臨床試験はエビデンスベースの医学情報を生み出すゴールドスタンダードである。米国では近年の法律制定により、ClinicalTrials.govへの臨床試験登録が義務化され、これまでは不可能であった臨床試験計画の全体的な評価が可能になった。そこで米国・デューク大学医学校のPasquali SK氏らは、小児臨床試験のポートフォリオを明らかにするため、ClinicalTrials.govを解析した。著者は、「今回の解析結果は、小児臨床試験実施の判断情報としてステークホルダーに役立つものとなるであろう。また、小児保健を改善するための試験のあり方（インフラや方法論）を前進させる上でも役立つ可能性がある」と結論している。Pediatrics誌オンライン版2012年10月1日号の掲載報告。　解析は、2005年7月～2010年9月の間にClinicalTrials.govに登録された全ての介入試験を対象とし、小児試験（0～18歳の患者を登録）の特性、治療領域、実施場所、資金提供について描出した。　また第2の解析目的として、時間経過に伴う小児臨床試験の変化、非小児臨床試験との比較による特性の描出も行った。　主な結果は以下のとおり。・対象期間中の小児臨床試験は5,035件で、非小児臨床試験の10倍を超える登録があった。・新生児/乳児（neonates/infants）は、46.6％の試験で登録が適格であった。小児（children）は77.9％、青少年（adolescents）は45.2％であった。・小児臨床試験の約半分は登録被験者数が100例未満であった。非小児臨床試験と比べて予防療法に関する評価が多かった。・薬物療法を評価する小児臨床試験の割合は減少傾向にあり、Phase III～IV試験と比べてPhase 0～II試験が、より少なくなっていた。・最も多い試験は、感染症/ワクチン試験（23%）であった。次に、精神病治療/メンタルヘルス（13%）が続いた。・多くの試験は米国外で患者を登録したものであった。米国国立衛生研究所（NIH）や他の米連邦機関がスポンサーであった試験は15％未満であった。

　肥満外科手術を受けた患者の20年間の医療サービス利用について、従来療法を受けた対照群と比較した結果、手術群のほうが入院医療を多く利用しており、最初の6年間は外来利用も多かったが、それ以降の外来利用は両群で有意差はなかった。また、7～20年目の薬剤コストは手術群のほうが有意に低かったことが報告された。スウェーデン・ヨーテボリ大学のMartin Neovius氏らによるSwedish Obese Subjects試験の結果で、肥満外科手術は体重減を維持し、糖尿病、心血管イベント、がんの発生率を低下し生存を改善することが示されていたが、長期にわたる医療サービス利用への影響については不明であった。JAMA誌2012年9月19日号の掲載報告。入院、外来、薬剤コストを従来療法群と比較Swedish Obese Subjects試験は、スウェーデンヘルスケアシステムで現在進行中の前向き非無作為化対照介入試験であり、1987～2001年に肥満外科手術を受けた2,010例と適合させた対照群2,037例を対象とした。被験者は、37～60歳、BMIが男性34以上、女性38以上を適格とした。手術群は、13％が胃バイパス術を、19％は胃バンディング術を、68％が垂直遮断胃形成術を受けた。対照群は従来肥満療法を受けた。主要評価項目は、年当たりの入院日数（追跡期間：1～20年、データ収集：1987～2009年、追跡期間中央値15年）と、非プライマリ・ケア外来受診回数（同：2～20年、2001～2009年、9年）、National Patient RegisterとPrescribed Drug Registerから入手した薬品コスト（同：7～20年、2005～2011年、6年）。レジストリデータは、99％以上の患者で完全に結合できた（4,047のうち4,044例）。平均差は、ベースラインでの年齢、性、喫煙、糖尿病ステータス、BMI、算入期間（入院治療解析のために）、試験開始前年の入院日について調整した。追跡7～20年の平均年間薬剤コスト、手術群930ドル、対照群1,123ドル追跡20年間の平均累積入院日数は、手術群54日に対し対照群は40日だった（平均差：15、95％信頼区間：2～27、p＝0.03）。追跡2～6年の平均累積年間入院日数は、手術群1.7日に対し対照群は1.2日だった（同：0.5、0.2～0.7、p＜0.001）。追跡7～20年の同値は両群とも1.8日だった（同：0.0、－0.3～0.3、p=0.95）。追跡2～6年の年間平均外来受診日数は、手術群1.3日に対し対照群は1.1日だった（同：0.3、0.1～0.4、p＝0.003）。しかし7年目からは両群間の差は認められなかった（1.8日vs. 1.9日、同：－0.2、－0.4～0.1、p＝0.12）。追跡7～20年の平均年間薬剤コストは、手術群930ドルに対し対照群1,123ドルだった（同：－228、－335～－121、p＜0.001）。

非弁膜症性心房細動（NVAF）に伴う心原性塞栓による脳梗塞は、中大脳動脈などの主要動脈の急性閉塞による発症が多いため、アテローム血栓性梗塞やラクナ梗塞に比べて梗塞範囲が大きく、救命された場合でも後遺症による著しいADLの低下を招きやすい。周術期の肺血栓塞栓症同様に、予防が重要である。心房細動患者の脳梗塞発症率は、発作性、持続性の病型による差はなく同等であるが、併存疾患や年齢によって梗塞リスクが異なり、リスク定量化の試みがなされている。2010年のESC心房細動管理ガイドラインから、従来のCHADS2スコアの欠点（低リスク例の層別化が不十分）が改善されたCHA2DS2-VAScスコアが採用されている。CHA2DS2-VASCスコアは、0 pointでは脳梗塞発症率が0%で、CHADS2スコアよりも低リスクを判別できて、抗凝固療法を必要としない例を効率よく除外できる。　ワルファリンは、きわめて有用・有効な抗凝固薬であるが、安全治療域が狭く、至適投与量の個人差が大きいうえ、多くの食品、薬物と相互作用があるなどの欠点を持っている。ワルファリンコントロールに繊細なコントロールが要求される理由のひとつとして、アジア人では、白人に比べて頭蓋内出血の頻度が約4倍高い（Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 309-315.）ことがあげられる。ESCガイドライン2010では、出血リスクの評価としてHAS-BLEDスコア（Pisters R, et al. Chest. 2010; 138: 1093-1100.）を用いている。　本研究の結果、CKDを合併したNVAFは、梗塞リスクのみならず、出血リスクも高い特徴があることが明らかになった。従来の評価法のうち、HAS-BLEDスコアには腎機能が含有されるが(A)、CHA2DS2-VAScスコアには含有されていない。本研究の詳細を検討すると、CKD合併NVAFでは、梗塞リスクに対する高血圧(H)、心不全(C)、血管疾患(V)、糖尿病(D)の寄与が有意ではなかった（原著Table 3参照）。本邦でダビガトランの市販後に、腎機能低下患者で致死的な出血合併症を認めたことは記憶に新しい。個々の医師がCKDに高い関心を持つとともに、NVAFに対する抗凝固療法の安全性・有効性をさらに高める、より普遍的なリスク評価法の開発が必要であろう。

