将来、腎移植が必要になる可能性がある人は、どの時点で移植を受けるべきなのだろうか。その答えの手がかりとなり得る研究結果が発表された。この研究では、腎機能がある程度保たれている段階で腎移植（先行的腎移植）を受けても、透析が必要となるほど悪化してから移植を受けた場合と比べて死亡リスクに有意な差は認められないことが示された。米イェール大学医学部生体腎臓ドナープログラムの医療ディレクターを務めるAbhishek Kumar氏らによるこの研究結果は、「Transplantation Proceedings」5月号に掲載された。　Kumar氏は、「この研究結果は、腎移植は本当に必要になるまで待ってから受けるべきであることを示している。そうでなければ、自分の腎臓が機能する期間を無駄にしてしまうことになる」と述べている。　透析は、機能不全に陥った腎臓に代わって血流から余分な水分や老廃物を排出する治療法だが、透析を受けている患者に身体的・精神的負担を伴い、免疫機能の低下も起こりやすい。このため、一般的に末期腎不全患者は透析が必要になる前に腎移植を受けた方が良いと考えられている。　Kumar氏は、「献腎移植リストに登録されている場合、いつ移植を受けるかを自分で決めることはできない。一方、生体ドナー臓器を移植する場合には、移植のタイミングについてある程度は自分で決められるが、問題は、いつ移植を受けるのが最善かということだ」と話す。　この点を明らかにするためにKumar氏らは、2000年から2020年の間に成人に実施された28万8,309件の腎移植データの分析を行った。これらの腎移植のうち、5万2,018件（18％）は先行的腎移植であった（献腎移植33％、生体腎移植67％）。これらのレシピエントは、移植時のeGFR（推算糸球体濾過量）の値に応じて、4群（10mL/分/1.73m2未満、10以上15mL/分/1.73m2未満、15以上20mL/分/1.73m2未満、20mL/分/1.73m2以上）に分類された。　先行的腎移植を受けた患者は、白人、高学歴、民間保険加入者が多い傾向が認められた。eGFRに応じた4群間で死亡率を比較したところ、統計学的に有意な差は認められなかった。また、生体ドナーからの先行的腎移植を受けた患者のみを対象にしたサブグループ解析でも、死亡率に統計学的に有意な差はなかった。　Kumar氏は、「私は患者に、移植を受けるのに最適なタイミングは透析が必要になったときだと伝えることがある」と話す。ただし同氏は、透析や移植に最適なタイミングは人によって異なり、予測するのは難しいことを指摘し、「可能であれば透析は避けるべきだが、早期に移植を受けることがその解決策になるわけではない」と述べている。

本論文は何が新しいか？　CONFIDENCE研究では、2型糖尿病（T2DM）に合併する慢性腎臓病（CKD）の初期治療において、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）であるフィネレノンと、SGLT2阻害薬（SGLT2i）であるエンパグリフロジンの併用療法が、それぞれの単独療法と比較して尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）を有意に低下させることが示された。これまで、フィネレノンとSGLT2iの併用療法をT2DMに伴うCKDの初期段階で評価したエビデンスは限られており、この点において本研究は新規性を有する。CONFIDENCE研究の背景　T2DMに伴うCKD患者に対する腎保護療法の第1選択は、ACE阻害薬やARBなどのRAS阻害薬である。これは、2000年代に実施されたRENAAL、IDNT、MARVAL、IRMA2といった大規模臨床試験によって裏付けられている。2015年以降、SGLT2iにおいて、EMPA-REG OUTCOME、CANVASなどの試験で心血管イベントや複合腎エンドポイント（EP）の改善が相次いで報告された。SGLT2iではさらに、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYなどの試験により、非糖尿病性CKDに対しても心腎保護効果を有するエビデンスが蓄積されている。　一方、ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）については、2000年ごろにRALES（スピロノラクトン）やEPHESUS（エプレレノン）により、重症心不全や心血管死に対する有用性が示されたが、これらは腎関連のハードEPについては検討されていない。その後、新世代のnsMRAであるエサキセレノンおよびフィネレノンが開発された。このうち、エサキセレノンはT2DMに伴う早期CKD患者においてUACRの低下効果が認められているが、現在の適応は高血圧症のみであり、尿蛋白陽性例やeGFRが低下した症例では原則として使用できない。これに対しフィネレノンは、FIGARO-DKD、FIDELIO-DKD、そして両試験を統合解析したFIDELITYにおいて、心血管イベントおよび複合腎EPに対する有用性が示されている。なお、nsMRAとSGLT2i併用の同様の研究は、フィネレノンとダパグリフロジン併用でも行われ、UACRの相加的減少効果として報告されている（Marup FH, et al. Clin Kidney J. 2023;17:sfad249.）。　これらのエビデンスを踏まえ、2024年のKDIGOガイドラインでは、フィネレノンはRAS阻害薬およびSGLT2iに上乗せ可能な薬剤として、T2DMに伴うCKDの早期における心・腎保護の「新たな選択肢」として推奨されている（推奨の強さ：弱い、エビデンスレベル：高い、リスクとのバランスを考慮したうえでの判断）（Levin A, et al. Kidney Int. 2024;105:684-701.）。病態生理学的見地から、T2DMに合併するCKDにはミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰活性化が心・腎障害を惹起することから、MR抑制効果の優れたnsMRAに対する理論的期待は大きい。　CONFIDENCE研究は、以上の背景を踏まえ、フィネレノンとSGLT2iの併用療法の有効性および安全性を評価することを目的として実施された。登録症例数は約800例、観察期間は180日間である。腎疾患領域の臨床研究の課題　腎疾患領域における臨床研究の報告数は、循環器系や神経系など、他の医学分野と比較してきわめて少ない（Palmer SC, et al. Am J Kidney Dis. 2011;58:335-337.）。その主な要因としては、CKDにおいて治療目標となるバイオマーカーが乏しいこと、CKDステージ早期と末期で適切な腎予後のサロゲートEPを設定する必要があること、などが挙げられている。CKDにおける「真のEP」としては、透析導入、腎関連死、腎不全などがある。一方で、サロゲートマーカーとしては、血清クレアチニン（Cr）の倍加速度、推算糸球体濾過量（eGFR）、eGFRの40％以上の低下などが用いられ、これらは複合腎EPとして適宜設定される。UACRは、容易に短期間でも観察可能なサロゲートマーカーであり、研究費の削減や実施期間の短縮に資する利便性も高い。しかしながら、サロゲートEPは本来、真のEPと強く関連していなければ優れた予後予測因子とはいえない。この点において、UACRは早期のマーカーとしては、UACR＞300mg/g・Crを超える腎疾患以外は適切な腎アウトカムの予測因子とまではいえない（濱野高行. 日本腎臓学会誌. 2018;60:577-580.）。　本論文の著者の1人であるHeerspink氏は、本試験で仮に複合腎EPを評価項目とする場合は4万例以上のサンプルサイズと長期観察が必要となること、またUACRは優れたサロゲートではないものの一定の予測的価値があること、などを踏まえ、UACRを主要評価項目として採用したと述べている。CONFIDENCE研究からのメッセージと今後の方向性　CONFIDENCE研究は、「腎アウトカムの予測にも“CONFIDENT”といえるか？」―この問いには議論が必要である。Agarwal氏はイベントリスクに対する媒介解析の結果から、フィネレノンを用いた早期介入による複合腎イベント低下の多くの部分がUACR抑制作用により媒介されていることから、アルブミン尿抑制の重要性を強調している（Agarwal R, et al. Ann Intern Med. 2023;176:1606-1616.）。また、2025年6月に開催された欧州腎臓学会においても、短期的なUACRの変化が長期的な腎保護効果と関連することに言及し、「併用療法の新時代が到来した」との論調の講演もあった（Liam Davenport. Medscape. June 5, 2025.）。　しかしながら、「フィネレノン＋SGLT2iの早期導入によるUACR低下」を「長期的な腎アウトカムを改善すること」に全面的に外挿するのは無理がある。ちなみに、本研究でeGFRの初期低下（Initial drop or dip）に注目すると、14日目において併用群では−6.1mL/分/1.73m2の低下がみられた（SGLT2i単独群では−4.0mL/分/1.73m2）。この併用群におけるInitial drop後のeGFRスロープには、観察期間である180日目においては緩徐化がみられず、この点からは腎保護効果は支持されない。一方で、有害事象の観点からは、一定のメリットが示唆される。高カリウム血症の発現率は、併用群で25例（9.3％）、フィネレノン単独群で30例（11.4％）と、併用群で15～20％程度相対的に低下していた。これは、SGLT2iが高カリウム血症のリスクを抑制する可能性を示した先行研究の知見と一致しており、一定のベネフィットとして評価できる可能性がある。　今後、フィネレノンとSGLT2iの早期併用による腎保護効果の有無を明らかにするためには、長期間かつ大規模に複合腎EPを設定した追試検証が必要と思われる。

　GLP-1受容体作動薬の注射剤は、さまざまな異なる患者像において心血管系の有効性が確立しており、メタ解析でも同様の結果が得られている。しかし、経口セマグルチドはPIONEER 6試験にて2型糖尿病（T2DM）かつ心血管リスクの高い患者における安全性は確立されたが、主要有害心血管イベント（MACE）に対する有効性は示されなかった。米国のDarren K. McGuire氏らはSOUL試験により、アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）かつ/または慢性腎臓病（CKD）を有する平均BMI 31のT2DM患者において、経口セマグルチドがプラセボと比較してMACEのリスクを有意に減少させることを示した。　SOUL試験は二重盲検無作為化プラセボ対照第IIIb相試験であり、50歳以上のT2DM（HbA1c値6.5～10.0％）、ASCVDかつ/またはCKD（eGFR＜60mL/分/1.73m2）を有する9,650例（平均年齢66.1±7.6歳、女性28.9％）を対象とした。標準治療に加えてセマグルチド（1日1回）を経口投与する群（4,825例）、またはプラセボ群（4,825例）に無作為に割り付けた。平均追跡期間は47.5±10.9ヵ月で、9,495例（98.4％）が試験を完了した。全体の70.7％に冠動脈疾患、23.1％に心不全、21.2％に脳血管疾患、15.7％に末梢動脈疾患の既往歴があり、42.4％にCKDを認めた。また、26.9％がSGLT2阻害薬の投与を受けていた。主要アウトカムは、プラセボ群で13.8％、経口セマグルチド群では12.0％に発生し（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.77～0.96、p＝0.006）、セマグルチド群の優越性が示された。　個々の項目のイベント発生率のHRは、心血管死が0.93（95％CI：0.80～1.09）、非致死的心筋梗塞が0.74（0.61～0.89）、非致死的脳卒中が0.88（0.70～1.11）であった。検証的副次アウトカムのHRは、主要腎障害イベントが0.91（95％CI：0.80～1.05、p＝0.19）、主要有害下肢イベントが0.71（0.52～0.96）であった。重篤な有害事象はセマグルチド群で47.9％、プラセボ群で50.3％に発現し（p＝0.02）、消化器系の障害は5.0％および4.4％にみられた。試験薬の恒久的な投与中止に至った有害事象は、15.5％および11.6％であった。　GLP-1受容体作動薬は経口投与と皮下注射で血中濃度が異なるためか、主に皮下注製剤でMACEに対する有効性が証明されてきた。本試験によりASCVDかつ/またはCKD合併の肥満T2DMというハイリスク患者では、経口のセマグルチドがMACEを14％有意に抑制することが証明された。実臨床では経口投与を好む患者も多いため重要な試験であると考えられる。また、副次アウトカムで主要有害下肢イベントが抑制されたのはセマグルチド皮下注のSTRIDE試験と同様であるが、GLP-1受容体作動薬の別のメタ解析1）（ほとんどが皮下注製剤）ではマクロアルブミン尿の新規発症に限らない、主要複合腎臓アウトカムの有意な低下が示されていることから、患者像やアウトカムによってGLP-1受容体作動薬の製剤を使い分ける必要があるのかもしれない。

