ドネペジル「新たな抗血管新生治療」の選択肢となりうるか？

　

　ドネペジルは可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、アルツハイマー病（AD）患者に使用される。最近の研究では、ドネペジル治療により末梢血単核球（PBMC）で炎症性サイトカインの産生を抑制することが報告されている。また、筋組織に由来する炎症性サイトカインが、下肢虚血モデルにおいて血管新生に重要な役割を果たすとの報告もある。九州大学 宮崎氏らは片側大腿動脈結紮にて作成した下肢虚血モデルマウスを用い、ドネペジルの虚血下肢での血管新生に及ぼす影響を検証した。Clin Sci (Lond)誌2012年8月号の報告。

主な結果は以下のとおり。

・2週間後の血流量回復とCD31陽性細胞の毛細血管密度は、コントロール群と比較してドネペジル群では有意に減少した。フィゾスチグミンでも同様に有意な減少がみられた。
・ドネペジル群では、インターロイキン-1β（IL-1β）と血管内皮細胞増殖因子（VEGF）の発現が減少した。
・IL-1β筋肉内注射により、ドネペジルによって誘発されたVEGFダウンレギュレーションと抗血管新生作用が逆転した。
・C2C12筋芽細胞における低酸素で誘導されるIL-1βの発現は、アセチルコリン、LY294002、PI3Kのプレインキュベーションよって阻害された。
・ドネペジルは虚血下肢でAkt（プロテインキナーゼB：PI3K下流キナーゼ）のリン酸エステル化を阻害した。
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬によるコリン作動性刺激がPI3Kにより媒介されるIL-1β誘導抑制を通じて、VEGF発現の減少、血管新生を抑制することが示唆された。

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（ケアネット　鷹野 敦夫）