注目のESC Congress 2012開催。循環器領域のホットライン、臨床試験結果はもちろん、今年は、東日本大震災に関する発表なども予定され、例年以上に注目度が高くなっています。その中から、ケアネットでは、臨床に役立つ興味深い演題を厳選してお届けします。開催期間中は毎日新しい演題を更新しますので、ご期待ください。コンテンツ

8月26日の「クリニカルトライアル＆レジストリ・アップデート I」セッションでは、HPS2-THRIVE試験の安全性中間解析が報告された。今回の発表は主に安全性に関する中間解析報告であり、忍容性に疑問を投げかけるものとなった。オックスフォード大学（英国）のJane Armitage氏が報告した。本試験は、ナイアシンによる動脈硬化性イベント抑制効果を検討する試験である。「LDL-C低下療法＋ナイアシン」による心血管系イベント抑制作用は、昨年のAHAで報告された二重盲検試験AIM-HIGH （Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes）で、すでに否定されている。しかしAIM-HIGHの試験規模は登録数3,424例であり、HPS2-THRIVEに比べると小さい。またナイアシンによる顔面潮紅で二重盲検化が破られぬよう、対照群にも低用量のナイアシンを服用させていた。一方、HPS2-THRIVEは、laropiprant（ナイアシンによる顔面潮紅抑制剤）で潮紅抑制を図っているため、プラセボ群はナイアシンを全く服用していない。AIM-HIGHと異なり、純粋な「ナイアシン vs プラセボ」の比較が企図されている。HPS2-THRIVE試験の対象は、心筋梗塞、脳卒中、PVDあるいは冠動脈疾患合併糖尿病例である。ナイアシン/laropiprant（2g/日）群とプラセボ群に無作為化された。HDLコレステロール（HDL-C）を増加させるナイアシンが血管系イベントを抑制させるか、現在も二重盲検法で追跡中である（ただし全例、シンバスタチン 40mg/日（±エゼチミブ 10mg/日）によるLDLコレステロール（LDL-C）低下療法を受けている）。本試験では無作為化前、適格となった38,369例に、導入期間として8週間ナイアシン療法（ナイアシン/laropiprant）を行った。その結果、33.1%にあたる12,696例が脱落（服用中止）していた。うち76.9%（9,762例）は、薬剤が脱落の原因とされた。脱落理由として明らかな症状は、皮膚症状、消化管症状、筋症状などである。上記を経て、最終的に25,673例が無作為化された。42.6%は中国からの登録である。平均年齢は64.4歳、83%が男性だった。78%に冠動脈疾患、32%に脳血管障害、13%に末梢動脈疾患を認め、33%が糖尿病例（重複あり）だった。今回、「中間安全性解析」として報告されたのは、無作為化後平均3.4年間における試験薬服用中止例の割合とその理由である。ナイアシン療法群では、無作為化後さらに、24.0%（3,084例）が新たに脱落していた（15.7%が服用薬関連）。プラセボ群は15.4%である（服用薬関連は7.5%）。群間差の検定なし。ナイアシン療法群で発現率の高かった有害事象は、「皮膚症状」（5.1%）、「消化器症状」（3.6%）、「骨格筋症状」（1.6%）、「糖尿病関連」（0.9%）、「肝障害」（0.7%）である。いずれもプラセボ群よりも高い数値だった。ただし「肝障害」には一過性のものが含まれている。そのため重篤な肝障害に限れば、ナイアシン療法群、プラセボ群とも発現率は0.1％となった。また、ナイアシン療法群では「筋障害」発現率が0.54%と、プラセボ群の0.09%に比べ有意に高かった（リスク比：5.8、95%信頼区間：3.1～10.7）。この「筋障害」の増加は、主として中国人におけるリスク増加の結果だった（ナイアシン療法群：1.13% vs プラセボ群：0.18%）。Armitage氏によれば、2013年には臨床転帰を含む最終報告が行われるという。来年の結果報告が待たれる。関連リンク

8月27日の「クリニカルトライアル＆レジストリ・アップデート II」セッションにおいて、CARDia（Coronary Artery Revascularisation in Diabetes）試験の延長5年間の追跡成績が報告された。当試験は、糖尿病例の高リスク冠動脈病変に対する予後改善作用を、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と冠動脈バイパス術（CABG）の間で比較した無作為化試験である。当初予定した1年間の追跡で、CABGに対するPCIの非劣性が証明されなかったため追跡期間を延長し（中央値：5.1年間）、今回の報告に至った。しかし、PCI群の約7割が薬物溶出ステント（DES）を用いていたにもかかわらず、CABGに対するPCIの非劣性は確認できなかった。そのため、DES登場前のBARI試験において示唆された「糖尿病例多枝病変ではCABGのほうが良好」との知見を覆すには至らなかった。イースト・アングリア大学（英国）のRoger Hall氏が報告した。CARDia試験の対象は、多枝病変、あるいは左前下行枝に複雑病変を認め、血行再建の適応があった糖尿病510例である。平均年齢は64歳、男性が74%を占めた。糖尿病罹患期間は10年。3枝病変は62%に認めた。これら510例は、CABG群（254例）とPCI群（256例）に無作為に割り付けられた。CABG群では、平均2.9枝に対しバイパスが行われた。グラフトの94%は左内胸動脈だった。一方PCI群では、平均3.6本のステントが留置された。うち69%はDES（シロリムス溶出）であった。第一評価項目は「死亡、初発の心筋梗塞および脳卒中」で、CABGに対するPCIの「非劣性」証明が目的とされた。しかし、結果としてCABGに対するPCIの「非劣性」は認められず、CABG群に比べPCI群では、一次評価項目のハザード比が増加傾向を示した（ハザード比：1.34、95%信頼区間：0.94～1.93）。有意差に至らなかったのは「検出力不足のため」とHall氏は説明している。事実、この症例数でも「十分な検出力を有する」（原著論文）とされた評価項目「一次評価項目＋血行再建術再施行」のリスクは、PCI群で有意かつ著明に高かった（ハザード比：1.56、95%信頼区間：1.14～2.14）。また「非致死的心筋梗塞」リスクも、PCI群で有意に高かった。以上よりHall氏は、「多枝病変を認める糖尿病患者に対する、ルーチンなPCIを支持する明確なエビデンスは得られなかった」と述べた。一方、本試験では前出BARI試験と異なりPCI群における死亡の有意増加は認めなかったため、明らかにPCIが適している病変では考慮してもよいとの考えを示した。関連リンク