　日本における胃がんはピロリ菌感染率の低下および除菌治療の普及と共に、患者数および死亡者数が著明に低下しているが、世界的には依然として予後不良な疾患とされており、手術不能胃がんに対する薬物療法の開発が急務となっている。手術不能または転移を有する胃がんに対する化学療法に関しては、HER2遺伝子の有無により決定されている。全体の20％弱を占めるHER2陽性胃がんに対しては、従来の化学療法に抗HER2抗体のトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）を追加した3剤併用療法が標準的1次治療として推奨されている。1次治療が奏効しないもしくは効果不十分な症例に対する2次治療としては、現在、ヒト型抗VEGFR-2モノクローナル抗体ラムシルマブとパクリタキセルの併用療法が標準治療とされているが、最近、トポイソメラーゼI阻害薬を搭載した抗HER2抗体薬物複合体であるトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の有用性を示す研究結果が相次いで報告されている。　今回、トラスツズマブ治療歴があり、再検査でHER2陽性が再確認された切除不能胃がんまたは食道胃接合部がん患者を対象として、上述のT-DXdとラムシルマブ＋パクリタキセルを直接比較した国際共同第III相試験の結果が2025年5月のNEJM誌に掲載された。結果としては、全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）ともに、T-DXd群（中央値：14.7ヵ月、6.7ヵ月）がラムシルマブ＋パクリタキセル群（同：11.4ヵ月、5.6ヵ月）に比べて有意な延長を示した。なお、両群で多くの有害事象が認められたが、既知の重大なリスクであるT-DXd投与に伴う間質性肺疾患または肺臓炎は致命的になった症例はなかった。　著者らは、T-DXdはHER2陽性胃がんおよび食道胃接合部がんにおける2次治療として新たな標準治療となる可能性が示され、今後は1次治療への応用やバイオマーカーを活用した個別化医療の推進、さらには治療抵抗性克服を目指した新規治療戦略の開発が期待される、と総括している。しかしながら、患者にとってT-DXd群のOSが15ヵ月に満たない結果は満足できるものではなく、さらなる有用性を有するレジメンが必要であると思われた。　さらに、胃がんと食道胃接合部がんの両者には病態の違いがあるために、進行速度や薬剤に対する感受性が異なる可能性が指摘されているが、今回の研究においても両者のOSとPFSの比較に乖離を認めている。すなわち、サブ解析において食道胃接合部がん症例ではT-DXd群とラムシルマブ＋パクリタキセル両群のOSやPFSに明らかな有意差を認めているが、胃がん症例では両治療群のOSやPFSに統計学的有意差を認めていない。今後、胃がんの多発国であり化学療法に関しても世界をリードする日本から、食道胃接合部がんと胃がんの化学療法に対する感受性の違いを加味した研究報告が期待される。

