最近の研究では、ストレス関連精神疾患に常在菌の摂取が好影響を与える可能性があることが示唆されている。しかし、特定の細菌が不安や抑うつ症状にどのような影響を及ぼすかは不明であった。アイルランド・コーク大学のH M Savignac氏らは、2種類のビフィズス菌の不安・抑うつ症状に対する影響や抗うつ薬との比較を行った。Neurogastroenterology and motility誌オンライン版2014年9月24日号の報告。　先天的不安BALB/cマウスに、ビフィドバクテリウム（B.）ロンガム1714またはB.ブレーベ1205、抗うつ薬エスシタロプラム、溶媒を用いた治療を毎日6週間実施した。行動評価には、ストレス誘発性高体温試験、ガラス玉覆い隠し行動試験、高架式十字迷路試験、オープンフィールド試験、尾懸垂試験、強制水泳試験を用いた。また、急性ストレスに対する生理的反応も評価した。　主な結果は以下のとおり。・両ビフィズス菌治療およびエスシタロプラム治療は、ガラス玉覆い隠し行動試験において不安の軽減が認められた。また一方、B.ロンガム1714治療は、ストレス誘発性高体温を低下させた。・B.ブレーベ1205治療は、高架式十字迷路試験において不安の低下をもたらした。一方、B.ロンガム1714治療は、尾懸垂試験において抗うつ様行動を引き起こした。・しかし、グループ間のコルチコステロンレベルに差はなかった。　以上より、2種類のビフィズス菌が不安マウスの不安を減少させることが示唆された。これらの結果は、各細菌株が内因性の効果を有すること、特定の障害に特異的に有益であることを示している。関連医療ニュース 若年男性のうつ病予防、抗酸化物質が豊富な食事を取るべき 日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学 効果不十分なうつ病患者、次の一手のタイミングは  担当者へのご意見箱はこちら

　順天堂大学の八田 耕太郎氏ら精神科救急医療機関の多施設共同研究グループ（JAST study group）は、統合失調症の急性期患者でリスペリドンまたはオランザピンの早期治療反応不良（ENR）例について、それぞれへの切り替えvs. 追加併用の検討を行った。結果、リスペリドンENR患者でオランザピンへの切り替えは、オランザピン追加併用よりもわずかだが優れる可能性が、一方でオランザピンENR患者ではリスペリドン追加併用がリスペリドン切り替えよりもわずかに優れる可能性が示されたことを報告した。Schizophrenia Research誌2014年9月号の掲載報告。　検討は、精神科救急医療部門で統合失調症の新規入院急性期患者を適格とし、評価者盲検無作為化試験にて行われた。最初に投与した抗精神病薬（リスペリドン[RIS]またはオランザピン[OLZ]）について、ENR（Clinical Global Impressions-Improvement[CGI]尺度：2週時点で4以上）であった患者を、もう一方の抗精神病薬を追加併用する群、または切り替える群に無作為に割り付けて検討した（RIS＋OLZ vs. RIS－OLZ、OLZ＋RIS vs. OLZ－RIS）。　主な結果は以下のとおり。・リスペリドン治療を2週間受けた患者60例のうち、早期治療反応（ER）例は33例、ENRは27例であった。後者の患者のうちRIS＋OLZに14例、RIS－OLZに13例が割り付けられた。・あらゆる要因による治療中止までの期間について、RIS＋OLZ群（54.1日、95％信頼区間[CI]：41.3～67.0日）は、RIS-ER群（同：68.7日、61.2～76.2日）よりも有意に短かった（p＝0.050）。・一方、RIS－OLZ群（同：58.5日、43.1～73.9日）はRIS-ER群と比較し、有意な差はなかった（p＝0.19）。・オランザピン治療を2週間受けた患者60例のうち、ER例は36例、ENRは24例であった。後者の患者のうちOLZ＋RISに11例、OLZ－RISに13例が割り付けられた。・あらゆる要因による治療中止までの期間について、OLZ－RIS群（56.1日、95％CI：40.7～71.5日）は、OLZ-ER群（同：74.9日、68.5～81.3日）よりも有意に短かった（p＝0.008）。・同期間について、OLZ＋RIS群（同：64.6日、49.6～79.6日）はOLZ-ER群と比較し、有意な差はなかった（p＝ 0.20）。　リスペリドンENR患者でオランザピンへの切り替えは、オランザピン追加併用よりもわずかだが優れる可能性が、一方でオランザピンENR患者ではリスペリドン追加併用がリスペリドン切り替えよりもわずかに優れる可能性が示された。結果を踏まえて著者らは、「これら所見のように日常診療を修正することが妥当か、さらなる検討を行う必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症治療、ベンゾジアゼピン系薬の位置づけは オランザピンによる急性期治療、心血管系に影響 統合失調症の急性増悪期、抗精神病薬の使用状況は？：国立精神・神経医療研究C  担当者へのご意見箱はこちら

　神経根障害を伴う腰痛はデキサメタゾン単回静脈内投与により軽減するのだろうか。オーストラリア・ボンド大学のRavichandra Balakrishnamoorthyらが、救急診療部の患者を対象にプラセボ対照二重盲検比較試験を行い、上記治療の通常治療への追加により神経根障害を伴う腰痛患者の疼痛を短期的に改善することを明らかにした。6週後では効果に有意差はみられなかったものの、デキサメタゾン投与により救急診療部滞在時間が減少することが示唆され、著者は「デキサメタゾン単回静脈内投与は標準的治療の補助療法として安全と考えられる」とまとめている。Emergency Medicine Journal誌オンライン版2014年8月13日号の掲載報告。　試験は、3次救急病院1施設および都市部の救急診療部1施設にて行われた。　対象は、救急診療部の神経根障害を伴う腰痛患者58例で、通常の治療にデキサメタゾン8mgまたはプラセボを単回静脈内投与した。　主要評価項目は24時間後における疼痛強度（視覚アナログスケール［VAS］）の試験開始時からの変化量、副次的評価項目は6週後の疼痛強度（VAS）、救急診療部滞在時間、下肢伸展挙上テスト（SLR）、およびオスウェストリー機能スコアであった。 　主な内容は以下のとおり。・24時間後におけるVASスコア変化量は、デキサメタゾン群－2.63（95％信頼区間[CI]：－3.63～－1.63）、プラセボ群－0.77（同：－2.04～0.51）で、デキサメタゾン群がプラセボ群より1.86ポイント（95％CI：0.31～3.42、p＝0.019）有意に大きかった。・6週後も試験開始時に比べVASスコアの有意な減少が持続していたが、両群で類似していた。・デキサメタゾン群はプラセボ群より救急診療部滞在時間が有意に短く（中央値：3.5時間 vs 18.8時間、p＝0.049）、退院時のSLRも改善していた（14.7度、p＝0.040）。・オスウェストリー機能スコアは、両群で差はなかった。■「デキサメタゾン」関連記事術前デキサメタゾン追加で術後24時間の嘔吐が低減／BMJ

　全世界の平均ナトリウム摂取量は、基準値のおよそ2倍で、ナトリウム過剰摂取に起因する心血管疾患死は、年間165万人に上ることが明らかになった。米国・ハーバード公衆衛生大学院のDariush Mozaffarian氏らが、世界の成人の約74％について行った調査で明らかにした。ナトリウム摂取が心血管死亡率に与える影響について、世界レベルの検討はこれまで行われていなかった。NEJM誌2014年8月14日号掲載の報告より。世界66ヵ国に住む人のナトリウム摂取量を調査　研究グループは、世界66ヵ国に住む人の、尿中排泄量と食事内容から得られたナトリウム摂取量の調査結果を集計し、年齢、性別、国別のナトリウム摂取量を推定した。調査対象は、世界の成人74.1％に該当した。　ナトリウムが血圧に及ぼす影響について、年齢、人種、高血圧症の有無の別に、107の無作為化試験について行ったメタ解析のデータを基に割り出した。また、高血圧が心血管死に与える年齢別の影響については、2つの大規模コホート試験のメタ解析から算出した。原因別死亡は、2010年の世界疾病負担研究（Global Burden of Disease Study）に基づいた。　比較リスク評価を用いて、1日ナトリウム摂取量の基準値2.0gと比べ、現状のナトリウム摂取量が心血管に与える影響について、年齢、性別、国別に分析した。死亡10件中1件がナトリウム過剰摂取に起因する心血管死　結果、2010年の世界の1人当たりナトリウム摂取量の推定値は、1日平均3.95gで、地域別では2.18～5.51g/日と幅があった。　世界中で基準値を超えるナトリウム摂取に起因する心血管死は、年間165万人（95％不確実区間[信頼区間]：110万～222万人）に上った。同死亡のうち男性の割合は61.9％、女性は38.1％だった。　ナトリウム過剰摂取に起因する心血管死の割合は、死亡10件に1件（9.5％）で、なかでも低～中所得国では死亡5件に4件（84.3％）と高率だった。こうした死亡の5件に2件（40.4％）は、年齢が70歳未満だった。　同死亡率が最高だったのはグルジアで、最低だったのはケニアだった。

