、投与52週時点のAHIのベースラインからの変化量について、GPI1試験ではチルゼパチド群（114例）で－25.3、プラセボ群（120例）で－5.3、GPI2試験ではチルゼパチド群（119例）で－29.3、プラセボ群（114例）で－5.5であり、プラセボ群に対し有意に減少した。また、主な副次評価項目である投与52週時点のAHIのベースラインからの変化率について、GPI1試験ではチルゼパチド群で－50.7、プラセボ群で－3.0であり、GPI2試験ではチルゼパチド群で－58.7、プラセボ群で－2.5と、プラセボ群に対し有意に低下した。同じく投与52週時点の体重のベースラインからの変化率について、GPI1試験ではチルゼパチド群で－17.7、プラセボ群で－1.6となり、GPI2試験ではチルゼパチド群で－19.6、プラセボ群で－2.3と、プラセボ群に対し有意に低下した。
安全性については、他のSURMOUNT試験と同等の安全性が示唆され、死亡などの重篤な有害事象はなかった。主な有害事象は下痢、悪心、嘔吐の順で多く、消化器症状が多く報告されていた。
最後に葛西氏は「OSASは、心不全や脳卒中などの重篤な合併症リスクが高く、生命にかかわる治療すべき疾患であり、肥満がOSASの最大の危険因子となる。肥満を合併したOSASでは減量が重要な治療法の1つであり、チルゼパチドは、OSAS治療で重要な治療選択肢として期待できる」と展望を述べ、講演を終えた。
（ケアネット 稲川 進）