第177回：EGFR陽性肺がんにアミバンタマブ＋ラゼルチニブを使ってみた件

レポーター紹介ASCO Lung、Lung ASCOと呼ばれるほど、肺がんに関しては当たり年であった2024年のASCOとは異なり、2025年のASCOは肺がんのPlenary演題もないなど、やや小ぶりな前評判であった。ただ、実際に演題が発表されてみると、DeLLphi-304試験では小細胞肺がん（SCLC）の二次治療において初めて全生存期間（OS）を延長したタルラタマブの成績が報告され、肺がんのコミュニティとしてはPlenaryセッションでもよかったのではとの声も聞こえてきた。さらに日本では未承認であるが、進展型SCLC（ES-SCLC）の維持療法として、lurbinectedinが、無増悪生存期間（PFS）、OSともに延長を示したIMforte試験にも注目が集まった。IMforte試験の演者はスペインのLuis Paz-Ares先生で、くしくもPARAMOUNT試験において非小細胞肺がん（NSCLC）におけるペメトレキセドの維持療法をASCOで発表したのもPaz-Ares先生であり、印象的であった。これらの日常診療を変えうる発表に加え、将来につながる発表が、周術期領域、抗体医薬品の開発に関連して複数発表されている。周術期領域においては、EGFR遺伝子変異陽性肺がんに対してNeoADAURA試験の結果が、ALK遺伝子転座陽性肺がんに対してALNEO試験の結果が報告された。抗体医薬品の開発は引き続き盛んであり、抗体薬物複合体（ADC）、T-cell Engager（TCE）、さらにはCAR-T療法など、今後に期待が持たれる発表が、とくに中国から続いた。そんななか、新薬を使うのでも、手術をするのでもなく、免疫チェックポイント阻害薬の投与タイミングにより、治療効果に大きな違いをもたらした臨床試験の結果が中国から発表された。免疫チェックポイント阻害薬の奥の深さを感じるとともに、このようなタイムリーな研究成果が中国から報告されることに、新規薬剤の開発だけでなく、臨床試験の実施体制としても中国の成熟が感じられた。［目次］DeLLphi-304試験IMforte試験NeoADAURA試験ALNEO試験CheckMate 816試験HERTHENA-Lung02試験抗体医薬品の展開Time-of-Day試験最後にDeLLphi-304試験再発SCLCに対する治療選択肢の1つとして期待されているDLL3とCD3を標的としたTCEであるタルラタマブの有効性と安全性を評価した第III相試験がDeLLphi-304試験である。本試験は、プラチナ製剤ベースの初回化学療法を終了後、病勢進行を経験した再発SCLC患者を対象に、タルラタマブ（0.3mgで開始後、10mgを2週ごと投与）と化学療法（トポテカン、lurbinectedin、アムルビシン）を比較する国際共同多施設無作為化比較試験で、全体で509例が登録された。主要評価項目はOS、副次評価項目にはPFSや奏効割合（ORR）、安全性が設定された。主要評価項目であるOSにおいて、タルラタマブ群は化学療法群と比較して有意な生存期間延長を示し、OSの中央値はタルラタマブ群で13.6ヵ月、化学療法群で8.3ヵ月であり、ハザード比は0.60（95％CI：0.47～0.77）、p＜0.001と統計学的に有意であった。PFSについても良好な傾向が認められ、中央値は4.2ヵ月と3.7ヵ月、ハザード比は0.71（95％CI：0.59～0.86）であった。ORRについても40％と17％とタルラタマブ群で良好であった。安全性の観点では、タルラタマブ群に特徴的なサイトカイン放出症候群（CRS）は56％にみられたが、大半はGrade1～2で管理可能であり、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）などの神経学的有害事象も既知のプロファイルと一致した。治療関連死亡はなかった。今回のDeLLphi-304試験の成功により、20年以上にわたって進展のなかった再発SCLC治療において、新たな標準治療の登場が視野に入った意義深い試験結果である。DLL3はSCLCに特異的かつ高発現する治療標的として注目されており、新たなモダリティとしてTCEが治療の基軸になる状況が現実となった。今後、初回治療や限局型への展開、あるいは他がん腫への応用など、免疫系を活用した治療開発の広がりが期待される。IMforte試験ES-SCLCでは一次治療後の病勢進行率が高く課題とされてきた。lurbinectedinはアルキル化作用を持つ転写阻害剤であり、プラチナ製剤ベース化学療法後に病勢進行したSCLC患者において抗腫瘍活性が示されてきた。IMforte試験は、ES-SCLC患者において一次導入化学療法（アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド）後に病勢進行しなかった患者を対象として、アテゾリズマブによる維持療法にlurbinectedinを上乗せすることの意義を検証する国際共同多施設無作為化非盲検第III相試験である。患者はlurbinectedin（3.2mg/m2）とアテゾリズマブ（1,200mg）を3週ごとに併用投与する試験治療群、またはアテゾリズマブ（1,200mg）を3週ごとに単独投与する標準治療群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。主要評価項目はIRF-PFS（独立画像判定によるPFS）およびOSとされた。試験治療群には242例、標準治療群には241例が登録された。試験治療群はIRF-PFSにおいて標準治療群に対して、PFS中央値5.4ヵ月と2.1ヵ月、ハザード比0.54（95％CI：0.43～0.67）、pNeoADAURA試験EGFR遺伝子変異陽性の切除可能なNSCLCに対する術前治療として、オシメルチニブ単剤または化学療法併用の有効性と安全性を検証する第III相試験がNeoADAURA試験である。本試験は、StageII～IIIB（N2）に相当する切除可能EGFR遺伝子変異陽性（Exon19delまたはL858R）NSCLCを対象に、術前オシメルチニブ単剤群、オシメルチニブ＋化学療法併用群、化学療法単独群を比較する国際共同無作為化試験で、全体で358例が登録された。主要評価項目はmajor pathologic response（MPR）であり、副次評価項目には無イベント生存期間（event-free survival；EFS）、病理学的完全奏効割合（pCR）、ORR、手術実施率、R0切除率、安全性などが含まれた。MPRにおいては、化学療法群で2％であったのに対して、オシメルチニブ単剤、併用群では25％、26％であり、オシメルチニブ併用による統計学的な優越性が確認された。pCRにおいては、化学療法群が2％であったのに対して、併用群で4％、オシメルチニブ単剤群で9％という結果であった。R0切除率はいずれの群でも90％以上と高率であり、手術遅延や手術不能例も少なく、安全に根治切除に導ける治療であることが示唆された。まだイベント数が少ない状態ではあるがEFSについても報告され、化学療法群に対して、ハザード比は併用療法群で0.50、オシメルチニブ単剤群で0.73であった。術後治療としては全例にオシメルチニブによる補助療法が予定されており、長期予後の追跡が期待される。ADAURA試験で術後オシメルチニブの有効性が示されて以来、EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの治療パラダイムは大きく変化したが、本試験は術前段階からEGFR-TKIを導入することの意義を検討している。免疫チェックポイント阻害薬において病理学的奏効割合は高めだが画像上の奏効は50％程度にとどまっているという課題を有しており、画像上の高い奏効割合が期待できるEGFR-TKIの立ち位置については、今後さまざまな議論が展開されることになる。ALNEO試験ALNEO試験では、アレクチニブ600mgを1日2回術前に投与し、手術後も術後療法として継続することの有効性と安全性を検討する第II相試験である。主要評価項目はBICRによるMPRとされた。本試験にはイタリアの20施設が参加し、2021年5月から2024年7月にかけて患者が登録された。33例が登録され、全例が術前治療を完了し、28例が手術を受け、26例が術後療法を開始した。手術を受けなかった5例のうち、2例は患者の拒否、2例は臨床的判断、1例は臨床的進行のためであった。術後療法を受けなかった2例は、いずれもR0切除が得られなかったことがその理由であった。主要評価項目であるBICRによるMPRは42％（95％CI：28～58）であり、信頼区間の下限が事前に設定された閾値の20％を超えたことから、統計学的にも有意な結果であった。pCRは12％であった。副次評価項目として、ORRは67％であった。特筆すべきは、同時に報告されたNeoADAURA試験やこれまでのオシメルチニブによる術前治療において、pCRが0～10％未満にとどまっているのに対して、アレクチニブにおいては若干高めのMPRやpCRが報告されており、同じドライバー陽性肺がんにおいても標的や薬剤によって病理学的奏効に違いがあることが示唆されている点にある。今後、術前治療にドライバー遺伝子変異に伴うTKIを中心とした治療が導入されていくことが期待されているが、他の標的、他の薬剤による病理学的効果を含む効果についても注目したい。CheckMate 816試験すでに実臨床に導入されているCheckMate 816試験は、切除可能なStageIB（腫瘍径4cm以上）～IIIAのNSCLC患者（TNM分類第7版による）を対象とした第III相試験で、既知のEGFR遺伝子変異またはALK転座がない患者が登録された。患者はニボルマブ360mgと化学療法を3週間ごとに3サイクル併用するニボルマブ群、または化学療法単独を3週間ごとに3サイクル行う化学療法群に1：1の割合で割り付けられた。主要評価項目は、独立中央病理審査（BIPR）によるpCRおよびEFSで、OSは有意水準αも割り付けられた主要な副次評価項目として設定され、今回、最低5年間の追跡期間で最終解析が行われた。ニボルマブ群は化学療法群に対して、ハザード比0.72（95％CI：0.523～0.998）、p=0.0479と統計学的に有意なOSの改善を示し、5年OS割合も65％と55％であり、10％の上乗せを示した。ニボルマブと化学療法の併用は、肺がん特異的生存期間においても化学療法単独と比較して継続的な効果を示した。安全性プロファイルはこれまでの報告と一貫していた。CheckMate 816試験は、切除可能な固形がんにおいて、術前化学免疫療法のみ（3サイクル）が統計学的に有意なOSのベネフィットを示すことを検証した唯一の第III相試験であり、術前＋術後化学免疫療法によるKEYNOTE-671試験に続いて、周術期免疫チェックポイント阻害薬においてOSの延長を示した重要な試験となった。術前のみ、術前＋術後いずれの免疫チェックポイント阻害薬による補助療法においてもOSの延長が示された状況は肺がんにおいてのみであり、術前＋術後の治療方法しか存在しない他のがん腫との明らかな違いが生じている。今後その違いに基づき、さらなる議論が展開されることは間違いないと考えられる。HERTHENA-Lung02試験HERTHENA-Lung02試験は、第3世代EGFR-TKI後に病勢進行した局所進行または転移を有するEGFR変異陽性NSCLC患者を対象とした国際共同多施設無作為化非盲検第III相試験である。患者は、HER3-DXd（5.6mg/kg、3週ごと）群または標準治療（シスプラチンまたはカルボプラチンを3週ごとに4サイクル投与後、ペメトレキセド維持療法実施）群に1：1の割合で割り付けられた。主要評価項目は、BICRによるPFSとされ、主要な副次評価項目はOS、それ以外の副次評価項目として安全性、頭蓋内PFS、HER3タンパク発現と有効性の関連性評価とされた。本試験には586例の患者が登録され、HER3-DXd群に293例、標準治療群に293例が割り付けられた。HER3-DXd群のPFS中央値は5.8ヵ月であったのに対し、標準治療群は5.4ヵ月であり、ハザード比は0.77（95％CI：0.63～0.94）、p＝0.011で、統計学的に有意な結果であった。ただ、中央値での差異は0.4ヵ月にとどまっていた。さらに、今回OSの解析結果として、OSの中央値がHER3-DXd群、標準治療群それぞれで16.0ヵ月、15.9ヵ月、ハザード比0.98（95％CI：0.79～1.22）であり、OSについてはNegative trialであることが明らかになった。ポジティブな結果が多かった今年のASCOにおいて、期待されていたADCについてNegativeな結果が報告されたことのインパクトは大きかった。DXd（デルクステカン）ベースのADCとしては、昨年TROP2-ADCであるDato-DXdが、同様の肺がん二次治療において、全体集団でのOSでNegativeであったことが報告されている。Dato-DXdについてはTROP2の発現についてAIも用いたタンパク発現の評価方法TROP2 QCS-NMR（Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring）が効果予測になりうることが報告されている。そのため、HER3-DXdにおいても、HER3の発現について今後同様の試みがされることに期待したい。抗体医薬品の展開BL-B01D1（iza-bren）は、EGFRとHER3の二重特異性ADCであり、新規のトポイソメラーゼI阻害薬（Ed-04）をペイロードとしている。EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対しては、63.2％のORRを示したことがすでに報告されている。今回は、上記以外のドライバー遺伝子変異を持つNSCLC患者83例が登録され、EGFR exon20挿入変異・Uncommon mutation（14例）、HER2変異（19例）、ALK/ROS1/RET融合（24例）、KRAS/BRAF/MET変異（26例）を有する患者が登録された。全患者のORRは46.2％、PFS中央値は7.0ヵ月であった。ORRはそれぞれ、EGFR exon20挿入変異・Uncommon mutation 69.2％、HER2変異52.9％、KRAS/BRAF/MET変異40％、KRAS G12C変異44.4％、ALK/ROS1/RET融合34.8％であった。ABBV-400（Telisotuzumab Adizutecan、Temab-A）はc-Met標的抗体（Telisotuzumab）とトポイソメラーゼIペイロードを組み合わせたものである。今回、プラチナベース化学療法およびTKIによる治療を受けた進行固形がん患者を対象とし、3ライン以上の治療歴のあるEGFR変異非扁平上皮NSCLCコホートのデータが報告された。その結果、ORRは63％であり、耐性変異の有無にかかわらず幅広い効果が確認された。ABBV-706は、高悪性度神経内分泌腫瘍（NENs）に発現しているSEZ6（Seizure-Related Homolog Protein 6）を標的としたTop1阻害薬をペイロードとしたADCである。NEN全体を対象としたコホートでは、ORRが36.9％、PFS中央値が7.62ヵ月であり、LCNECに限定した解析結果では、ORRが33.3％、PFS中央値が5.78ヵ月であることが報告された。低酸素応答性CEA CAR-T細胞療法の再発NSCLCに対する第I相試験についても報告された。ORRは47％、DCRは87％であり、一定の効果が示されたが、奏効期間（DoR）中央値は2ヵ月であり、この点についてはまだまだ改善の余地があることが示された。PRを達成した患者では、ベースライン血清CEAレベルが有意に高いなどのサブグループ解析も報告された。Time-of-Day試験Time-of-Day（ToD）試験は、進行NSCLC患者における化学免疫療法を、早めの時間（15:00より前）と遅い時間（15:00以降）で投与した場合の比較を行った無作為化第III相試験である。概日リズムは睡眠、疾患、治療に影響を与えることが知られており、前臨床試験では概日リズムと免疫細胞機能・分布の関連性、および免疫療法の有効性への影響が示唆されていた。また、20報以上の後ろ向き研究のメタ解析では、免疫チェックポイント阻害薬の投与が「遅い時間」よりも「早い時間」に行われた場合に効果の改善が示されている。StageIIIC～IV期のNSCLC患者210例が、標準化学療法と免疫チェックポイント阻害薬（ペムブロリズマブまたはsintilimab）の初回4サイクルについて、早めの時間（15:00より前）または遅い時間（15:00以降開始）に無作為に割り付けられた。主要評価項目はBICRによるPFS、副次評価項目はOS、BICRによるORR、全血リンパ球サブセット解析であった。早い時間に投与した場合のPFS中央値は11.3ヵ月であったのに対し、遅い時間では5.7ヵ月であり、ハザード比は0.42（95％CI：0.31～0.58）、p＜0.0001で、統計学的に有意に早い時間に投与することの優越性が示された。OSにおいても、中央値がNot reachedと16.4ヵ月、ハザード比は0.45（95％CI：0.30～0.68）、p＜0.0001であり、明らかに早い時間の投与で延長することが示された。有害事象発現割合については、若干の違いは認めるものの大きな違いは認められなかった。循環T細胞の解析では、早い時間群でCD8+T細胞とCD4+T細胞の有意な増加が示された一方で、遅い時間群では減少傾向がみられ、今回の試験結果を裏打ちする情報として示された。高額の薬剤を用いて新たな治療方法が模索されるなかで、投与時間の調整のみで大きなPFS、OSの違いをもたらした結果が、中国で実施された臨床試験から得られたことを会場の参加者は驚きをもって受け止めた。今後おそらくいくつかの追試が実施されるとともに、最適な投与時間のカットオフ（15時が最適か）についても検討が進められる見込みである。最後に今年のASCOは、肺がんによるPlenary演題はなかったものの、Plenaryであってもおかしくないインパクトを有する演題は複数発表された。注目すべきは、抗体医薬品を中心とした新たな薬剤の発表が続いたことだけでなく、周術期や免疫チェックポイント阻害薬の投与タイミングなど、肺がんの治療開発が実に幅広い領域で展開していることである。引き続き目が離せない状態が続くと考えられる。