　認知障害および認知症に対するイチョウ葉エキスの有益性および有害事象については、長年にわたって議論の的となっている。中国海洋大学のMeng-Shan Tan氏らは、認知障害および認知症に対しイチョウ葉エキス（EGb761）の有効性および有害性についてシステマティックレビューとメタ解析を行った。その結果、同240mg/日の22～26週投与により、認知、機能、行動の低下および全般的な低下を、阻止あるいは遅らせうることが、とくに神経精神症状を伴う患者で示されたと報告した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2014年8月11日号の掲載報告。　2014年3月の時点でMEDLINE、EMBASE、Cochraneなどの関連データベースを、EGb761に関する無作為化試験（認知障害および認知症患者への治療として検討）を適格として検索し、評価した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした試験は、9件であった。試験期間は、22～26週間で、合計2,561例の患者が含まれていた。・メタ解析の結果、認知に関する変化スコアの加重平均差は、プラセボと比較してEGb761群で良好であった（－2.86、95％信頼区間[CI]：－3.18～－2.54）。・また、日常生活動作（ADL）に関する変化スコアの標準平均差も、同様にEGb761群で良好であった（－0.36、95％CI：－0.44～－0.28）。・Clinicians' Global Impression of Change（CGIC）尺度に関するプラセボとのPeto法オッズ比（OR）は、統計的に有意な差がみられた（OR 1.88、95％CI：1.54～2.29）。・これらすべての有益性は、主にEGb761用量が240mg/日で認められた。・神経精神症状を伴う患者のサブグループ解析では、全体グループと比べてEGb761の240mg/日投与は、認知機能、ADL、CGICおよび神経精神症状の改善が、統計的に優れていることが示された。・アルツハイマー型認知症群の解析では、全体グループと比べて主なアウトカムはほとんど同等で統計的な優越性はみられなかった。・安全性のデータから、EGb761の安全性について重大な懸念はないことが示された。関連医療ニュース 認知症にスタチンは有用か 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか 統合失調症の認知機能改善に抗認知症薬は有用か  担当者へのご意見箱はこちら

　フマル酸エステル（FAE）治療を受ける乾癬患者への、経口抗ヒスタミン薬セチリジン（同：ジルテックほか）10mgの1日1回投与の追加は、治療開始12週間の有害事象を減少しなかったことが報告された。オランダ・エラスムス大学医療センターのD.M.W. Balak氏らが無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。FAEは乾癬の有効かつ安全な長期治療薬とみなされているが、30～40％の患者が耐え難い胃腸障害や潮紅などの有害事象のために服用を中断している。今回の結果を踏まえて著者は、「FAEが引き起こす胃腸障害や潮紅の発症機序には、ヒスタミン以外のメディエーターが関与していると思われる」とまとめている。British Journal of Dermatology誌オンライン版2014年7月17日号の掲載報告。　試験は、PASI 10以上の乾癬患者でFAE 720mg/日の治療を開始した患者を、無作為に、セチリジン1日1回10mg群とプラセボ群に割り付け、12週間投与した。無作為化と治療割付は試験病院の院内薬局で行われた。　主要アウトカムは、有害事象の発生と治療を中断した患者の割合であった。　主な結果は以下のとおり。・50例の患者（男性33例、女性17例、年齢中央値44歳）が登録され、1対1の割合で各群に割り付けられた。・セチリジンの追加投与は、プラセボと比較して、有害事象を減少しなかった（84％vs. 84％、p＝1.00）。・有害事象のタイプは、両群で異ならなかった。また、最も共通してみられたのは、胃腸障害（68％vs. 64％）、潮紅（60％vs. 48％）であった。・治療を中止した患者の割合も統計的有意差はみられなかった（24％vs. 32％、p＝0.529）。

　出産から次の妊娠までの間隔が短すぎたり長すぎたりしても、早産や出生時低体重などのリスクの増大はほとんど認められないことが明らかにされた。西オーストラリア大学のStephen J. Ball氏らが、単生児3人を出産した4万人超の女性について、後ろ向きコホート研究を行い報告した。これまでの検討では、被験者個別のリスク因子に関する適切な補正が難しかったが、今回は被験者1人が経験した複数の出産を比較して検討が行われた。結果を踏まえて著者は、「母体に転帰不良のリスク要因があることが示唆された」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年7月23日号掲載の報告より。連続2回の妊娠の間隔を比較　同研究グループは1980～2010年にかけて、オーストラリア西部で3人の単生児を出産した女性4万441人について後ろ向きに調査を行った。妊娠の間隔と早産などのアウトカムとの関連を分析した。　1人の母親について、2つの妊娠の間隔をマッチングさせることで、一人ひとりが自身のコントロールとなる手法をとった。　主要評価項目は、妊娠37週未満の早産、胎児発育遅延（在胎期間と性別の分布で10パーセンタイル未満）、出生時低体重（2,500g未満）だった。妊娠間隔5ヵ月以下でも、早産、出生時低体重、胎児発育遅延のリスク増なし　その結果、今回のマッチング手法を用いた場合、出産から次の妊娠までの間隔が0～5ヵ月と短かった場合の早産リスクの増大は認められなかった（同間隔18～23ヵ月と比較したオッズ比[OR]：1.07、95％信頼区間[CI]：0.86～1.34）。同じく、出生時低体重（同：1.03、0.79～1.34）、胎児発育遅延（同：1.08、0.87～1.34）ともにリスクの有意な増大はみられなかった。　一方でマッチング手法を用いなかった場合、妊娠間隔が0～5ヵ月では早産や出生時低体重リスクの有意な増大が認められた。　しかし妊娠間隔が59ヵ月超の場合は、マッチング手法の有無にかかわらず、胎児発育遅延リスクの増大が認められた（60～119ヵ月のマッチングを行った場合の同OR：1.40、95％CI：1.11～1.76）。また妊娠間隔が60～119ヵ月の出生時低体重リスクについては、マッチング後1.14（同：0.85～1.54）だった。同間隔が長い場合の早産リスクの有意な増大は認められなかった。

　抗うつ薬が奏効しないうつ病患者に対する抗精神病薬の併用は、長期的に安全なのか。米国・バージニア大学のAnita H Clayton氏らは、大うつ病性障害（MDD）患者に対し、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）/セロトニン･ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）またはブプロピオン（国内未承認）にアリピプラゾールを併用した場合の長期忍容性を評価した。その結果、いずれの併用においても予期せぬ有害事象は認められず、同様の症状改善効果が認められたことを報告した。BMC Research Notes誌オンライン版2014年7月18日号の掲載報告。　研究グループは、MDD患者を対象とし、アリピプラゾールをSSRIs/SNRIsに併用した場合の長期治療の安全性、忍容性および有効性を評価するpost hoc解析を実施した。具体的には、1～4種類の抗うつ薬治療（ADT：SSRI、SNRIまたはブプロピオン）に対する反応性が不良で、その後にアリピプラゾールを投与した52週間の非盲検安全性試験の登録患者で、過去に実施された2つの研究に参加していない新規患者のデータを解析した。安全性、忍容性、性機能（マサチューセッツ総合病院性機能評価項目[MGH-SFI]）、Clinical Global Impression-Severity（CGI-S）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・ブプロピオン＋アリピプラゾールが47例、SSRI/SNRI＋アリピプラゾールが245例で、52週間の治療完了例はそれぞれ19例（40.4％）、78例（31.8％）であり、試験薬を1回以上投与（安全性評価対象）された例は46例、242例であった。・何らかの理由による中止までの期間中央値は、184.0日であった。・ブプロピオン群の97.8％、SSRI/SNRI群の93.8％に、1件以上の有害事象が発現した。・ブプロピオン群で最も多かった治療関連有害事象は疲労（26.1％）と傾眠（21.7％）であった。SSRI/SNRI群は疲労（23.6％）とアカシジア（23.6％）であった。・52週時の平均体重変化は、ブプロピオン群で＋3.1kg、SSRI/SNRI群は＋2.4kgであった。・治療に関連する、臨床的に意味のある空腹時血糖異常はブプロピオン群8.3％、SSRI/SNRI群で17.4％であった。空腹時総コレステロール値の異常は、それぞれ25.0％、34.7％であった。・空腹時血糖値のベースラインからの平均変化（標準誤差）は、ブプロピオン群1.4（1.9）mg/dL 、SSRI/SNRI群2.7（1.5）mg/dLであった。・ベースライン時のMGH-SFIスコアにおいて、ブプロピオン群はSSRI/SNRIと比べて性機能障害の程度が低いことが示唆された。そして両群ともMGH-SFIスコアの改善は、52週時に最大値を示した。・52週時点の平均CGI-S改善（最終的に改善に向かっている）は、ブプロピオン群－1.4、SSRI/SNRI群は－1.5であった（有効性の解析対象において）。・ブプロピオンまたはSSRI/SNRIのいずれにアリピプラゾールを追加しても、長期投与に伴う予期せぬ有害事象はみられなかった。また、症状改善は抗うつ薬群間で同様であった。MDD患者の性機能もまた、アリピプラゾール追加後に穏やかに改善した。関連医療ニュース 日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か 本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのか  担当者へのご意見箱はこちら