心房細動（AF）など、抗凝固療法が必要な患者にステント留置を行う場合、抗血小板療法はアスピリン・クロピドグレル併用（DAPT）よりもクロピドグレル単剤のほうが、心血管系イベントを増加させることなく出血性合併症を有意に抑制することを、WOEST (What is Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oralanticoagulation and coronary stenting) 試験が明らかにした。この点を検討した初の無作為化試験である。8月28日の「ホットラインIII」セッションにて、聖アントニオ病院（オランダ）のWillem Dewilde氏が報告した。WOEST試験の対象は、抗凝固療法を1年以上継続し、無作為化後すぐに経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が予定されていた18歳以上の563例である。重篤な出血既往例は除外されている。平均年齢は70歳、約8割が男性だった。抗凝固療法を必要とする疾患の70％近くをAFが占めた。また抗凝固薬は7割がワルファリンだった。PCIの内訳は、薬物溶出ステントDES（ベアメタルステント [BMS]との併用含む ）が70％弱、BMS単独が30％となっていた。これら563例は抗凝固療法を継続のうえ、DAPT群（284例）とクロピドグレル単剤群（279例）に無作為に割り付けられた。DAPT群ではアスピリン80mg/日＋クロピドグレル75mg/日、クロピドグレル単剤群では75mg/日を服用した。抗血小板薬の服用期間は、BMS留置例では最低1ヵ月間（最大でも1年間）、DES留置例では最低1年間とした。その結果、一次評価項目である「1年間の全TIMI出血」は、DAPT群：44.9％に対しクロピドグレル単剤群では19.5％と有意に低値となっていた（ハザード比：0.36、95％信頼区間：0.26～0.50；p

心筋血流予備量比（FFR）を用いて心筋虚血を確認できれば、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の予後改善作用は薬物治療単独を著明かつ有意に上回ることが、無作為化試験FAME 2の結果、明らかになった。8月28日の「ホットライン III」セッションにてOLVクリニック（ベルギー）のBernard De Bruyne氏が報告した。COURAGE試験以来、疑問視されてきた「安定冠動脈疾患に対するPCIの有用性」だが、面目を一新した形だ。FFRは、冠動脈狭窄に起因する心筋虚血の良い指標である。FFRガイドを加えたPCIはすでに、従来の冠動脈造影に基づき行うPCIに比べ、急性虚血性心疾患亜急性期からの虚血性心イベントを有意に抑制することが報告されている（FAME試験）。FAME 2試験に登録されたのは、冠動脈造影所見から薬物溶出ステント（DES）の適応と考えられた安定冠動脈疾患1,220例（1～3枝病変）である。うち、FFR（≦ 0.80）にて心筋虚血が確認された888例が、「薬物治療＋PCI」群（PCI群：447例）と「薬物治療」単独群（441例）に無作為に割り付けられた。なお、FFR>0.80の332例は、薬物治療のみで観察した（非虚血薬物治療群）。本試験はPCI群における早期の優位性が明らかになったため、早期中止となった。追跡期間平均値は各群ともおよそ200日だった。まず一次評価項目である「死亡、心筋梗塞、緊急冠血行再建術施行」 だが、PCI群で薬物治療単独群に比べ相対的に68％有意に減少した（ハザード比 [HR]：0.32、95％信頼区間 [CI]：0.19 ～0.53；p

2011年3月11日、未曾有の大地震と津波がわが国を襲った。東日本大震災の被災地では、医療従事者、消防など関係者は激務の中であっても、詳細な記録を残すことを厭わなかった。その結果、震災・津波という大きなストレス後の、各種疾患の発症パターンは必ずしも一様ではないことが明らかになった。28日の「ホットライン III」セッションにて、東北大学循環器内科教授の下川宏明氏が報告した。これまでも、大地震後の突然死，心筋梗塞や肺炎の発症増加を観察した報告は存在する。しかし、今回下川氏らが企図したのは、「より大規模」、「より長期の経過観察」、「より幅広い心血管系疾患を対象」とする調査である。同氏らは、宮城県医師会とともに、2008年～2011年の2月11日～6月30日（15週間）における疾患発症情報を集めるため、県下12の広域消防本部から救急搬送に関するデータの提供を受けた。調査対象とした疾患は「心血管系全般」とし、「心不全」、「急性冠症候群（ACS）」、「脳卒中」、「心肺停止」が挙げられた。加えて、「肺炎」についても調査した。まず、上記疾患はいずれも、大震災後，著明な発症増加が認められた。下川氏は、今後同様の大ストレス下では、上記疾患全てに、医療従事者は備える必要があると述べた。また肺炎を除き、発症リスクに対し、年齢（75歳以上、75歳未満）、性別（男、女）、居住地（内陸部、海岸部）で有意な差は認められなかった。肺炎発症リスクは、海岸部で有意に増加していた。津波の影響が原因と、下川氏は考察している。興味深いのは、震災後急増したこれら疾患発症率が、正常に戻るパターンである。3つの類型が観察された。すなわち、1）速やかに発症数が低下する（ACS）、2）速やかに発症数が減少するも，余震に反応して再び増加する（脳卒中、心肺停止）、3）発症数増加が遷延し、長期にわたり発症が減少しない（心不全、肺炎）──の3つである。特にACSは震災発生3ヶ月後、震災前3年間の同時期に比べても発症率は著明に低くなっていた。震災によりACS発症が前倒しになった可能性があると、下川氏は指摘している。記者会見において、脳卒中とACSのパターンが異なる理由について質問が出た。同じくアテローム血栓症を基礎にするのであれば、同様の正常化パターンが予測されるためである。これに対し下川氏は、機序については今後の課題であると述べている。当初同氏らは、震災後に脳卒中が増加したのは、ストレスによる昇圧が脳出血を増やしたためだろうと考えていた。しかしデータを解析すると、地震に反応して増加していたのはもっぱら脳梗塞であり、脳出血の増加は認められなかった。ストレスによる凝固能亢進が示唆される。最後に下川氏は、宮城県の医師会、消防本部，そして日本循環器学会に謝意を示し発表を終えた。指定討論者であるルードイッヒ・マキシミリアン・ミュンヘン大学（ドイツ）のGerhard Steinbeck氏は、東日本大震災のようなストレスが心血管系疾患に及ぼす影響が、発生直後の数日間のみならず、数週間、数ヵ月持続する点に大いに注目していた。関連リンク