レポーター紹介2025年5月30日～6月3日に、米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）が米国・シカゴで開催され、後の実臨床を変えうる注目演題が複数報告された。高知大学の佐竹 悠良氏が消化器がん領域における重要演題をピックアップし、結果を解説する。胃がんMATTERHORN試験：周術期FLOTにおけるデュルバルマブ追加の意義（LBA5）切除可能II～IVA期の胃がん・食道胃接合部腺がんを対象に、欧米における標準治療である周術期FLOT（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル）療法に対する抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ追加（D-FLOT療法）の有用性を検証したMATTERHORN試験。D-FLOT療法により病理学的完全奏効の改善がすでにESMO2023で報告され（19％vs.7％、オッズ比：3.08、p＜0.00001）、主要評価項目である無イベント生存期間（EFS）における統計学的優越性もプレスリリースされていたが、今回学会にて正式に報告され、同時にNEJM誌でpublishされた。患者は術前・術後に2サイクルずつFLOT療法＋プラセボもしくはD-FLOT療法を受け、その後プラセボもしくはデュルバルマブを10サイクル（術後補助化学療法として1年間）受けた。主要評価項目のEFS中央値はD-FLOT群未到達vs.プラセボ群32.8ヵ月であり、統計学的優越性を示した（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～0.86、p＜0.001）。24ヵ月EFS率はD-FLOT群67％vs.プラセボ群59％であった（観察期間中央値：D-FLOT群31.6ヵ月vs.プラセボ群31.4ヵ月）。副次評価項目である全生存期間（OS）においても改善傾向（HR：0.78、95％CI：0.62～0.97、p＝0.025）がみられたが、現時点では統計学的有意差には至っていない（観察期間中央値：D-FLOT群34.6ヵ月vs.プラセボ群34.6ヵ月）。免疫介在性有害事象はGrade3/4をD-FLOT群7％vs.プラセボ群4％に認めた。胃がん周術期治療における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、KEYNOTE-585試験およびATTRACTION-5試験において有意な結果を示すことができなかったが、本試験において主要評価項目であるEFSでの有意な改善を認め、今後の標準治療となることが見込まれる。一方、本邦では周術期FLOT療法の経験は十分とは言えず、大型3/4型胃がんに対する術前FLOT療法およびDOS（ドセタキセル＋オキサリプラチン＋S-1）療法を検討する第II相試験であるJCOG2204が進行中であり、結果が期待される。DESTINY-Gastric04試験：HER2陽性胃がんの2次治療におけるT-DXdの有効性を確立（LBA4002）HER2陽性（IHC3+またはIHC2+/ISH+）の進行・再発胃がんまたは食道胃接合部腺がんに対し、抗HER2抗体薬物複合体（ADC）であるトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd、6.4mg/kgを3週ごと）が、現在の標準2次治療であるラムシルマブ＋パクリタキセル併用（RAM＋PTX）療法と比較してOSを有意に延長することが国立がん研究センター東病院の設楽 紘平氏から報告され、こちらも同時にNEJM誌でpublishされた。本試験は前治療のトラスツズマブ不応後の生検によるHER2陽性例が対象であり、1,088例に腫瘍組織検体スクリーニングが実施され、450例（41％）は組織スクリーニングで脱落し、最終的に494例が1：1に割り付けされた。前治療としてICIの投与歴がある患者は両群ともに15％程度であり、後治療として抗HER2治療を受けた割合はT-DXd群3.2％vs.RAM＋PTX療法群25.8％であった。主要評価項目のOS中央値は、T-DXd群14.7ヵ月vs.RAM＋PTX療法群11.4ヵ月であり、統計学的優越性を示した（HR：0.70、p＝0.0044）。副次評価項目の無増悪生存期間（PFS）および奏効率（ORR）においてもT-DXd群で有意に改善を示した（PFS中央値：6.7ヵ月vs.5.6ヵ月、HR：0.74、p＝0.0074、ORR：44.3％vs.9.1％、p＝0.0006）。Grade3以上の薬剤関連有害事象の割合も両群で同等であった（T-DXd群50.0％vs.RAM＋PTX療法群54.1％）。ただし、間質性肺疾患はT-DXd群で13.9％（Grade3は1例のみ、0.4％）と、重篤例は多くないものの注意が必要である。今後、HER2陽性かつCPS陽性の進行・再発胃がんに対しては、KEYNOTE-811試験の結果から初回治療よりペムブロリズマブ併用が見込まれるが、本試験のサブグループ解析においては前治療ICI投与の有無にかかわらず、一貫してT-DXdによる生存改善傾向を認めており、HER2陽性胃がんにおける2次治療としてT-DXdが今後の標準治療の位置付けとされた。一方、本結果は試験組み入れ時のHER2再確認（再生検）により結果が導かれているが、40％前後は前治療不応時にHER2 lossが生じている可能性が示唆された。大腸がんATOMIC試験：StageIII dMMR大腸がん術後補助療法におけるアテゾリズマブ追加の意義（LBA1）StageIIIのdMMR結腸がんに対する術後補助療法として、mFOLFOX6化学療法にPD-L1阻害薬であるアテゾリズマブを追加することで、無病生存期間（DFS）を有意に延長することが国際第III相試験ATOMIC試験により示された。試験治療群は術後補助化学療法としてmFOLFOX6＋アテゾリズマブ併用療法を6ヵ月受けた後にアテゾリズマブ単剤を6ヵ月（計12ヵ月）投与され、対照群はmFOLFOX6療法を6ヵ月投与された。主要評価項目である3年DFS率はアテゾリズマブ併用群86.4％vs.対照群76.6％（HR：0.50、95％CI：0.34～0.72、p＜0.0001）であり、統計学的有意差を認めた。Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）は併用群72.3％vs.対照群59.2％とアテゾリズマブ併用群でやや多く、免疫関連有害事象として高血糖や甲状腺機能低下、大腸炎に伴う下痢や皮膚炎を認めたが、重篤なものは少なかった。本試験により、StageIIIのdMMR結腸がんにおいて術後免疫療法導入が長期予後を改善することが明らかとなり、補助療法の新たな標準となる可能性を示した。現在、本邦を含め切除可能なStage IIIまたはT4N0のdMMR/MSI‑High陽性結腸がん患者に対する周術期dostarlimabの有効性を検証する第III相試験であるAZUR-2試験が進行中である。同薬剤はすでに直腸がん領域で良好な有効性が確認されており、新しい治療ストラテジー確立が期待される。BREAKWATER試験：BRAF V600E変異陽性大腸がんに対する1次治療としてのEC＋mFOLFOX6併用療法（#3500）進行・未治療のBRAF V600E変異陽性大腸がん患者を対象に、BRAF阻害薬エンコラフェニブ（E）＋抗EGFR抗体セツキシマブ（C）に化学療法（mFOLFOX6）を加えた3剤併用療法（EC＋mFOLFOX6）の標準治療（FOLFOX/FOLFOXIRI/CAPOX±BEV）に対するORRおよびOS（初回中間解析）における良好な結果は、一足先にASCO-GI 2025で発表されていたが、今回主要評価項目の1つであるPFSの結果が報告され、PFS、ORR、OSにおける改善が明らかとなり、同時にNEJM誌でpublishされた。主要評価項目であるPFS中央値はEC＋mFOLFOX6群12.8ヵ月vs.標準治療群7.1ヵ月であり、統計学的優越性を示した（HR：0.53、95％CI：0.407～0.677、p＜0.0001）。OS中央値（2回目の中間解析）はEC＋mFOLFOX6群30.3ヵ月vs.標準治療群15.1ヵ月（HR：0.49、p＜0.0001）だった。もう1つの主要評価項目であるORRの追加報告もあり、EC＋mFOLFOX6群65.7％vs.EC群45.6％vs.標準治療群37.4％と良好であった。TRAE（Grade3/4）はEC＋mFOLFOX6群76.3％vs.EC群15.7％vs.標準治療群58.5％であり、関節痛（29％）、皮疹（29％）に注意が必要である。本試験により、BRAF V600E変異大腸がんの1次治療として、EC＋mFOLFOX6が新たな標準と位置付けられた。また、EC療法はmFOLFOX6療法などの抗がん剤治療が適応とならないフレイル症例に対する治療選択肢となる可能性が示唆された。AGITG DYNAMIC-III試験：術後ctDNA陽性は高リスク再発マーカー（#3503）術後StageIII結腸がん患者を対象に、circulating tumor DNA（ctDNA）の有無による再発リスクを評価した第II/III相試験であるDYNAMIC-III試験において、ctDNA陽性が強力な再発予測因子であることが示された。StageIII結腸がん患者を対象に術後4週時点でctDNAを評価し、ctDNA結果に基づいたマネジメント群（ctDNA-informed群、ctDNA陰性例ではde-escalation、ctDNA陽性はescalation[より強力な術後補助療法]を実施）と標準マネジメント群（主治医選択によるマネジメント、ctDNA結果は盲検）に無作為化して割り付けされた。全体で1,002例が登録され、それぞれctDNA-informed群502例vs.標準マネジメント群500例に割り付けられ、ctDNA陽性は各群129例（27％）vs.130例（27％）であった。ctDNA陽性例のうち、ctDNA-informed escalation群では3ヵ月以上のFOLFOXIRI実施が50％、6ヵ月のオキサリプラチンダブレット（FOLFOX/CAPOX）が44％に実施され、一方の標準マネジメント群では3ヵ月FOLFOX/CAPOXが45％、6ヵ月FOLFOX/CAPOXが41％に術後補助療法として実施された。3年無再発生存期間はctDNA-informed escalation群48％vs.標準マネジメント群52％であり、ctDNA結果に基づいた術後補助化学療法強化による再発抑制改善は認めなかった（HR：1.11、p＝0.57）。後解析としてFOLFOXIRIとFOLFOX/CAPOXの無再発生存比較がなされたが、差を認めず（HR：1.09、p＝0.662）、ctDNAクリアランス割合も同等であった（60％vs.62％）。術後補助化学療法終了時点におけるctDNAクリアランスの有無（HR：11.1）および術後ctDNA測定時のctDNA量が再発と相関することが示唆された（p＜0.001）。既報と同様に、術後ctDNA検査のバイオマーカーとしての有用性および術後ctDNA量と再発リスクとの相関やctDNA陽性例に対する術後補助化学療法によるctDNAクリアランスの重要性が報告された。一方で、 ctDNA陽性例に対してはオキサリプラチン併用レジメンからFOLFOXIRIへの治療強化では不十分である可能性も示唆され、今後さらなる治療開発の必要性が示唆された。本邦における臨床実装が待たれる。NCCTG N0147後方解析：ctDNAによるMRD評価が術後再発リスクを鋭敏に予測（#3504）術後StageIII結腸がんに対する術後補助FOLFOX±セツキシマブを検証した第III相試験であるNCCTG N0147試験におけるctDNAの後解析により、ctDNA評価は再発リスクを高精度に層別化できることが明らかとなった。術後補助療法開始前10週以内に血漿ctDNAをGuardant Reveal/Guardant360で測定（中央値42日）。 ctDNAは20.4％で検出可能であり、より進行例（T/Nステージ）やBRAF変異例、閉塞例や穿孔例などの術後再発高リスク例において検出されることが示唆された。ctDNA陽性例は陰性例に比し、DFS、OSともに大きく劣っていた（DFS-HR：3.74、p＜0.0001、OS-HR：3.17、p＜0.001）。一般的に術後予後良好とされているdMMR症例においても、ctDNA陽性例はpMMR例と比較してもDFSおよびOSが不良であった（DFS-HR：1.54、p＝0.0114、OS-HR：1.77、p＝0.0026）。術後病理評価による再発リスクとctDNA検出の有無による層別化ならびにctDNA検出量とDFSの相関性も示唆された。既報と同様に、術後ctDNA MRD評価の有用性が再確認され、早期の再発予測や治療強度決定に活用できる可能性を示した。TRIPLETE試験：初回治療でのmFOLFOXIRI＋パニツムマブがOSを有意に延長（#3512）切除不能なRAS/BRAF野生型転移を有する大腸がん（mCRC）初回治療において、mFOLFOX＋パニツムマブに対しmFOLFOXIRI＋パニツムマブは、主要評価項目のORRおよびPFSは改善を認めないことがすでに報告されていた。一方、本邦で実施されたJACCRO CC-13（DEEPER試験）においては、RAS/BRAF野生型かつ左側原発例においてmFOLFOXIRI＋セツキシマブ療法のmFOLFOXIRI＋BEVに対する治療成績改善が示唆されていた。今回TRIPLETE試験におけるOSが報告され、mFOLFOXIRI＋パニツムマブによる有意な生存期間延長が報告された（観察期間中央値：60.2ヵ月）。OS中央値はmFOLFOXIRI＋パニツムマブ群41.1ヵ月vs.mFOLFOX6＋パニツムマブ群33.3ヵ月であり、有意に改善を認めた（HR：0.79、95％CI：0.63～0.99、p＝0.049）。一方で、アップデートされたORRやPFS、奏効期間（DoR）、早期腫瘍縮小（ETS）およびR0切除割合は群間差を認めなかった。PPS（病勢進行後生存）はmFOLFOXIRI群で有意に延長（HR：0.73、p＝0.012）しており、OS延長の主因と考えられた。トリプレット＋抗EGFR抗体はDEEPER試験と同様にTRIPLETE試験でも、標準治療に対する良好な生存延長効果が示唆され、RAS/BRAF野生型mCRCの治療戦略においてトリプレット療法を選択肢の1つとして再評価する根拠と考えられる。ただし、PFSやORRに差がなかったことから、有効性の本質はPPSの改善に依存している可能性があり、治療強度と毒性のバランスに配慮した個別化治療が求められる。胆道がんGAIN試験：胆道がんに対する周術期GC療法の有効性が示唆（#4008）切除可能局所進行胆道がんに対して、本邦ではASCOT試験により切除後のS-1補助化学療法が標準治療とされているが、今回ドイツより術前・術後にゲムシタビン＋シスプラチン（GC）を用いた周術期治療が、標準治療（手術＋術後補助療法）と比較してOSおよびEFS、R0切除率を大きく改善する可能性が報告された。ドイツの21施設による第III相試験であり、登録数不足により68例の登録時点で早期終了となった。NEO群（周術期GC群）は術前GC 3サイクル後に切除がなされ、その後3サイクルの術後補助GC療法がプロトコール治療として規定されており、標準治療群は切除後に術後補助化学療法24週（主治医選択）が規定されていた。早期中止のためNEO群（32例）、標準治療群（30例）での報告。NEO群の術前GC療法平均投与コース数は2.8サイクルだが、術後補助療法の平均投与コース数は1.4サイクルであった。一方の標準治療群における術後補助療法はカペシタビン20％、ゲムシタビン3.3％、GC療法3.3％であった。OS中央値はNEO群（周術期GC群）27.8ヵ月vs.標準治療群14.6ヵ月と周術期GC療法による良好な結果が示唆された（HR：0.463、95％CI：0.222～0.964、p＝0.0395）。 EFS（HR：0.351、p＝0.0047）や R0切除率（NEO群83.3％vs.標準治療群40.0％）も大きな差を認めた。本試験は登録数の制限から統計的限界があるものの、術前GC療法が切除率や生存期間の向上に寄与しうる可能性を示した点で意義深く、今後の大規模前向き試験の展開が強く期待される。一方で現在、本邦では進行・再発胆道がんに対してGC+S-1（GCS）療法とGC＋ICI併用療法の治療効果を検討するKHBO2201-YOTSUBA試験が進行中であり、周術期治療への応用が期待される。膵がんPANOVA-3試験：切除不能局所進行膵がんにおける腫瘍治療電場（TTFields）の有効性と安全性（LBA4005）切除不能局所進行膵腺がん（LA-PAC）に対する新たな治療戦略として、腫瘍治療電場（Tumor Treating Fields：TTFields）の有効性が注目を集めた。PANOVA-3試験は、TTFieldsをGEM＋nab-PTX（GnP）に追加することで、標準治療単独（GnP）と比較し全生存期間（OS）を有意に延長することを示した初の第III相試験である。本試験は本邦を含む20ヵ国198施設、571例を対象に1対1に割り付けて実施。主要評価項目であるOS中央値はTTFields群16.2ヵ月vs.GnP群14.2ヵ月であり、優越性を示した（HR：0.82、95％CI：0.68～0.99、p＝0.039）。副次評価項目では、無痛生存期間（HR：0.74）、遠隔転移PFS（HR：0.74）、QOLにおいてもTTFields群が有意に良好な結果を示した。安全性に関しては、TTFields群で局所の皮膚関連有害事象が多くみられたが、主にGrade1/2で管理可能であり、有害事象でTTFieldsが中止となったのは8.4％であった。TTFieldsは非侵襲的かつ局所的な電場療法であり、がん細胞の分裂阻害効果や抗腫瘍免疫増強効果が報告されている。膠芽腫や悪性胸膜中皮腫・非小細胞肺がんに続く膵がんへの応用が今回初めて本格的に示され、遠隔転移制御効果も示唆された。今後の膵がん治療における集学的治療の一環として、TTFieldsの位置付けが期待される。