川上 崇史 氏慶應義塾大学病院循環器内科はじめに慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）とは、器質化血栓により広範囲の肺動脈が狭窄または閉塞した結果、肺高血圧症を合併した状態である。早期に適切な治療がなされない場合、予後不良であり、心不全から死に至るといわれている1）。当初Riedelらは、CTEPHの予後は、平均肺動脈圧が30mmHg、40mmHg、50mmHg以上と段階的に上昇するにつれて、5年生存率は50%、30%、10%へ低下すると報告した2）。現在、各種肺血管拡張剤が発達しており、上記より良好な成績であるとは思われるが、効果は限定的である。また、中枢型CTEPHに対しては、肺動脈血栓内膜摘除術（pulmonary endarterectomy：PEA）が根治術として確立されている3）。しかし、末梢型CTEPHに対する成績は中枢型CTEPHと比較して劣っており、末梢型のためにPEA適応外となる症例も少なからず存在する。2000年代半ばより、本邦において、薬物療法で十分な治療効果が得られず、PEA適応外である症例に対して、バルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が試みられ、有効性が報告された。以下、本邦から治療効果と安全性が確立したBPAについて概説する。BPAについて最初に複数例のCTEPHに対するBPAの有効性を報告したのは、2001年のFeinsteinらである4）。Feinsteinらは、末梢型や並存疾患によりPEA適応外である18例のCTEPHに対して、平均2.6セッションのBPAを施行し、平均36か月間、経過観察した。BPA後、平均肺動脈圧の有意な低下（43→33.7mmHg）とNYHA分類の改善（3.3→1.8）、6分間歩行距離の改善（191→454m）を認めたが、PEAと同様の合併症である再灌流性肺水腫が18例中11例（61.1%）に発症し、人工呼吸器管理が3例（16.6%）、BPA関連死が1例（5.6%）という成績であった。当時の旧式のバルーンカテーテルや0.035インチガイドワイヤーを用いて行われたBPAの初期報告は、上記のように有効性を認めたわけであるが、外科的根治術であるPEAの有効性には及ばなかった。当時、UCSDのJamiesonらのPEA周術期死亡率は4.4%であり、術後の平均肺動脈圧は、中枢型CTEPHで46から28mmHg、末梢型CTEPHで47から32mmHgまで改善することができた3）。このため、米国ではBPAはPEAに劣ると結論づけられた。当時、CTEPHの治療選択肢には、PEAと薬物療法があり、PEAの適応症例であれば、十分な改善を得ることができたが、PEA適応外の症例を薬物療法で治療してもあまり改善は得られなかった。結果として、年齢、並存疾患（全身麻酔ができない）、末梢型CTEPHなどでPEAが実施できない症例が割と多いこと、末梢病変の存在によりPEA後の残存肺高血圧症が10%程度あることが問題として残った。このような背景において、2000年代半ばより、本邦の施設でPEA適応外である重症CTEPHに対して、BPAが施行されるようになり、いくつかの報告がされた5-7）。なかでも、岡山医療センターのMizoguchi、Matsubaraらの報告は、68名のCTEPH患者に対して255セッションのBPAを施行し、最大7年間、経過観察している。結果、BPA後に平均肺動脈圧、肺血管抵抗の低下（各々45.4→24mmHg、942→327dyne sec/cm5）、心係数の増加（CI 2.2→3.2L/min/m2）、6分間歩行距離の延長（296→368m）、BNPの有意な改善（330→35pg/mL）を認めた。酸素投与量も減量（oxygen inhalation 3.0→1.3）することができ、68名中、26名の患者（38%）で在宅酸素療法を離脱することができた。また、96%の患者がWHO分類ⅠまたはⅡまで改善することができた。周術期死亡率は1.5%であり、再灌流性肺障害（再灌流性肺水腫と同義）を含めた呼吸器関連合併症を認めたが、症例経験の増加に伴い、合併症は有意に低下すると報告している。以上、2010年以降の本邦からの報告において、改良されたBPAは、Feinsteinらの初期のBPAと比べて、安全性・有効性ともに著しく改善したといえる。改善した理由としては、バルーンカテーテルの発達、0.014インチガイドワイヤーの使用、画像診断デバイス（IVUSなど）の積極的な使用などがあると思われる。手技の流れについては次項で述べる。BPAの実際術前、右心カテーテル検査・肺動脈造影を必ず行い、個々の患者における肺高血圧症の重症度と肺動脈病変の形態評価を行う。検査結果より、右房圧が高ければ、利尿剤を調節し、心拍出量が低値（CI 2.0L/min以下）であれば、術前からドブタミンの投与を行う。抗凝固療法については前日からワルファリンカリウムを中止している。重症例で軽度の肺出血が致死的となる可能性がある場合、コントロールしやすいヘパリンへ置換する方法もあると考える。ワルファリンは他剤との併用により容易に効果が増強するので、PT-INRの頻回の測定を要する。また、われわれはエポプロステノールを使用していない。理由はCTEPHにおいて肺動脈圧の低下作用が軽微であること、中心静脈カテーテル留置など手技が煩雑であること、抗凝集作用により出血を助長する可能性があると考えているからである。次に実際のBPA手技について述べる。手技は施設間でやや異なっていると思われる。しかし、0.014インチガイドワイヤーの使用、肺動脈主幹部へのロングシース挿入、積極的な画像診断デバイスの使用などは各施設である程度、共通していると思われる。以下、われわれの施設の手法を述べる。アプローチ部位の第1選択は、右内頸静脈である（図1）。理由はガイディングカテーテルのバックアップや操作性がよいことである。また、術後のスワンガンツカテーテル留置が迅速にできることも利点である。内頸静脈が使用できない場合は、大腿静脈アプローチを考慮する。まず、エコーガイド下に9Fr 8.5cmシース（スワンガンツカテーテル留置用シース）を右内頸静脈に挿入する。内頸静脈アプローチとはいえ、稀に気胸を合併することがある。気胸はBPA後の必要時にNPPVが使用できなくなるなど、術後管理を困難にするため、必ず避けねばならない。このため、われわれは100%、エコーガイド下穿刺を実践している。図1　右内頸静脈アプローチ画像を拡大する次に6Fr 55cmまたは70cmロングシースを9Frシース内へ挿入する。6Frロングシースの先端をJ型またはPigtail型にシェイピングし、0.035インチラジフォーカスガイドワイヤーに乗せて、治療対象となる左右肺動脈の近位部へ進める。その後、6Frロングシース内へ6Frガイディングカテーテルを入れ、治療標的となる肺動脈病変へエンゲージする。ガイディングカテーテルの選択には術者の好みもあると思うが、われわれは岡山医療センターと同様、柔らかい材質のMulti-purposeカテーテルを第1選択とすることが多い。その他、治療標的血管により、AL1カテーテルやJR4カテーテルを適宜、選択する。稀であるが、完全閉塞病変に対して、材質の固いガイディングカテーテルを使用することがある。ガイディングカテーテルのエンゲージ後、正面、左前斜位60度の2方向で選択造影を行い、0.014インチガイドワイヤーをバルーンかマイクロカテーテルサポート下に肺動脈病変を通過させる。肺動脈病変に対するワイヤリングは、PCIやEVTと違うと感じる術者が多い。これは、肺動脈の解剖が3次元的に多彩であること（細かい分岐が多い）、肺動脈は脆弱で破綻しやすいこと、肺動脈病変が他の動脈硬化病変と大きく異なること、呼吸変動の存在などに起因すると思われる。特にBPAにおいて、呼吸変動をコントロールすることはとても重要である。呼吸変動を上手に利用すれば、ガイドワイヤー通過の助けになるが、上手にコントロールできなければ、ガイドワイヤーによる肺血管障害（肺出血）が容易に起こると思われる。当院では、肺血管障害を最小限にするため、ガイドワイヤーの通過後、可能な限り、先端荷重の軽いコイルタイプのガイドワイヤーへ交換している。ガイドワイヤー通過後は、血管内超音波（IVUS）または光干渉断層法（OCT）で病変性状・範囲・血管径などを評価し、病変型に準じて、血管径の50～80%程度のサイズのバルーンカテーテルで拡張していく。なお、平均肺動脈圧40mmHg以上または心拍出量2.0L/min以下の症例の場合は、岡山医療センターの手法に倣って、上記より20%程度減じたバルーンサイズを選択している。なお、CTEPHの肺動脈病変は再狭窄することはほぼなく、バルーンサイズを減じても大きな問題になることはない。しかし、複数回治療後に平均肺動脈圧が低下した症例の場合は、適切なサイズのバルーンカテーテルで拡張することがさらなる改善のために必要である。次に術後管理について述べる。BPA後は原則として、スワンガンツカテーテルを留置し、集中治療室管理としている。また、術後、再灌流性肺障害の有無や程度を確認するために必ず胸部単純CTを施行する。これらは、術後の再灌流性肺障害の有無、重症度の評価をするために行っている。経過がよければ、翌日午前中に集中治療室から一般病室へ戻ることができ、午後には歩行可能となる。当院での104セッションのBPAにおいては、1セッションのみで3日間の集中治療室管理を要したが、残り103セッションの集中治療室の滞在期間は1日であった。なお、最近、NPPV装着は必須としていないが、常にスタンバイしておく必要がある。NPPV適応となるのは、コントロール困難な喀血・血痰、重度の酸素化不良例などである。以下に当院の症例を示す。症　例54歳、女性主　訴労作時呼吸困難既往歴特になし家族歴特になし現病歴2011年11月、労作時呼吸困難（WHO分類Ⅱ）を認めた。2012年1月、労作時呼吸困難が悪化したため（WHO分類Ⅲ）、近医を受診し、急性肺塞栓症の診断で緊急入院となった。抗凝固療法を行い、外来で経過観察していたが、2012年9月、労作時呼吸困難が再増悪したため（WHO分類Ⅲ）、同医を受診。心エコー図で肺高血圧症を指摘され、CTEPHと診断された。2012年11月、精査加療目的で当院を紹介受診した。右心カテーテル：右房圧9、肺動脈圧73/23/m41、心拍出量1.8、肺血管抵抗1156肺動脈造影：図2入院後経過タダラフィル20mg/日を内服開始したが、肺動脈圧66/24/m39、心拍出量1.8、肺血管抵抗967と有意な改善は認めなかった。本人・家族と相談し、BPAの方針となった。1回目BPA：左A9、A102回目BPA：右A6、A8、A103回目BPA：右A1、A2、A3、A4、A54回目BPA：左A1+2、A85回目BPA：左A4、A56回目BPA：右A1、A3、A6、A7、A8、A9治療後計6回のBPAで計20病変を治療後、症状は消失した（WHO分類Ⅰ）。また、右心カテーテルでは肺動脈圧34/11/m19、心拍出量3.1、肺血管抵抗316と著明な改善を認めた。図2　肺動脈造影画像を拡大するBPAの現状と今後の適応過去の報告において、FeinsteinらはBPA適応を末梢型CTEPHや併存疾患により全身麻酔が困難なPEA適応外のCTEPHとしてきた。これらは、本邦からの報告でも同様である。しかし、近年、BPAは有効性に加えて、安全性も大きく向上しており、当院では適応範囲を拡大して、以下をBPAの適応としている。中枢型CTEPH（原則としてinoperable）末梢型CTEPH高齢重篤な併存疾患を有するCTEPHPEA後の残存PH軽度から中等度のCTEPH上記の重篤な併存疾患とは、全身麻酔ができない症例のことであると考える。また、BPAの普及により、最も恩恵を受けたのは、PEA後の残存PHと軽度から中等度のCTEPH症例であろう。PEA後の残存PHに対して再度、PEAを行うのは実際、高リスクであり、BPAはよい選択肢である。また、軽度から中等度のCTEPHは、従来、薬物療法で経過観察されていた患者群であるが、これらの症例に対して、BPAを行うことによりさらにQOLが向上し、薬物療法の減量、在宅酸素療法の減量・中止が可能となることをしばしば経験する。以上より、カテーテル治療であるBPAは低侵襲であり、PEAより適応範囲が広いと思われる。しかし、BPAに適した症例、PEAに適した症例があり、個々の患者でよく検討することが重要である。CTEPHには、血管造影上、いくつかの特徴的な病変があることが報告されている8）。当院で治療した計476病変を検討した結果、病変により、BPAの手技成功率が異なることが確認された（図3）。当然であるが、カテーテル手術のため、閉塞病変の方が狭窄病変より治療が難しく、再灌流性肺障害を含めた合併症発生率も高率である。しかし、BPAで閉塞病変を開存させることにより、著しく血行動態や酸素化の改善を経験することが多々あり、個人的には、閉塞病変は可能な限り開存させるべきであると考える。図3　各種病変と手技成功率画像を拡大する一方、用手的に器質化血栓を摘除するPEAは、BPAと比べて、閉塞病変の治療が容易にできるかもしれない。また、器質化血栓が多量である場合、器質化血栓をバルーンで壁に圧着させるBPAより、完全に摘除するPEAの方が理にかなっているかもしれない。しかし、PEAでは到達が困難である肺動脈枝が存在することも事実である。いずれにしても、BPA、PEAの双方とも一長一短があり、適応決定に際しては、外科医・カテーテル治療医の両者で話し合うことが望ましいと考えられる。まとめ以上、近年、本邦で発展を遂げたインターベンションであるBPAについて概説した。従来、CTEPHに対する根治術はPEAだけであったため、BPAの発展は、CTEPH患者にとって大きな福音であると思われる。現在、経験のある施設で再灌流性肺障害を低減させる試みがなされ、合併症発症率は確実に減少している。しかし、安全性を重視するあまり、治療効果を減じるようでは、本末転倒といわざるをえない。低い合併症発生率と高い治療効果の双方を合わせもったBPAでなければならない。CTEPHの第一の治療ゴールは、平均肺動脈圧30mmHg以下を達成することである。これにより、CTEPH患者の予後を改善することができる。そして、第二の治療ゴールは、さらなる平均肺動脈圧の低下を目指して（20mmHg以下）、QOLの向上や酸素投与量の減量・中止、薬物療法の減量などを達成することである（図4）。われわれは可能な限り、平均肺動脈圧の低下を目指す「lower is better」を目標として、日々、CTEPHを治療している。また、BPAは本邦が世界をリードしている分野であり、今後、本邦から多くの知見が報告されなければならないと考える。図4　治療のゴール画像を拡大する最後にわれわれも発展途上であり、今後、多くの施設とBPAの発展について協力していければと思っている。文献1）Piazza G et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. New Engl J Med 2011;364: 351-360.2）Riedel M et al. Long term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81: 151-158.3）Thistlethwaite PA et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203-1211.4）Feinstein JA et al. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2001; 103:10-13.5）Sugimura K et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76: 485-488.6）Kataoka M et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 756-762.7）Mizoguchi H et al. Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 748-755.8）Auger WR et al. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary artery obstruction:appearance at angiography. Radiology 1992;182: 393-398.