新規Xa阻害薬アピキサバンは心房細動（AF）例において、腎機能の高低にかかわらず「脳卒中・全身性塞栓症」をワルファリンよりも抑制し、ワルファリンと比較した「大出血」リスクは、腎機能が低下するほど減少する可能性が示された。28日の「クリニカルトライアル＆レジストリー・アップデートIII」セッションにて、J.W.ゲーテ大学（ドイツ）のStefan H. Hohnloser氏が、大規模試験ARISTOTLEのサブ解析として報告した。ARISTOTLE試験の対象は、脳卒中リスク因子を有する心房細動患者18,201例である。「血清クレアチニン（Cr）値＞2.5mg/dL」あるいは「クレアチニン・クリアランス＜25mL/分」の腎機能低下例は除外されている。これら18,201例は　アピキサバン群（9,120例）とワルファリン群（9,081例）に無作為化され、二重盲検法で追跡された。アピキサバンの用量は5.0mg×2/日を基本としたが、「血清クレアチニン（Cr）値≧1.5mg/dL＋他危険因子」などの出血高リスク例では、2.5mg×2/日に減量した。ワルファリン群の目標INRは、一律「2～3」である。今回の解析では、腎機能の高低別にアピキサバンの有効性と安全性が評価された。腎機能の評価には推算糸球体濾過率（eGFR）を用い、「50 （mL/分/1.73m2）以下」、「50～80 （mL/分/1.73m2）」、「80 （mL/分/1.73m2）超」の3群に分けて比較した。まず有効性として、一次評価項目である「脳卒中・全身性塞栓症」リスクを検討した。全例での検討ではワルファリン群に比べ相対的に21%、アピキサバン群で有意な減少が認められたイベントである。その結果、Cockroft-Gault式、CKD-EPI式、シスタチンCから推算したいずれのeGFRで評価しても、腎機能の高低はアピキサバンによる「脳卒中・全身性塞栓症」作用に有意な影響を及ぼしていなかった。「総死亡」で検討しても同様だった。一方、安全性については、腎機能低下例でアピキサバンがより優れる可能性が示された。Cockroft-Gault式、CKD-EPI式いずれのeGFRで評価しても、アピキサバン群における「大出血」リスクはeGFRが低値となるほど、ワルファリン群に比べ減少する有意な傾向が認められた。そこでCockroft-Gault式、CKD-EPI式で求めた「eGFR」と「大出血リスク」をそれぞれ連続変数としてプロットしてみると、いずれのeGFRも、低下に伴う大出血リスクの増加傾向は、アピキサバン群に比べワルファリン群で有意に大きかった。ただし、シスタチンCから推算したeGFRの高低は、アピキサバン群における大出血リスクに有意な影響を与えなかった。アピキサバン群ではeGFRの高低にかかわらず一貫して、ワルファリン群に比べ有意なリスク減少が観察された。Hohnloser氏は「腎機能の低下したAF例に対し、アピキサバンはワルファリンよりも有効かつ安全かもしれない」と結んだ。関連リンク

オランダ・エラスムス大学医療センターのTessa S S Genders氏らが新たに開発した冠動脈疾患の予測モデルは、有病率が低い集団においても優れた予測能を示すことが、同氏らが実施した検証試験で確認された。検査前確率は、患者にとって最も有益な検査法を決めるのに有用とされる。ACC/AHAやESCの現行ガイドラインでは、安定胸痛がみられる患者における冠動脈疾患の検査前確率の評価には、Diamond and ForresterモデルやDuke臨床スコアが推奨されているが、いずれの方法にもいくつか欠点があるという。BMJ誌2012年6月23日号（オンライン版2012年6月12日号）掲載の報告。新規予測モデルの予測能を後ろ向き統合解析で検証研究グループは、有病率の低い集団における冠動脈疾患の検査前確率の評価に有用な予測モデルを開発するために、個々の患者データのレトロスペクティブな統合解析を行った。ヨーロッパおよび米国の18施設から、冠動脈疾患の既往歴のない安定胸痛患者が登録された。CTあるいはカテーテルベースの冠動脈造影所見に基づき、低有病率または高有病率の集団に分類した。主要評価項目は閉塞性冠動脈疾患（カテーテル冠動脈造影で1つ以上の血管に≧50％の狭窄）とした。予測モデルは、基本モデル（年齢、性別、症状、有病率の高低）、臨床モデル（基本モデルの因子、糖尿病、高血圧、脂質異常症、喫煙）および拡張モデル（臨床モデルの因子、CT冠動脈造影によるカルシウムスコア）で構成された。低有病率の集団のデータセットを用いて、交差検証法（cross validation）による解析を行い、識別能（C統計量）、キャリブレーション、純再分類改善度（net reclassification improvement; NRI）ついて評価した。冠動脈カルシウムスコアを加えると予測能がさらに改善解析の対象となった5,677例（男性3,283例［平均年齢58歳］、女性2,394例［同：60歳］）のうち、5,190例（91％）でCT冠動脈造影が施行され、1,634例（31％）が閉塞性冠動脈疾患と診断された。このうち1,083例（66％）にカテーテル冠動脈造影が施行され、886例（82％）に閉塞性冠動脈疾患が確認された。CT冠動脈造影で閉塞性冠動脈疾患がみられなかった3,556例のうち、526例にカテーテル冠動脈造影が施行され、閉塞性冠動脈疾患が否定されたのは498例（95％）だった。全体として、カテーテル冠動脈血管造影が施行されたのは2,062例（36％）で、そのうち閉塞性冠動脈疾患と診断されたのは1,176例（57％）であった。単変量および多変量解析では、すべての予測因子が疾患の発現と有意に関連した。臨床モデルの予測能は、基本モデルに比べ優れていた（交差検証されたc統計量が0.77から0.79に改善、NRI：35％）。拡張モデルの冠動脈カルシウムスコアは主要な予測因子であった（同：0.79から0.88に改善、102％）。著者は、「年齢、性別、症状、心血管リスクなどから成る新たな予測モデルにより、有病率が低い集団における冠動脈疾患の検査前確率の正確な予測が可能となった。この予測モデルに冠動脈カルシウムスコアを加えると、予測能がさらに改善された」と結論している。（菅野守：医学ライター）

