BREAKWATERは、BRAF V600E変異転移大腸がん（mCRC）における、1次治療としてのエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋化学療法と標準治療を比較評価する試験である。2025年1月に行われた米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム（ASCO-GI 2025）では、主要評価項目の1つである奏効率（ORR）の主解析結果、全生存期間（OS）の中間解析結果の報告が行われ、ORRはEC＋mFOLFOX6群が有意に高く（60.9％vs.40.0％）、OSのハザード比（HR）も0.47と大きな差が付いたことに注目が集まっていた。これまでの本試験の報告に基づき、本レジメンはBRAF V600E変異mCRCに対し、米国食品医薬品局（FDA）から1次治療を含む早期承認を取得している。
2025年5月30日に始まった米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）では、Vall d'Hebron University Hospital（スペイン・バルセロナ）のElena Elez氏が、本試験の無増悪生存期間（PFS）の主解析結果およびOS、安全性などの更新データを報告した。この内容は2025年5月30日のNEJM誌オンライン版に同時掲載された。
・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験
・対象：未治療のBRAF V600E変異mCRC患者637例
・試験群：エンコラフェニブ300mg1日1回経口投与、セツキシマブ500mg/m2、mFOLFOX6を2週間ごと投与（EC＋mFOLFOX6群：236例）
・対照群：医師選択による化学療法±ベバシズマブ（標準治療群：243例）
※当初はEC群を含めた試験デザインだったものを2群にプロトコール変更
・評価項目：
［主要評価項目］PFS、ORR
［副次評価項目］OS、安全性など
主な結果は以下のとおり。
・データカットオフ時点（2025年1月6日）におけるPFS中央値はEC＋mFOLFOX6群12.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.2～15.9）、標準治療群7.1ヵ月（95％CI：6.8～8.5）、HRは0.53（95％CI：0.407～0.677）と、EC＋mFOLFOX6群が有意に延長した。
・更新されたOS中央値はEC＋mFOLFOX6群30.3ヵ月（95％CI：21.7～未到達）、標準治療群15.1ヵ月（95％CI：13.7～17.7）、HRは0.49（95％CI：0.375～0.632）と、こちらもEC＋mFOLFOX6群が有意に延長した。
・ORRはEC＋mFOLFOX6群65.7％、標準治療群37.4％だった。
・治療関連有害事象は、Grade3/4がEC＋mFOLFOX6群で76.3％、標準治療群で58.5％に発生した。Grade5は標準治療群の1例だった。頻度の高いものは悪心、貧血、下痢だった。
Elez氏は「本試験は二重の主要評価項目を達成した。EC＋mFOLFOX6群は標準治療群と比較して臨床的に意味のある、かつ統計学的に有意なPFSおよびOSの改善を示し、毒性は管理できる範囲内だった。EC＋mFOLFOX6は、BRAF V600E変異mCRCの1次治療における新たな標準治療となるだろう」とまとめた。
現地で聴講した相澤病院・がん集学治療センターの中村 将人氏は「今回のOSのアップデートに注目していたが、HRが0.49と非常に良い結果だった。予後不良の代表的例であるBRAF変異においてOSが30ヵ月を超える時代が来たことは感慨深い。BRAF V600E変異mCRCの2次治療にはEC＋ビニメチニブの3剤併用療法があるが、本レジメンはビニメチニブを使わず、後治療に残しておけることにも意味がある。日本において本レジメンの承認はこれからだが、いずれの薬剤もすでに臨床で使われているものであり、明日からの実臨床を変える結果だと感じた」とコメントした。
（ケアネット 杉崎 真名）