消化器最終判決判例時報 1446号135-141頁概要慢性肝炎のため通院治療を受けていた43歳男性。1988年5月11日夕刻、黒褐色の嘔吐をしたとして来院して診察を受けた。担当医師は上部消化管からの出血であると診断したが、その夜は対症療法にとどめて、翌日検査・診察をしようと考えて帰宅させた。ところが翌朝吐血したため、ただちに入院して治療を受けたが、上部消化管からの大量出血によりショック状態に陥り、約17時間後に死亡した。詳細な経過患者情報43歳男性経過昭和61年5月20日初診。高血圧症、高脂血症、糖尿病、慢性肝炎と診断され、それ以来昭和63年5月7日までの間に月に7～8回の割合で通院していた。血液検査結果では、中性脂肪461、LAP 216、γ-GTP 160で、そのほかの検査値は正常であったことから、慢性アルコール性肝炎と診断していた。昭和63年5月11日19:40頃夕刻に2回吐血したため受診。この際の問診で、「先程、黒褐色の嘔吐をした。今朝午前3:00頃にも嘔吐したが、その時には血が混じっていなかった」と述べた。担当医師は上部消化管からの出血であると認識し、胃潰瘍あるいは胃がんの疑いがあると考えた（腹部の触診では圧痛なし）。そのため、出血の原因となる疾患について、その可能性が高いと判断した出血性胃炎と診療録に記載し、当夜はとりあえず対症療法にとどめて、明日詳細な検査、診察をしようと考え、強力ケベラG®、グルタチオン200mg（商品名：アトモラン）、肝臓抽出製剤（同：アデラビン9号）、幼牛血液抽出物（同：ソルコセリル）、ファモチジン（同：ガスター）、メトクロプラミド（同：プリンペラン）、ドンペリドン（同：ナウゼリン）、臭化ブトロピウム（同：コリオパン）を投与したうえ、「胃潰瘍の疑いがあり、明日検査するから来院するように」と指示して帰宅させた。5月12日07:00頃3度吐血。08:30頃タクシーで受診し、「昨夜から今朝にかけて、合計4回の吐血と下血があった」と申告。担当医師は吐き気止めであるリンゴ酸チエチルぺラジン（同：トレステン）を筋肉注射し、顔面蒼白の状態で入院した。09:45血圧120/42mmHg、脈拍数114、呼吸数24、尿糖＋/－、尿蛋白－、尿潜血－、白血球数16,500、血色素量10g/dL。ただちに血管を確保し、5％キシリトール500mLにビタノイリン®、CVM、ワカデニン®、アデビラン9号®、タジン®、トラネキサム酸（同：トランサミン）を加えた1本目の点滴を開始するとともに、側管で20％キシリトール20mL、ソルコセリル®、ブスコパン®、プリンペラン®、フェジン®を投与し、筋肉注射で硫酸ネチルマイシン（同：ベクタシン）、ロメダ®を投与した。引き続いて、2本目：乳酸リンゲル500mL、3本目：5％キシリトール500mLにケベラG®を2アンプル、アトモラン®200mgを加えたもの、4本目：フィジオゾール500mL、5本目：乳酸リンゲルにタジン®、トランサミン®を加えたもの、の点滴が順次施行された。11:20頃しきりに喉の渇きを訴えるので、看護師の許しを得て、清涼飲料水2缶を飲ませた。11:30頃2回目の回診。14:00頃3回目の回診。血圧90/68mmHg。14:20頃いまだ施行中であった5本目の点滴に、セジラニドを追加した。14:30頃酸素吸入を開始（1.5L/min）。15:00頃顔面が一層蒼白になり、呼吸は粗く、胸元に玉のような汗をかいているのに手足は白く冷たくなっていた。血圧108/38mmHg。16:00頃血圧低下のため5本目の点滴に塩酸エチレフリン（同：エホチール）を追加した。17:00頃一層大量の汗をかき拭いても拭いても追いつかない程で、喉の渇きを訴え、身の置き所がないような様子であった。血圧80/--mmHg18:00頃4回目の回診をして、デキストラン500mLにセジラニド、エホチール®を加えた6本目の点滴を実施し、その後、クロルプロマジン塩酸塩（同：コントミン）、塩酸プロメタジン（同：ヒベルナ）、塩酸ぺチジン（同：オピスタン）を筋肉注射により投与し、さらにデキストランL 500mLの7本目の点滴を施行した。5月13日00:00頃看護師から容態について報告を受けたが診察なし。血圧84/32mmHg01:30頃これまで身体を動かしていたのが静かになったので、家族は容態が落ち着いたものと思った。02:00頃異常に大きな鼾をかいた後、鼻と口から出血した。看護師から容態急変の報告を受けた担当医師は人工呼吸を開始し、ジモルホラミン（同：テラプチク）、ビタカンファー®、セジラニドを筋肉注射により投与したが効果なし。02:45死亡確認（入院から17時間25分後）。当事者の主張患者側（原告）の主張吐血が上部消化管出血であると認識し得たのであるから、すみやかに内視鏡などにより出血源を検索し、止血のための治療を施すべきであり、また、出血性ショックへと移行させないために問診を尽くし、バイタルサインをチェックし、理学的所見などをも考慮して出血量を推定し、輸血の必要量を指示できるようにしておくべきであった。担当医師はこれまでに上部消化管出血患者の治療に当たった経験がなく、また、それに適切に対応する知識、技術に欠けていることを自覚していたはずであるから、このような場合、ほかの高次医療機関に転院させる義務があった。病院側（被告）の主張5月11日の訴えは、大量の出血を窺わせるものではなく、翌日の来院時の訴えも格別大量の出血を想起させるものではなかった。大量の出血は結果として判明したことであって、治療の過程でこれを発見できなかったとしてもこれを発見すべき手がかりがなかったのであるから、やむを得ない。裁判所の判断上部消化管出血は早期の的確な診断と緊急治療を要するいわゆる救急疾患の一つであるから、このような患者の治療に当たる医師には、急激に重篤化していくこともある可能性を念頭において、ただちに出血量に関して十分に注意を払ったうえで問診を行い、出血量の判定の資料を提供すべき血液検査などをする注意義務がある。上部消化管出血の患者を診察する医師には、当該患者の循環動態が安定している場合、速やかに内視鏡検査を行い、出血部位および病変の早期診断、ならびに治療方法の選択などするべき注意義務がある。上部消化管出血が疑われる患者の治療に当たる医師が内視鏡検査の技術を習得していない場合には、診察後ただちに検査および治療が可能な高次の医療機関へ移送すべき注意義務がある。本件では容態が急激に重篤化していく可能性についての認識を欠き、上記の注意義務のいずれをも怠った過失がある。約6,678万円の請求に対し、請求通りの支払い命令考察吐血の患者が来院した場合には、緊急性を要することが多いので、適切な診察、検査、診断、治療が必要なことは基本中の基本です。吐血の原因としては、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍、急性胃粘膜病変、食道および胃静脈瘤破裂、ならびにMallory-Weiss症候群などが挙げられ、出血源が明らかになったもののうち、これらが90～95％を占めています。そして、意外にも肝硬変患者の出血原因としては静脈瘤59％、胃炎8.2％、胃潰瘍5.4％、十二指腸潰瘍6.8％、その他10.2％と、必ずしも静脈瘤破裂ばかりが出血源ではないことには注意が必要です。本件の場合、担当医師が当初より上部消化管からの出血であることを認識していながら、それが急激に重篤化していく可能性のある緊急疾患であるという認識を欠いており、そのため適切な措置を講ずることができなかった点が重大な問題と判断されました。さらに後方視的ではありますが、当時の症状、バイタルサインや血液検査などの情報から、推定出血量を1,000～1,600mLと細かく推定し、輸血や緊急内視鏡を施行しなかった点を強調しています。そのため判決では、原告の要求がそのまま採用され、抗弁の余地がないミスであると判断されました。たとえ診察時に止血しており、全身状態が比較的落ち着いているようにみえても、出血量（血液検査）や、バイタルサインのチェックは最低限必要です。さらに、最近では胃内視鏡検査も外来で比較的容易にできるため、今後も裁判では消化管出血の診断および治療として「必須の検査」とみなされる可能性があります。そのため、もし緊急で内視鏡検査ができないとしたら、その対応ができる病院へ転送しなければならず、それを怠ると本件のように注意義務違反を問われる可能性があるので、注意が必要です。消化器