うつ病の認知行動療法のパソコン用ソフトとして開発された「SPARX（Smart, Positive, Active, Realistic, X-factor thoughts）」は、ファンタジーゲーム様式が特徴で、4～7週間にわたって提供される7つのモジュールを克服していくというものである。その治療効果について、ニュージーランド・オークランド大学のSally N Merry氏らによる12～19歳のティーンエイジャーを対象とした多施設無作為化非劣性試験の結果、プライマリ・ケアにおいて対面カウンセリングといった通常ケアの代替療法となり得るものであることが示された。Merry氏らは、「治療が必要にもかかわらず介入が行われていない患者を対象に適用していくことができるだろう」とまとめている。これまでパソコンソフトを活用した認知行動療法は成人についてはその効果が認められていたが、ティーンエイジャーにおける効果は明らかではなかった。BMJ誌2012年4月19日号より。12～19歳の187例をSPARX介入群と通常ケア群に無作為化試験は、ニュージーランドの24のプライマリなヘルスケア施設（小児科、一般診療所、学校のカウンセリング・サービス）で、うつ症状に対する支援を希望していて、自傷行為の重大リスクがなく、一般医が治療が必要と判断した12～19歳の187例を対象に、多施設無作為化非劣性試験を実施した。94例がSPARXを受ける群（平均年齢15.6歳、女性62.8％）に、93例は通常の治療を受ける群（平均年齢15.6歳、女性68.8％）に割り付けられた。通常ケア群には、訓練を受けたカウンセラーと臨床心理士が提供する対面カウンセリングが行われた。主要評価項目は、小児うつ病尺度改訂版（CDRS-R：children's depression rating scale-revised）スコアの変化とした。副次評価項目は、小児うつ病尺度改訂版、Reynoldのティーンエイジャーうつ病スケール第2版（Reynolds adolescent depression scale-second edition）、気分と感情質問票（mood and feelings questionnaire）、Spence小児不安スケール（SCAS：Spence children's anxiety scale）、小児用QOL・喜び・満足度質問票（paediatric quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire）、小児用Kazdin絶望感測定尺度（Kazdin hopelessness scale for children）などの各スケールスコアの変化と、治療評価を含む全体的満足度を含めた。副次評価項目もすべてSPARX群の非劣性を支持170例（91％、SPARX群85例、通常ケア群85例）が介入後に評価を受け、168例（90％、83例、85例）が3ヵ月後のフォローアップ評価を受けた。パープロトコル解析（143例）の結果、SPARX群が通常ケア群に非劣性であることが示された。介入後、CDRS-R未処理スコアは、SPARX群で平均10.32の減少が認められた。通常ケア群では7.59の減少だった（群間差：2.73、95％信頼区間：－0.31～5.77、P=0.079）。寛解率は、SPARX群（31例、43.7％）が通常ケア群（19例、26.4％）より有意に高く（差17.3％、95％CI 1.6～31.8％）、P=0.030）、反応率はSPARX群（66.2％、47例）と通常ケア群（58.3％、42例）との間に有意差は認められなかった（格差：7.9％、95％信頼区間：－7.9～24％、P=0.332）。副次評価項目もすべて非劣性を支持するものであった。intention-to-treat解析はこれらの所見を確認し、得られた改善はフォローアップ後も維持された。介入に関連すると思われる有害事象の頻度も群間での差異は認められなかった（SPARX群11例、通常ケア群11例）。

進行期のホジキンリンパ腫の最も有望な治療法と目されている多剤併用化学療法のBEACOPPに関して、標準としてきた8サイクルと比べて、6サイクル＋PET活用の放射線療法が、無治療失敗（FFTF）についてより効果があり、かつ8サイクルで懸念される毒性を低減することが示された。ドイツ・ケルン大学病院のAndreas Engert氏らによる無作為化オープンラベル非劣性試験の結果で、Engert氏は、「6サイクル＋PET活用の放射線療法を、進行期ホジキンリンパ腫の治療選択肢の一つとすべきであろう」と結論した。また化学療法後のPET活用の有用性について、「追加的な放射線療法に欠かせないもの」とまとめている。Lancet誌2012年5月12日号（オンライン版2012年4月4日号）掲載報告より。BEACOPPの強度と放射線療法の必要性について検討研究グループは、進行期ホジキンリンパ腫患者への化学療法の強度と放射線療法の必要性について明らかとするため、多施設共同オープンラベルパラレル平行非劣性試験「HD15」を行った。研究グループが以前標準レジメンとしていた8サイクルBEACOPP（8×Besc）と、2つの強度を弱めた、6サイクルBEACOPP（6×Besc）と、14日間を1サイクルとして8サイクル行うBEACOPP（8×B14）とを比較検討した。被験者は化学療法後、PET検査で2.5cm以上の腫瘍が認められた場合、追加で放射線療法（30Gy）を受けることとした。試験に登録されたのは、18～60歳の進行期ホジキンリンパ腫の新規患者2,182例だった。主要エンドポイントは無治療失敗（FFTF）とした。また12ヵ月時点のPETによる腫瘍再発の陰性予測値を独立エンドポイントとした。6×Besc群、標準の8×Besc群に対して非劣性登録被験者のうち2,126例が無作為に、8×Besc群705例、6×Besc群711例、8×B14群710例に割り付けられintention-to-treat解析が行われた。FFTFは、結果としては6×Besc群と8×B14群は、8×Besc群に対し非劣性だった。5年FFTF率は、8×Besc群84.4％［97.5％信頼区間（CI）：81.0～87.7］、6×Besc群89.3％（同：86.5～92.1）、8×B14群85.4％（同：82.1～88.7）だった（6×Besc群と8×Besc群との差の97.5％CI：0.5～9.3）。3群の全生存率は、8×Besc群91.9％、6×Besc群95.3％、8×B14群94.5％で、8×Besc群よりも6×Besc群が有意に良好だった（両群間差の97.5％CI：0.2～6.5）。死亡率は8×Besc群（7.5％）が、6×Besc群（4.6％）、8×B14群（5.2％）よりも高値を示した。その差の要因は、主として治療関連のイベントにあり（各群2.1％、0.8％、0.8％）、副次的には二次性腫瘍によるものだった（各群1.8％、0.7％、1.1％）。追加放射線療法を受けたのは2,126例中225例（11％）で、12ヵ月時点のPET評価による陰性予測値は94.1％（95％CI：92.1～96.1）だった。

メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分な10-17歳の2型糖尿病患者に対する次の治療選択肢として、チアゾリジン薬の追加併用療法が、メトホルミン単独療法を継続するより有意に血糖を管理できることが、無作為化比較試験The Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth (TODAY) 試験の結果より明らかになった。この結果は4月29日、NEJM誌オンライン速報版に発表された。メトホルミン単独療法でHbA1c≧8%の未成年2型糖尿病患者を無作為化割り付け研究グループは、1日2回のメトホルミン(1,000mg/日)投与においても、HbA1c値が8%未満にコントロールできなかった10-17歳の2型糖尿病患者699例を、　1) メトホルミン単独療法群　2) メトホルミン＋チアゾリジン薬(ロシグリタゾン)併用療法群　3) メトホルミン＋減量を重要視した生活習慣改善強化群の3群に無作為に割り付けし、主要評価項目を「血糖コントロールの喪失」とし、各治療法を比較検証した。「血糖コントロールの喪失」は、6ヵ月にわたるHbA1c値8%以上の持続またはインスリン治療の必要な持続的な代謝不全と定義された。主な結果は下記のとおり。　1. 平均追跡期間は3.86年　2. 「血糖コントロールの喪失」と判定された症例は319例(45.6%)　　 1) メトホルミン単独療法群：51.7% (232例中120例)　　 2) チアゾリジン薬併用療法群：38.6% (233例中90例)　　 3) 生活習慣改善強化群：46.6% (234例中109例)　3. チアゾリジン薬併用療法群は、メトホルミン単独療法群に比べ、　　 有意に血糖コントロール喪失が少なかった（P = 0.006）。　4. 生活習慣改善強化群は、メトホルミン単独療法群、　　 チアゾリジン薬併用療法群のいずれの治療法とも有意な差がなかった。　5. チアゾリジン薬併用療法は、非ヒスパニック系黒人で効果が弱く、　　 少女で効果が強かった。

リピート処方（repeat prescribing）、いわゆるDo処方について、受付または事務スタッフが、質および安全性に対して重大な「隠れた」貢献を行っているとの研究結果が報告された。英国・バーツ＆ロンドン医科歯科大学校のDeborah Swinglehurst氏らによる。BMJ誌2011年11月12日号（オンライン版2011年11月3日号）掲載報告より。リピート処方をめぐる質・安全への貢献および障壁について調査Swinglehurst氏らは、GP（general practice）におけるリピート処方に関して、組織業務の様子を描出、調査、比較検討することで、質および安全に対する貢献者および障壁を特定する研究を行った。研究対象となったのは、電子患者記録を使用しており、患者への処方が準オートメーション化されている英国4都市の組織形態が多様なGP。395時間にわたって民族誌学的事例研究の手法でスタッフ（医師25人、看護師16人、ヘルスアシスタント4人、マネジャー6人、受付・事務スタッフ56人）を観察し、28の文書と、リピート処方に関わる部分的、全体的な人為的な現象について調べた。主要評価項目は、患者安全や良好な診療の特徴に対する潜在的な脅威とした。研究グループは、医師、受付・事務スタッフがリピート処方について、どのような貢献をしているか、また協同しているかを観察し、処方作業をマッピングすること、組織的実践を描出すること、それらを一緒に話し合って描画しているかなどについて解析した。これらは社会的モデルとして知られるもので、ICT（information and communications technologies）により形成化されているものであった。これからの患者安全の研究は、テクノロジーサポートを研究することが大切調査・解析の結果、リピート処方は複雑で、患者安全に重大な影響を有し、医師とスタッフの協働が求められるテクノロジーサポート・ソーシャルプラクティスであることが明らかになった。リピート処方の半数以上が、受付スタッフによって“例外”と判断されていた。大半は、電子リスト上にあったものと異なる薬、投与量、タイミングなどの理由によるものであった。形式的な処方プロトコルと、リピート処方を書くことにはギャップが存在する。そのギャップを埋める作業として、医師が知らないうちに、受付・事務スタッフの創造的な判断が貢献していた。Swinglehurst氏は、「一見、平凡で、標準的で、自動化されていると見られるテクノロジーサポート・ルーチンワークは、実際には高度な部分的な調整や判断が最前線のスタッフによって求められる。それらを研究することが、患者安全研究の新たなアジェンダになっていくだろう」と結論している。