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬および化学療法後に病勢進行が認められた、EGFR遺伝子変異陽性局所進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）はドセタキセルと比較して、奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）に関して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善をもたらし、安全性プロファイルは管理可能なものであることが、中国・中山大学がんセンターのWenfeng Fang氏らが行った第II相の多施設共同非盲検無作為化対照試験の結果で示された。sac-TMTは、栄養膜細胞表面抗原2（TROP2）を標的とする新規開発中の抗体薬物複合体。既存の抗TROP2抗体薬物複合体は、遺伝子変異の有無を問わないNSCLCで研究が行われてきたが、生存ベネフィットは示されていなかった。BMJ誌2025年6月5日号掲載の報告。主要評価項目は、BIRC評価に基づくORR　試験は2023年9月1日～2024年12月31日に、中国の48施設で行われた。対象者は、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬およびプラチナ製剤ベースの化学療法後に病勢進行が認められた、EGFR遺伝子変異陽性局所進行または転移のある成人（18～75歳）NSCLC患者であった。　研究グループは被験者を、sac-TMT（5mg/kg）を4週間サイクルの1日目と15日目に投与する群、またはドセタキセル（75mg/m2）を3週間サイクルの1日目に投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　ドセタキセル群の患者は、病勢進行時にsac-TMT治療への切り替えが許容されていた。　主要評価項目は、盲検下独立評価委員会（BIRC）の評価に基づくORRであった。副次評価項目は、試験担当医師の評価に基づくORR、BIRCまたは試験担当医師の評価に基づく病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、奏効までの期間（TTR）、奏効期間（DOR）、およびOS、安全性などであった。sac-TMT群でORRが有意に改善、PFS、OSも改善　137例がsac-TMT（91例）群またはドセタキセル（46例）群に無作為化された。　EGFR変異のサブタイプを除けば、両群のベースライン特性はバランスが取れていた。137例の年齢中央値は56歳、男性が44％、98％がStageIVで20％が脳転移を有していた。37％が3ライン以上の前治療を受けており、93％が第III世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬の投与を受けていた（58％が初回治療による）。　データカットオフ時点（2024年12月31日）で、割り付け治療を継続していたのはsac-TMT群で25％（23/91例）、ドセタキセル群で4％（2/46例）であった。治療薬投与中止の最も多い理由は病勢進行（sac-TMT群76％、ドセタキセル群91％）であった。ドセタキセル群44例においてsac-TMTへの切り替えを行った患者は16例（36％）であった。　追跡期間中央値12.2ヵ月において、BIRC評価に基づくORRは、sac-TMT群45％（41/91例）、ドセタキセル群16％（7/45例）であり、群間差は29％（95％信頼区間[CI]：15～43、片側のp＜0.001）であった。　PFS中央値は、BIRC評価（6.9ヵ月vs.2.8ヵ月、ハザード比[HR]：0.30［95％CI：0.20～0.46］、片側のp＜0.001）および試験担当医師の評価（7.9ヵ月vs.2.8ヵ月、0.23［0.15～0.36］、片側のp＜0.001）いずれにおいても、sac-TMT群でドセタキセル群より有意に延長したことが示された。　12ヵ月OS率は、sac-TMT群73％、ドセタキセル群54％であった（HR：0.49、95％CI：0.27～0.88、片側のp＝0.007）。RPSFTM（rank-preserving structural failure time model）を用いて治療薬の切り替えについて補正後、sac-TMT群のOS中央値は未到達、ドセタキセル群は9.3ヵ月で、sac-TMT群では死亡リスクが64％抑制されたことが示された（HR：0.36、95％CI：0.20～0.66）。　Grade3以上の治療関連有害事象は、sac-TMT群でドセタキセル群より発現頻度が少なく（56％vs.72％）、新たな安全性に関する懸念は認められなかった。

　2型糖尿病を合併する慢性腎臓病（CKD）患者の初期治療について、非ステロイド性MR拮抗薬フィネレノン＋SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの併用療法は、それぞれの単独療法と比べて尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の大幅な低下に結び付いたことを、米国・Richard L. Roudebush VA Medical CenterのRajiv Agarwal氏らCONFIDENCE Investigatorsが報告した。同患者における併用療法を支持するエビデンスは限定的であった。NEJM誌オンライン版2025年6月5日号掲載の報告。併用療法と各単独療法のUACR変化量を無作為化試験で比較　研究グループは、CKD（eGFR：30～90mL/分/1.73m2）、アルブミン尿（UACR：100～5,000mg/gCr）、2型糖尿病（レニン・アンジオテンシン系阻害薬服用）を有する患者を、（1）フィネレノン10mg/日または20mg/日（＋エンパグリフロジンのマッチングプラセボ）、（2）エンパグリフロジン10mg/日（＋フィネレノンのマッチングプラセボ）、（3）フィネレノン＋エンパグリフロジンを投与する群に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、対数変換した平均UACR値のベースラインから180日目までの相対変化量であった。安全性も評価した。180日時点で併用群のUACRは単独群より29～32％低下　ベースラインで、UACRは3群で同程度であった。UACRのデータが入手できた被験者（フィネレノン単独群258例、エンパグリフロジン単独群261例、併用群265例）におけるUACR中央値は579mg/gCr（四分位範囲：292～1,092）であった。　180日時点で、併用群のUACRは、フィネレノン単独群よりも29％有意に大きく低下し（ベースラインからの変化量の差の最小二乗平均比：0.71、95％信頼区間：0.61～0.82、p＜0.001）、エンパグリフロジン単独群よりも32％有意に大きく低下した（0.68、0.59～0.79、p＜0.001）。　単独群または併用群のいずれも、予期せぬ有害事象は認められなかった。　試験薬の投与中止に至った有害事象の発現頻度は、3群とも5％未満だった。症候性低血圧の発現は併用群の3例で報告され、急性腎障害の発現は合計8例（併用群5例、フィネレノン単独群3例）であった。高カリウム血症の発現は併用群25例（9.3％）、フィネレノン単独群30例（11.4％）で、相対的に併用群が約15～20％低かった。この所見は、重度の高カリウム血症のリスクがSGLT2阻害薬により抑制されることが示されている先行研究の所見と一致していた。