　中等症～重症の局面型乾癬に対し、新規開発中のインターロイキン-17A阻害薬セクキヌマブ（secukinumab、国内承認申請中）を投与することで、12週間後に症状が75％以上改善した人は約7割に上ることが示された。カナダ・ダルハウジー大学のRichard G. Langley氏らが、2件の第III相プラセボ対照無作為化二重盲検試験、「ERASURE」と「FIXTURE」の結果、報告したもので、著者は、「中等症～重症の局面型乾癬に対し、セクキヌマブは有効であることが示された」とまとめている。NEJM誌オンライン版2014年7月9日号掲載の報告より。12週間後のPASI 75の割合を比較　ERASURE（Efficacy of Response and Safety of Two Fixed Secukinumab Regimens in Psoriasis）試験では、中等症～重症の局面型乾癬の患者738例を無作為に3群に分け、それぞれセクキヌマブを300mg、150mgまたはプラセボ（5週間は週1回、その後は4週ごと）をそれぞれ投与した。FIXTURE（Full Year Investigative Examination of Secukinumab vs. Etanercept Using Two Dosing Regimens to Determine Efficacy in Psoriasis）試験では、1,306例を無作為に4群に分け、セクキヌマブ300mg、150mg、プラセボと、エタネルセプト（50mg、12週間は週2回、その後は週1回）をそれぞれ投与した。　主要評価項目は、PASI（psoriasis area-and-severity index）スコアがベースライン時から75％以上改善（PASI 75）した人と、5ポイント修正IGA（investigator’s global assessment、研究者による皮膚症状の重症度の包括的な評価尺度）のスコアが0（寛解）または１（ほぼ寛解）の割合だった。PASI 75達成患者、セクキヌマブ群7～8割、エタネルセプト群4割　結果、12週間後にPASI 75だった患者の割合は、セクキヌマブ群がプラセボ群、エタネルセプト群よりも有意に高率だった。具体的には、ERASURE試験では、セクキヌマブ300mg群が81.6％、同150mg群が71.6％に対し、プラセボ群が4.5％だった。FIXTURE試験では、セクキヌマブ300mg群が77.1％、150mg群が67.0％に対し、エタネルセプト群44.0％、プラセボ群4.9％だった（両試験ともセクキヌマブ群vs. 比較群のp＜0.001）。　また、修正IGAスコアが0または1の人の割合も、セクキヌマブ群でプラセボ群やエタネルセプト群より有意に高率だった。各試験の結果は、ERASURE試験では、セクキヌマブ300mg群が65.3％、同150mg群が51.2％、プラセボ群は2.4％だった。FIXTURE試験では、セクキヌマブ300mg群が62.5％、150mg群が51.1％、エタネルセプト群が27.2％、プラセボ群が2.8％だった（同p