前立腺がんに対する開腹式の根治的恥骨後式前立腺摘除術は、腹腔鏡手技が普及後もなお標準的手術療法である。ただしこの処置で最も多い重大な合併症が、術中・術後の出血で、実際多くの患者が輸血を必要とする。イタリア・Vita-Salute San Raffaele大学のAntonella Crescenti氏らは、術中に止血剤の低用量トラネキサム酸（商品名：トランサミンほか）を用いることで輸血率が低下するかどうか、二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。結果、安全で輸血率低下に有効であることが示された。BMJ誌2011年10月29日号（オンライン版2011年10月19日号）掲載報告より。根治的恥骨後式前立腺摘除術を受けた200例を対象に無作為化プラセボ対照試験トラネキサム酸は止血剤の中でも非常に安価で、最近の大規模無作為化試験で外傷大出血患者の死亡率を低下することが示されており、心臓外科では周術期輸血率を低下するため標準的となっている。整形外科手術、肝臓手術でもその有効性は示されているが、泌尿器科では明らかになっていなかった。そこでCrescenti氏らは、2008年4月～2010年5月にSan Raffaele大学病院で、18歳以上で本試験に参加することに同意した根治的恥骨後式前立腺摘除術を受けた200例を対象に試験を行った。本試験では、心房細動の人、薬剤溶出性ステント治療を受けた冠状動脈疾患の人、重症の慢性腎不全、先天性または後天性血栓形成傾向、トラネキサム酸に対するアレルギーがあるまたはその疑いがある人は除外された。被験者は無作為に、トラネキサム酸もしくはプラセボ（食塩水）を受ける群に割り付けられた。トラネキサム酸投与は、術前に負荷量500mg量を20分間、術中は250mg/時間の持続点滴が行われた。　主要アウトカムは、手術時に輸血を受けた患者数とし、副次アウトカムは術中の失血とした。トラネキサム酸群の輸血率、術中失血量が有意に低下被験者は200例全員が手術を受け、追跡も完了した。輸血患者の割合は、トラネキサム酸群34例（34％）、プラセボ群55例（55％）で、トラネキサム酸群の輸血率の有意な低下が認められた（P=0.004）。トラネキサム酸群の輸血率の絶対低下は21％（95％信頼区間：7～34）であり、相対的リスクは0.62（同：0.45～0.85）、治療必要数（NNT）は5（同：3～14）だった。術中の平均失血量は、プラセボ群よりトラネキサム酸群で有意に少なかった（P=0.02）。両群間の差は232 mL（同：29.7～370.7）だった。フォローアップにおいて死亡患者はいなかった。また血栓塞栓症イベント発生については、両群間に格差はなかった。

ST上昇型心筋梗塞を呈しプライマリ経皮的冠動脈形成術（PCI）を受けた患者の前処置として、未分画ヘパリンに比べエノキサパリンを投与されていた患者のほうが、ネット臨床ベネフィットが有意であることが報告された。フランス・パリ大学Gilles Montalescot氏らが行った国際無作為化オープンラベル試験「ATOLL」の結果による。直接的な両者の比較はこれまで行われていなかった。Lancet誌2011年8月20日号掲載報告より。4ヵ国910例を対象に無作為化オープンラベル試験ATOLL試験は、ST上昇型心筋梗塞でプライマリPCIとエノキサパリンまたは未分画ヘパリンを受けた患者の、虚血性イベントおよび出血イベントの低下について短期的、長期的に追跡する試験。4ヵ国（オーストリア、フランス、ドイツ、アメリカ）64施設から、2008年7月～2010年1月の間にST上昇型心筋梗塞を呈した910例が登録され行われた。被験者はオープンラベルで無作為に、プライマリPCI前に、エノキサパリンか未分画ヘパリンの0.5mg/kg静脈内ボーラスを受ける群に割り付けられた。患者の選択、割付、治療は可能な限り搬送中に医療チームが、中央無作為化センターと音声連絡を取り合い行われた。無作為化前にすでに抗凝固療法を受けていた患者は試験から除外された。プライマリエンドポイントは、30日死亡率、心筋梗塞合併症、処置失敗または大出血。主要副次エンドポイントは、死亡・再発性急性冠症候群・緊急血管再生術の複合とされ、intention to treat解析にて評価が行われた。主なエンドポイントでエノキサパリン有意に低減プライマリエンドポイントは、エノキサパリン群（450例）126例（28％）、未分画ヘパリン群（460例）155例（34％）で発生した（相対リスク：0.83、95％信頼区間：0.68～1.01、p=0.06）。死亡発生は、エノキサパリン群17例（4％）vs. 未分画ヘパリン群29例（6％）（p=0.08）、心筋梗塞合併症は同20例（4％）vs. 29例（6％）（p=0.21）、処置失敗は同100例（26％）vs. 109例（28％）（p=0.61）、大出血は同20例（5％）vs. 22例（5％）（p=0.79）で、両群間で違いはなかった。一方、主なエンドポイントは、エノキサパリン群で有意な低減が認められた［30例（7％）vs. 52例（11％）、相対リスク：0.59、95％信頼区間：0.38～0.91、p=0.015］。また、死亡・心筋梗塞合併症・処置失敗・大出血［46例（10％）vs. 69例（15％）、p=0.03］、死亡・心筋梗塞合併症［35例（8％）vs. 57例（12％）、p=0.02］、死亡・心筋梗塞再発・緊急血管再生術［23例（5％）vs. 39例（8％）、p=0.04］のエンドポイントもすべてエノキサパリン群で低減が認められた。Montalescot氏は、「エノキサパリンは未分画ヘパリンと比べて、虚血性アウトカムを有意に減らした。大出血、処置的成功に違いはなかった。したがって、エノキサパリンは、プライマリPCIを受ける患者にネット臨床ベネフィットという点で改善をもたらした」と結論している。

心房細動を有する高齢患者の脳卒中リスクの予測能について、近年開発提唱された7つのリスク層別化シェーマを比較検討した結果、いずれも限界があることが報告された。英国・オックスフォード大学プライマリ・ケア健康科学部門のF D R Hobbs氏らによる。脳卒中のリスクに対しては、ワルファリンなど抗凝固療法が有効であるとの多くのエビデンスがあるにもかかわらず、高齢者への投与率は低く、投与にあたっては特に70歳以上ではアスピリンと安全面について検討される。一方ガイドラインでは、リスクスコアを使いリスク階層化をした上でのワルファリン投与が推奨されていることから、その予測能について検討した。試験の結果を受けHobbs氏は、「より優れたツールが利用可能となるまでは、75歳以上高齢者はすべて“高リスク”とするのが妥当だろう」と結論している。BMJ誌2011年7月16日号（オンライン版2011年6月23日号）掲載報告より。プライマリ・ケアベースの被験者を対象に、既存リスクスコアの予測能を検証既存リスク層別化シェーマの成績の比較は、BAFTA（Birmingham Atrial Fibrillation in the Aged）試験の被験者サブグループを対象に行われた。BAFTA試験は、2001～2004年にイギリスとウェールズ260の診療所から集められた心房細動を有する75歳以上の973例を対象に、脳卒中予防としてのワルファリンとアスピリンを比較検討したプライマリ・ケアベースの無作為化対照試験。Hobbs氏らは、BAFTA被験者でワルファリンを投与されていなかった、または一部期間投与されていなかった665例を対象とし、CHADS2、Framingham、NICE guidelines、ACC/AHA/ESC guidelines、ACCP guidelines、Rietbrock modified、CHA2DS2-VAScの各シェーマの脳卒中リスク予測能を調べた。主要評価項目は、脳卒中と血栓塞栓の発生。解析対象のうち虚血性脳卒中の発生は54例（8％）、全身塞栓症は4例（0.6％）、一過性脳虚血発作は13例（2％）だった。最も分類できたのは高リスク、予測精度は全体的に同等低・中間・高リスクへの患者の分類は、3つのリスク層別化スコア（改訂CHADS2、NICE、ACC/AHA/ESC）ではほぼ同等であった。分類された割合が最も高かったのは高リスク患者で（65～69%、n=460～457）、一方、中間リスクへの分類が最も残存した。オリジナルCHADS2スコア（うっ血性心不全、高血圧、75歳以上、糖尿病、脳卒中既往）は、高リスク患者の分類が最も低かった（27％、n=180）。CHADS2、Rietbrock modified CHADS2、CHA2DS2-VASc（CHA2DS2-VASc血管疾患、65～74歳、性別）は、スコア上限値でリスク増大を示すことに失敗した。C統計量は0.55（オリジナルCHADS2）～0.62（Rietbrock modified CHADS2）で、予測精度は全体的に同等であった。なお、ブートストラップ法により各シェーマの能力に有意差はないことが確認されている。