　切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）において、術前補助療法が治療選択肢となっているが、EGFR遺伝子変異陽性例では病理学的奏効（MPR）がみられる割合が低いと報告されている。そこで、術前補助療法としてのオシメルチニブ±化学療法の有用性を検討する国際共同第III相試験「NeoADAURA試験」が実施されている。米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）において、Jamie E. Chaft氏（米国・メモリアルスローンケタリングがんセンター）が、本試験のMPRの最終解析結果と無イベント生存期間（EFS）の中間解析結果を報告した。本試験において、オシメルチニブ＋化学療法、オシメルチニブ単剤は化学療法と比べてMPRを改善したことが示された。本結果はJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2025年6月2日号に同時掲載された1）。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：EGFR遺伝子変異（exon19欠失変異またはL858R変異）陽性の切除可能なStageII～IIIB（AJCC第8版）のNSCLC患者・試験群1（オシメルチニブ＋化学療法群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回、9週以上）＋カルボプラチン（AUC5、3週ごと3サイクル）またはシスプラチン（75mg/m2、3週ごと3サイクル）＋ペメトレキセド（500mg/m2、3週ごと3サイクル）→手術→医師選択治療　121例・試験群2（オシメルチニブ単剤群）：オシメルチニブ（同上）→手術→医師選択治療　117例・対照群（化学療法群）：カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド（いずれの薬剤も同上）→手術→医師選択治療　120例・評価項目：［主要評価項目］MPR［副次評価項目］EFS、病理学的完全奏効（pCR）、N因子のダウンステージング、安全性など　主な結果は以下のとおり。・全体として女性の割合が高く、オシメルチニブ＋化学療法群60％、オシメルチニブ単剤群65％、化学療法群75％であった。EGFR遺伝子変異の内訳は、exon19欠失変異/L858R変異が、それぞれ50％/50％、/51％/49％、51％/49％であった。StageII/IIIの割合は、それぞれ49％/51％、50％/50％、51％/49％であり、N因子がN2の割合は、それぞれ39％、35％、34％であった。・手術施行割合は、オシメルチニブ＋化学療法群92％、オシメルチニブ単剤群97％、化学療法群93％であり、R0切除は、それぞれ91％、95％、93％であった。いずれの群でも完全切除に至った患者の91％が、術後補助療法でオシメルチニブの投与を受けた。・主要評価項目のMPR割合は、オシメルチニブ＋化学療法群26％、オシメルチニブ単剤群25％、化学療法群2％であり、化学療法群と比較してオシメルチニブ＋化学療法群（オッズ比：19.8、95％信頼区間[CI]：4.6～85.3、p＜0.0001）、オシメルチニブ単剤群（同：19.3、1.7～217.4、p＜0.0001）が有意に良好であった。いずれのサブグループにおいても、オシメルチニブ使用群が良好な傾向にあった。・pCR割合は、オシメルチニブ＋化学療法群4％、オシメルチニブ単剤群9％、化学療法群0％であった。・ベースライン時にN2であった患者集団において、ダウンステージングが認められた割合は、オシメルチニブ＋化学療法群53％、オシメルチニブ単剤群53％、化学療法群21％であった。・12ヵ月EFS率は、オシメルチニブ＋化学療法群93％、オシメルチニブ単剤群95％、化学療法群83％であり、化学療法群と比較してオシメルチニブ＋化学療法群（ハザード比[HR]：0.50、99.8％CI：0.17～1.41、p＝0.0382）、オシメルチニブ単剤群（HR：0.73、95％CI：0.40～1.35）が良好な傾向にあった。しかし、中間解析時の有意水準は0.002であり、統計学的に有意な差ではなかった。本解析時点の成熟度は15％であり、今後も解析が継続される。・術前補助療法において、Grade3以上の有害事象の発現割合は、オシメルチニブ＋化学療法群36％、オシメルチニブ単剤群13％、化学療法群33％であった。治療中止に至った有害事象は、それぞれ9％、3％、5％に発現した。　本結果について、Chaft氏は「EGFR遺伝子変異陽性の切除可能なStageII～IIIBのNSCLC患者の治療戦略に、オシメルチニブ±化学療法を組み込むことを検討すべきであることが示された」とまとめた。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者における術前補助療法について、3サイクルのニボルマブ＋化学療法併用療法は、化学療法単独と比較し全生存期間（OS）を有意に延長したことが、アイルランド・Trinity College DublinのPatrick M. Forde氏らによる第III相無作為化非盲検試験「CheckMate 816試験」のOSに関する最終解析結果で報告された。CheckMate 816試験では、ニボルマブ＋化学療法併用療法により、病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存期間（EFS）を有意に改善したことが示されており、OSの最終解析が待たれていた。NEJM誌オンライン版2025年6月2日号掲載の報告。重要な副次評価項目であるOSの最終解析　CheckMate 816試験では、IB期からIIIA期の切除可能なNSCLC患者（ECOG PS 0～1、EGFR遺伝子変異陰性/ALK転座なし、がんに対する全身療法歴なし）を、ニボルマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法併用群またはプラチナ製剤を含む化学療法単独群に無作為に割り付け、それぞれ3週（1サイクル）ごとに3サイクル投与した後、術前補助療法終了後6週間以内に手術を行った。　主要評価項目はEFSおよびpCR、重要な副次評価項目がOSであった。　2017年3月～2019年11月に、計358例がニボルマブ＋化学療法併用群（179例）または化学療法単独群（179例）に割り付けられた。5年OS率、ニボルマブ＋化学療法併用群65.4％vs.化学療法単独群55.0％　OS最終解析のデータカットオフ時点において、追跡期間中央値は68.4ヵ月（範囲：59.9～85.2）で、150例が死亡した（information fraction：81％、ニボルマブ＋化学療法併用群66例、化学療法単独群84例）。　5年OS率はニボルマブ＋化学療法併用群65.4％（95％信頼区間[CI]：57.8～71.9）、化学療法単独群55.0％（47.3～62.0）、OSの中央値はそれぞれ未到達と73.7ヵ月であり、化学療法単独群と比較しニボルマブ＋化学療法併用群でOSが有意に延長した（ハザード比：0.72、95％CI：0.523～0.998、p＝0.048）。　探索的解析の結果、ニボルマブ＋化学療法併用群における5年OS率は、pCRが得られた患者（43例）で95.3％（95％CI：82.7～98.8）、得られなかった患者（136例）で55.7％（46.9～63.7）、ベースラインで循環腫瘍DNA（ctDNA）が陽性で術前にctDNAが消失した患者（24例）では75.0％（95％CI：52.6～87.9）、消失しなかった患者（19例）では52.6％（28.7～71.9）であった。　安全性に関する新たな懸念は認められなかった。

　EGFR exon20挿入変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対し、2024年にアミバンタマブが使用可能となった。しかし、アミバンタマブで病勢進行が認められた場合や有害事象などによって中止となった場合、アミバンタマブが使用できない場合の治療選択肢は確立していない。そこで、新規EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）のzipalertinibが開発されている。米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）において、Helena Alexandra Yu氏（米国・メモリアルスローンケタリングがんセンター）が、EGFR exon20挿入変異を有する既治療のNSCLC患者を対象とした国際共同第I/II相試験「REZILIENT1試験」の第IIb相の結果を報告した。本試験において、zipalertinibはプラチナ製剤を含む化学療法±アミバンタマブによる治療歴のあるNSCLC患者においても有効であることが示唆された。本研究結果は、Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2025年6月1日号に同時掲載された1）。・試験デザイン：国際共同第I/II相非盲検試験・対象：EGFR exon20挿入変異を有するNSCLC患者で、プラチナ製剤を含む化学療法±EGFR exon20挿入変異標的療法（アミバンタマブまたはmobocertinib）による治療歴のある患者・投与方法：zipalertinib 100mg、1日2回・第II相コホート1（化学療法既治療コホート）：プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴があり、EGFR exon20挿入変異標的療法による治療歴のない患者　143例・第II相コホート2（化学療法＋標的療法既治療コホート）：プラチナ製剤を含む化学療法およびEGFR exon20挿入変異標的療法による治療歴のある患者　101例・評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）による奏効率（ORR）および奏効期間（DOR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性など・解析計画：有効性の解析は、zipalertinib 100mgを少なくとも1回以上投与され、8ヵ月以上の追跡期間を有する患者を対象とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は65歳（化学療法既治療コホート66歳、化学療法＋標的療法既治療コホート62歳）、脳転移を有する割合は42％（それぞれ34％、55％）であった。・有効性解析対象（176例）の追跡期間中央値9.3ヵ月時点におけるORRは、化学療法既治療コホート40％（全例PR）、化学療法＋標的療法既治療コホート24％（CR 1例、PR 11例）であった。なお、化学療法＋標的療法既治療コホートのうち、標的療法がアミバンタマブのみの集団ではORRは30％であった。・DOR中央値は、化学療法既治療コホート8.8ヵ月、化学療法＋標的療法既治療コホート8.5ヵ月であった。・有効性解析対象のうちベースライン時に脳転移を有する集団（68例）におけるORRは31％、DOR中央値は8.3ヵ月であった。・PFS中央値は、化学療法既治療コホート9.5ヵ月、化学療法＋標的療法既治療コホート7.3ヵ月であった。12ヵ月PFS率は、それぞれ32.0％、24.8％であった。・12ヵ月OS率は、化学療法既治療コホート73.4％、化学療法＋標的療法既治療コホート59.8％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は29.5％に発現した。治療中止に至ったTRAEは8.2％に発現した。治療関連死が2例報告され、内訳は肺臓炎、低酸素症であった。・主なTRAE（20％以上に発現）は、爪囲炎（38.5％）、発疹（30.3%）、ざ瘡様皮膚炎（24.6％）、皮膚乾燥（24.6%）、下痢（21.7%）、口内炎（20.1%）であった。主なGrade3以上のTRAEは貧血（7.0％）、発疹（2.5％）、下痢（2.0％）であった。　本結果について、Yu氏は「プラチナ製剤を含む化学療法±アミバンタマブで病勢進行が認められたEGFR exon20挿入変異を有するNSCLC患者において、zipalertinibが有望な治療選択肢であることを支持するものである」とまとめた。なお、EGFR exon20挿入変異を有するNSCLCの1次治療におけるzipalertinibの有用性を検証する国際共同第III相試験「RELILIENT3試験」も進行中である。

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）による治療歴を有するEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、patritumab deruxtecan（HER3-DXd）は、無増悪生存期間（PFS）を改善したものの、全生存期間（OS）を改善することはできなかった。米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）において、Tony S. K. Mok氏（中国・香港中文大学）が、国際共同第III相試験「HERTHENA-Lung02試験」の結果を報告した。すでに主要評価項目のPFSが改善したことが報告されており、OSの結果が期待されていた。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：第3世代EGFR-TKIによる治療歴を有するEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異またはL858R変異）陽性の進行NSCLC患者・試験群（HER3-DXd群）：HER3-DXd（5.6mg/kg、3週ごと）　293例・対照群（化学療法群）：プラチナ製剤を含む化学療法（シスプラチン［75mg/m2、3週ごと4サイクル］またはカルボプラチン［AUC5、3週ごと4サイクル］＋ペメトレキセド［500mg/m2、3週ごと］）※　293例・評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［主要な副次評価項目］OS［副次評価項目］頭蓋内PFS、安全性、HER3発現状況と有効性の関係など※：クロスオーバーは許容されなかった。　主な結果は以下のとおり。・患者背景は両群でバランスがとれており、脳転移を有する割合はHER3-DXd群43.3％、化学療法群45.1％であった。また、第3世代EGFR-TKIを1次治療で使用した割合は、それぞれ77.1％、77.5％であった。第3世代EGFR-TKIの内訳は、オシメルチニブがそれぞれ90.8％、89.8％を占めた。・主要評価項目のBICRによるPFS中央値は、HER3-DXd群5.8ヵ月、化学療法群5.4ヵ月であり、HER3-DXd群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.63～0.94、p＝0.011）。9ヵ月PFS率は、それぞれ29％、19％であった。・PFSのサブグループ解析では、おおよそ一貫した傾向がみられたが、EGFR遺伝子変異の種類によって治療効果が異なる傾向もみられた。HER3-DXd群の化学療法群に対するHRは、exon19欠失変異を有する集団では0.69であったのに対し、L858R変異を有する集団では0.94であった。・主要な副次評価項目のOS中央値は、HER3-DXd群16.0ヵ月、化学療法群15.9ヵ月であり、両群間に有意差は認められなかった（HR：0.98、95％CI：0.79～1.22）。・奏効率は、HER3-DXd群35.2％、化学療法群25.3％であった。・BICRによる頭蓋内PFS中央値は、HER3-DXd群5.4ヵ月、化学療法群4.2ヵ月であった（HR：0.75、95％CI：0.53～1.06）。・Grade3以上の治療関連有害事象は、HER3-DXd群57.9％、化学療法群46.1％に発現した。治療中断に至った有害事象は、それぞれ11.4％、9.6％に発現し、減量に至った有害事象は、それぞれ32.4％、21.1％に発現した。・独立判定委員会により判定された治療に関連した間質性肺疾患は、HER3-DXd群の4.8％（14例）に発現した（化学療法群は0例）。　本試験のOSの結果に基づき、第一三共は米国におけるHER3-DXdのEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに関する承認申請を取り下げたことを発表している。なお、Mok氏は「HER3発現状況などのバイオマーカーと有効性の関係に関する解析は引き続き実施する」と述べた。