中村 一文 氏岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 循環器内科学はじめに肺高血圧症の発症機序に関する肺循環生理の3つの特徴を述べたあと、肺動脈内腔の狭窄を引き起こす3つの発症機序について概説する。また、receptor for advanced glycation endo-products（RAGE）の関与など最新の知見についても説明する。さらに、ニース会議における肺高血圧症の臨床分類の従来との変更点を簡単に説明し、最後に3系統の薬剤を使用したあとにわかった最近の話題を述べる。肺循環の生理と肺高血圧1. 低圧系・低抵抗系かつコンプライアンスが大きい肺循環系は体循環系と比べ低血圧系であり、安静時肺動脈圧の正常値は収縮期圧20〜30mmHg、平均圧10〜15mmHg程度である。肺血管抵抗は、全身血管抵抗の約1/5～1/6と低い。肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension: PAH）の診断を行う場合には、安静時に平均肺動脈圧25mmHg以上で肺動脈楔入圧が15mmHg以下と定義されている。さらに、肺循環系の特徴はコンプライアンスが大きいことである。運動など肺血流量の増大時は、肺血管は容易に伸展し、受動的な拡張（distension）が生じる。また、それまで血流のなかった血管に再疎通（recruitment）が生じる。このように肺血管床は予備血管床が多いので、肺動脈に器質的狭窄が起こってきたとき、有効肺血管床が1/3以下に減少するまで安静時の肺動脈圧の上昇はみられないと考えられている1）。したがって、肺高血圧はカテーテルにて診断された時点で病像はかなり進んでいるということを認識して、治療にあたる必要がある。2. 低酸素性肺血管攣縮肺胞換気量の低下などにより肺胞気酸素分圧が低下すると、その肺胞領域を灌流する細小動脈に血管収縮が生じ、血流が減少する。これは低酸素性肺血管攣縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction: HPV）といわれ、換気のよい肺胞により多くの血液が流れるようにする自己調節機能である。この肺血管収縮は、低酸素を伴う肺疾患などの病気においては肺高血圧の原因の1つになる。したがって、低酸素を予防するため、肺高血圧治療の一般的ケアとして酸素が用いられる。3. 生理活性物質による肺循環の調節血管内皮細胞から産生される血管拡張因子であるnitric oxide（NO）とprostaglandin I2（PGI2）、さらに血管収縮因子であるエンドセリンは、血管平滑筋に作用してそれぞれ血管を弛緩・収縮させる。NOならびにそのシグナル伝達物質であるcGMPの分解を抑制するホスホジエステラーゼ5（PDE-5）阻害薬、そしてPGI2は、肺高血圧の治療に応用されている。また、血管収縮因子であるエンドセリン受容体の拮抗薬も肺高血圧の治療に使用されている。肺動脈性肺高血圧症の発症機序PAHの病態の主体は肺動脈内腔の狭窄で、主に3つの要因により生じる。1つは血管内皮細胞および平滑筋細胞などの過剰増殖とアポトーシス抵抗性による血管リモデリング、2つ目は血管拡張因子と血管収縮因子のアンバランスによる血管収縮、3つ目は凝固系の異常による病変部での血栓形成である。以上の結果、肺血管抵抗が上昇し、肺動脈圧の上昇や右心不全を引き起こす。前述の肺循環生理の破綻がそこにはある。1. 血管リモデリング診断時に行われる急性血管拡張試験で陽性例が少ないこと、薬剤治療（PGI2、エンドセリン受容体拮抗薬、PDE-5阻害薬）により速やかには改善しないこと、叢状病変（plexiform lesion）には異常増殖性・アポトーシス抵抗性・増殖因子に対する異常反応などの性質を持つ内皮細胞が認められることから、細胞の腫瘍性増殖による血管リモデリングがPAHの主要な原因と考えられている（cancer paradigm）2）。【血管内皮細胞の異常増殖とパラクリン作用】叢状病変の形成には、内皮細胞の異常な増殖が関与する。PAHの血管内皮細胞は単一性増殖（monoclonal proliferation）、すなわち腫瘍性増殖を示す。PAHの血管内皮細胞はFGF2などを過剰に発現しており、そのパラクリン作用が肺動脈平滑筋細胞の増殖を促す。【平滑筋細胞の過剰増殖】肺動脈は本来非筋性の径20～30μmの細動脈（arteriole）レベルまで筋層が発達し（muscularization of arteriole）、内膜や中膜の肥厚により狭窄・閉塞を示す。走査型電子顕微鏡で見ると毛細血管に至るまでに一部動脈が閉塞し、枯れ枝状になっている（本誌p.10図を参照）3, 4）。PAH肺動脈平滑筋細胞におけるbone morphogenetic protein（BMP）シグナル異常が、細胞の異常増殖に関与している。肺高血圧のない対照者由来の肺動脈平滑筋細胞では、BMPリガンド刺激は平滑筋細胞の増殖を抑制するのに対し、PAH肺動脈平滑筋細胞ではこの抑制効果が欠如している。このBMPによる増殖抑制効果の低下は、BMP2型受容体（BMPR2）遺伝子異常の有無にかかわらず認められる。血小板由来増殖因子（platelet-derived growth factor:PDGF）刺激への過剰反応も認められる。PAH肺動脈平滑筋細胞において、PDGF刺激による増殖が、肺高血圧のない対照者のものより亢進している5, 6）。PDGF受容体アンタゴニストのイマチ二ブは、PAH肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制作用を有する6）。イマチニブとプラセボを比較した第Ⅲ相臨床試験（IMPRES study）では、6分間歩行距離が有意に増加し（primary endpoint）、PVRが有意に減少したが、残念ながら副作用発現や治療継続困難な例が多く、臨床応用は困難となっている7）。【平滑筋細胞のアポトーシス抵抗性】PAH患者の肺組織ではproapoptotic/antiapoptotic遺伝子の比が減少しており、PAH患者の肺動脈平滑筋細胞はアポトーシス抵抗性が亢進している8）。また、正常または二次性肺高血圧の肺動脈平滑筋細胞では、BMP-2,-7によりアポトーシスが誘導されるが、PAH肺動脈平滑筋細胞では誘導されない。このアポトーシス抵抗性の機序の1つとして、電位依存性カリウムチャネル（Kvチャネル）電流の低下が考えられている。細胞内カリウム（K）イオン濃度の増加によりカスパーゼ活性が抑制され、アポトーシス抵抗性となる9）。他の機序としてアポトーシス抑制蛋白であるsurvivinの発現亢進も認める。高用量のPGI2療法は臨床上有効であり10）、肺動脈平滑筋細胞にFasリガンドのupregulateを介しアポトーシスを引き起こす（本誌p.11 図を参照）11）。【PAH平滑筋細胞におけるRAGEの関与】終末糖化産物受容体（RAGE）はイムノグロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通型の蛋白で、終末糖化産物（advanced glycation endo-products: AGE）のほか、免疫系細胞から分泌されるS100蛋白などが結合する。PAH患者の肺動脈平滑筋細胞ではRAGEの発現が亢進している12）。それはSTAT3の活性化、BMPR2とPPARγの減少につながり、過剰増殖とアポトーシス抵抗性を引き起こしている。モノクロタリンとSugen誘発性PAHモデルラットにおいて、siRNAにてRAGEの発現を抑制したところ、肺動脈圧の減少効果が認められ、RAGEは今後の治療標的として注目されている。糖尿病治療では、初期からの厳格な血糖管理が、長期にわたり血管合併症に関して抑制的に作用する遺産効果（legacy effects）があるといわれている。この効果にAGE/RAGEの初期からの長期にわたる抑制が関与すると考えられている。肺高血圧治療に「legacy effectsは存在するのか？」さらに「それにRAGEは関与するのか？」、興味がつきないところである。【CTEPH細胞】慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）の器質化血栓から単離した細胞（CTEPH細胞）は増殖能が高く、PDGF受容体の発現が増加しており、正常平滑筋細胞とは異なる性質を持つ。OgawaらはPDGFにより増殖が亢進し、ストア作動性カルシウム流入が亢進することなどを報告している13）。この細胞の特性を明らかにすることはCTEPHの病変進行の機序の解明につながると期待されている。2. 血管収縮PAHでは血管拡張因子と血管収縮因子のアンバランスもある。血管拡張につながる内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の発現低下と、血管収縮につながるエンドセリン-1の発現亢進がみられる。さらにPGI2 合成酵素の発現低下によるPGI2の低下も認められる14）。原子間力顕微鏡を用いて、肺動脈平滑筋細胞の弾性率を検討したところ、コントロール状態（＝無刺激時）の弾性率はPAH肺動脈平滑筋細胞と肺高血圧のない対照者の肺動脈平滑筋細胞間で差はなかったが、NOに対する反応をみると、対照者の細胞では弾性率が低下するのに対し、PAH細胞では弾性率に変化が認められなかった（本誌p.12図を参照）15）。すなわち、PAH肺動脈平滑筋細胞は生体内の血管弛緩物質であるNOに対して反応しにくい細胞であると考えられる。3. 血栓形成PAH患者の内皮においては、血小板の凝集につながるトロンボキサンA2が増加し、抗凝集につながるプロスタサイクリン（PGI2）の減少を認める。肺高血圧症の臨床分類2013年2月、ニースにおいて第5回肺高血圧症ワールドシンポジウムが開催された。そこで提唱された分類は、2008年のDana Point分類と大きな違いはなかったが、新生児遷延性肺高血圧症は第1群の亜型に、溶血性貧血は第5群に移動となっている（表）。表　肺高血圧症の臨床分類（ニース会議2013）画像を拡大する最近の話題現在使用されているPGI2（とその誘導体）、PDE-5阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬は、血管拡張作用のみならず肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制作用も有する。また、高用量のPGI2は肺動脈平滑筋細胞にアポトーシスも引き起こす11）。このような薬剤を使用されている状況下で肺移植を受けた62名の患者の肺動脈病理が最近報告された16）。PAHの肺動脈では内膜と中膜の肥厚を認めたが、内膜の肥厚が優性であった。血管周囲の炎症細胞浸潤も著しかった。叢状病変もよく認められたが、PGI2治療を受けていない人の方が少なかった。この結果から、現状の3系統の薬剤治療にて、中膜平滑筋の増殖は抑制できうるが、内膜の肥厚と叢状病変は抑えきれないことがわかる。また炎症細胞浸潤が病態の進行に関与していることも示唆される。残るこれらの病変の機序の解明とそれらを標的とした治療法の開発が期待される。文献1）国枝武義. 「肺高血圧症の概念, 病態, 治療体制の確立に向けて」基調講演. Ther Res 2005; 26 :2012-2021.2）Rai PR et al. The cancer paradigm of severe pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 558-564.3）Miura A et al. Three-dimensional structure of pulmonary capillary vessels in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2010;121: 2151-2153.4）Miura A et al. Different sizes of centrilobular ground-glass opacities in chest high-resolution computed tomography of patients with pulmonary veno-occlusive disease and patients with pulmonary capillary hemangiomatosis. Cardiovasc Pathol 2013; 22: 287-293.5）Ogawa A et al. Prednisolone inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 112: 1806-1812.6）Nakamura K et al. Pro-apoptotic effects of imatinib on PDGFstimulated pulmonary artery smooth muscle cells from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2012; 159: 100-106.7）Hoeper MM et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circulation 2013; 127: 1128-1138.8）Geraci MW et al. Gene expression patterns in the lungs of patients with primary pulmonary hypertension: a gene microarray analysis. Circ Res 2001; 88: 555-562.9）Remillard CV et al. Activation of K+ channels: an essential pathway in programmed cell death. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L49-67.10）Akagi S et al. Marked hemodynamic improvements by high-dose epoprostenol therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circ J 2010; 74: 2200-2205.11）Akagi S et al. Prostaglandin I2 induces apoptosis via upregulation of Fas ligand in pulmonary artery smooth muscle cells from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2013; 165: 499-505.12）Meloche J et al. Critical role for the advanced glycation end-products receptor in pulmonary arterial hypertension etiology. J Am Heart Assoc 2013; 2: e005157.13）Ogawa A et al. Inhibition of mTOR attenuates store-operated Ca2+ entry in cells from endarterectomized tissues of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 297: L666-676.14）Christman BW et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70-75.15）Nakamura K et al. Altered nano/micro-order elasticity of pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2010; 140: 102-107.16）Stacher E et al. Modern age pathology of pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 261-272.