イギリスで開発された骨折リスクの予測スコア法であるQFractureScores（http://www.qfracture.org/）は、骨粗鬆症性骨折および大腿骨近位部骨折の10年リスクを予測するツールとして有用なことが、イギリス・オックスフォード大学のGary S Collins氏らが行った外的妥当性の検証試験で確認された。国際的ガイドラインは、骨折リスクが高く、介入によってベネフィットがもたらされる可能性がある患者を同定するために、10年絶対リスクに基づいて高リスク例を絞り込むアプローチを提唱している。QFractureScoresは、イギリスの大規模な患者コホートの解析に基づいて開発された骨折リスクの予測モデルであり、内的妥当性の検証結果は2009年に報告されている。BMJ誌2011年7月2日号（オンライン版2011年6月22日号）掲載の報告。外的妥当性を検証する前向きコホート試験研究グループは、QFractureScoresの骨粗鬆症性骨折および大腿骨近位部骨折の予測能を評価するために、その外的妥当性を検証するプロスペクティブなコホート試験を行った。1994年6月27日～2008年6月30日までに、イギリスの364のプライマリ・ケア施設からThe Health Improvement Network（THIN）のデータベースに登録された224万4,636人（30～85歳、1,278万4,326人年）のうち、2万5,208人が骨粗鬆症性骨折（大腿骨近位部、橈骨遠位部、椎骨）を、1万2,188人が大腿骨近位部骨折を発症した。良好な予測能を示すデータが得られたQFractureScoresの独立した外的妥当性の検証結果は、この予測モデルの骨粗鬆症性骨折および大腿骨近位部骨折に関する良好な予測能を示した。すなわち、大腿骨近位部骨折のリスクスコアの受信者動作特性（ROC）曲線下面積は女性が0.89、男性は0.86であった。また、骨粗鬆症性骨折のリスクスコアのROC曲線下面積は女性0.82、男性0.74であった。QFractureScoresのモデル・キャリブレーションも良好で、男女とも、骨粗鬆症性骨折および大腿骨近位部骨折の10段階のリスクのすべてで予測リスクと実際のリスクがほぼ一致しており、判別可能な過大予測や過小予測は認めなかった。同様に、年齢層別の骨折リスクも全年齢層で予測リスクと実際のリスクがほぼ一致した。著者は、「QFractureScoresはイギリス人の骨粗鬆症性骨折および大腿骨近位部骨折の10年リスクを予測するツールとして有用である」と結論している。（菅野守：医学ライター）

イギリス・ダンディー大学のBruce Guthrie氏らは、スコットランドの一般診療所（GP）を対象に、ハイリスク薬処方の処方割合とそのパターンを調べること、また、プライマリ・ケア患者が特に薬物有害事象の影響を受けやすい不適切処方を受ける可能性について明らかにするため、横断的集団データベース分析を行った。BMJ誌2011年6月25日号（オンライン版2011年6月21日号）掲載より。ハイリスク薬処方を15指標で検証対象となったのは、176万人の登録患者を受け持つ315のスコットランドの一般診療所のうち、年齢、共存症、同時処方（co-prescription）を理由として、特に薬物有害事象の影響を受けやすいと定義された13万9,404人（7.9％）の患者であった。主要評価項目は、15の処方指標（NSAID薬に関する4つの指標、ワルファリンとの同時処方についての4つの指標、心不全での4つの指標、メトトレキサートの服用量指示に関する2つの指標、認知症への抗精神病薬処方に関する1つの指標）がどれだけ信頼できるかであった。また15指標の組み合わせは、ハイリスク薬処方の割合という点で診療所を識別することができた。また、マルチレベル・モデルでの、患者および診療所のハイリスク薬処方との関連を特徴付けることができた。診療所間の大きな差は改善の余地あり結果、過去1年の間に、13万9,404人の患者のうちの1万9,308人（13.9％、95％信頼区間：13.7％～14.0％）が、1つ以上のハイリスク薬処方を受けていた。各指標は、ハイリスク薬処方率の尺度として合理的かつ信頼度が高いものであった（診療に対する信頼度＞0.7が95.6％、＞0.8が88.2％）。ハイリスク薬処方と最も関連が強い患者特性は、処方薬の数であった（長期処方薬＞11対 0のオッズ比：7.90、95％信頼区間7.19～8.68）。患者特性による補正後、ハイリスク薬処方の割合は診療所間で4倍も変化したが、それについて診療所の特性からは説明できなかった。Guthrie氏らは、「特に薬物有害事象の影響を受けやすいと定義された患者の約14％が、1つ以上のハイリスク薬が処方されていた。ハイリスク薬処方に使われた複合指標は、診療所でのハイリスク薬処方割合が平均以上か以下かを合理的な信頼度で識別することが可能であった」と結論。「補正後、ハイリスク薬処方と強く関連していたのは、長期処方薬の剤数が増えることのみであったが、無視できない未解明なバリエーションが診療所間で存在した。ハイリスク薬処方は概ね妥当だが、診療所間の大きなバリエーションは改善の余地があることを示唆している」と述べている。