　インダパミド、アムロジピンまたはオルメサルタンによる治療下でコントロール不良の高血圧患者において、RNA干渉薬zilebesiran単回投与の追加により、プラセボと比較して3ヵ月時の収縮期血圧（SBP）の有意な低下が認められ、重篤な有害事象の発生は少なかったことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のAkshay S. Desai氏らが北米、英国など8ヵ国の150施設で実施した第II相無作為化二重盲検比較試験「KARDIA-2試験」で示された。高血圧患者を対象とした先行の単剤投与試験では、zilebesiranの単回皮下投与により3ヵ月時および6ヵ月時の血清アンジオテンシノーゲン値およびSBPの低下が認められていた。JAMA誌オンライン版2025年5月28日号掲載の報告。インダパミド、アムロジピン、オルメサルタンへのzilebesiran追加の有効性と安全性をプラセボ追加と比較　研究グループは、2022年1月～2023年6月に、未治療の高血圧（診察室座位SBP：155～180mmHg）、または1～2種類の降圧薬を使用してもコントロール不良の高血圧（診察室座位SBP：145～180mmHg）で、18～75歳の患者を登録した。　二次性高血圧、症候性起立性低血圧、血清カリウム値＞5.0mmol/L、eGFR＜30mL/分/1.73m2（MDRD法）、症候性心不全、1型糖尿病、コントロール不良の2型糖尿病、または新たに診断された糖尿病の患者は除外された。　まず非盲検導入期として、適格患者をインダパミド2.5mg、アムロジピン5mgまたはオルメサルタン40mgの3つのコホートに4対7対10の割合で無作為に割り付け、それぞれ1日1回少なくとも4週間投与した。　導入期後に24時間自由行動下SBPが130～160mmHg、かつアドヒアランスが80％以上の患者を、二重盲検期として各コホートでzilebesiran 600mg群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ追加で単回皮下投与した。　主要エンドポイントは、3ヵ月時の24時間自由行動下SBPのベースラインからの変化におけるzilebesiran群とプラセボ群との差とした。　最終追跡調査日は2023年12月11日で、解析は2024年3月1日に実施した。24時間自由行動下SBPの変化、プラセボとの差は－4.5～－12.1mmHg　導入期に無作為化された1,491例のうち、663例（各コホート：インダパミド130例、アムロジピン240例、オルメサルタン293例）が二重盲検期にzilebesiran群（332例）またはプラセボ群（331例）に無作為に割り付けられた。　3ヵ月時の24時間自由行動下SBPのベースラインからの変化のzilebesiran群とプラセボ群の差（最小二乗平均値）は、インダパミドコホートで－12.1mmHg（95％信頼区間：－16.5～－7.6、p＜0.001）、アムロジピンコホートで－9.7mmHg（－12.9～－6.6、p＜0.001）、オルメサルタンコホートで－4.5mmHg（－8.2～－0.8、p＝0.02）であった。　有害事象については、コホート全体においてzilebesiran群はプラセボ群と比較し、高カリウム血症（18例［5.5％］vs.6例［1.8％］）、低血圧（14例［4.3％］vs.7例［2.1％］）、急性腎不全（16例［4.9％］vs.5例［1.5％］）の発現割合が高かったが、ほとんどの事象は軽度であり治療なしで回復した。

2025年版 心不全診療ガイドライン改訂のポイント（前編）Key Point予防と早期介入の重視：心不全リスク段階（ステージA）に慢性腎臓病（CKD）を追加し、発症前の予防的アプローチを強化薬物療法の進展：SGLT2阻害薬が左室駆出率を問わず基盤治療薬となり、HFpEF/HFmrEFや肥満合併例への新薬（フィネレノン、インクレチン関連薬など）推奨を追加包括的・患者中心ケアへの転換：地域連携・多職種連携、急性期からのリハビリテーション、患者報告アウトカム評価、併存症管理を強化し、より統合的なケアモデルを推進はじめに心不全（Heart Failure：HF）は、本邦における高齢化の進展とともに患者数が増加し続け、医療経済的にも社会的にも大きな課題となっている1）。日本循環器学会（JCS）および日本心不全学会（JHFS）は、これまで2017年改訂版および2021年フォーカスアップデート版の「急性・慢性心不全診療ガイドライン」を策定してきたが、近年の国内外における新たなエビデンスの集積などを踏まえ、この度、2025年版としてガイドラインが7年ぶりに全面的に改訂された1）。本改訂では、治療アプローチの一貫性と包括性を重視し、患者の生活の質（Quality of Life：QOL）の向上を目指すとともに、本邦の診療実態、とくに高齢化社会における心不全診療の課題や特異性にも配慮がなされている。実臨床において質の高い心不全診療を提供するための指針となることを目的としており、本稿では、その主要な改訂点について概説する。主な改訂領域は、ガイドライン名称の変更、心不全の定義・分類の更新、左室駆出率（left ventricular ejection fraction：LVEF）別心不全に対する薬物療法、原疾患治療、特殊病態、診断・評価法、社会的側面への対応（地域連携・包括ケア）、急性非代償性心不全の管理、急性期リハビリテーション、併存症管理の強化など多岐にわたる。主な改訂点1. ガイドライン名称の変更とその背景今回の改訂における最も象徴的な変更点の1つは、ガイドラインの名称が従来の「急性・慢性心不全診療ガイドライン」から「心不全診療ガイドライン」へと変更されたことである。この変更の背景には、2つの重要な臨床的観点が存在する。第一に、心不全診療においては、急性増悪期から安定期、さらには終末期に至るまで、切れ目のない継続的な治療・管理が極めて重要であるという認識の高まりがある。第2に、臨床現場では心不全の急性期と慢性期を明確に区別することが困難な場合が多く、両者を一体のものとして捉えるほうが実態に即しているという判断がある。この名称変更は、単なる表題の変更に留まらず、心不全を急性期と慢性期という二分法で捉えるのではなく、患者の生涯にわたる連続的な病態（スペクトラム）として認識し、その各段階に応じたシームレスな管理戦略を志向する、より統合的なアプローチへの転換を示唆している。臨床医には、入院加療から外来管理、在宅ケアまでを見据えた、より長期的かつ包括的な視点での患者管理が求められる。2. 心不全の定義・分類の更新心不全の定義と分類に関して、国際的な整合性を図るため、2021年に発表された「心不全の普遍的定義と分類（Universal Definition and Classification of Heart Failure）」が全面的に採用された2）（図1）。図1. 心不全ステージの治療目標と病の軌跡画像を拡大するステージA（心不全リスク At Risk for HF）心不全のリスク因子（高血圧、糖尿病、肥満、心毒性物質曝露、心筋症の家族歴など）を有するが、器質的心疾患や心筋バイオマーカー異常、心不全症状・徴候を認めない段階。ステージB（前心不全 Pre-HF）器質的心疾患（心筋梗塞後、弁膜症、左室肥大など）、心機能異常（LVEF低下、拡張機能障害など）、または心筋バイオマーカー（Na利尿ペプチド、心筋トロポニン）上昇のいずれかを認めるが、現在および過去に心不全症状・徴候がない段階。ステージC（心不全 HF）器質的心疾患を有し、現在または過去に心不全症状・徴候を有する段階。ステージD（進行性心不全 Advanced HF）安静時にも重度の心不全症状があり、ガイドラインに基づいた治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）にもかかわらず再入院を繰り返す、治療抵抗性または不耐容であり、心臓移植、機械的補助循環、緩和ケアなどの高度治療を要する段階。今回の改訂では、心不全への進展予防や早期介入の重要性が強調され、ステージAおよびステージBに関する記載が大幅に充実した。とくに注目すべきは、慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）がステージAを定義する独立したリスク因子として明確に追加された点である。具体的には、推算糸球体濾過量（eGFR）が 60mL/min/1.73m2未満、またはアルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比［UACR］30mg/g以上）がCKDの基準として挙げられている。これは、心不全発症前の段階からCKDを重要なリスクとして認識し、早期介入を促す意図がある。ステージA/Bへの注力とCKDの明確な位置付けは、心不全管理における戦略的な重点が、発症後の治療のみならず、発症前の予防へと大きくシフトしていることを示している（図2）。心血管リスク因子、とくにCKDを早期に特定し、心臓への構造的・機能的ダメージが生じる前、あるいは症状が出現する前に介入することの重要性が強調されている。CKDの追加は、心腎連関の重要性を再認識させ、腎臓専門医との連携や、心腎双方に有益な治療法（例：SGLT2阻害薬）の早期導入を促進する可能性がある。これにより、臨床現場ではリスク因子の系統的なスクリーニングと、より早期からの予防的治療介入（血圧管理、CKD/糖尿病合併例でのSGLT2阻害薬など）が求められることになる。図2. 心不全予防アルゴリズム画像を拡大する3. LVEF別心不全に対する薬物療法のアップデートLVEFに基づいた薬物療法アルゴリズムは、2021年のフォーカスアップデート以降に発表された大規模臨床試験の結果を反映し、大幅に更新された（図3）。とくに、HFmrEF/HFpEFにおけるSGLT2阻害薬、MRAの推奨を追加、肥満合併心不全に対するインクレチン関連薬の推奨が追加された。図3 心不全治療のアルゴリズム画像を拡大するこれらの改訂の中で特筆すべきは、SGLT2阻害薬がHFrEFのみならず、HFmrEF、HFpEFにおいてもClass I推奨となった点である。これは、SGLT2阻害薬がLVEFや糖尿病の有無によらず、心不全の予後を改善する可能性を示唆しており、心不全薬物療法の基盤となる薬剤として位置付けられたことを意味する。一方で、HFpEFにおいては、SGLT2阻害薬Class I推奨に加え、特定の表現型（フェノタイプ）に基づいた治療戦略の重要性も示唆されている。とくに、肥満合併例に対するインクレチン関連薬（GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬）のClass IIa推奨は、HFpEFの多様性を考慮し、個々の患者の背景にある病態生理や併存疾患に応じた個別化治療へと向かう流れを示している。表1：肥満合併心不全に対するインクレチン関連薬（GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬）の推奨画像を拡大する次回は、本ガイドライン改訂における特殊病態や新規疾患概念とその治療や評価法、社会的側面への対応、急性非代償性心不全の管理などのポイントについて解説する。 1） Kitai T, et al. Circ J. 2025 Mar 28. [Epub ahead of print] 2） Bozkurt B, et al. J Card Fail. 2021;27:387-413. 3） Kosiborod Mikhail N, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084. 4） Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427-437.

　2025年5月に開催された第10回日本がんサポーティブケア学会学術集会において、高額療養費制度の見直しに関するセッションが行われた。同セッションでは、医療者と患者双方のパネリストが登壇し議論が行われている。がん医療における高額療養費制度見直しに対する課題の多さが感じとられた。「誰一人取り残さない」というがん対策基本法の目標は守られているのか　帝京大学の渡邊 清高氏は高額療養費制度見直しの背景と、同学会が2月26日に発表した声明について説明した。制度見直しの目的は社会保障制度の持続可能性の確保であるが、提案された見直し案には高額療養費の上限額引き上げが含まれており、患者ケアに影響を与える可能性が懸念されている。実施は見送られたものの、同学会は見直し案について、さらなる議論が必要であると共に患者と学会の声を聞くことの必要性を指摘した。　支持療法の進歩によりがん患者は治療を受けながらより長く生きられるようになった。それは一方で、長期間にわたって支持療法を含むがん治療を受けざるを得ない現状を意味する。費用を理由に患者が治療を断念することは、「誰一人取り残さない」というがん対策基本法の目標に反すると指摘し、経済的安定が不可欠であると渡邊氏は訴える。患者団体と学会から発信された現場の声が国会を動かした　NPO法人希望の会の轟 浩美氏からは、高額療養費上限額引き上げに関する提言活動について説明があった。轟氏は全国がん患者団体連合会（全がん連）が患者の声をまとめ、国会議員や学会との関係構築を行っていたこと、さらに緊急アンケートを通じて実際の患者の声を集めたことが提言活動の成功に繋がったと言う。　政府が上限額引き上げを発表した前日の2024年12月24日、全がん連は厚生労働省に要請を提出し、患者の月間上限額の大幅な引き上げや「多数回該当」の上限について説明した。また、国会で現行制度下でも患者が経済的に苦しんでいる現状、費用を理由とした「受診控え」や効果が不明な安価な代替療法に頼る人もいることを強調した。　国会での理解の深化と議員からの質問が増えたことでメディア報道が広がり、そこに医学系学会からの声明が加わったことでさらに大きな影響を与えたという。とはいえ、再提案の可能性について継続的な不安があることを指摘した。政策決定における「現場視点の欠如」は深刻な課題　全がん連の天野 慎介氏は、今回の上限額引き上げにおける重要な要因は、政策決定における「現場の視点の欠如」であり、高額療養費制度を実際に利用している患者や医療専門家からの十分なヒアリングがなかったことを指摘した。がん治療が短期間であると誤解している政策立案者も少なくなく、長期的な維持療法のことを理解していないと述べる。学会はがん治療の劇的な進化とその価値を今以上に伝えて費用について理解を促進させる必要があると訴えた。　同学術集会の大会長であり、日本肺癌学会理事長でもある山本 信之氏は、肺がんを例に具体例を紹介した。その1つとして、EGFR遺伝子変異陽性肺がんを挙げた。EGFR変異陽性肺がんの治療は、古く安価な薬剤から、有効性が高い新しい薬剤にスタンダードが移行している。多くの肺がん患者は75歳以上で所得が低い。高額療養費の上限が引き上げられ、患者負担が上がることで、患者は安価な選択肢を選ばざるを得なくなる可能性があると述べた。　今回のセッションでは、高額療養費制度の見直しについて、医療者と患者それぞれの立場からの意見が述べられ、今後のより良い制度設計に向けて、継続的な議論と連携が必要であることが確認された。