第10回：3年間ではMCI患者の25％が悪化する 介護保険制度を利用している自立度II以上の認知症高齢者は、日本では現在約280万人おり、認定を受けていない方も含めると400万人いるといわれています。今後は、2025年に介護保険制度を利用している自立度II以上の認知症高齢者は、470万人に増加すると予測されています1）。認知症の中核症状は脳の老化として捉えると、人口動態からはごく自然な数かもしれません。一方、認知症の前段階と考えられているMCI（Mild Cognitive Impairment）は認知症を除く高齢者の16％に存在するといわれ、発症率は63.6人/千人・年といわれています2)。認知症の早期発見早期治療も叫ばれて、多くの薬剤が発売されていますが、MCIに対する介入も大切かもしれません。この文献の結果から、MCIの75％が安定とみるのか、25％が悪化とみるのか。とても考えさせられた文献でした。 以下、本文 Annals of Family Medicine　2014年3-4月号2）より1.概要プライマリ・ケア医にかかっている75歳以上で、認知症がなく、少なくとも1年に1度はプライマリ・ケア医に通院している方3,215人（ただしナーシングホームや訪問診療を受けている人、3ヵ月以内に生命を脅かすような病気をした人は除いている）の中からMCIの基準を満たす483人を抽出した。そのうち3年間フォローできたMCIの患者357人を分析した。2.診断基準MCIの基準は、International Working Group on Mild Cognitive Impairmentが提唱している方法により診断した。（1）認知症がないこと、（2）客観的な認知力の課題に対して自分や他者からみてうまくできないことを繰り返している確かな証拠があるが、（3）日常生活や道具を使っての最低限の基本生活はできていること。Global Deterioration Scale of Reisberg の4点以上を認知症と診断。3点以下であり、かつ、記憶・見当識・知的活動と高い皮質活動の4領域の項目で、年齢・教育レベル水準から1偏差以上低下していることをMCIとした。MCIのグループは4つに分けた。記憶領域だけが低下している群、記憶領域は正常で他の1領域だけが低下している群、記憶領域は正常で他の2領域以上が低下している群、記憶領域の低下とその他の領域の低下が同時にみられる群である。3.結果経過観察をしつつ、1年半後と3年後に、再度認知機能を評価した。認知機能が改善した群、変わらない群、悪化した群、改善とMCIの行き来をした群の4つに分けた。41.5％の人が1年半と3年で認知機能は正常を示した。21.3％は良くなったり悪くなったり、14.8％は認知機能変わらず、22.4％は認知症へと進行した。抑うつがあったり、記憶領域より他の2領域以上が低下している人、記憶領域とその他の領域も低下している人、より高齢な人は、認知機能が悪化する群に移る傾向が高かった。新たな事柄を覚えて10分後に聞き直すという記憶テストは、MCIが良くなるか、進行するかのもっとも鋭敏なテストであった。4.考察プライマリ・ケアにおいて、3年間の間に、25％のMCIの患者が認知症へと進行した。MCIの臨床診断基準は変わるかもしれないが、75％のMCIの患者は3年の間で、改善したり、変化がなかったりすることを忘れてはならない。ゆえに、MCIの診断を受けたからといって、不必要に不安をあおるべきではない。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 厚生労働省.「認知症高齢者の日常生活自立度」II以上の高齢者数について（2014.8公表） 2） Kaduszkiewicz H, et al. Ann Fam Med. 2014; 12: 158-165.

　エンザルタミドは、ドセタキセル投与後進行例の去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）に対して承認されている抗アンドロゲン受容体阻害剤である。この試験では、ホルモン療法未施行患者群に対する、エンザルタミド単独使用の効果と安全性の評価を目的としている。オープンラベル、シングルアームの第II相試験で、ヨーロッパの12施設で行われた。対象は、テストステロン未去勢レベル、PSA2ng/ml以上、PS=0のホルモン未治療の前立腺がん患者。これらの対象患者に、エンザルタミド160mg/日を連日投与し、25週におけるPSAが80％以上減少患者の割合をプライマリエンドポイントとしている。ベルギー ルーヴァン・カトリック大学Tombal氏らの研究。Lancet Oncology誌2014年5月号の報告。　主な結果は以下のとおり。・67例中62名92.5％（95%CI：86.2-98.8）で、25週における80％以上のPSA減少を認めた。・おもな有害事象として、女性化乳房24例、倦怠感23例、乳頭痛13例、ホットフラッシュ12例を認めた（いずれも軽度から中程度）。・Grade3以上の有害事象は、肺炎2例、高血圧4例（その他はいずれも1例）であった。　この試験の結果から、エンザルタミドはホルモン未治療の前立腺癌患者に対しても、一定程度の進行抑制と忍容性を有することが認められた。今後の非去勢前立腺癌に対する、さらなる研究が期待される。■「前立腺がんホルモン療法」関連記事ホルモン療法未治療の前立腺がん、ADTにアビラテロンの併用は？／NEJM

　統合失調症患者のうち抗精神病薬が無効の治療抵抗性患者は20～25％を占めると推定されている。漢方薬の抑肝散は、D2および5-HT1Aの部分的作用、5-HT2Aとグルタミン酸の拮抗作用を有しており、最近行われた試験において、認知症やその他の神経精神症状と関連した行動および精神症状の治療において、安全かつ有用であることが示されていた。今回、島根大学の宮岡 剛氏らによる多施設共同二重盲検プラセボ対照の無作為化試験の結果、治療抵抗性統合失調症に対する漢方薬「抑肝散」の有用性が実証された。結果を踏まえて著者は、「抑肝散は、治療抵抗性統合失調症の補助的治療戦略となりうることが示された。とくに、興奮や敵愾心の症状改善に有用と思われる」とまとめている。Psychopharmacology誌オンライン版2014年6月13日号の掲載報告。治療抵抗性統合失調症に漢方薬の抑肝散の有効性と安全性　研究グループは、漢方薬である抑肝散の治療抵抗性統合失調症患者に対する有効性と安全性を評価した。試験は2010年5月～2012年8月に行われ、日本国内34の精神科病院から抗精神病薬治療を受けている入院患者120例が試験に参加した。追跡期間は4週間で、精神病理について陽性・陰性症状尺度（PANSS）を用いて、5つの症状（興奮/敵愾心、抑うつ/不安、認知、陽性症状、陰性症状）について評価した。そのほか、Clinical Global Impression-Severity（CGI-S）、Global Assessment Functioning（GAF）、Drug-Induced Extrapyramidal Symptoms Scale（DIEPSS）を用いた評価も行った。主要有効性アウトカムは、PANSS評価の5つの症状スコアの変化で、副次アウトカムは、CGI-Sスコアの変化であった。　抑肝散の治療抵抗性統合失調症患者に対する有効性と安全性の主な結果は以下のとおり。・治療抵抗性統合失調症患者において、抑肝散は、PANSS評価の5つすべての症状スコアの低下においてプラセボに対する優越性を示した。・抑肝散群とプラセボ群の差は、総合スコア、抑うつ/不安、認知、陽性症状、陰性症状については、統計的に有意ではなかった。・しかし、興奮/敵愾心については、抑肝散群において有意な改善がみられた（p＜0.05）。・抑肝散の副作用については、ほとんど認められなかった。関連医療ニュース 高齢の遅発統合失調症患者に対する漢方薬の効果は 治療抵抗性統合失調症女性、エストラジオールで症状改善 治療抵抗性統合失調症へのクロザピン投与「3つのポイント」

　妊娠中のプロゲステロンの値が低いと、生まれた女児のアレルギー性気道疾患のリスクが高くなる可能性があることが、ドイツのハンブルク大学エッペンドルフメディカルセンターのIsabel R.V.Hartwig氏により報告された。Journal of Molecular Medicine誌オンライン版2014年6月3日号の掲載報告。　介入研究のみならず観察研究においても、母親が出産前にアレルギー抗原に曝露すると、生まれてくる子供のアレルギー性気道疾患のリスクが高くなることが報告されている。しかしながら、このリスクに関係しているバイオマーカーについての知見はあまり明らかになっていない。　そこで、妊婦を対象に、内因的・外因的要因（心理社会的、内分泌的、生活スタイルのパラメータを含め）と出生児におけるその後のアレルギー性気道疾患のリスクとの関係を調べた。さらに、その要因を特定するため、アレルギー性気道反応のマウスモデルにより、機能的なテストも実施した。　本研究は409人の妊婦（妊娠4～12週）を対象としたプロスペクティブ・コホート研究である。妊娠中の曝露環境と生まれた子供の3～5歳時点におけるアレルギー性気道疾患との関係を多重ロジスティック回帰分析により検討した。　また、出産前にストレスを与えたBALB/cの母マウスから生まれた成体マウスに対し、オボアルブミンの感作により喘息を誘発させた。出産前のストレスを与えることに加え、一部の妊娠している母マウスには、ジヒドロジドロゲステロンから産生するプロゲステロンにより治療を行った。　主な結果は以下のとおり。　・ヒトにおいては、妊娠初期にプロゲステロンの値が高かった場合、生まれた女児のアレルギー性気道疾患（喘息または鼻炎）のリスクが低かったが（調整後オッズ比：0.92、95%CI：0.84～1.00）、男児の場合には、その傾向は認められなかった（調整後オッズ比：1.02、95%CI:0.94～1.10）。・マウスにおいては、ストレスを与えた母マウスに出産前、ジヒドロジドロゲステロンを補充すると、生まれた子供のうち雌のみにストレス誘発による気道過敏性の減弱が認められた。

　九州大学の島野 聡美氏らは、双極性障害患者を対象とし、前注意の自動処理過程を反映すると考えられているミスマッチ陰性電位（MMN）の状況を健常対照と比較検討した。その結果、双極性障害患者では健常対照に比べMMNの減弱が認められ、前注意聴覚機能障害が周波数-MMNm反応の減弱として表れている可能性を示唆した。Bipolar Disorders誌オンライン版2014年5月8日号の掲載報告。　MMNおよびその磁気カウンターパート（MMNm）は、前注意の自動処理過程を反映すると考えられており、入力された刺激情報と先行する刺激の感覚記憶との相違を検出する。統合失調症患者において、MMN/MMNm の減弱が繰り返し報告されている。ヘシュル回 （HG）は、MMNの主要な発生器の1つであり、双極性障害患者ではHG の機能変化が報告されている。本研究では、whole-head 306-chの磁気図（MEG）を用いて、双極性障害患者における周波数-MMNmを検討した。双極性障害患者22例と健常対照22例を試験対象とした。被験者には連続して2種の聴覚刺激を各々2回施行した。標準刺激によるイベント関連脳反応（波形）と逸脱刺激によるイベント関連脳反応（波形）の差を算出して陰性電位を求めた。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者は健常対照と比べ、両側性のmagnetic global field power（mGFP）振幅（p＝0.02）およびMMNmの双極子モーメント（p＝0.04）において有意な減少を認めた。・入院歴のある患者はない患者に比べ、MMNmのmGFP振幅が有意に小さかった（p＝0.004）。・さらに、より重症な躁症状を呈する患者は、MMNmのmGFP振幅がより小さかった（ρ＝－0.50、p＝0.05）。・双極性障害患者では、前注意聴覚機能障害が周波数-MMNm反応の減弱として表れている可能性が示唆される。また、周波数-MMNmは、双極性障害の全体的な重症度を反映するマーカーになる可能性がある。関連医療ニュース 双極性障害における神経回路異常が明らかに 統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか 双極性障害の診断、DSM-IV-TRでは不十分  担当者へのご意見箱はこちら

　統合失調症の患者における認知能力の衰退と陰性症状に、インターロイキン2（IL-2）が関与している可能性が、ブラジル・サンパウロ連邦大学のElson Asevedo氏らによる検討の結果、示唆された。これまで、統合失調症においてIL-2が関与している可能性が示唆されていたが、どのような症状と関連しているかを調べる検討は行われていなかった。Physiology & Behavior誌2014年4月号の掲載報告。　研究グループは、統合失調症患者において、末梢IL-2値と症状および認知のパフォーマンスとの関連について調べ、末梢IL-2値について、統合失調症患者と健常対照者との比較も行った。パフォーマンスについては、DSM-IV基準で統合失調症と診断され治療を受けている外来患者と、健常対照者を対象に、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、統合失調症に関するカルガリーうつ病評価尺度（CDSS）、臨床全般印象尺度（CGI）、全般機能評価尺度（GAF）にて評価して調べた。被験者の採血は、全員午前9～10時に、EDTA管を用いた静脈穿刺にて行われた。IL-2の血漿中濃度は、Cytometric Bead Array（CBA）法によって確定し、コンピュータによる神経心理学的検査で、言語学習能、ことばの流暢さ、作業記憶、変化に対する柔軟性（set shifting）、実行機能、抑制と知能を評価した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者29例と、健常対照者26例について検討が行われた。・統合失調症患者は、健常対照者よりIL-2値が低値であった（p＜0.001）。・統合失調症患者群におけるIL-2値は、ディジットスパンテスト（rho＝0.416、p＝0.025）、知能評価（rho＝0.464、p＝0.011）のスコアとの間に明らかな相関を認めた。・また、IL-2値とPANSS陰性サブスケールの総スコアとの逆相関の関連性を認めた（rho＝－0.447、p＝0.015）。関連医療ニュース 双極性障害の認知障害にインターロイキン-1が関与 治療抵抗性統合失調症女性、エストラジオールで症状改善 統合失調症では自己免疫疾患リスクが1.53倍

　食事は、不良な健康状態の、修正可能な単一の主要因である。食事に含まれる特定の脂肪酸には健康に有益あるいは有害な作用があり、食事に起因する疾患には複合的な関連性があることが知られているが、食事由来の主要な脂肪酸/油脂の消費に関する全国的なデータを公表している国はほとんどないという。米国ハーバード公衆衛生大学院のRenata Micha氏らは、今回、大規模な調査を行い、食事由来の脂肪酸/油脂の世界的な摂取状況には、国によってきわめて大きな多様性があることを明らかにした。BMJ誌2014年4月15日号掲載の報告。約163万人のデータを国別、年齢別に解析　本試験は、1990年と2010年における食事由来の脂肪酸/油脂の世界的な摂取状況を定量的に検討することを目的に、2010 Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors（GBD）研究の一環としてNutrition and Chronic Diseases Expert Group（NutriCoDE）によって実施された。　世界の食事関連調査の文献を同定し、健康に影響を及ぼす主要な食事由来脂肪酸（飽和、ω-6、魚介由来ω-3、植物由来ω-3、トランス）とコレステロールに関するデータを抽出し、国別、年齢別、性別の評価を行った。　成人を対象とした266の調査（221[83％]件が全国代表的調査）に参加した163万69人（世界187ヵ国中113ヵ国、世界人口の82％に相当）のデータを使用し、解析には多段階階層ベイズモデルを用いた。全般に推奨値の達成度は不十分だが、必須脂肪酸の摂取量は増加傾向に　2010年の世界における、飽和脂肪酸の1日総エネルギー摂取量に占める割合（％E）の平均値は9.4％Eであり、ガイドラインなどで推奨される適正摂取量（＜10％E）を満たしていたが、187ヵ国間で2.3～27.5％Eと大きなばらつき（最大が最小の12.2倍）がみられ、＜10％Eの推奨値を満たしたのは75ヵ国（世界全体の61.8％に相当）であった。　ω-6多価不飽和脂肪酸の摂取率の世界的な平均値は5.9％Eで、推奨値（≧12％E）の半分に過ぎず、国別で1.2～12.5％Eと広範囲（10.5倍）にわたり、≧12％Eを満たしたのは187ヵ国中1国（ブルガリア、0.1％）のみであった。また、≧5％Eを満たした国も94ヵ国（52.4％）に過ぎなかった。　トランス脂肪酸の平均摂取率は1.4％Eと、推奨値（＜0.5％E）を超えており、国別範囲は0.2～6.5％E（28.1倍）で、＜0.5％Eを満たしたのは12ヵ国（0.6％）のみであった。　一方、食事由来コレステロールの世界的な1日平均摂取量は228mg/日で、国別間で97～440mg/日と差があり（4.5倍）、推奨値（＜300/mg/日）を満たしたのは155ヵ国（87.6％）であった。日本（347mg/日）は推奨値を上回っており、パラグアイと並び世界で7番目に摂取が過剰な国であった。　魚介由来ω-3多価不飽和脂肪酸の平均摂取量は163mg/日、国別の範囲は5～3,886mg/日（840倍）で、推奨値（≧250mg/日）を満たしたのは45ヵ国（18.9％）であった。日本は718mg/日で世界8位であり、冠動脈疾患リスクとの関連の解析では994.6mg/日で世界3位であった。　植物由来ω-3多価不飽和脂肪酸は1,371mg/日、2～5,542mg/日（2,731倍）で、52ヵ国（43.9％）が推奨値（≧0.5％Eまたは食事2,000kcal/日当たり1,100mg以上）を満たしていた。　全般に、トランス脂肪酸の摂取量は若年層で多く、食事由来コレステロールや魚介由来ω-3多価不飽和脂肪酸は高齢層で多い傾向がみられた。また、摂取量に性差は認められなかった。　1990年と2010年とでは、飽和脂肪酸や食事由来コレステロール、トランス脂肪酸の摂取量に大きな変化はなかったが、ω-6多価不飽和脂肪酸や魚介由来、植物由来のω-3多価不飽和脂肪酸の摂取量は20年間で増加していた。　著者は、「食事に含まれる脂肪酸/油脂の摂取状況は、国によってきわめて大きな差があることが明らかとなった」とまとめ、「これらの新たなデータは、国際保健の改善に向けた施策や優先度を検討する際に有用な情報となるだろう」と指摘している。

　大うつ病性障害（MDD）患者において、ファーストライン治療でSSRI投与を受けた人のうち、約半数がセカンドライン治療を受けており、その多くがアドオン療法を受けていることが明らかになった。米国・イーライリリー社のSusan Ball氏らが診療報酬支払請求データベースを分析して報告した。ただしセカンドライン治療は、残存症状の寛解を目標としたものと思われ、著者らは「今回の分析結果は、寛解を達成するために、医師と患者がもっとよりよきパートナーとなり付加的介入を行う必要があることを示唆するものであった」とまとめている。Annals of General Psychiatry誌オンライン版2014年3月19日号の掲載報告。　本検討は、2010年にSSRI単独治療を開始したMDD患者の、治療パターン、治療コストとセカンドライン治療との関連を調べることを目的としたものであった。MDDの診断を受け、SSRI単独治療を受けており、初回処方日が特定できた患者の支払請求データベースを分析して行われた。被験者は、18歳以上で、初回処方特定日より1年前（pre-index）から同1年後（pro-index）の間の治療が保険でカバーされており、pre-index期間中に抗うつ薬の処方を受けていなかった患者であった。患者特性、SSRI開始薬、セカンド治療で最も処方頻度が高かった薬、および年間医療費を分析した。　主な結果は以下のとおり。・分析には5,012例の患者が組み込まれた。女性が65.2％、平均年齢は41.9歳であった。・最も処方頻度が高かったSSRIは、シタロプロム（30.1％）、セルトラリン（27.5％）であった。・SSRI初回処方特定日後の1年間（pro-index）に、セカンドライン治療を受けた人は52.9％であった。・セカンドライン治療は、アドオン療法の頻度がスイッチ療法の2倍で、アドオン療法において最も多くみられた処方薬は、抗不安薬（40.2％）および抗うつ薬（37.1％）であった。・セカンドライン治療（アドオンまたはスイッチ）を受けた患者は、SSRI治療を継続した患者または治療を中断した患者と比較して、年間医療費が高かった。・なお本検討は、支払請求データベースを用いたもので、投薬量や臨床症状、有害事象、治療反応に関する情報はなく、限定的なものであった。関連医療ニュース 抗うつ薬が奏効しないうつ病患者への抗精神病薬追加投与は本当に有効か SSRI/SNRIへの増強療法、コストパフォーマンスが良いのは 各抗うつ薬のセロトニン再取り込み阻害作用の違いは：京都大学