　Johnson & Johnson（法人名：ヤンセンファーマ）は、2025年3月27日にアミバンタマブ（商品名：ライブリバント）とラゼルチニブ（同：ラズクルーズ）の併用療法について、「EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の適応で、厚生労働省より承認を取得し、2025年5月21日にラゼルチニブを販売開始した。ラゼルチニブの販売開始により、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療で、アミバンタマブ＋ラゼルチニブが使用可能となった。そこで、2025年5月22日にメディアセミナーが開催され、アミバンタマブ＋ラゼルチニブが1次治療で使用可能となったことの意義や、使用上の注意点などを林 秀敏氏（近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門 主任教授）が解説した。EGFRとMETを標的とし、EGFR-TKIのアンメットニーズを満たす可能性　『肺癌診療ガイドライン2024』では、EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの1次治療として第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）のオシメルチニブ単剤を強く推奨している（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：A）1）。　しかし、第3世代EGFR-TKIによる治療でも耐性が生じてしまうことも報告されている。耐性機序としては、TP53遺伝子変異、EGFR遺伝子変異（C797S変異）、MET遺伝子増幅などがある。MET経路はEGFR経路とクロストークすることが知られており、EGFR-TKIによってEGFR経路を阻害してもMET経路が活性化してしまうことで、がん細胞は増殖・生存すると考えられている。　そこで開発されたのが、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体アミバンタマブである。アミバンタマブは、EGFRおよびMETに結合することで、それらへのリガンド結合を阻害し、MET経路の活性化を抑制することが期待される。また、免疫細胞上に存在するFcγ受容体を介して抗体依存性細胞傷害活性を惹起することによっても、抗腫瘍活性を示すことが考えられている。オシメルチニブ単剤と比較してPFSとOSを改善　未治療のEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性の進行・転移NSCLC患者を対象として、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ、ラゼルチニブ単剤とオシメルチニブ単剤を比較した国際共同第III相無作為化比較試験「MARIPOSA試験」2）において、アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群は、オシメルチニブ単剤群と比較して無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）が有意に改善したことが報告されている。本試験の結果を基に、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発NSCLCの1次治療として、アミバンタマブ＋ラゼルチニブの製造販売が承認された。PFSおよびOSの結果は以下のとおり（アミバンタマブ＋ラゼルチニブ群vs.オシメルチニブ単剤群）。＜PFS（主要評価項目）＞・PFS中央値23.72ヵ月vs.16.59ヵ月（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.58～0.85、p＝0.0002）・2年PFS率48％vs.34％＜OS（重要な副次評価項目）＞・OS中央値未到達vs.36.73ヵ月（HR：0.75、95％CI：0.61～0.92、p＝0.0048）・死亡が認められた割合40.3％vs.50.6％注意すべき副作用とその対処法　アミバンタマブ＋ラゼルチニブの使用において注意すべき副作用として、皮膚障害、静脈血栓塞栓症、インフュージョンリアクションなどがある。これらについて、林氏は「発現頻度が高く、注意が必要となるが、十分にマネジメント可能である」と述べる。そこで、林氏はこれらの対処法を紹介した。　皮膚障害については、非常に発現が多いこともあり、医師による患者教育が重要となると林氏は指摘する。実際には、皮膚の保湿をしっかりと行い、皮疹が発現したときにはすぐに外用薬を使用するように指導するほか、低刺激の洗浄剤を用いて体をきれいに保つことを指導するという。洗浄剤について、林氏は「子供用のシャンプーの使用をおすすめすることもある」と述べ、低刺激のものを選ぶことの重要性を強調した。　静脈血栓塞栓症は、MARIPOSA試験のアミバンタマブ＋ラゼルチニブ群の37％に発現したことが報告されており、留意が必要な有害事象である。これについては、予防的抗凝固薬の投与により発現が抑えられることがわかってきており、今回の承認にあたって添付文書に「治療開始4ヵ月間は、アピキサバン1回2.5mgを1日2回経口投与すること」と記載されている。　インフュージョンリアクションは初回投与時（1サイクル目の1日目）に発現することが多く、対策としては、とくに最初の2回目の投与まではデキサメタゾンを用いると林氏は述べた。EGFR-TKI耐性後のアミバンタマブ＋化学療法も使用可能に　オシメルチニブ単剤療法で病勢進行が認められたEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「MARIPOSA-2試験」3）の結果から、EGFR-TKIによる治療後に病勢進行が認められたNSCLC患者に対し、カルボプラチンおよびペメトレキセドとの併用においてアミバンタマブが使用可能となったことも2025年5月19日に発表されている。MARIPOSA-2試験において、アミバンタマブ＋化学療法群は化学療法群と比較して、主要評価項目のPFSが有意に延長し（HR：0.48、95％CI：0.36～0.64、p＜0.001）、PFS中央値はアミバンタマブ＋化学療法群6.28ヵ月、化学療法群4.17ヵ月であった。　以上から、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の1次治療および2次治療でアミバンタマブが使用可能となった。これを受け、林氏は「EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の生存期間の改善のために、アミバンタマブが今後幅広く使用されることが期待される」と締めくくった。

　フィブラート系薬の服用が腎機能や死亡に及ぼす影響を検討した結果、フィブラート系薬は慢性腎臓病（CKD）発症リスクの増加と関連する一方で、末期腎不全（ESKD）発症および死亡リスクの低下と関連していたことを、米国・Harbor-UCLA Medical Centerの高橋 利奈氏らが明らかにした。Clinical Journal of the American Society of Nephrology誌オンライン版2025年4月7日号掲載の報告。　フィブラート系薬は血清クレアチニンの急激な上昇を引き起こす可能性があるが、腎アウトカムの評価は追跡期間の短い研究では困難である。さらに、特定の腎アウトカムに関する研究は限られており、それらの結果も一貫していない。　そこで研究グループは、フィブラート系薬の新規処方とCKDやESKDの発症、死亡との関連を調べるため、米国退役軍人省の研究データベース（68万8,382例）を用いた後ろ向きコホート研究で、最大14年間にわたり追跡・分析を行った。人口統計学的因子、主な併存疾患、eGFRを含む臨床検査値、アルブミン尿、服用薬で調整し、Cox比例ハザードモデルおよびFine-Grayモデルを用いて関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・5万8,773例がフィブラート系薬を新規で服用開始した。全体の平均年齢は59（SD 13）歳で、フィブラート系薬服用患者は男性や喫煙者が多く、併存疾患を有する頻度も高かった。・完全調整モデルでは、フィブラート系薬の服用は、非服用と比較してCKDリスクの上昇と関連していた（ハザード比[HR]：1.21、95％信頼区間[CI]：1.19～1.24）。・フィブラート系薬の服用は、死亡リスク（HR：0.91、95％CI：0.89～0.93）およびESKDリスク（0.80、0.71～0.92）の低下と関連していた。　これらの結果より、研究グループは「フィブラート系薬が腎アウトカムと生存に及ぼす潜在的な利点を裏付けるにはさらなる研究が必要である」とまとめた。

　Johnson & Johnson（法人名：ヤンセンファーマ）は2025年5月19日、アミバンタマブ（商品名：ライブリバント）と化学療法の併用療法について「EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」に対する用法及び用量の一部変更の承認を取得したことを発表した。本承認により、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）による治療後に病勢進行が認められた非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対し、カルボプラチンおよびペメトレキセドとの併用においてアミバンタマブが使用可能となる。　本承認は、オシメルチニブ単剤療法で病勢進行が認められたEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「MARIPOSA-2試験」の結果1）に基づくものである。本試験において、アミバンタマブ＋化学療法群は化学療法群と比較して、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し（ハザード比：0.48、95％信頼区間：0.36～0.64、p＜0.001）、PFS中央値はアミバンタマブ＋化学療法群6.3ヵ月、化学療法群4.2ヵ月であった。また、確定奏効率はアミバンタマブ＋化学療法群53％、化学療法群29％であった。＜今回追加された「効能又は効果に関連する注意」「用法及び用量」「用法及び用量に関連する注意」の主な記載＞2）・効能又は効果に関連する注意　EGFRチロシンキナーゼ阻害剤による治療後に増悪した患者に対してカルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムと併用する場合は、臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.3参照］・用法及び用量EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌にはA法、EGFR遺伝子変異（エクソン20挿入変異を除く）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌にはA法又はB法を使用する。 A法：カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムとの併用において、3週間を1サイクルとし、通常、成人にはアミバンタマブ（遺伝子組換え）として以下の用法及び用量で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。 ＜略＞B法：ラゼルチニブメシル酸塩との併用において、4週間を1サイクルとし、通常、成人にはアミバンタマブ（遺伝子組換え）として以下の用法及び用量で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。＜略＞・用法及び用量に関連する注意EGFRチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴のないEGFR遺伝子変異（エクソン20挿入変異を除く）陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対するA法の有効性及び安全性は確立していない。 本剤、ラゼルチニブ、カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムの併用投与は行わないこと。

　アストラゼネカは2025年5月19日、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）について「EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法」の適応で、厚生労働省より承認を取得したことを発表した。EGFR遺伝子変異陽性の切除不能なStageIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する分子標的薬では、本邦初の承認となる。これまで、切除不能なStageIIIのNSCLCにおいては、EGFR遺伝子変異の有無を問わず、根治的化学放射線療法（CRT）およびその後のデュルバルマブによる維持療法が標準治療とされていた1）。　本承認は、プラチナ製剤を含むCRT後に病勢進行のない、切除不能なStageIIIのNSCLC患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「LAURA試験」の結果2）に基づくものである。本試験において、オシメルチニブ群はプラセボ群と比較して有意に無増悪生存期間（PFS）が延長し（ハザード比：0.16、95％信頼区間：0.10～0.24、p＜0.001）、PFS中央値はオシメルチニブ群39.1ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であった。＜今回追加された「効能又は効果」および「効能又は効果に関連する注意」の主な記載＞・効能又は効果EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法・効能又は効果に関連する注意＜効能共通＞本剤の術前補助療法における有効性及び安全性は確立していない。＜EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法＞根治的化学放射線療法後に病勢進行が認められていない患者を対象とすること。　なお、LAURA試験のオシメルチニブ群において、重篤な放射線肺臓炎の発現割合が高く、本剤との因果関係が否定できない重篤な放射線肺臓炎が複数例で認められていることから「7. 用法及び用量に関連する注意」「8. 重要な基本的注意」「9.1 合併症・既往歴等のある患者」「11.1 重大な副作用」の項に「放射線肺臓炎」に関連する注意事項が追記されている3）。